REBIF 44mcg / 0.5ml injektionslösung in der patrone merkblatt medikamente

Rebif 44 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung in einer Patrone

Jede Fertig-Patrone enthält 132 Mikrogramm (36 M.I.E.*) Interferon beta-1a** in 1,5 ml Lösung(entsprechend 88 Mikrogramm/ml).

* Millionen internationaler Einheiten, ermittelt mittels eines zytopathischen Effekt (CPE)-Bioassaysgegen den internen Interferon beta-1a Standard, der auf den gegenwärtigen internationalen NIH-

Standard geeicht wurde (GB-23-902-531).

** produziert von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-K1) durch rekombinante

DNA-Technologie

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Enthält 2,5 mg Benzylalkohol pro 0,5-ml-Dosis.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung in einer Patrone.

Klare bis opaleszente Lösung mit einem pH von 3,7 bis 4,1 und einer Osmolarität von 250 bis450 mosm/l.

Rebif wird angewendet zur Behandlung von

* Patienten mit einem einzelnen demyelinisierenden Ereignis mit aktivem Entzündungsprozess,wenn alternative Diagnosen ausgeschlossen wurden und wenn ein hohes Risiko besteht, dasssich eine klinisch manifeste Multiple Sklerose entwickelt (siehe Abschnitt 5.1)

* Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose. In klinischen Studien wurde dies durch zweioder mehr akute Schübe innerhalb der vorausgegangenen zwei Jahre charakterisiert (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose ohne vorhandene Schubaktivität konnteeine Wirksamkeit nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung ist unter der Aufsicht eines Arztes einzuleiten, der in der Behandlung von Multipler

Sklerose erfahren ist.

Für Patienten, die eine Behandlung mit Rebif beginnen, steht eine Packung mit Rebif 8,8 Mikrogrammund Rebif 22 Mikrogramm zur Verfügung, die dem Bedarf des Patienten für den ersten

Behandlungsmonat entspricht.

Bei der erstmaligen Anwendung von Rebif wird empfohlen, die Behandlung entsprechend demfolgenden Schema mit einer Dosis von 8,8 Mikrogramm subkutan zu beginnen und die Dosis übereinen Zeitraum von 4 Wochen bis zum Erreichen der Zieldosis zu steigern, um die Entwicklung einer

Tachyphylaxie zu ermöglichen, wodurch das Auftreten von Nebenwirkungen verringert wird:

Empfohlene Titrationsdosis für Rebif

Titration 44 Mikrogramm dreimal(% der endgültigen Dosis) wöchentlich (3xwöchentl.)

Wochen 1-2 20% 8,8 Mikrogramm 3xwöchentl.

Wochen 3-4 50% 22 Mikrogramm 3xwöchentl.

Wochen 5+ 100% 44 Mikrogramm 3xwöchentl.

Erstes demyelinisierendes Ereignis

Die Dosierung für Patienten, bei denen ein erstes demyelinisierendes Ereignis eingetreten ist, beträgt44 Mikrogramm Rebif dreimal pro Woche als subkutane Injektion.

Schubförmige Multiple Sklerose

Die empfohlene Dosierung von Rebif ist 44 Mikrogramm, dreimal pro Woche durch subkutane

Injektion verabreicht. Eine niedrigere Dosierung von 22 Mikrogramm, ebenfalls dreimal pro Wochesubkutan zu injizieren, wird zur Behandlung derjenigen Patienten empfohlen, die, nach Ansicht desbehandelnden Arztes, die höhere Dosierung nicht vertragen können.

Es wurden keine formellen klinischen Prüfungen oder pharmakokinetischen Studien mit Kindern oder

Jugendlichen durchgeführt. In einer retrospektiven Kohortenstudie mit Kindern und Jugendlichenwurden jedoch Sicherheitsdaten zu Rebif aus den Patientenakten von Kindern (n=52) und

Jugendlichen (n=255) erhoben. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass das

Sicherheitsprofil bei Kindern (2 bis 11 Jahre alt) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre alt), die Rebif22 Mikrogramm oder 44 Mikrogramm subkutan dreimal wöchentlich erhalten, dem Sicherheitsprofilvon Erwachsenen ähnelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rebif bei Kindern im Alter von weniger als 2 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Rebif darf in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Die Rebif Injektionslösung zur subkutanen Anwendung in einer Patrone ist für die mehrmalige

Anwendung mit dem elektronischen RebiSmart-Injektionsapplikator und nach entsprechender

Schulung des Patienten bzw. der Pflegekraft gedacht.

Bei der Anwendung sind die Anweisungen in der Packungsbeilage dieses Arzneimittels sowie dieentsprechende Bedienungsanleitung von RebiSmart zu beachten.

Vor der Injektion und für weitere 24 Stunden nach jeder Injektion wird die Gabe einesfiebersenkenden Analgetikums empfohlen, um die grippeähnlichen Symptome zu vermindern, die mitder Gabe von Rebif verbunden sind.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist noch nicht bekannt, wie lange die Patienten behandelt werden sollen.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Rebif wurde über einen Behandlungszeitraum von4 Jahren hinaus nicht nachgewiesen. Es wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt mindestens alle2 Jahre innerhalb der ersten 4 Behandlungsjahre eine gründliche Untersuchung des Patientendurchführt und dann anhand der Untersuchungsergebnisse individuell entscheidet, ob die Behandlungmit Rebif fortgeführt werden soll.

* Überempfindlichkeit gegen natürliches oder rekombinantes Interferon beta oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

* Akute schwere Depression und/oder Suizidgedanken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Patienten sind über die häufigsten Nebenwirkungen, die bei einer Behandlung mit Interferon betaauftreten können, zu informieren, darunter auch über die Symptome des grippeähnlichen Syndroms(siehe Abschnitt 4.8). Diese Symptome zeigen sich am deutlichsten zu Beginn der Behandlung undlassen in ihrer Häufigkeit und Schwere im weiteren Behandlungsverlauf nach.

Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von thrombotischer

Mikroangiopathie, die sich als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) manifestierte, einschließlich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die

Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und könnenmehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Zu denfrühen klinischen Zeichen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-

Symptome (z.B. Verwirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden,die auf TMA hinweisen können, gehören verminderte Thrombozytenzahl, erhöhter Serum-

Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte

Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen einer TMAweitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstriches und der

Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung (ggf. mit

Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Rebif wird empfohlen.

Depressionen und Suizidgedanken

Rebif ist bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese oder als akute Diagnose, insbesondere beibekannten Suizidgedanken, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.3). Es ist bekannt, dass

Depressionen und Suizidgedanken bei Patienten mit Multipler Sklerose und während der Anwendungvon Interferonen häufiger auftreten. Patienten, die mit Rebif behandelt werden, sollen angehaltenwerden, jedes Anzeichen einer Depression oder Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden

Arzt mitzuteilen. Patienten, die Depressionen entwickeln, müssen während der Therapie mit Rebifgenau überwacht und entsprechend behandelt werden. Ein Absetzen der Behandlung mit Rebif ist in

Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Rebif ist bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Therapie mit

Antiepileptika, besonders, wenn damit die Erkrankung nicht adäquat kontrolliert ist, mit Vorsichtanzuwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Patienten mit Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, kongestiver Herzinsuffizienz oder Arrhythmie,sind zu Beginn der Behandlung mit Interferon beta-1a sorgfältig auf eine mögliche Verschlechterungihres klinischen Zustandes hin zu überwachen. Die Symptome des grippeähnlichen Syndroms, das beider Behandlung mit Interferon beta-1a beobachtet wurde, können sich bei Patienten mit einem

Herzleiden als zusätzlich belastend erweisen.

Nekrosen an der Injektionsstelle

Bei Patienten, die Rebif anwendeten, wurde über Nekrosen an der Injektionsstelle berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Um das Risiko von Nekrosen an der Injektionsstelle zu minimieren, sind die Patientenanzuweisen,

* die Injektion unter aseptischen Bedingungen vorzunehmen

* bei jeder Dosis die Injektionsstelle zu wechseln.

Die Vorgehensweise der Patienten bei der Selbstverabreichung ist in regelmäßigen Abständen zuüberprüfen, vor allem, wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten sind.

Die Patienten sind anzuweisen, vor weiteren Injektionen von Rebif den Arzt zu konsultieren, falls sie

Läsionen der Haut an der Injektionsstelle bemerken, die mit Schwellung oder Flüssigkeitsabsonderungeinhergehen. Bei Patienten mit mehreren Läsionen ist Rebif bis zur Heilung der Läsionen abzusetzen.

Patienten mit nur einer Läsion können die Behandlung fortsetzen, vorausgesetzt, dass es sich um keinezu großflächige Nekrose handelt.

In klinischen Studien mit Rebif kam es häufig zu einer asymptomatischen Erhöhung der

Lebertransaminasen (insbesondere Alaninaminotransferase ALT). 1-3% der Patienten entwickelten

Lebertransaminasenerhöhungen über dem 5fachen des oberen Normwertes. In Abwesenheit vonklinisch relevanten Symptomen sollte der Serum-ALT-Spiegel vor Therapiebeginn sowie 1 Monat,3 Monate, 6 Monate nach Therapiebeginn und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Eine Reduzierung der Rebif-Dosis ist in Betracht zu ziehen, wenn der ALT -Wert über das 5fache desoberen Normwertes ansteigt. Die Dosis kann nach und nach wieder erhöht werden, wenn sich die

Enzymspiegel wieder normalisiert haben. Die Behandlung mit Rebif sollte bei Patienten mit einerschweren Lebererkrankung in der Anamnese, bei klinischen Anzeichen für eine aktive

Lebererkrankung, bei Alkoholmissbrauch oder erhöhter Serum-ALT (>2,5facher oberer Normwert)mit Vorsicht begonnen werden. Die Behandlung mit Rebif muss abgebrochen werden, wenn

Gelbsucht oder andere klinische Symptome einer Leberfunktionsstörung auftreten.

Rebif kann, wie andere Beta-Interferone, schwere Leberschädigungen verursachen, darunter auchakutes Leberversagen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle einer schweren Leberschädigung tratenin den ersten sechs Behandlungsmonaten auf. Der Wirkmechanismus dieser seltenen symptomatischen

Leberfunktionsstörung ist noch unbekannt. Spezielle Risikofaktoren konnten nicht identifiziertwerden.

Nephrotisches Syndrom

Während der Behandlung mit Interferon-beta-Präparaten wurden Fälle von nephrotischem Syndrommit verschiedenen zugrundeliegenden Nephropathien berichtet, darunter kollabierendefokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-Change-Disease (MCD), membranproliferative

Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGN). Die Ereignisse wurden zuunterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung beobachtet und können auch noch nachmehrjähriger Behandlung mit Interferon beta auftreten. Daher wird eine regelmäßige Beobachtung auffrühe Anzeichen und Symptome, wie z. B. Ödeme, Proteinurie und Nierenfunktionsstörungen, vorallem bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen, empfohlen. Ein nephrotisches

Syndrom erfordert eine sofortige Behandlung, und ein Absetzen der Behandlung mit Rebif musserwogen werden.

Abweichungen bei Laborparametern

Die Anwendung von Interferonen kann zu Abweichungen bei Laborparametern führen. Dieses kannbei Rebif 44 Mikrogramm mit leicht höherer Inzidenz, als bei Rebif 22 Mikrogramm auftreten.

Deshalb wird empfohlen, zusätzlich zu den sonst bei Multiple-Sklerose-Patienten üblichen Labortests,

Kontrollen der Leberenzymwerte sowie des großen Blutbildes, des Differentialblutbildes und der

Thrombozytenzahl durchzuführen. Diese Untersuchungen sollten in regelmäßigen Intervallen (1, 3und 6 Monate) nach Therapiebeginn und danach auch bei Abwesenheit klinischer Symptome inperiodischen Abständen wiederholt werden. Diese Tests sind bei Behandlungsbeginn mit Rebif44 Mikrogramm häufiger durchzuführen.

Gelegentlich können sich bei Patienten, die mit Rebif behandelt werden, neue

Schilddrüsenfunktionsstörungen entwickeln oder es können sich bereits bestehende

Schilddrüsenfunktionsstörungen verschlechtern. Tests der Schilddrüsenfunktion sind zu Beginn undbei abnormen Werten alle 6 -12 Monate nach Therapiebeginn zu empfehlen. Bei normalen

Ausgangswerten sind Routineuntersuchungen nicht notwendig, sind aber durchzuführen, wennklinische Befunde einer Schilddrüsenfunktionsstörung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Schwere Nieren- oder Leberschäden und schwere Myelosuppression

Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberschäden, sowie bei Patienten mit schwerer

Myelosuppression ist Interferon beta-1a mit Vorsicht anzuwenden und eine ständige Überwachung in

Betracht zu ziehen.

Neutralisierende Antikörper

Im Serum können sich neutralisierende Antikörper gegen Interferon beta-1a entwickeln. Die genaue

Inzidenz der Antikörperbildung ist noch unklar. Klinische Studien zeigen, dass nach 24- bis 48-monatiger Behandlung mit Rebif 44 Mikrogramm ungefähr 13 bis 14% der Patienten persistierende

Serumantikörper gegen Interferon beta-1a entwickeln. Es hat sich gezeigt, dass das Vorhandenseinvon Antikörpern die pharmakodynamische Response auf Interferon beta-1a abschwächt(beta-2-Mikroglobulin und Neopterin). Obwohl die klinische Bedeutung der Antikörperbildung nochnicht völlig entschlüsselt ist, wird die Bildung neutralisierender Antikörper mit einer verringerten

Wirksamkeit in Bezug auf klinische und MRI-Parameter in Zusammenhang gebracht. Wenn der

Patient nur in sehr geringem Maße auf die Therapie mit Rebif anspricht und er neutralisierende

Antikörper aufweist, muss der behandelnde Arzt das Nutzen/Risikoverhältnis einer weiteren Therapiemit Rebif neu beurteilen.

Die Verwendung verschiedenartiger Testverfahren zur Bestimmung von Serumantikörpern sowieunterschiedliche Definitionen des Grenzwerts, ab denen das Testergebnis als antikörperpositivdefiniert wird, beschränken die Möglichkeit, die Antigenität verschiedener Produkte miteinander zuvergleichen.

Andere Formen der Multiplen Sklerose

Es liegen nur wenige Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei stationären Patienten mit Multipler

Sklerose vor. Rebif wurde nicht an Patienten mit einer primären progressiven Multiplen Sklerosegeprüft und darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Benzylalkohol. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Patienten unter 3 Jahren sind auf respiratorische Symptome zu überwachen.

Schwangere oder stillende Patientinnen sind über das potenzielle Risiko des sonstigen Bestandteils

Benzylalkohol zu informieren, der sich mit der Zeit anreichern und eine metabolische Azidoseverursachen kann. Die Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen bei Patienten mit eingeschränkter

Leber- oder Nierenfunktion, da das potenzielle Risiko der Akkumulation des sonstigen Bestandteils

Benzylalkohol besteht, was eine metabolische Azidose verursachen kann.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Interferon beta-1a beim Menschendurchgeführt.

Es wird berichtet, dass Interferone die Aktivität von Cytochrom-P450-abhängigen Leberenzymen bei

Menschen und Tieren senken. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, deren Clearanceweitgehend vom Cytochrom-P450-System der Leber abhängig ist, wie z.B. Antiepileptika und einige

Klassen von Antidepressiva, sind in Kombination mit Rebif mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wechselwirkung zwischen Rebif und Corticosteroiden oder Adrenocorticotropin (ACTH) wurdenicht systematisch untersucht. Klinische Studien weisen darauf hin, dass Multiple-Sklerose-Patientenwährend eines Schubes Rebif gleichzeitig mit Corticosteroiden oder ACTH erhalten können.

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) aus Registern und nach

Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen nach

Exposition gegenüber Interferon beta vor der Empfängnis oder während des ersten

Schwangerschaftstrimenons hin. Die Dauer der Exposition während des ersten Trimenons ist jedochnicht genau bekannt, da die Daten zu einem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von

Interferon beta während der Schwangerschaft kontraindiziert war und die Behandlung wahrscheinlichunterbrochen wurde, als eine Schwangerschaft festgestellt und/oder bestätigt wurde. Die Erfahrungenmit einer Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt.

Basierend auf Daten aus Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für

Spontanaborte. Das Risiko von Spontanaborten bei mit Interferon beta exponierten schwangeren

Frauen kann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht ausreichend bewertet werden, aber die Datenweisen bisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Falls klinisch erforderlich, kann die Anwendung von Rebif während der Schwangerschaft in Betrachtgezogen werden.

Begrenzte Informationen zum Übergang von Interferon beta-1a in die Muttermilch, zusammen mit denchemisch/physiologischen Eigenschaften von Interferon beta, lassen vermuten, dass die in die

Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an Interferon beta-1a vernachlässigbar sind. Es werden keineschädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet.

Rebif kann während der Stillzeit angewendet werden.

Die Auswirkungen von Rebif auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, die mit der Anwendung von Interferon betain Verbindung gebracht wurden (z.B. Benommenheit) können die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten beeinflussen (siehe Abschnitt 4.8).

Die höchste Fallzahl der Nebenwirkungen, die mit einer Rebif-Therapie einhergehen, bezieht sich aufdas grippeähnliche Syndrom. Grippeähnliche Symptome sind in der Regel am deutlichsten zu Beginnder Therapie und nehmen mit Fortsetzung der Behandlung in ihrer Häufigkeit ab.

Bei etwa 70% der mit Rebif behandelten Patienten tritt innerhalb der ersten sechs Monate nach

Behandlungsbeginn das typische durch Interferon hervorgerufene grippeähnliche Syndrom auf. Beietwa 30% der Patienten treten auch Reaktionen an der Injektionsstelle auf, vorwiegend leichte

Entzündungen oder Erytheme. Ein asymptomatischer Anstieg von Laborwerten zur Leberfunktion undeine Verminderung der Leukozytenzahl treten ebenfalls häufig auf.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen, die unter Interferon beta-1a beobachtet werden, verlaufengewöhnlich leicht und reversibel und sprechen gut auf eine Dosisreduzierung an. Im Fall vonschweren oder anhaltenden Nebenwirkungen kann nach ärztlichem Ermessen die Dosis von Rebifvorübergehend gesenkt oder die Anwendung von Rebif unterbrochen werden.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien sowie aufgrund von Meldungen nachder Markteinführung ermittelt (ein Sternchen [*] bezeichnet Nebenwirkungen, die im Rahmen der

Arzneimittelüberwachung nach Markteinführung erfasst worden sind). Bei den Häufigkeitsangaben zu

Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sehr häufig: Neutropenie, Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie, einschließlich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura/ hämolytisch-urämischem Syndrom* (Class

Label gilt für alle Interferon beta-Arzneimittel; siehe Abschnitt 4.4),

Panzytopenie*

Gelegentlich: Schilddrüsendysfunktion, meist als Hypo- bzw. Hyperthyreose

Selten: Anaphylaktische Reaktionen*

Sehr häufig: Asymptomatischer Anstieg der Transaminasen

Häufig: Schwerwiegende Transaminasenerhöhungen

Gelegentlich: Hepatitis mit und ohne Ikterus*

Selten: Leberversagen* (siehe Abschnitt 4.4), Autoimmunhepatitis*

Häufig: Depression, Insomnie

Selten: Suizidversuch*

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Krampfanfälle*

Nicht bekannt: Vorübergehende neurologische Symptome (z. B. Hypoästhesie,

Muskelkrampf, Parästhesie, Gehschwierigkeiten, muskuloskelettale

Steifigkeit), die eine Exazerbation einer Multiplen Sklerose imitierenkönnen*

Gelegentlich: Vaskuläre Störungen der Retina (z. B. Retinopathie, Cotton-Wool-Herdeund Verschluss einer retinalen Vene oder Arterie)*

Gelegentlich: Thromboembolische Ereignisse*

Gelegentlich: Dyspnoe*

Nicht bekannt: Pulmonale arterielle Hypertonie* (Klassenbezeichnung für Interferon-

Produkte siehe Pulmonale arterielle Hypertonie unten)

Häufig: Durchfall, Erbrechen, Übelkeit

Häufig: Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, makulopapulöser

Ausschlag, Alopezie*

Gelegentlich: Urtikaria*

Selten: Quincke-Ödem (Angioödem)*, Erythema multiforme*, Erythema-multiforme-ähnliche Hautreaktionen*, Stevens-Johnson-Syndrom*

Häufig: Myalgie, Arthralgie

Selten: Arzneimittel-induzierter Lupus erythematodes*

Selten: Nephrotisches Syndrom*, Glomerulosklerose* (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr häufig: Entzündungen der Injektionsstelle, Hautreaktionen an der Injektionsstelle,grippeähnliche Symptome

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Rigor, Fieber

Gelegentlich: Nekrosen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle,

Abszess an der Injektionsstelle, Infektionen an der Injektionsstelle*,vermehrtes Schwitzen*

Selten: Zellulitis an der Injektionsstelle*

Nicht bekannt: Pannikulitis (an der Injektionsstelle)

Es wurden keine formellen klinischen Prüfungen oder pharmakokinetischen Studien mit Kindern oder

Jugendlichen durchgeführt. Die begrenzten Sicherheitsdaten deuten darauf hin, dass das

Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 17 Jahre alt), die Rebif 22 Mikrogramm oder44 Mikrogramm dreimal wöchentlich erhalten, dem Sicherheitsprofil von Erwachsenen ähnelt.

Klasseneffekte

Die Anwendung von Interferonen wurde mit Anorexie, Schwindel, Angstzuständen, Arrhythmien,

Gefäßerweiterung, Herzklopfen, Menorrhagie und Metrorrhagie in Verbindung gebracht.

Während der Behandlung mit Beta-Interferonen kann es zu einer gesteigerten Autoantikörperbildungkommen.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fällevon pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen

Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit

Interferon beta.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten zur Beobachtung stationär aufgenommen werdenund eine entsprechend unterstützende Behandlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, Interferone, ATC-Code: L03 AB07

Interferone sind eine Gruppe von endogenen Glykoproteinen, die immunmodulatorische, antiviraleund antiproliferative Eigenschaften aufweisen.

Rebif (Interferon beta-1a) hat dieselbe Aminosäuresequenz wie das endogene, menschliche Interferonbeta. Es wird von Säugetierzellen produziert (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) und istdeshalb glykosyliert wie das natürliche Protein.

Unabhängig vom Applikationsweg hat die Verabreichung von Rebif ausgeprägtepharmakodynamische Veränderungen zur Folge. Nach einer einmaligen Dosis erhöht sich innerhalbvon 24 Stunden die Aktivität der 2-5A Synthetase sowohl intrazellulär wie auch im Serum. Außerdemerhöhen sich im gleichen Zeitraum die Serumkonzentrationen von beta-2-Mikroglobulin und

Neopterin. Innerhalb von zwei Tagen beginnen diese Werte wieder zu fallen. Intramuskuläre undsubkutane Verabreichung liefern völlig deckungsgleiche Reaktionen. Nach viermal wiederholtersubkutaner Applikation alle 48 Stunden bleiben diese biologischen Antworten ohne Anzeichen einer

Toleranzentwicklung erhalten.

Bei gesunden Probanden induziert Interferon beta-1 nach Anwendung subkutaner Dosen biologische

Responsemarker (z. B. 2’,5’-OAS-Aktivität, Neopterin und Beta-2-Mikroglobulin). Der Zeitpunkt biszum Erreichen der Maximalkonzentrationen nach einer einzelnen subkutanen Injektion lag bei 24 bis48 Stunden für Neopterin, Beta-2-Mikroglobulin und 2’,5’-OAS sowie 12 Stunden für die MX1- und24 Stunden für die OAS1- und OAS2-Genexpression. Vergleichbare Maximalwerte bezüglich

Konzentration und Zeitpunkt wurden bei den meisten dieser Marker nach der ersten und sechsten

Anwendung beobachtet.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Rebif bei Multipler Sklerose wird noch untersucht.

Einzelnes klinisches Ereignis, das auf Multiple Sklerose hindeutet

Es wurde eine kontrollierte klinische Studie über einen Zeitraum von 2 Jahren mit Rebif an Patientenmit einem einzelnen klinischen Ereignis durchgeführt, das auf eine Demyelinisierung durch Multiple

Sklerose hindeutete. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten mindestens zwei klinischstumme Läsionen in der T2-gewichteten MRT-Aufnahme, mit einer Größe von mindestens 3 mm,wobei mindestens eine dieser Läsionen ovoid oder periventrikulär oder infratentoriell war. Dabeimusste jegliche Erkrankung außer Multipler Sklerose, die die Zeichen und Symptome des Patientenbesser erklären könnte, ausgeschlossen worden sein.

Die Patienten wurden per Randomisierung einer doppelblinden Behandlung mit entweder Rebif44 Mikrogramm dreimal pro Woche, Rebif 44 Mikrogramm einmal pro Woche oder Placebo zugeteilt.

Falls ein zweites klinisches demyelinisierendes Ereignis auftrat, das das Vorliegen einer Multiplen

Sklerose eindeutig bestätigte, wurde die Behandlung dieser Patienten auf die empfohlene Dosierungvon Rebif 44 Mikrogramm dreimal pro Woche als offene Behandlung umgestellt, wobei die

Verblindung bezüglich der initialen Randomisierung beibehalten wurde.

Die in dieser Studie erzielten Wirksamkeitsergebnisse für Rebif 44 Mikrogramm dreimal pro Wocheim Vergleich zu Placebo sind wie folgt:

Statistischer Behandlung Behandlungsvergleich

Parameter Rebif 44 µg 3xwöchentl. versus Placebo

Placebo Rebif 44 µg Risiko- Cox- Log-(n=171) 3xwöchentl. reduktion Proportional- Rank-(n=171) Hazard-Ratio p-Wert[95%-KI]

Konversion zu McDonald (2005)

Anzahl Ereignisse 144 106

KM-Schätzer 85,8% 62,5% 51% 0,49 [0,38;0,64] <0,001

Konversion zu CDMS

Anzahl Ereignisse 60 33

KM-Schätzer 37,5% 20,6% 52% 0,48 [0,31;0,73] <0,001

Mittlere Anzahl kombinierter einzelner aktiver Läsionen nach Proband und Aufnahmewährend der doppelblinden Periode

Mittelwert derkleinsten Quadrate 2,59 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14;0,26]* <0,001(SE)

KI: Konfidenzintervall

* Verhältnis des Mittelwerts der kleinsten Quadrate [95 % KI]

Gegenwärtig existiert keine etablierte Definition für Hochrisikopatienten, wenngleich nach einem eherkonservativen Ansatz mindestens neun T2-hyperintense Läsionen auf der Initialaufnahme undmindestens eine neue T2- oder eine neue Gd-anreichernde Läsion auf der Folgeaufnahme, diemindestens 1 Monat nach der Initialaufnahme angefertigt wurde, akzeptiert werden. Auf jeden Fall isteine Behandlung nur bei solchen Patienten in Betracht zu ziehen, die als Hochrisikopatienteneingestuft werden.

Schubförmig remittierende Multiple Sklerose

Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von Rebif wurden bei Patienten mit schubförmigremittierender Multipler Sklerose in Dosen von 11 bis 44 Mikrogramm (3-12 Millionen I.E.)untersucht, die subkutan dreimal in der Woche verabreicht wurden. Dabei wurde nachgewiesen, dass

Rebif 44 Mikrogramm in der zugelassenen Dosierung die Häufigkeit (annähernd um 30% innerhalbvon zwei Jahren) und Schwere klinischer Schübe bei Patienten verringert, die in denvorausgegangenen zwei Jahren mindestens zwei Schübe und zu Studienbeginn einen EDSS von 0-5,0hatten. Der Anteil an Patienten mit Verschlechterung der Behinderung reduzierte sich von 39%(Placebo) auf 27% (Rebif 44 Mikrogramm). Definitionsgemäß lag eine Verschlechterung dann vor,wenn bei der Bestimmung des EDSS-Werts drei Monate später ein Anstieg um mindestens einen

Punkt zu verzeichnen war. Über 4 Jahre war die Reduktion der mittleren Exazerbationsrate 22% bei

Patienten, die mit Rebif 22 Mikrogramm behandelt wurden und 29% bei Patienten, die mit Rebif44 Mikrogramm behandelt wurden, verglichen mit einer Patientengruppe, die 2 Jahre mit Placebo unddanach 2 Jahre entweder mit Rebif 22 oder mit Rebif 44 Mikrogramm behandelt wurden.

Sekundär progrediente Multiple Sklerose

In einer 3-Jahresstudie mit Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (EDSS 3-6,5) mitnachweislicher klinischer Progression in den vorausgegangenen zwei Jahren, die in denvorausgegangenen 8 Wochen keine Schübe hatten, hatte Rebif keine signifikante Wirkung auf das

Fortschreiten der Behinderung, aber die Schubrate war um etwa 30% reduziert. Bei einem

Patientenkollektiv, das in 2 Untergruppen (diejenigen mit und diejenigen ohne Schübe innerhalb von2 Jahren vor Eintritt in die Studie) unterteilt worden ist, war keine Wirkung auf die Behinderung bei

Patienten ohne Schübe feststellbar. Aber bei Patienten mit Schüben war der Anteil derjenigen mit

Fortschreiten der Behinderung am Ende der Studie reduziert von 70% (Placebo - Gruppe) gegenüber57% (Rebif 22 Mikrogramm und 44 Mikrogramm zusammen). Diese Ergebnisse, die in einer

Untergruppe an Patienten a posteriori erzielt worden sind, sollten vorsichtig interpretiert werden.

Primär progrediente Multiple Sklerose

Rebif wurde bei Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose noch nicht untersucht undsollte bei diesen Patienten nicht verwendet werden.

Nach intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden zeigt Interferon beta-1a einen steilen multi-exponentiellen Abfall, wobei sich der Serumspiegel proportional zur Dosis verhält. Subkutane undintramuskuläre Anwendung von Rebif sind bezüglich der Verfügbarkeit von Interferon betaäquivalent.

Nach wiederholten subkutanen Injektionen von 22 und 44 Mikrogramm Rebif wurden

Maximalkonzentrationen typischerweise nach 8 Stunden beobachtet, wenn auch mit einer hohen

Variabilität.

Nach wiederholten subkutanen Dosen erhöhten sich bei gesunden Probanden die wichtigsten PK-

Parameter (AUCtau und Cmax) proportional zum Anstieg der Dosis von 22 Mikrogramm auf44 Mikrogramm. Die geschätzte scheinbare Halbwertszeit beträgt 50 bis 60 Stunden, was mit derbeobachteten Akkumulation nach mehrfacher Verabreichung übereinstimmt.

Metabolismus

Interferon beta-1a wird hauptsächlich durch Leber und Nieren metabolisiert und ausgeschieden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Rebif wurde nicht auf Karzinogenität hin untersucht.

Eine Studie zur Embryo- bzw. fetalen Toxizität an Affen ergab keine Hinweise auf reproduktive

Schäden. In tierexperimentellen Studien mit anderen Alpha- und Beta-Interferonen wurde ein erhöhtes

Abortrisiko beobachtet. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Interferon beta-1a aufdie männliche Fertilität vor.

Mannitol

Poloxamer 188

L-Methionin

Natriumacetat

Essigsäure (zur Anpassung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Anpassung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

18 Monate.

Nach der ersten Injektion innerhalb von 28 Tagen zu verbrauchen.

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC), möglichst weit entfernt vom Gefrierteil. Nicht einfrieren. Die

Patrone in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Der Applikator (RebiSmart) mit eingesetzter Rebif-Fertig-Patrone muss im Kühlschrank (2ºC - 8ºC) inder mitgelieferten Aufbewahrungsbox gelagert werden.

Zur Anwendung unterwegs kann der Patient Rebif aus dem Kühlschrank entnehmen und bei maximal25°C über einen einmaligen Zeitraum bis zu 14 Tagen aufbewahren. Rebif muss danach wieder in den

Kühlschrank zurückgelegt und vor Ablauf des Verfalldatums verbraucht werden.

Patronen aus Typ-1-Glas mit Kolbenstopfen (Gummi) und Bördelkappe (Aluminium und Halobutylgummi);

Inhalt: 1,5 ml Injektionslösung.

Packungen mit 4 oder 12 Patronen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Injektionslösung in der Fertig-Patrone ist gebrauchsfertig zur Anwendung im elektronischen

RebiSmart-Injektionsapplikator. Zur Aufbewahrung des Applikators mit eingesetzter Patrone siehe

Abschnitt 6.4.

Zur mehrmaligen Anwendung. Die Lösung darf nur angewendet werden, wenn sie klar bis opaleszentist, keine Schwebstoffe enthält und keine sichtbaren Anzeichen von Zersetzung erkennbar sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Mai 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Mai 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.