REKAMBYS 600mg retard-injektionssuspension merkblatt medikamente

REKAMBYS 600 mg Depot-Injektionssuspension

REKAMBYS 900 mg Depot-Injektionssuspension

2 ml Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 600 mg Rilpivirin3 ml Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 900 mg Rilpivirin

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Depot-Injektionssuspension

Weiße bis gebrochen weiße Suspension.

REKAMBYS wird, in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion, für die Behandlung von

Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen und

Jugendlichen (ab 12 Jahre und mit mindestens 35 kg Körpergewicht) angewendet, die unter ihremstabilen aktuellen antiretroviralen Therapieschema virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml). Die Patienten dürfen keine derzeitigen oder früheren Hinweise auf Virusresistenzengegen Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) oder Integrase-Inhibitoren(INI) aufweisen und es darf bei diesen Inhibitoren zu keinem virologischen Versagen gekommen sein(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt verschrieben werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist. Jede Injektion muss von medizinischem Fachpersonal angewendet werden.

Vor dem Beginn der Behandlung mit REKAMBYS sollte das medizinische Fachpersonalsorgfältig Patienten auswählen, die mit dem erforderlichen Injektionsschema einverstandensind, und die Patienten über die Bedeutung der Einhaltung der geplanten Termine zur

Anwendung des Arzneimittels aufklären, um die Virussuppression aufrechtzuerhalten und das

Risiko eines viralen Rebounds und einer möglichen Resistenzentwicklung im Zusammenhangmit verpassten Dosen zu verringern.

Nach Absetzen von REKAMBYS in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion ist esunerlässlich, ein alternatives, vollständig suppressives antiretrovirales Regime innerhalb eines

Monats nach der letzten Injektion von REKAMBYS bei einem monatlichen Dosierungsschemaund innerhalb von zwei Monaten nach der letzten Injektion von REKAMBYS bei einemzweimonatlichen Dosierungsschema einzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Für die empfohlene Dosierung der Cabotegravir-Injektion soll die entsprechende Fachinformationhinzugezogen werden.

REKAMBYS kann mit oder ohne eine orale Einleitungsphase initiiert werden (direkt mit Injektion).

Das medizinische Fachpersonal und der Patient können entscheiden, Rilpivirin-Tabletten als orale

Einleitung vor Beginn der REKAMBYS-Injektionen zu verwenden, um die Verträglichkeit zubeurteilen (siehe Tabelle 1) oder direkt mit der REKAMBYS-Therapie zu beginnen (siehe Tabellen 2und 3 für monatliche bzw. zweimonatliche Dosierungsempfehlungen).

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahre und mit mindestens 35 kg Körpergewicht)

Orale Einleitungsphase (Lead-in)

Bei Start mit einer oralen Einleitungsphase vor dem Beginn mit REKAMBYS sollen etwa 1 Monatlang (mindestens 28 Tage) Rilpivirin-Tabletten zusammen mit Cabotegravir-Tabletten eingenommenwerden, um die Verträglichkeit von Rilpivirin und Cabotegravir zu beurteilen. Eine Tablette Rilpivirin25 mg sollte gleichzeitig mit einer Tablette Cabotegravir 30 mg einmal täglich mit einer Mahlzeiteingenommen werden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Orales Dosierungsschema der Einleitungsphase

Orale Einleitungsphase

Arzneimittel Für einen Monat (mindestens 28 Tage), gefolgt von der Initiierungsinjektiona

Rilpivirin 25 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit

Cabotegravir 30 mg einmal täglicha Siehe Tabelle 2 für ein monatliches Dosierungsschema für die Injektion und Tabelle 3 für ein zweimonatliches

Dosierungsschema für die Injektion.

Monatliche Injektionen

Initiierungsphase (900 mg entsprechend 3 ml)

Am letzten Tag der laufenden antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsphase beträgt dieempfohlene Initialdosis für die Injektion von Rilpivirin eine einzige intramuskuläre Injektion von900 mg.

Erhaltungsphase (600 mg entsprechend 2 ml)

Nach der Initiierungsphase beträgt die empfohlene Injektionsdosis von Rilpivirin in der

Erhaltungsphase eine einmalige monatliche intramuskuläre Injektion von 600 mg. Patienten könnendie Injektion jeweils bis zu 7 Tage vor oder nach dem Zieldatum der geplanten monatlichen Injektionerhalten.

Tabelle 2 Empfohlenes monatliches Dosierungsschema für die intramuskuläre Injektion

Initiierungsinjektion Erhaltungsinjektionen

Beginnen Sie mit der Injektion amletzten Tag entweder der laufenden Einen Monat nach der

Arzneimittel

ART oder der oralen Initiierungsinjektion und danach

Einleitungsphase (sofern monatlichangewendet)

Rilpivirin 900 mg 600 mg

Cabotegravir 600 mg 400 mg

Zweimonatliche Injektionen

Initiierungsphase - 1 Monat Abstand (900 mg entsprechend 3 ml)

Am letzten Tag der laufenden antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsphase beträgt dieempfohlene Initialdosis der Injektion von Rilpivirin eine einzige intramuskuläre Injektion von 900 mg.

Einen Monat später sollte eine zweite intramuskuläre Injektion von 900 mg angewendet werden.

Patienten können die zweite Injektion von 900 mg jeweils bis zu 7 Tage vor oder nach dem Zieldatumder geplanten Injektion erhalten.

Erhaltungsphase - Intervall von 2 Monaten (900 mg entsprechend 3 ml)

Nach der Initiierungsphase beträgt die empfohlene Injektionsdosis von Rilpivirin in der

Erhaltungsphase eine einmalige intramuskuläre Injektion von 900 mg, die alle 2 Monate angewendetwird. Patienten können die Injektionen jeweils bis zu 7 Tage vor oder nach dem Zieldatum dergeplanten zweimonatlichen Injektion erhalten.

Tabelle 3 Empfohlenes zweimonatliches Dosierungsschema für die intramuskuläre

Injektion

Initiierungsinjektionen Erhaltungsinjektionen

Beginnen Sie mit der Injektion amletzten Tag entweder der laufenden

Arzneimittel ART oder der oralen Einleitungsphase Zwei Monate nach der letzten(sofern angewendet). Einen Monat Initiierungsinjektion und danachspäter sollte eine zweite zweimonatlich

Initiierungsinjektion angewendetwerden.

Rilpivirin 900 mg 900 mg

Cabotegravir 600 mg 600 mg

Dosierungsempfehlungen beim Wechsel von monatlichen Injektionen zu zweimonatlichen Injektionen

Patienten, die von einem monatlichen Injektionsschema zu einem zweimonatlichen Injektionsschemain der Erhaltungsphase wechseln, sollten einen Monat nach der letzten 600 mg REKAMBYS-Injektioneine einmalige intramuskuläre Injektion von 900 mg REKAMBYS und danach alle 2 Monate 900 mgerhalten.

Dosierungsempfehlungen beim Wechsel von zweimonatlichen Injektionen zu monatlichen Injektionen

Patienten, die von einem zweitmonatlichen Injektionsschema auf ein monatliches Injektionsschema inder Erhaltungsphase wechseln, sollten zwei Monate nach der letzten 900 mg REKAMBYS-Injektioneine einzige intramuskuläre Injektion von 600 mg REKAMBYS und danach monatlich 600 mgerhalten.

Patienten, die einen Injektionstermin versäumen, sollten klinisch neu beurteilt werden, umsicherzustellen, dass die Wiederaufnahme der Therapie angebracht ist. Siehe Tabelle 4 und 5 für

Dosierungsempfehlungen nach einer versäumten Injektion.

Monatliche Injektionen versäumt (orale Einnahme als Ersatz für bis zu 2 aufeinander folgendemonatliche Injektionen)

Wenn ein Patient beabsichtigt, eine geplante Injektion um mehr als 7 Tage zu verschieben, kann einetägliche orale Therapie (eine Rilpivirin-Tablette [25 mg] und eine Cabotegravir-Tablette [30 mg]) biszu 2 aufeinander folgende monatliche Injektionstermine ersetzen. Zur oralen Überbrückung mitanderen vollständig suppressiven antiretroviralen Therapien (ART) (hauptsächlich INI-basiert) liegenbegrenzte Daten vor, siehe Abschnitt 5.1.

Die erste Dosis der oralen Therapie sollte 1 Monat (± 7 Tage) nach den letzten Injektionsdosen von

REKAMBYS und Cabotegravir eingenommen werden. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte am

Tag der Einnahme der letzten Tablette erfolgen, wie in Tabelle 4 empfohlen.

Falls mehr als zwei Monate überbrückt werden müssen, d. h., wenn mehr als zwei der monatlichen

Injektionen versäumt werden, sollte einen Monat nach der letzten Injektion von REKAMBYS(± 7 Tage) ein alternatives orales Therapieschema eingeleitet werden.

Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen für REKAMBYS nach versäumten Injektionen oderoraler Therapie für Patienten mit monatlichem Injektionsschema

Vergangene Zeit seit der Empfehlungletzten Injektion≤ 2 Monate: Fahren Sie so bald wie möglich mit der Anwendung des monatlichen

Injektionsschemas von 600 mg fort.

> 2 Monate: Leiten Sie bei diesem Patienten die Therapie erneut mit der 900 mg-

Dosis ein und fahren Sie dann mit dem monatlichen Injektionsschemavon 600 mg fort.

Zweimonatliche Injektionen versäumt (orale Einnahme als Ersatz für eine der zweimonatlichen

Injektionen)

Wenn ein Patient beabsichtigt, einen geplanten Injektionstermin um mehr als 7 Tage zu verschieben,kann eine tägliche orale Therapie (eine Rilpivirin-Tablette [25 mg] und eine Cabotegravir-Tablette[30 mg]) einen der zweimonatlichen Injektionstermine ersetzen. Zur oralen Überbrückung mit anderenvollständig suppressiven antiretroviralen Therapien (ART) (hauptsächlich INI-basiert) liegenbegrenzte Daten vor, siehe Abschnitt 5.1.

Die erste Dosis der oralen Therapie sollte ungefähr zwei Monate (± 7 Tage) nach den letzten

Injektionsdosen von REKAMBYS und Cabotegravir eingenommen werden. Die Wiederaufnahme der

Injektion sollte am Tag der Einnahme der letzten Tablette erfolgen, wie in Tabelle 5 empfohlen.

Falls mehr als zwei Monate überbrückt werden müssen, d. h., wenn mehr als eine der zweimonatlichen

Injektionen versäumt werden, sollte zwei Monate nach der letzten Injektion von REKAMBYS(± 7 Tage) ein alternatives orales Therapieschema eingeleitet werden.

Tabelle 5: Dosierungsempfehlungen für REKAMBYS nach versäumten Injektionen oderoraler Therapie für Patienten mit zweimonatlichem Injektionsschema

Versäumter Vergangene Zeit Empfehlung (alle Injektionen mit 3 ml)

Injektionstermin seit der letzten

Injektion

Injektion 2 ≤ 2 Monate Setzen Sie so bald wie möglich die Injektionsdosis von900 mg fort und fahren Sie dann mit demzweimonatlichen Injektionsschema fort.

> 2 Monate Leiten Sie bei diesem Patienten die Therapie erneut mitder 900 mg-Dosis ein, gefolgt von einer zweiten 900 mg-

Dosis einen Monat später. Befolgen Sie dann daszweimonatliche Injektionsschema.

Injektion 3 oder ≤ 3 Monate Setzen Sie so bald wie möglich die Injektionsdosis vonspäter 900 mg fort und fahren Sie dann mit demzweimonatlichen Injektionsschema fort.> 3 Monate Leiten Sie bei diesem Patienten die Therapie erneut mitder 900 mg-Dosis ein, gefolgt von einer zweiten 900 mg-

Dosis einen Monat später. Befolgen Sie dann daszweimonatliche Injektionsschema.

Es liegen nur begrenzte Informationen über die Anwendung von REKAMBYS bei Patienten im Altervon > 65 Jahren vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von REKAMBYS erforderlich(siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die

Kombination von REKAMBYS mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden, wennder Nutzen die Risiken überwiegt. Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von< 50 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Phase-III-Studien aufgenommen. Zu Dialysepatienten liegenkeine Daten vor, Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedochnicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist keine

Dosisanpassung erforderlich, doch ist bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung Vorsichtgeboten. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) liegen keine Datenvor. Deshalb wird REKAMBYS für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REKAMBYS bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen mitweniger als 35 kg Körpergewicht ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zur intramuskulären Anwendung.

Es muss mit Vorsicht vorgegangen werden, um eine unbeabsichtigte Injektion von REKAMBYS inein Blutgefäß zu vermeiden. Die Suspension sollte langsam injiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Anwendung sollte die REKAMBYS Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht werden.

REKAMBYS darf nur von medizinischem Fachpersonal angewendet werden. Hinweise zur

Anwendung siehe 'Hinweise zur Handhabung“ in der Gebrauchsinformation. Diese Hinweise solltenbei der Vorbereitung der Suspension für die Injektion sorgfältig befolgt werden, um ein Auslaufen zuvermeiden.

REKAMBYS muss immer zusammen mit einer Cabotegravir-Injektion angewendet werden. Die

REKAMBYS- und Cabotegravir-Injektionen müssen dabei während desselben Termins an getrennten

Injektionsstellen in der Glutealregion angewendet werden. Die Reihenfolge der Injektionen ist dabeiunerheblich.

Bei der Anwendung von REKAMBYS sollte das medizinische Fachpersonal den Body-Mass-Index(BMI) des Patienten berücksichtigen, um sicherzustellen, dass die Nadellänge ausreicht, um den

Gluteus-Muskel zu erreichen. Die Packung enthält 1 Injektionsnadel (siehe Abschnitt 6.5.).

Die Durchstechflasche sollte fest gehalten und 10 Sekunden lang kräftig geschüttelt werden. Die

Durchstechflasche sollte umgedreht und die Resuspension geprüft werden. Die Suspension musshomogen aussehen. Wenn sie nicht homogen aussieht, muss die Durchstechflasche erneut geschütteltwerden. Es ist normal, wenn kleine Luftblasen zu sehen sind.

Die Injektionen müssen in die ventrogluteale (empfohlen) oder dorsogluteale Region erfolgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Da es aufgrund der CYP3A-Enzyminduktion zu einer erheblichen Abnahme der Rilpivirin-

Konzentration im Plasma mit einem daraus resultierenden Verlust der therapeutischen Wirkung von

REKAMBYS kommen kann, darf REKAMBYS nicht gleichzeitig mit den folgenden Arzneimittelnangewendet werden (siehe Abschnitt 4.5):

- den Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

- den antimykobakteriellen Therapeutika Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin

- dem systemischen Glukokortikoid Dexamethason (außer einer Behandlung mit einer

Einzeldosis)

- Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Risiko einer Resistenz nach Behandlungsabbruch

Um das Risiko der Entwicklung einer Virusresistenz zu minimieren, ist es unerlässlich, einalternatives, vollständig suppressives antiretrovirales Regime innerhalb eines Monats nachder letzten Injektion von REKAMBYS bei einem monatlichen Dosierungsschema undinnerhalb von zwei Monaten nach der letzten Injektion von REKAMBYS bei einemzweimonatlichen Dosierungsschema einzuführen.

Wenn ein virologisches Versagen vermutet wird, sollte so schnell wie möglich ein alternatives

Behandlungsregime eingeleitet werden.

Langwirksame Eigenschaften der Rilpivirin-Injektion

Restkonzentrationen von Rilpivirin können über längere Zeiträume (bis zu 4 Jahre bei einigen

Patienten) im systemischen Kreislauf der Patienten verbleiben und sollten bei Absetzen von

REKAMBYS berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.5, pct. 4.6, 4.7, 4.9).

Baseline-Faktoren im Zusammenhang mit virologischem Versagen

Vor Beginn des Injektionsschemas sollte berücksichtigt werden, dass multivariable Analysen daraufhindeuten, dass eine Kombination von mindestens 2 der folgenden Basis-Faktoren mit einem erhöhten

Risiko für virologisches Versagen verbunden sein können: archivierte Mutationen einer Rilpivirin-

Resistenz, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥ 30 kg/m2. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dassvirologisches Versagen häufiger auftritt, wenn diese Patienten nach dem 2-monatigen

Dosierungsschema behandelt werden als nach dem monatlichen Dosierungsschema. Bei Patienten miteiner unvollständigen oder unklaren Behandlungshistorie ohne Resistenzanalysen vor Therapiestart istentweder bei einem BMI von ≥ 30 kg/m2 oder HIV-1-Subtyp A6/A1 Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 5.1).

Reaktionen nach der Injektion

Eine unbeabsichtigte intravenöse Anwendung kann zu Nebenwirkungen aufgrund vorübergehenderhöhter Plasmakonzentrationen führen. In klinischen Studien wurden innerhalb von Minuten nach der

Injektion von Rilpivirin schwerwiegende Reaktionen nach der Injektion berichtet. Zu diesen

Ereignissen gehörten Symptome wie Dyspnoe, Bronchospasmus, Agitiertheit, abdominale Krämpfe,

Hautausschlag/Urtikaria, Schwindel, Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Taubheitsgefühl im Mund,

Veränderungen des Blutdrucks und Schmerzen (z. B. im Rücken und in der Brust). Diese Ereignissewaren sehr selten und begannen innerhalb von Minuten nach der Injektion wieder abzuklingen. Einigeder Patienten erhielten eine symptomatische Behandlung, die im Ermessen des behandelnden Arzteslag.

Bei der Vorbereitung und Anwendung von REKAMBYS sind die Hinweise zur Handhabungsorgfältig zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2). Beobachten Sie die Patienten für einen kurzen Zeitraum(ca. 10 Minuten) nach der Injektion. Wenn bei einem Patienten eine Reaktion nach der Injektionauftritt, überwachen und behandeln Sie ihn wie klinisch indiziert.

Kardiovaskuläre Symptome

REKAMBYS sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für

Torsade-de-Pointes-Tachykardie mit Vorsicht angewendet werden. Bei supratherapeutischen Dosen(75 und 300 mg einmal täglich) war orales Rilpivirin mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls im

Elektrokardiogramm (EKG) assoziiert (siehe Abschnitte 4.5, pct. 4.8 und 5.2). Bei der empfohlenen

Dosierung von 25 mg einmal täglich war orales Rilpivirin nicht mit klinisch relevanten Auswirkungenauf das QTc-Intervall assoziiert. Die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin nach REKAMBYS-

Injektionen sind vergleichbar mit denen, die bei einer Behandlung mit oralem Rilpivirin erreichtwerden.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Virusinfektion

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-Infektion wurden von Studien mit REKAMBYSausgeschlossen. Es wird nicht empfohlen, REKAMBYS bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-

Infektion einzuleiten. Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-Infektion, die orales Rilpivirinerhielten, war die Inzidenz der Leberenzym-Erhöhung höher als bei Patienten, die orales Rilpivirinerhielten und nicht gleichzeitig mit Hepatitis B infiziert waren. Für eine Behandlung der HIV-

Infektion bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-Infektion sollten Ärzte die aktuellen

Therapieleitlinien für die HIV-Therapie beachten.

Für Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-C-Infektion liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patientenmit gleichzeitiger Hepatitis-C-Infektion, die orales Rilpivirin erhielten, war die Inzidenz erhöhter

Leberenzyme höher als bei Patienten, die orales Rilpivirin erhielten und nicht gleichzeitig mit

Hepatitis C infiziert waren. Die pharmakokinetische Verfügbarkeit von oralem und injiziertem

Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Hepatitis-C-Koinfektionvergleichbar. Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-C-Infektion wird empfohlen, die

Leberfunktion zu überwachen.

REKAMBYS soll nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden,mit Ausnahme von Cabotegravir-Injektionen zur Behandlung von HIV-1-Infektionen (siehe

Abschnitt 4.5).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von REKAMBYS bei Schwangeren vor.

Die Anwendung von REKAMBYS wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, außer wennder erwartete Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Eine geringere Verfügbarkeit von oralem

Rilpivirin wurde beobachtet, wenn Rilpivirin 25 mg einmal täglich während der Schwangerschafteingenommen wurde. In den Phase-III-Studien mit oralem Rilpivirin war eine geringere Verfügbarkeitvon Rilpivirin, ähnlich wie die während der Schwangerschaft beobachtete, mit einem erhöhten Risikofür ein virologisches Versagen verbunden, daher sollte die Viruslast engmaschig überwacht werden.

Alternativ sollte eine Umstellung zu einer anderen antiretroviralen Therapie erwogen werden (siehe

Abschnitte 4.6, 5.1 und 5.2).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (combination antiretroviral therapy, CART) kann eine entzündliche Reaktionauf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische

Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche

Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet.

Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalemykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Etwaige entzündliche Symptomesollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmeneiner Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass REKAMBYS oder jede andere antiretrovirale

Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die

Patienten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlungdieser HIV-assoziierten Erkrankungen besitzen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

REKAMBYS wird in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion als vollständiges

Behandlungsregime für die Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet und darf nicht gleichzeitigmit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1 angewendet werden. Deshalbsind keine Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln enthalten. Was Arzneimittelwechselwirkungen angeht, gibt es nach dem Absetzen von

REKAMBYS keine Einschränkungen für die Anwendung anderer antiretroviraler Arzneimittel.

Für die orale Einleitungsphase (Lead-in) mit Rilpivirin und für den Fall, dass versäumte Dosen durcheine orale Behandlung mit Rilpivirin ersetzt werden, finden Sie Informationen über

Arzneimittelwechselwirkungen in der Fachinformation der oralen Rilpivirin-Tablette.

Arzneimittel, die die Verfügbarkeit von Rilpivirin beeinflussen

Rilpivirin wird vorwiegend über Cytochrom P450-(CYP)3A metabolisiert. Arzneimittel, die CYP3Ainduzieren oder hemmen, können daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe

Abschnitt 5.2). Bei gleichzeitiger Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3Ainduzieren, wurden verminderte Plasmakonzentrationen von Rilpivirin beobachtet, wodurch dietherapeutische Wirkung von Rilpivirin vermindert sein kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, wurden erhöhte

Plasmakonzentrationen von Rilpivirin beobachtet.

Bei der Anwendung von oralem Rilpivirin sind Protonenpumpenhemmer kontraindiziert (siehe

Fachinformation der oralen Rilpivirin-Tablette, Abschnitt 4.3).

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Rilpivirin beeinflusst werden

Rilpivirin hat wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Effekt auf die Verfügbarkeit von

Arzneimitteln, die durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.

Rilpivirin hemmt P-Glykoprotein in vitro (IC50 beträgt 9,2 µM). In einer klinischen Studie hatte orales

Rilpivirin (25 mg einmal täglich) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin.

Rilpivirin hemmt in vitro den MATE-2K-Transporter mit einem IC50 von < 2,7 nM. Die klinische

Bedeutung dieses Befundes ist derzeit unbekannt.

Ausgewählte etablierte und theoretische Wechselwirkungen zwischen Rilpivirin und gleichzeitigangewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 6 aufgeführt. Diese basieren auf den Studien, die mitoralem Rilpivirin durchgeführt wurden, oder es handelt sich um potenzielle

Arzneimittelwechselwirkungen, die auftreten könnten (Anstieg ist als '↑“ gekennzeichnet, Abnahmeals '↓“, keine Veränderung als '↔“, nicht zutreffend als 'n. z.“, Konfidenzintervall als 'KI“).

Tabelle 6 Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Veränderung der geometrischen gleichzeitigen Anwendung

Mittelwerte (%)Ω

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

Cabotegravir Cabotegravir AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht

Cabotegravir Cmin ↔ erforderlich.

Cabotegravir Cmax ↔

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↓ 8 %

Rilpivirin Cmax ↔

Ribavirin Nicht untersucht. Es wird keine Eine Dosisanpassung ist nichtklinisch relevante erforderlich.

Arzneimittelwechselwirkung erwartet.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Nicht untersucht. Es werden stark Rilpivirin darf nicht in Kombination

Oxcarbazepin verminderte Plasmakonzentrationen mit diesen Antikonvulsiva

Phenobarbital von Rilpivirin erwartet. angewendet werden, da eine

Phenytoin gleichzeitige Anwendung zu einem(Induktion von CYP3A-Enzymen) Verlust der therapeutischen

Wirkung von Rilpivirin führen kann(siehe Abschnitt 4.3).

AZOL-ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol*# Ketoconazol AUC ↓ 24 % Eine Dosisanpassung ist nicht400 mg einmal täglich Ketoconazol Cmin ↓ 66 % erforderlich.

Ketoconazol Cmax ↔(Induktion von CYP3A durch diehohe Rilpivirindosis in der Studie)

Rilpivirin AUC ↑ 49 %

Rilpivirin Cmin ↑ 76 %

Rilpivirin Cmax ↑ 30 %(Hemmung von CYP3A-Enzymen)

Fluconazol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Eine Dosisanpassung ist nicht

Itraconazol Anwendung von REKAMBYS und erforderlich.

Posaconazol Azol-Antimykotika kann zu erhöhten

Voriconazol Plasmakonzentrationen von Rilpivirinführen.

(Hemmung von CYP3A-Enzymen)

Tabelle 6 Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Veränderung der geometrischen gleichzeitigen Anwendung

Mittelwerte (%)Ω

ANTIMYKOBAKTERIELLE THERAPEUTIKA

Rifabutin*# Rifabutin AUC ↔ REKAMBYS darf nicht in300 mg einmal täglich Rifabutin Cmin ↔ Kombination mit Rifabutin

Rifabutin Cmax ↔ angewendet werden, da keine25-O-Desacetylrifabutin AUC ↔ spezifischen25-O-Desacetylrifabutin Cmin ↔ Dosierungsempfehlungen festgelegt25-O-Desacetylrifabutin Cmax ↔ wurden. Eine gleichzeitige

Anwendung wird wahrscheinlich zu300 mg einmal täglich Rilpivirin AUC ↓ 42 % einem Verlust der therapeutischen(+ 25 mg Rilpivirin Rilpivirin Cmin ↓ 48 % Wirkung von Rilpivirin führeneinmal täglich) Rilpivirin Cmax ↓ 31 % (siehe Abschnitt 4.3).

300 mg einmal täglich Rilpivirin AUC ↑ 16 %*(+ 50 mg Rilpivirin Rilpivirin Cmin ↔*einmal täglich) Rilpivirin Cmax ↑ 43 %*

* im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin einmaltäglich allein(Induktion von CYP3A-Enzymen)

Rifampicin*# Rifampicin AUC ↔ Rilpivirin darf nicht in Kombination600 mg einmal täglich Rifampicin Cmin n. z. mit Rifampicin angewendet werden,

Rifampicin Cmax ↔ da eine gleichzeitige Anwendung25-Desacetyl-Rifampicin AUC ↓ 9 % wahrscheinlich zu einem Verlust25-Desacetyl-Rifampicin Cmin n. z. der therapeutischen Wirkung von25-Desacetyl-Rifampicin Cmax ↔ Rilpivirin führt (siehe

Rilpivirin AUC ↓ 80 % Abschnitt 4.3).

Rilpivirin Cmin ↓ 89 %

Rilpivirin Cmax ↓ 69 %(Induktion von CYP3A-Enzymen)

Rifapentin Nicht untersucht. Es werden stark Rilpivirin darf nicht in Kombinationverminderte Plasmakonzentrationen mit Rifapentin angewendet werden,von Rilpivirin erwartet. da eine gleichzeitige Anwendungwahrscheinlich zu einem Verlust(Induktion von CYP3A-Enzymen) der therapeutischen Wirkung von

Rilpivirin führt (siehe

Abschnitt 4.3).

MAKROLID-ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Nicht untersucht. Es wird eine erhöhte Wenn möglich, sollten Alternativen,

Erythromycin Verfügbarkeit von Rilpivirin erwartet. wie Azithromycin, in Betrachtgezogen werden.(Hemmung von CYP3A-Enzymen)

GLUKOKORTIKOIDE ODER KORTIKOSTEROIDE

Dexamethason Nicht untersucht. Es werden Rilpivirin soll nicht in Kombination(systemisch, außer bei dosisabhängig verminderte mit systemischem Dexamethason

Anwendung einer Plasmakonzentrationen von Rilpivirin (ausgenommen ist eine Einzeldosis)

Einzeldosis) erwartet. angewendet werden, da einegleichzeitige Anwendung zu einem(Induktion von CYP3A-Enzymen) Verlust der therapeutischen

Wirkung von Rilpivirin führen kann(siehe Abschnitt 4.3). Alternativensollten in Betracht gezogen werden,insbesondere bei

Langzeitanwendung.

Tabelle 6 Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Veränderung der geometrischen gleichzeitigen Anwendung

Mittelwerte (%)Ω

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon* R(-) Methadon AUC ↓ 16 % Zu Beginn der gleichzeitigen60-100 mg einmal R(-) Methadon Cmin ↓ 22 % Anwendung von Methadon undtäglich, individuell R(-) Methadon Cmax ↓ 14 % Rilpivirin sind keineangepasste Dosis Rilpivirin AUC ↔* Dosisanpassungen erforderlich. Es

Rilpivirin Cmin ↔* wird jedoch eine klinische

Rilpivirin Cmax ↔* Überwachung empfohlen, da die

* auf historischen Kontrollen basierend Methadon-Erhaltungstherapie beieinigen Patienten eventuellangepasst werden muss.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin* Digoxin AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht

Digoxin Cmin n. z. erforderlich.

Digoxin Cmax ↔

ANTIDIABETIKA

Metformin* Metformin AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht

Metformin Cmin n. z. erforderlich.

Metformin Cmax ↔

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut Nicht untersucht. Es werden stark Rilpivirin darf nicht in Kombination(Hypericum perforatum) verminderte Plasmakonzentrationen mit Produkten, die Johanniskrautvon Rilpivirin erwartet. enthalten, angewendet werden, daeine gleichzeitige Anwendung zu(Induktion von CYP3A-Enzymen) einem Verlust der therapeutischen

Wirkung von Rilpivirin führen kann(siehe Abschnitt 4.3).

ANALGETIKA

Paracetamol*# Paracetamol AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht500 mg-Einzeldosis Paracetamol Cmin n. z. erforderlich.

Paracetamol Cmax ↔

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↑ 26 %

Rilpivirin Cmax ↔

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol* Ethinylestradiol AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht0,035 mg einmal täglich Ethinylestradiol Cmin ↔ erforderlich.

Norethisteron* Ethinylestradiol Cmax ↑ 17 %1 mg einmal täglich Norethisteron AUC ↔

Norethisteron Cmin ↔

Norethisteron Cmax ↔

Rilpivirin AUC ↔*

Rilpivirin Cmin ↔*

Rilpivirin Cmax ↔*

* auf historischen Kontrollen basierend

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER

Atorvastatin*# Atorvastatin AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht40 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↓ 15 % erforderlich.

Atorvastatin Cmax ↑ 35 %

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↔

Rilpivirin Cmax ↓ 9 %

Tabelle 6 Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Veränderung der geometrischen gleichzeitigen Anwendung

Mittelwerte (%)Ω

PHOSPHODIESTERASE-TYP-5-(PDE-5-) HEMMER

Sildenafil*# Sildenafil AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht50 mg-Einzeldosis Sildenafil Cmin n. z. erforderlich.

Sildenafil Cmax ↔

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↔

Rilpivirin Cmax ↔

Vardenafil Nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht

Tadalafil erforderlich.

Ω % Zunahme/Abnahme basiert auf Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit oralem Rilpivirin.

* Die Wechselwirkung zwischen Rilpivirin und dem Arzneimittel wurde in einer klinischen Studie untersucht. Alleanderen aufgeführten Wechselwirkungen beruhen auf Vorhersagen.# Diese Wechselwirkungsstudie wurde mit einer höheren Dosis als der empfohlenen Dosis für Rilpivirin durchgeführt,wobei die maximale Wirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel untersucht wurde. Die

Dosierungsempfehlung bezieht sich auf die empfohlene Dosis Rilpivirin von 25 mg einmal täglich.

Die Anwendung von oralem Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nichtmit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin nach REKAMBYS-Injektionen in der empfohlenen Dosis von 600 mg monatlich oder900 mg alle 2 Monate sind vergleichbar mit denen, die mit oralem Rilpivirin in einer Dosis von25 mg/täglich erreicht werden. In einer Studie mit gesunden Studienteilnehmern verlängertensupratherapeutische Dosen von oralem Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich)das QTc-Intervall im EKG (siehe Abschnitt 5.1). Die gleichzeitige Anwendung von REKAMBYS mit

Arzneimitteln, die bekanntermaßen das Risiko für Torsade-de-Pointes-Tachykardie erhöhen, sollte mit

Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Auswirkung von REKAMBYS auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.

Weitergehende Erfahrungen mit oralem Rilpivirin an schwangeren Frauen (zwischen 300-1 000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale

Toxizität von Rilpivirin hin.

Eine Studie mit 19 schwangeren Frauen, die im zweiten und dritten Trimenon sowie nach der Geburtmit oralem Rilpivirin in Kombination mit einem Basisregime behandelt wurden, zeigte geringere

Verfügbarkeiten von oralem Rilpivirin während der Schwangerschaft, weshalb die Viruslast genauüberwacht werden sollte, wenn REKAMBYS während der Schwangerschaft angewendet wird.

Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von REKAMBYS wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, außer wennder erwartete Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Ein alternatives orales Therapieschema sollte im Einklang mit den aktuellen Behandlungsleitlinienerwogen werden. Nach Absetzen von REKAMBYS kann Rilpivirin bei einigen Patienten für bis zu4 Jahre im systemischen Kreislauf verbleiben (siehe Abschnitt 4.4).

Ausgehend von Daten aus tierexperimentellen Studien wird erwartet, dass Rilpivirin in die

Muttermilch übergeht, auch wenn dies beim Menschen noch nicht bestätigt wurde. Rilpivirin kann beieinigen Patienten bis zu 4 Jahre nach Absetzen von REKAMBYS in der Muttermilch vorhanden sein.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen nicht stillen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Rilpivirin auf die Fertilität beim Menschen vor. Intierexperimentellen Studien wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Fertilität festgestellt(siehe Abschnitt 5.3).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei der Behandlung mit REKAMBYS

Erschöpfung (Fatigue), Schwindelgefühl und Somnolenz auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen aus allen Studien mit einmal monatlicher Anwendungwaren Reaktionen an der Injektionsstelle (bis zu 84 %), Kopfschmerzen (bis zu 12 %) und Fieber(10 %).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei zweimonatlicher Anwendung waren Reaktionenan der Injektionsstelle (76 %), Kopfschmerzen (7 %) und Fieber (7 %).

Die mit Rilpivirin und/oder Cabotegravir identifizierten Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeiten aufgelistet (siehe Tabelle 7). Die Häufigkeiten sinddefiniert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100).

Tabelle 7 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen1

MedDRA- Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen (Therapieschema mit

Systemorganklasse (SOC) Rilpivirin + Cabotegravir)

Erkrankungen des Blutes Häufig verminderte Anzahl der weißenund des Lymphsystems Blutkörperchen2, vermindertes

Hämoglobin2, verminderte

Thrombozytenzahl2

Erkrankungen des Gelegentlich Immun-Rekonstitutions-Syndrom2

Immunsystems

Stoffwechsel- und Sehr häufig erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern)2,

Ernährungsstörungen erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern)2

Häufig verminderter Appetit2, erhöhte Triglyceride(nüchtern)2

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Depression, Angst, abnorme Träume,

Schlaflosigkeit, Schlafstörung2, depressive

Verstimmung2

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Häufig Schwindelgefühl

Gelegentlich Somnolenz, vasovagale Reaktionen (als

Reaktion auf Injektionen)

Tabelle 7 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen1

MedDRA- Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen (Therapieschema mit

Systemorganklasse (SOC) Rilpivirin + Cabotegravir)

Erkrankungen des Sehr häufig erhöhte Pankreasamylase2

Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz3,

Flatulenz, Diarrhö, abdominale

Beschwerden2, Mundtrockenheit2, erhöhte

Lipase2

Leber- und Gelegentlich Lebertoxizität

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Häufig Ausschlag4des Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Häufig Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelleund Beschwerden am (Schmerzen und Beschwerden, Knötchen,

Verabreichungsort Induration), Fieber5

Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle(Schwellung, Erythem, Pruritus, blaue

Flecken, Wärme, Hämatom), Erschöpfung(Fatigue), Asthenie, Unwohlsein

Gelegentlich Reaktionen an der Injektionsstelle(Zellulitis, Abszess, Gefühllosigkeit,

Blutungen, Verfärbung)

Untersuchungen Häufig Gewicht erhöht

Gelegentlich Transaminase erhöht, Bilirubin im Bluterhöht1 Die Häufigkeit der identifizierten Nebenwirkungen basiert auf allen berichteten Vorkommnissen der Ereignisse und istnicht auf diejenigen beschränkt, die vom Prüfer als zumindest möglicherweise mit der Behandlung assoziiertbetrachtet werden.

2 Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die mit oralem Rilpivirin in anderen Studien beobachtet wurden.3 Abdominalschmerz umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen nach MedDRA: Abdominalschmerz und

Schmerzen im Oberbauch.4 Ausschlag umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen nach MedDRA: Ausschlag, erythematöser

Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag morbilliform,

Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz.

5 Fieber umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen nach MedDRA: Fieber, Wärmegefühl, Körpertemperaturerhöht. Die Mehrheit der Wärmegefühl-/Fieber-Ereignisse (Pyrexie) wurde innerhalb einer Woche nach den

Injektionen gemeldet.

Das allgemeine Sicherheitsprofil in Woche 96 und Woche 124 der Studie FLAIR stimmte mit dem in

Woche 48 beobachteten Profil überein, ohne dass neue Sicherheitsbefunde ermittelt wurden. In der

Verlängerungsphase der Studie FLAIR war die Einleitung des Injektionsschemas mit Rilpivirin plus

Cabotegravir ohne orale Einleitung (direkt mit Injektion) nicht mit neuen Sicherheitsbedenken im

Zusammenhang mit dem Wegfallen der oralen Einleitungsphase verbunden.

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR, Injection Site Reaction)

Bis zu 1 % der Studienteilnehmer brachen die Behandlung mit Rilpivirin- und Cabotegravir-

Injektionen aufgrund von Reaktionen an der Injektionsstelle ab.

Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen leicht (Grad 1, 70 % - 75 % der

Studienteilnehmer) oder mittelschwer (Grad 2, 27 % - 36 % der Studienteilnehmer). Bei 3 % - 4 %der Studienteilnehmer traten schwere (Grad 3) ISR auf. Die mediane Dauer der ISR-Ereignisse betrug3 Tage. Der Prozentsatz der Studienteilnehmer, die ISR berichteten, nahm im Laufe der Zeit ab.

In Woche 48 nahmen Studienteilnehmer in den Phase-III-Studien FLAIR und ATLAS, die Rilpivirinplus Cabotegravir erhielten, im Median 1,5 kg an Gewicht zu; Studienteilnehmer, die ihr aktuellesantiretrovirales Therapieschema (current antiretroviral regimen, CAR) fortsetzten, nahmen im Median1,0 kg zu (gepoolte Analyse).

In den individuellen Studien FLAIR und ATLAS betrug die mediane Gewichtszunahme in den

Studienarmen unter Rilpivirin plus Cabotegravir 1,3 kg bzw. 1,8 kg, verglichen mit 1,5 kg und 0,3 kgin den Studienarmen unter CAR.

In Woche 48 betrug in der Studie ATLAS-2M die mediane Gewichtszunahme sowohl in den

Studienarmen mit monatlicher als auch mit zweimonatlicher Anwendung von Rilpivirin+Cabotegravir1,0 kg.

Erhöhte Transaminasenwerte (ALT/AST) traten bei Patienten auf, die während der klinischen Studien

Rilpivirin plus Cabotegravir erhielten. Diese Erhöhungen wurden in erster Linie einer akuten

Virushepatitis zugeschrieben. Bei einigen wenigen Patienten, die orales Rilpivirin plus orales

Cabotegravir erhielten, war die Erhöhung der Transaminasenwerte auf eine vermutetearzneimittelbedingte Lebertoxizität zurückzuführen; diese Veränderungen waren nach Absetzen der

Behandlung reversibel.

Geringe, nicht progrediente Erhöhungen des Gesamtbilirubins (ohne klinischen Ikterus) wurden beider Behandlung mit Rilpivirin plus Cabotegravir beobachtet. Diese Veränderungen werden nicht alsklinisch relevant angesehen, da sie wahrscheinlich die Konkurrenz zwischen Cabotegravir undunkonjugiertem Bilirubin in Bezug auf einen gemeinsamen Stoffwechselweg (UGT1A1)widerspiegeln.

Bei klinischen Studien mit Rilpivirin plus Cabotegravir wurden erhöhte Lipasen beobachtet. Eine

Lipaseerhöhung der Grade 3 und 4 trat bei Rilpivirin plus Cabotegravir mit einer höheren Inzidenz im

Vergleich zur CAR auf. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch und führten nichtzum Absetzen von Rilpivirin plus Cabotegravir. In der Studie ATLAS-2M wurde ein Fall vontödlicher Pankreatitis mit Grad 4 Lipaseerhöhung und Störfaktoren (einschließlich Pankreatitis in der

Anamnese) berichtet, bei dem die Kausalität zum Injektionsschema nicht ausgeschlossen werdenkonnte.

Basierend auf Daten aus den Analysen der MOCHA-Studie (IMPAACT 2017) zu Woche 16(Kohorte 1; n = 25) und Woche 24 (Kohorte 2; n = 144), wurden im Vergleich zum Sicherheitsprofilbei Erwachsenen keine neuen Sicherheitsbedenken bei Jugendlichen (im Alter von mindestens12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr) identifiziert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von REKAMBYS vor. Bei einer

Überdosierung sollte der Patient unterstützend und wie klinisch indiziert behandelt werden,gegebenenfalls mit Überwachung der Vitalparameter und des EKGs (QT-Intervall). Da Rilpivirin inhohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch

Dialyse erheblich eliminiert wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, nichtnukleosidische

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AG05

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Aktivität von Rilpivirin wird durch einenicht-kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 vermittelt. Rilpivirin hemmtnicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.

Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten

T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl

Rilpivirin in vitro eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2 510 bis10 830 nM (920 bis 3 970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirinaufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.

Des Weiteren hat Rilpivirin antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der

HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM(0,03 bis 0,37 ng/ml) und primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) gezeigt.

Unter Berücksichtigung aller verfügbaren in-vitro-Daten und der bei nicht vorbehandelten Patientenunter oralem Rilpivirin erhobenen in-vivo-Daten könnten folgende Resistenz-assoziierten Mutationen,wenn sie bei Baseline vorliegen, die Aktivität von Rilpivirin beeinflussen: K101E, K101P, E138A,

E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I,

M230L und die Kombination von L100I und K103N.

Ausgehend von Viren vom HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtypssowie von NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Dieam häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, waren L100I,

K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

Virussupprimierte Erwachsene

Die Zahl der Studienteilnehmer, die die Kriterien für ein bestätigtes virologisches Versagen(confirmed virologic failure, CVF) erfüllten, war in den gepoolten Phase-III-Studien ATLAS und

FLAIR gering. Hier wiesen nach 48 Wochen 7 Patienten, die Rilpivirin plus Cabotegravir erhaltenhatten (7/591; 1,2 %) und 7 Patienten, die auf ihrem aktuellen antiretroviralen Therapieschemaverblieben waren (7/591; 1,2 %) ein CVF auf. In der Gruppe unter Rilpivirin plus Cabotegravir wiesenin der gepoolten Analyse 5/591 Patienten (0,8 %) eine Resistenzentwicklung auf: 5/591 (0,8 %) und4/591 (0,7 %) mit Resistenz-assoziierten Mutationen gegen Rilpivirin (K101E [n = 1], E138A/E/K/T[n = 1], E138A [n = 1] oder E138K [n = 2]) und/oder Cabotegravir (G140R [n = 1], Q148R [n = 2]oder N155H [n = 1]). Die 4 Patienten mit CVF bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der Studie FLAIRhatten HIV-1-Subtyp A1 (n = 3) oder AG (n = 1). Ein Patient mit CVF in der Studie FLAIR hat nieeine Injektion erhalten. Die 3 Patienten mit CVF bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der Studie

ATLAS wiesen den HIV-1-Subtyp A, A1 oder AG auf. Bei 2 dieser 3 Patienten mit CVF wurden diebei Versagen beobachteten mit Rilpivirin-Resistenz assoziierten Mutationen auch bei Baseline in

HIV-1-DNA in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) nachgewiesen.

In der Studie ATLAS-2M erfüllten 10 Patienten die Kriterien für ein CVF bis Woche 48: 8/522(1,5 %) im Q8W-Arm und 2/523 (0,4 %) im Q4W-Arm. In der Q8W-Gruppe entwickelten 5/522(1,0 %) eine Resistenz: 4/522 (0,8 %) und 5/522 (1,0 %) jeweils mit Resistenz-assoziierten Mutationengegen Rilpivirin (E138A [n = 1], E138K [n = 1], K101E [n = 2] oder Y188L [n = 1]) bzw.

Cabotegravir (Q148R [n = 3] oder N155H [n = 4]). In der Q4W-Gruppe entwickelten 2/523 (0,4 %)eine Resistenz: 1/523 (0,2 %) und 2/523 (0,4 %) jeweils mit Resistenz-assoziierten Mutationen gegen

Rilpivirin (K101E [n = 1], M230L [n = 1]) und/oder Cabotegravir (E138K [n = 1], Q148R [n = 1] oder

N155H [n = 1]). Bei Baseline wiesen im Q8W-Arm 5 Patienten Resistenz-assoziierte Mutationengegen Rilpivirin und 1 dieser Patienten eine Resistenz-assoziierte Mutation gegen Cabotegravir auf.

Keiner der Patienten im Q4W-Arm wies bei Baseline eine mit Resistenz-assoziierte Mutation gegen

Rilpivirin oder Cabotegravir auf. Die 10 Patienten mit CVF bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der

ATLAS-2M-Studie wiesen den HIV-1 Subtyp A (n = 1), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 2) oder

Komplex (n = 1) auf.

Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen

In einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Mutation an den mit

NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen, darunter die am häufigsten gefundenen K103N und

Y181C, zeigte Rilpivirin antivirale Aktivität gegen 64 (96 %) dieser Stämme. Die einzigen mit einem

Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbundenen Resistenz-assoziierten Mutationen waren:

K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Mutation allein führte nicht zu einer reduzierten

Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombination von K103N und L100I zu einer7-fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.

Rekombinante klinische Isolate

Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤ BCO) gegenüber 62 % der 4 786 rekombinantenklinischen HIV-1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.

Virussupprimierte Erwachsene

In der Analyse nach Woche 48 der Phase-III-Studien ATLAS und FLAIR hatte sich bei 5/7 Patientenmit virologischem Versagen eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin entwickelt. Bei diesen5 Patienten wurde eine phänotypische Kreuzresistenz gegen Efavirenz (n = 4), Etravirin (n = 3) und

Nevirapin (n = 4) beobachtet.

In einer randomisierten, Placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten

Crossover-Studie an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady-Stateergaben sich keine Auswirkungen von oralem Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmaltäglich auf das QTcF-Intervall. Die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin nach REKAMBYS-

Injektionen sind vergleichbar mit denen, die mit oralem Rilpivirin in einer Dosis von 25 mg einmaltäglich erreicht werden. REKAMBYS ist bei der empfohlenen Dosis von 600 mg einmal monatlichoder 900 mg alle 2 Monate nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervallassoziiert.

Bei der Untersuchung supratherapeutischer oraler Rilpivirin-Dosen von 75 mg einmal täglich und300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der

Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95 %) Differenzen gegenüber Placebo beim QTcF-

Intervall nach Bereinigung der Baseline-Werte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-State-

Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg oralem Rilpivirin führte zu einer mittleren

Cmax, die jeweils ungefähr um das 4,4- bzw. 11,6-Fache höher war als die mittlere Steady-State-Cmax,die bei der empfohlenen Dosis von einmal monatlich 600 mg REKAMBYS beobachtet wurde. Eine

Steady-State-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg oralem Rilpivirin führte zueiner mittleren Cmax, die jeweils ungefähr um das 4,1- bzw. 10,7-Fache höher war, als die mittlere

Steady-State-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von 900 mg REKAMBYS alle zwei Monatebeobachtet wurde.

Monatliche Injektionen

Die Wirksamkeit von REKAMBYS in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion wurde in zweirandomisierten, multizentrischen, aktiv-kontrollierten, parallelarmigen, offenen

Nichtunterlegenheitsstudien der Phase III, FLAIR (201584) und ATLAS (201585), untersucht. Die

Analyse des primären Endpunkts wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten den Besuch in

Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

Virologisch supprimierte Patienten (nach einer Vortherapie mit Dolutegravir-basierter Behandlung für20 Wochen)

In der Studie FLAIR erhielten 629 HIV-1-infizierte Patienten, die zuvor noch keine antiretrovirale

Therapie (ART) erhalten hatten, 20 Wochen lang ein Behandlungsschema, das den INI Dolutegravirenthielt (entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin oder Dolutegravir + 2 andere nukleosidische

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wenn die Patienten HLA-B*5701-positiv waren). Patienten, dievirussupprimiert waren (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, n = 566), wurden dann randomisiert (1:1) underhielten entweder Rilpivirin plus Cabotegravir oder weiterhin das aktuelle antiretrovirale

Therapieschema (CAR). Die Patienten, die zum Behandlungsschema mit Rilpivirin plus Cabotegravirrandomisiert worden waren, begannen die Behandlung mit einer oralen Einleitungsdosis mit einer

Cabotegravir-Tablette (30 mg) plus einer Rilpivirin-Tablette (25 mg) einmal täglich über mindestens4 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit einer monatlichen Cabotegravir-Injektion (Monat 1:600 mg, ab Monat 2: 400 mg) plus einer monatlichen Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg, ab

Monat 2: 600 mg) über bis zu 96 Wochen.

Virologisch supprimierte Patienten (bei antiretroviraler Vortherapie (ART) seit mindestens 6 Monatenstabil)

In der Studie ATLAS wurden 616 HIV-1-infizierte Patienten, die bereits mit einer antiretroviralen

ART vorbehandelt worden waren und (mindestens 6 Monate lang) virussupprimiert waren(HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), randomisiert (1:1) und erhielten daraufhin entweder Rilpivirin plus

Cabotegravir oder weiterhin das aktuelle antiretrovirale Therapieschema (CAR). Die Patienten, diezum Behandlungsschema mit Rilpivirin plus Cabotegravir randomisiert worden waren, begannen die

Behandlung mit einer oralen Einleitungsdosis mit einer Cabotegravir-Tablette (30 mg) plus einer

Rilpivirin-Tablette (25 mg) einmal täglich über mindestens 4 Wochen, gefolgt von einer Behandlungmit einer monatlichen Cabotegravir-Injektion (Monat 1: 600 mg, ab Monat 2: 400 mg) plus einermonatlichen Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg, ab Monat 2: 600 mg) über 44 weitere Wochen. Inder Studie ATLAS erhielten 50 %, 17 % und 33 % der Patienten bei Baseline vor der Randomisierungentweder eine NNRTI-, PI- oder INI-Behandlung als dritte Wirkstoffklasse; dies war in allen

Behandlungsarmen vergleichbar.

Gepoolte Phase-III-Studien

In der gepoolten Analyse betrug das mediane Baseline-Alter der Patienten im Behandlungsarm, der

Rilpivirin plus Cabotegravir erhielt, 38 Jahre, 27 % der Patienten waren weiblich, 27 % waren nicht-weiß, 1 % war ≥ 65 Jahre alt und 7 % hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen/mm3;diese Merkmale waren in allen Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt beider Studien war der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In einer gepoolten Analyse der beiden Phase-III-Studien war das Behandlungsschema mit Rilpivirinplus Cabotegravir in Bezug auf den Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine Plasmaviruslast von

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (1,9 % bzw. 1,7 %) aufwiesen, der CAR nicht unterlegen. Die adjustierte

Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir und CAR (0,2; 95 %-KI: -1,4; 1,7)erfüllte das Kriterium für Nichtunterlegenheit (obere Grenze des 95 %-KI unter 4 %) [siehe Tabelle 8].

Der primäre Endpunkt und andere Ergebnisse der Woche 48, einschließlich der Ergebnisse nachwichtigen Basisfaktoren für FLAIR, ATLAS und gepoolte Daten sind in Tabelle 8 und Tabelle 9dargestellt.

Tabelle 8 Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien FLAIRund ATLAS in Woche 48 (Snapshot-Analyse)

FLAIR ATLAS Gepoolte Daten

RPV+ RPV+ RPV+

CAB CAR CAB CAR CAB CAR

N = 283 N = 283 N = 308 N = 308 N = 591 N = 591

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)

Behandlungsdifferenz, %

- 0,4 (-2,8; 2,1) 0,7 (-1,2; 2,5) 0,2 (-1,4; 1,7)(95 %-KI)*265 264 285 294 550 558

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml(93,6) (93,3) (92,5) (95,5) (93,1) (94,4)

Behandlungsdifferenz, %0,4 (-3,7; 4,5) -3,0 (-6,7; 0,7) -1,4 (-4,1; 1,4)(95 %-KI)*

Keine virologischen Daten im

Untersuchungsfenster in 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)

Woche 48

Gründe

Abbruch der Studie bzw.

Absetzen der

Studienmedikation8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)aufgrund vonunerwünschtem Ereignisoder Tod

Abbruch der Studie bzw.

Absetzen der4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7)

Studienmedikation ausanderen Gründen

Fehlende Daten im

Untersuchungsfenster, aber 0 0 0 0 0 0weiterhin in der Studie

* Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.† Umfasst Patienten, die die Studie wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und die abgebrochen haben,aber nicht virussupprimiert waren.

N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall, CAR = aktuelle antiretrovirale Therapie,

RPV = Rilpivirin, CAB = Cabotegravir.

Tabelle 9 Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in

Woche 48 für wichtige Ausgangsfaktoren (Snapshot-Ergebnisse)

Gepoolte Daten der Studien

FLAIR und ATLAS

Baseline-Faktoren RPV+CAB CAR

N = 591 N = 591n/N (%) n/N (%)

Baseline CD4+ < 350 0/42 2/54 (3,7)(Zellen/mm3) ≥ 350 bis < 500 5/120 (4,2) 0/117≥ 500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9)

Geschlecht Männlich 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)

Weiblich 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)

Tabelle 9 Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in

Woche 48 für wichtige Ausgangsfaktoren (Snapshot-Ergebnisse)

Gepoolte Daten der Studien

FLAIR und ATLAS

Baseline-Faktoren RPV+CAB CAR

N = 591 N = 591n/N (%) n/N (%)

Ethnische Weiß 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)

Zugehörigkeit Schwarzafrikanisch/Afroamerikanisch 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)

Asiatisch/Sonstige 0/52 0/48

BMI < 30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)≥ 30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)

Alter (in Jahren) < 50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7)≥ 50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)

Antivirale Therapie PI 1/51 (2,0) 0/54bei Baseline zum INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)

Zeitpunkt der NNRTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)

Randomisierung

BMI = Body-Mass-Index, PI = Protease-Inhibitor, INI = Integrase-Inhibitor, NNRTI = nichtnukleosidischer Reverse-

Transkriptase-Inhibitor, RPV = Rilpivirin, CAB = Cabotegravir, CAR = aktuelle antiretrovirale Therapie

In den Studien FLAIR und ATLAS waren die Behandlungsdifferenzen bei allen Merkmalen bei

Baseline (CD4+-Zellzahl, Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, BMI, dritte Wirkstoffklasse bei

Baseline) vergleichbar.

Woche 96 FLAIR

In der Studie FLAIR blieben die Ergebnisse nach 96 Wochen konsistent mit den Ergebnissen nach48 Wochen. Der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml inder Behandlungsgruppe, die Rilpivirin plus Cabotegravir (n = 283) und CAR (n = 283) erhielt, betrug3,2 % bzw. 3,2 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen REKAMBYS plus Cabotegravir und

CAR [0,0; 95 %-KI: -2,9; 2,9]). Der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml in der Behandlungsgruppe, die REKAMBYS plus Cabotegravir und CAR erhielt,betrug 87 % bzw. 89 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen REKAMBYS plus Cabotegravirund CAR [-2,8; 95 %-KI: -8,2; 2,5]).

Woche 124 FLAIR Direkte Einleitung mit Injektion im Vergleich zu Oraler Einleitungsphase

In der Studie FLAIR wurde in Woche 124 eine Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei

Patienten durchgeführt, die sich in Woche 100 für eine Umstellung von

Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Rilpivirin plus Cabotegravir mit oder ohne orale

Einleitungsphase in der Verlängerungsphase entschieden hatten, wobei eine Gruppe mit oraler

Einleitungsphase und eine Gruppe mit direkter Einleitung mit Injektion gebildet wurde.

In Woche 124 betrug der Anteil der Teilnehmer mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in der

Gruppe mit oraler Einleitungsphase 1/121 (0,8 %) und in der Gruppe mit direkter Einleitung mit

Injektion 1/111 (0,9 %). Die virologischen Suppressionsraten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) waren inder Gruppe mit oraler Einleitungsphase (113/121 [93,4 %]) und in der Gruppe mit direkter Einleitungmit Injektion (110/111 [99,1 %]) vergleichbar.

Zweimonatliche Injektionen

Virologisch supprimierte Patienten (bei antiretroviraler Vortherapie (ART) seit mindestens 6 Monatenstabil)

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Rilpivirin-Injektion, die alle 2 Monate angewendet wird, wurde inder randomisierten, multizentrischen, parallelarmigen, offenen Phase-IIIb-Studie, ATLAS-2M(207966), zum Nachweis der Nichtunterlegenheit untersucht. Die Analyse des primären Endpunktswurde durchgeführt, nachdem alle Patienten den Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studievorzeitig abgebrochen hatten.

In der Studie ATLAS-2M wurden 1 045 HIV-1-infizierte, mit ART vorbehandelte, virussupprimierte

Patienten randomisiert (1:1) und erhielten ein Behandlungsschema mit einer Rilpivirin-Injektion in

Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion, das entweder alle 2 Monate oder monatlichangewendet wurde. Patienten, die anfänglich nicht mit Cabotegravir/Rilpivirin behandelt wurden,erhielten eine orale Einleitungsbehandlung, bestehend aus einer Rilpivirin-Tablette (25 mg) plus einer

Cabotegravir-Tablette (30 mg) täglich, über mindestens 4 Wochen. Patienten, die zu monatlichen

Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg, ab Monat 2: 600 mg) und Cabotegravir-Injektionen(Monat 1: 600 mg, ab Monat 2: 400 mg) randomisiert worden waren, erhielten die Behandlung fürweitere 44 Wochen. Patienten, die zu zweimonatlichen Rilpivirin-Injektionen (900 mg in den

Monaten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) und Cabotegravir-Injektionen (600 mg in den Monaten 1,2, 4 und danach alle 2 Monate) randomisiert worden waren, erhielten die Behandlung für weitere44 Wochen. Vor der Randomisierung erhielten 63 %, 13 % und 24 % der Patienten Rilpivirin plus

Cabotegravir für 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. > 24 Wochen.

Bei Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 42 Jahre, 27 % waren weiblich, 27 % warennicht-weiß, 4 % waren ≥ 65 Jahre alt und 6 % hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als350 Zellen/mm3; diese Merkmale waren in allen Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt in der Studie ATLAS-2M war der Anteil der Patienten mit einer

Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die

ITT-E-Population).

In der Studie ATLAS-2M war zweimonatliches Rilpivirin plus Cabotegravir monatlichem

Cabotegravir und Rilpivirin in Bezug auf den Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (1,7 % bzw. 1,0 %) in Woche 48 nicht unterlegen. Die adjustierte

Behandlungsdifferenz zwischen zweimonatlichem und monatlichem Cabotegravir plus Rilpivirin(0,8; 95 %-KI: -0,6; 2,2) erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (obere Grenze des 95 %-KIunter 4 %).

Tabelle 10 Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in der Studie ATLAS-2M in Woche 48 (Snapshot-Analyse)

Zweimonatliche Injektion Monatliche Injektion(Q8W) (Q4W)

N = 522 (%) N = 523 (%)

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml† 9 (1,7) 5 (1,0)

Behandlungsdifferenz, % (95 %-KI)* 0,8 (-0,6, 2,2)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 492 (94,3) 489 (93,5)

Behandlungsdifferenz, % (95 %-KI)* 0,8 (-2,1, 3,7)

Keine virologischen Daten im21 (4,0) 29 (5,5)

Untersuchungsfenster in Woche 48

Gründe:

Abbruch der Studie aufgrund von9 (1,7) 13 (2,5)unerwünschtem Ereignis oder Tod

Abbruch der Studie aus anderen12 (2,3) 16 (3,1)

Gründen

Fehlende Daten im

Untersuchungsfenster, aber 0 0weiterhin in der Studie

* Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.† Umfasst Patienten, die die Studie wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und die abgebrochen haben,während sie nicht virussupprimiert waren.

N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall, CAR = aktuelle antiretrovirale Therapie.

Tabelle 11 Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml inder Studie ATLAS-2M in Woche 48 für wichtige Ausgangsfaktoren (Snapshot-

Ergebnisse)

Anzahl der HIV-1-RNA≥ 50 Kopien/ml/Insgesamt bewertet (%)

Ausgangsfaktor

Zweimonatliche Monatliche

Injektion (Q8W) Injektion (Q4W)

CD4+-Zellzahl bei < 350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7)

Baseline 350 bis < 500 1/96 (1,0) 0/89(Zellen/mm3) ≥ 500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)

Geschlecht Männlich 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)

Weiblich 5/137 (3,5) 0/143

Ethnische Weiß 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)

Zugehörigkeit Nicht-Weiß 4/152 (2,6) 0/130

Schwarz/Afroamerikanisch 4/101 (4,0) 0/90

Nicht-5/421 (1,2) 5/421 (1,2)

Schwarz/Afroamerikanisch

BMI < 30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)≥ 30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)

Alter (in Jahren) < 35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)35 bis < 50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)≥ 50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)

Vorherige Keine 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)

Exposition 1-24 Wochen 3/69 (4,3) 0/68gegenüber > 24 Wochen1/126 (0,8) 0/128

CAB/RPV

BMI = Body-Mass-Index, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin

In der Studie ATLAS-2M waren die Behandlungsdifferenzen hinsichtlich des primären Endpunktsnach Baseline-Kriterien (CD4+-Lymphozytenzahl, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI, Alterund vorherige Exposition gegenüber Cabotegravir/Rilpivirin) klinisch nicht bedeutend.

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 96 waren vergleichbar mit den Ergebnissen des primären

Endpunkts in Woche 48. Rilpivirin- plus Cabotegravir-Injektionen, die zweimonatlich angewendetwerden, sind gegenüber Rilpivirin und Cabotegravir, die monatlich angewendet werden, nichtunterlegen. Der Anteil der Teilnehmer mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 96unter Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich (n = 522) und Rilpivirin plus Cabotegravir monatlich(n = 523) betrug 2,1 % bzw. 1,1 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus

Cabotegravir zweimonatlich und monatlich [1,0; 95 %-KI: -0,6; 2,5]). Der Anteil der Teilnehmer miteiner Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 unter Rilpivirin plus Cabotegravirzweimonatlich und Rilpivirin plus Cabotegravir monatlich betrug 91 % bzw. 90,2 % (adjustierte

Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und monatlich [0,8;95 %-KI: -2,8; 4,3]).

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 152 waren vergleichbar mit den Ergebnissen des primären

Endpunkts in Woche 48 und in Woche 96. Rilpivirin- plus Cabotegravir-Injektionen, diezweimonatlich angewendet werden, sind gegenüber Rilpivirin und Cabotegravir, die monatlichangewendet werden, nicht unterlegen. In einer ITT-Analyse betrug der Anteil der Teilnehmer mit einer

Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 152 unter Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich(n = 522) und Rilpivirin plus Cabotegravir monatlich (n = 523) 2,7 % bzw. 1,0 % (adjustierte

Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und monatlich [1,7;95 %-KI: 0,1; 3,3]). In einer ITT-Analyse betrug der Anteil der Teilnehmer mit einer Plasma-

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 152 unter Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und

Rilpivirin plus Cabotegravir monatlich 87 % bzw. 86 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen

Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und monatlich [1,5; 95 %-KI: -2,6; 5,6]).

Posthoc-Analysen

Multivariable Analysen der gepoolten Phase-III-Studien (ATLAS über 96 Wochen, FLAIR über124 Wochen, ATLAS-2M über 152 Wochen) untersuchten den Einfluss verschiedener Faktoren aufdas CVF-Risiko. Die Analyse der Ausgangsfaktoren (Baseline Factors Analysis, BFA) untersuchte die

Baseline-Merkmale des Virus und der Studienteilnehmer und das Dosierungsschema; diemultivariable Analyse (MVA) umfasste die Faktoren bei Baseline und beinhaltete die prognostizierten

Plasmakonzentrationen nach Baseline für das bestätigte virologische Versagen (CVF) unter

Verwendung eines Regressionsmodells mit einem variablen Auswahlverfahren. Nach insgesamt4 291 Personenjahren betrug die nicht adjustierte CVF-Inzidenzrate 0,54 pro 100 Personenjahre; eswurden 23 Fälle von CVF berichtet (1,4 % von 1 651 Personen in diesen Studien).

Die BFA zeigte, dass Rilpivirin-Resistenzmutationen (Inzidenzratenverhältnis IRR = 21,65;p < 0,0001), HIV-1-Subtyp A6/A1 (IRR = 12,87; p < 0,0001) und Body-Mass-Index (IRR = 1,09 pro

Einheitsanstieg; p = 0,04; IRR = 3,97 von ≥ 30 kg/m²; p = 0,01) mit CVF assoziiert waren. Andere

Variablen einschließlich Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder CAB/INI-

Resistenzmutationen wiesen keine signifikante Assoziation mit CVF auf. Eine Kombination vonmindestens 2 der folgenden Schlüsselfaktoren bei Baseline war mit einem erhöhten Risiko für ein

CVF verbunden: Rilpivirin-Resistenz assoziierte Mutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥ 30kg/m2 (Tabelle 12).

Tabelle 12 Virologische Ergebnisse bei Vorliegen von wichtigen Ausgangsfaktoren für

Rilpivirin-Resistenz-Mutationen, HIV-1 Subtyp A6/A11 und BMI ≥ 30 kg/m2

Bestätigtes virologisches

Ausgangsfaktor (Anzahl) Virologische Erfolge2

Versagen (%)30 844/970 (87,0) 4/970 (0,4)1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4≥ 2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5

Insgesamt 1 231/1 431 (86/0) 23/1 431 (1,6)6(95 % Konfidenzintervall) (84,1 %; 87,8 %) (1,0 %; 2,4 %)1 HIV-1-Subtyp A1- oder A6-Klassifikation basierend auf der Los Alamos HIV-Sequenzdatenbank (Juni 2020).2 Basierend auf dem FDA-Snapshot-Algorithmus von RNA < 50 Kopien/ml in Woche 48 für ATLAS, in Woche 124 für

FLAIR, in Woche 152 für ATLAS-2M.3 Definiert als zwei aufeinanderfolgende Messungen von HIV-RNA ≥ 200 Kopien/ml.4 Positiver prädiktiver Wert (PPV) < 1 %; Negativer prädiktiver Wert (NPV) 98,5 %; Sensitivität 34,8 %; Spezifität71,9 %.5 PPV 19,3 %; NPV 99,1 %; Sensitivität 47,8 %; Spezifität 96,7 %.6 Analyse-Datensatz mit allen nicht fehlenden Kovariaten für die Ausgangsfaktoren (von insgesamt 1 651 Personen).

Bei Patienten mit mindestens zwei dieser Risikofaktoren war der Anteil der Patienten, die eine CVFaufwiesen, höher als bei Patienten ohne oder mit nur einem Risikofaktor, wobei CVF bei6/24 Patienten [25,0 %; 95 % KI (9,8 %; 46,7 %)], die mit dem zweimonatigen Dosierungsschemabehandelt wurden, und bei 5/33 Patienten [15,2 %; 95 % KI (5,1 %; 31,9 %)], die mit demmonatlichen Dosierungsschema behandelt wurden, festgestellt wurde.

Orale Therapie mit anderen ART zur Überbrückung

In einer retrospektiven Analyse gepoolter Daten aus 3 klinischen Studien (FLAIR, ATLAS-2M und

LATTE-2/Studie 200056) wurden 29 Studienteilnehmer eingeschlossen, die eine orale Therapie zur

Überbrückung für eine mediane Dauer von 59 Tagen (25. und 75. Perzentil 53-135) mit anderen ARTals Rilpivirin plus Cabotegravir (alternative orale Therapie zur Überbrückung) während der

Behandlung mit REKAMBYS plus langwirkenden (long-acting, LA) intramuskulären (IM)

Cabotegravir-Injektionen erhielten. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 32 Jahre, 14 %waren weiblich, 31 % waren nicht-weiß, 97 % erhielten ein INI-basiertes Regime für eine alternativeorale Therapie zur Überbrückung, 41 % erhielten einen NNRTI als Teil ihres alternativen oralen

Überbrückungsregimes (einschließlich Rilpivirin in 11/12 Fällen) und 62 % erhielten einen NRTI.

Drei Studienteilnehmer setzten die Therapie während oder kurz nach der Therapie zur oralen

Überbrückung aus nicht-sicherheitsrelevanten Gründen ab. Die Mehrheit (≥ 96 %) der

Studienteilnehmer hielt eine virologische Suppression aufrecht (Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml).

Während der Überbrückung mit alternativen oralen Therapien und während des Zeitraums nachalternativer oraler Therapie zur Überbrückung (bis zu 2 REKAMBYS plus Cabotegravir Injektionennach oraler Überbrückung) wurden keine Fälle von CVF (bestätigte Plasma-

HIV 1 RNA ≥ 200 Kopien/ml) beobachtet.

Die Sicherheit, Akzeptanz, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Rilpivirin plus Cabotegravirwurden in der laufenden, multizentrischen, offenen, nicht vergleichenden Phase-1/2-Studie MOCHA(IMPAACT 2017) untersucht.

In Kohorte 2 dieser Studie setzten 144 virologisch supprimierte Jugendliche ihr cART-Regime vor der

Studie ab und erhielten eine 25 mg Rilpivirin-Tablette plus eine 30 mg Cabotegravir-Tablette täglichfür mindestens 4 Wochen, gefolgt von zweimonatlichen Rilpivirin i.m.-Injektionen (Monat 1 und 2:900 mg Injektion, dann 900 mg Injektion alle 2 Monate) und Cabotegravir i.m.-Injektionen (Monate 1und 2: 600 mg Injektion, dann 600 mg Injektion alle 2 Monate).

Bei Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 15,0 Jahre alt, hatten ein medianes Gewicht von48,5 kg (Spanne: 35,2 bis 100,9), einen medianen BMI von 19,5 kg/m2 (Spanne: 16,0 bis 34,3),51,4 % waren weiblich, 98,6 % waren nicht-weiß, und 4 Teilnehmer hatten eine CD4+-Zellzahl vonweniger als 350 Zellen pro mm3.

Die antivirale Aktivität wurde als sekundäres Ziel bewertet, wobei 139 der 144 Teilnehmer (96,5 %[Snapshot-Algorithmus]) zu Woche 24 virologisch supprimiert blieben (HIV-1-RNA-Plasma Wert< 50 Kopien/ml).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für REKAMBYS zur Injektion eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen bei der Behandlung von HIV-1-Infektionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die populationspharmakokinetischen Eigenschaften von REKAMBYS wurden an gesunden und

HIV-1-infizierten erwachsenen Studienteilnehmern untersucht.

Tabelle 13 Pharmakokinetische Parameter von Rilpivirin nach einmal täglicher oraler

Einnahme und nach initialen, monatlichen oder zweimonatlich fortgesetztenintramuskulären Injektionen von REKAMBYS bei Erwachsenen

Geometrisches Mittel (5.; 95. Perzentil)

Dosierungsphase Dosierungsschema AUC b(0-tau) C bmax Ctau(ng*h/ml) (ng/ml) (ng/ml)

Orale Einleitungsphase 25 mg p.o. 2 083 116 79(Lead-in)c einmal täglich (1 125; 3 748) (49; 244) (32; 177)900 mg i.m. 44 842 144 42

Initiierungsinjektiona,d

Anfangsdosis (21 712; 87 575) (94; 221) (22; 79)a,e 600 mg i.m. 68 324 121 86

Monatliche Injektionmonatlich (39 042; 118 111) (68; 210) (50; 147)

Zweimonatliche 900 mg i.m. 132 450 138 69

Injektiona,e alle zwei Monate (76 638; 221 783) (81; 228) (38; 119)a Basierend auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus dem pharmakokinetischen Modell der Rilpivirin-i.m.-

Population (gepoolte Daten der Studien FLAIR, ATLAS und ATLAS-2M).

b tau ist das Dosierungsintervall: 24 Stunden für orale; 1 oder 2 Monate für monatliche oder zweimonatliche i.m.-

Injektionen.

c Für orales Rilpivirin repräsentiert Ctau die beobachteten gepoolten Daten der Studien FLAIR, ATLAS und ATLAS-2M, AUC(0-tau) und Cmax repräsentieren pharmakokinetische Daten aus Phase-III-Studien mit oralem Rilpivirin.

d Bei Anwendung mit oraler Einleitung spiegelt die Cmax der Initiierungsinjektion in erster Linie die orale Dosierungwider, da die erste Injektion am selben Tag wie die letzte orale Dosis angewendet wurde. Bei Anwendung ohne orale

Einleitung (direkt mit Injektion, n = 110) betrug der beobachtete geometrische Mittelwert (5.; 95. Perzentil) der Cmaxvon Rilpivirin (1 Woche nach der Initiierungsinjektion) 68,0 ng/ml (28; 220) und die Ctau 49 ng/ml (18; 138).e Daten der Woche 48.

Die Depot-Injektion von Rilpivirin zeigt eine Resorptionsraten-begrenzte Kinetik (d. h. Flip-Flop-

Pharmakokinetik), die aus der langsamen Resorption aus dem Gluteus-Muskel in den systemischen

Kreislauf resultiert und zu anhaltenden Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führt.

Nach einer einzigen intramuskulären Dosis sind die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin am ersten

Tag nachweisbar und steigen allmählich an, die maximale Plasmakonzentration wird nach einem

Median von 3-4 Tagen erreicht. Rilpivirin wurde nach Anwendung einer Einzeldosis REKAMBYSbis zu 52 Wochen oder länger im Plasma nachgewiesen. Nach 1 Jahr monatlicher oderzweimonatlicher Injektionen werden etwa 80 % der pharmakokinetischen Verfügbarkeit im Steady-

State von Rilpivirin erreicht.

Die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Plasma steigt im Verhältnis oder etwas weniger als im Verhältniszur Dosis nach einmaligen und wiederholten intramuskulären Injektionen mit Dosen zwischen 300 mgund 1 200 mg.

Rilpivirin wird in vitro zu etwa 99,7 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das typische scheinbare Volumendes zentralen Kompartiments (Vc/F) für Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung auf 132 lgeschätzt, was eine mäßige Verteilung im peripheren Gewebe widerspiegelt.

Rilpivirin ist im Liquor (cerebrospinal fluid, CSF) nachweisbar. Bei HIV-1-infizierten

Studienteilnehmern, die ein Behandlungsschema bestehend aus Rilpivirin- und Cabotegravir-

Injektionen erhielten, betrug das mediane Rilpivirin-Konzentrationsverhältnis von Liquor zu Plasma(n = 16) 1,07 bis 1,32 % (Bereich: nicht quantifizierbar bis 1,69 %). In Übereinstimmung mit dentherapeutischen Rilpivirin-Konzentrationen im Liquor betrug die HIV-1-RNA im Liquor (n = 16)< 50 Kopien/ml bei 100 % und < 2 Kopien/ml bei 15/16 (94 %) der Patienten. Zum selben Zeitpunktbetrug die HIV-1-RNA im Plasma (n = 18) < 50 Kopien/ml bei 100 % und < 2 Kopien/ml bei 12/18(66,7 %) der Patienten.

In-vitro-Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich oxidativ über das Cytochrom-

P450-(CYP)3A-System metabolisiert wird.

Die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Rilpivirin nach der Anwendung von REKAMBYS ist durchdie Resorptionsrate begrenzt und wurde auf 13-28 Wochen geschätzt.

Die scheinbare Plasma-Clearance (CL/F) von Rilpivirin wurde auf 5,08 l/Std. geschätzt.

Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 14C-Rilpivirin konnten durchschnittlich 85 % der

Radioaktivität in den Fäzes und 6,1 % im Urin gefunden werden. In den Fäzes lag der Anteil desunveränderten Rilpivirin bei durchschnittlich 25 % der angewendeten Dosis. Im Urin wurden lediglich

Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 % der Dosis) festgestellt.

Es wurden in Hinblick auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin keine klinisch relevanten Unterschiedenach intramuskulärer (i.m.) Anwendung zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die

Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung beobachtet.

BMI

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des BMI auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nachintramuskulärer Anwendung beobachtet.

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters auf die Verfügbarkeit von Rilpivirinnach intramuskulärer Anwendung beobachtet. Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nurbegrenzte pharmakokinetische Daten für Rilpivirin vor.

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Nieren ist vernachlässigbar. Für Patienten mit leichter odermäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte REKAMBYS mit Vorsichtangewendet werden, da die Plasmakonzentrationen aufgrund der veränderten Resorption, Verteilungund/oder Metabolisierung des Wirkstoffes, die sich aus der Nierendysfunktion ergeben, erhöht seinkönnen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz solltedie Kombination von REKAMBYS mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden,wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Da Rilpivirin in hohem Maße plasmaproteingebundenvorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Hämodialyse oder Peritonealdialyseerheblich eliminiert wird (siehe Abschnitt 4.2).

Rilpivirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) mit 8 passenden Kontrollen und8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) mit 8 passenden Kontrollenverglichen wurden, war die Verfügbarkeit von oralem Rilpivirin bei mehrfacher Gabe bei Patientenmit leichter Leberfunktionsstörung 47 % und bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung 5 %höher. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei mäßiger Leberfunktionsstörung die

Verfügbarkeit von pharmakologisch aktivem, ungebundenen Rilpivirin signifikant erhöht ist. Bei

Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen, es wirdjedoch zur Vorsicht geraten. REKAMBYS wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht. Deshalb wird REKAMBYS für Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Koinfektion

Eine populationsspezifische pharmakokinetische Analyse ergab, dass eine Koinfektion mit dem

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus keine klinisch relevante Auswirkung auf die Verfügbarkeitvon Rilpivirin nach oraler Anwendung hat.

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen mit weniger als35 kg Körpergewicht wurde mit REKAMBYS nicht untersucht.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der

Exposition zwischen jugendlichen Teilnehmern (ab 12 Jahre und mit mindestens 35 kg

Körpergewicht) und HIV-1-infizierten und nicht-infizierten erwachsenen Teilnehmern. Daher ist bei

Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg keine Dosisanpassung erforderlich.

Tabelle 14 Pharmakokinetische Parameter von Rilpivirin nach einmal täglicher oraler

Einnahme und nach initialen, monatlichen oder zweimonatlich fortgesetztenintramuskulären Injektionen von REKAMBYS bei Jugendlichen (von 12 bisunter 18 Jahre und mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg)

Population Geometrisches Mittel (5.; 95. Perzentil)

Dosierungs- Dosierungs-

AUC b bphase schema (0-tau) Cmax Ctau(ng*h/ml) (ng/ml) (ng/ml)

Jugendliche Orale 25 mg p.o. 762 389 144

Einleitungsphase einmal täglich (28; 184)(1 259; 4 414) (81; 234)(Lead-in)c

Initiierungs- 900 mg i.m. 35 259 135 37injektiona,d Anfangsdosis (20 301; 63 047) (86; 211) (22; 59)

Monatliche 600 mg i.m. 84 280 146 109

Injektiona,e monatlich (49 444; 156 987) (85; 269) (65; 202)

Zweimonatliche 900 mg i.m. 110 686 108 62

Injektiona,f alle zwei Monate (78 480; 151 744) (68; 164) (45; 88)a Basierend auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus dem pharmakokinetischen Modell der Rilpivirin-i.m.-

Population (MOCHA, IMPAACT 2017).

b tau ist das Dosierungsintervall: 24 Stunden für orale; 1 oder 2 Monate für monatliche oder zweimonatliche i.m.-

Injektionen.

c Die PK-Werte der oralen Einleitungsphase stellen den Steady State dar.d Bei Anwendung mit oraler Einleitung spiegelt die Cmax der Initiierungsinjektion in erster Linie die orale Dosierungwider, da die erste Injektion am selben Tag wie die letzte orale Dosis angewendet wurde; die AUCtau und der Ctau-Wertin Woche 4 spiegeln jedoch die erste Injektion wider.

e monatliche Injektion: 11. i.m. Injektion von langwirksamen Rilpivirin (40 - 44 Wochen nach der

Initiierungsinjektion).

f zweimonatliche Injektion: 6. i.m. Injektion von langwirksamen Rilpivirin (36 - 44 Wochen nach der

Initiierungsinjektion).

Alle Studien wurden mit Rilpivirin zur oralen Anwendung durchgeführt mit Ausnahme der Studienzur lokalen Verträglichkeit von REKAMBYS-Injektionen.

Bei Nagern wurde Lebertoxizität beobachtet, die mit einer Induktion von Leberenzymen verbundenwar. Bei Hunden wurden Cholestase-ähnliche Effekte beobachtet.

Reproduktionstoxikologische Studien

Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf relevante embryonale oder fetale Toxizität odereine Wirkung auf die Fortpflanzungsfunktion ergeben. Es zeigte sich keine Teratogenität von oralem

Rilpivirin bei Ratten und Kaninchen. Die Verfügbarkeit mit den embryo-fetalen No-Observed-

Adverse-Effect-Levels (NOAEL) bei Ratten und Kaninchen war ≥ 12- bzw. ≥ 57-fach höher als die

Verfügbarkeit bei Menschen bei der maximalen empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich bei

HIV-1-infizierten Patienten bzw. der intramuskulären Injektion mit einer Dosis von 600 mg oder900 mg Rilpivirin als Depot-Injektionssuspension.

Das karzinogene Potenzial von Rilpivirin wurde mittels oraler Anwendung über Sonden an Mäusenund Ratten über bis zu 104 Wochen untersucht. Bei den niedrigsten in den Karzinogenitätsstudiengetesteten Dosen betrug die systemische Verfügbarkeit von Rilpivirin (auf Grundlage der AUC)bezogen auf die beim Menschen beobachtete Verfügbarkeit mit der maximalen empfohlenen Dosis(25 mg einmal täglich) bei HIV-1-infizierten Patienten bzw. der intramuskulären Injektion mit einer

Dosis von 600 mg oder 900 mg Rilpivirin als Depot-Injektionssuspension das ≥ 17-Fache (Mäuse) und≥ 2-Fache (Ratten). Bei Ratten kam es nicht zu behandlungsbedingten Neoplasien. Bei Mäuseninduzierte Rilpivirin hepatozelluläre Neoplasien sowohl bei Männchen als auch bei Weibchen. Diebeobachteten hepatozellulären Befunde bei Mäusen könnten nagerspezifisch sein.

Rilpivirin wurde sowohl im In-vitro-Ames-Reverse-Mutations-Test als auch im In-vitro-Maus-

Lymphom-Klastogenitätstest negativ getestet, und zwar sowohl mit als auch ohne Zugabe eines

Stoffwechselaktivierungssystems. Rilpivirin induzierte in vivo im Mikronukleustest bei Mäusen keine

Chromosomenschädigung.

Lokale Verträglichkeit von REKAMBYS

Nach langfristiger wiederholter intramuskulärer Anwendung von REKAMBYS bei Hunden und

Minischweinen wurde ein leichtes, kurzzeitiges (d. h. 1-4 Tage bei Minischweinen) Erythembeobachtet, und bei der Nekropsie wurden weiße Ablagerungen an den Injektionsstellen festgestellt,begleitet von einer Schwellung und Verfärbung der drainierenden Lymphknoten. Die mikroskopische

Untersuchung zeigte eine Makrophageninfiltration und eosinophile Ablagerungen an den

Injektionsstellen. Eine Makrophagen-Infiltrationsreaktion wurde auch in den drainierenden/regionalen

Lymphknoten festgestellt. Diese Befunde wurden eher als Reaktion auf das abgelagerte Material dennals Manifestation einer lokalen Irritation betrachtet.

Poloxamer 338

Citronensäure-Monohydrat (E330)

Glucose-Monohydrat

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Natriumhydroxid (E524) (zur Einstellung des pH-Werts und Sicherstellung der Isotonie)

Wasser für Injektionszwecke.

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Nachdem die Suspension in die Spritze aufgezogen wurde, sollte die Injektion so schnell wie möglichangewendet werden, kann aber bis zu 2 Stunden in der Spritze verbleiben. Wenn 2 Stundenüberschritten werden, müssen das Arzneimittel, die Spritze und die Nadel entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gebrachtwerden. Die Durchstechflasche kann bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur im Umkarton bleiben;nicht wieder in den Kühlschrank stellen. Wird die Durchstechflasche nicht innerhalb von 6 Stundenverwendet, muss sie entsorgt werden (siehe Abschnitt 6.3).

Glas-Durchstechflasche, Typ I.

600 mg-Packung

Jede Packung enthält eine klare 4-ml-Durchstechflasche aus Glas mit einem Stopfen aus Butyl-

Elastomer und einem Aluminium-Deckel mit Kunststoff-Flip-Off-Verschluss, 1 Spritze (0,2 ml-

Graduierung), 1 Adapter für die Durchstechflasche und 1 Injektionsnadel (23 Gauge, 1½ Zoll).

900 mg-Packung

Jede Packung enthält eine klare 4-ml-Durchstechflasche aus Glas mit einem Stopfen aus Butyl-

Elastomer und einem Aluminium-Deckel mit Kunststoff-Flip-Off-Verschluss, 1 Spritze (0,2 ml-

Graduierung), 1 Adapter für die Durchstechflasche und 1 Injektionsnadel (23 Gauge, 1½ Zoll).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Die vollständige Anweisung für die Anwendung und die Handhabung von REKAMBYS finden Sie inder Gebrauchsinformation (siehe Hinweise zur Handhabung).

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

600 mg: EU/1/20/1482/001900 mg: EU/1/20/1482/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.