RAVICTI 1.1g / ml mundflüssigkeit merkblatt medikamente

RAVICTI 1,1 g/ml Flüssigkeit zum Einnehmen

Jeder ml der Flüssigkeit enthält 1,1 g Glycerolphenylbutyrat. Dies entspricht einer Dichte von1,1 g/ml.

Flüssigkeit zum Einnehmen.

Klare, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit.

RAVICTI wird angewendet als Zusatztherapie bei Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (urea cycledisorders, UCDs) einschließlich Mangel an Carbamoylphosphat-Synthetase I (CPS),

Ornithintranscarbamylase (OTC), Argininosuccinat-Synthetase (ASS), Argininosuccinat-Lyase (ASL),

Arginase I (ARG) und Ornithin-Translokase (Hyperammonämie-Hyperornithinämie-

Homocitrullinurie-Syndrom, HHH), die durch diätetische Eiweißrestriktion und/oder

Aminosäuresubstitution allein nicht behandelt werden können.

RAVICTI muss mit diätetischer Eiweißrestriktion und in manchen Fällen mit

Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essenzielle Aminosäuren, Arginin, Citrullin, eiweißfreie

Kalorienergänzungsmittel) zusammen angewendet werden.

RAVICTI sollte von einem Arzt verschrieben werden, der über Erfahrung mit der Behandlung von

UCDs verfügt.

RAVICTI muss zusammen mit diätetischer Eiweißrestriktion und in manchen Fällen mit

Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essenzielle Aminosäuren, Arginin, Citrullin, eiweißfreie

Kalorienergänzungsmittel) angewendet werden. Dies hängt von der täglichen diätetischen

Eiweißaufnahme ab, die für das Wachstum und die Entwicklung erforderlich ist.

Die Tagesdosis sollte individuell entsprechend der Proteintoleranz und der täglich benötigtendiätetischen Proteinaufnahme des Patienten angepasst werden.

Die Therapie mit RAVICTI kann lebenslang erforderlich sein, wenn man sich nicht zu einerorthotopen Lebertransplantation entschließt.

Erwachsene und Kinder

Die empfohlenen Dosen für Patienten, die noch nie mit Phenylbutyrat behandelt wurden, und für

Patienten, die von Natriumphenylbutyrat oder von Natriumphenylacetat-/Natriumbenzoat-Injektionenzu RAVICTI wechseln, unterscheiden sich.

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von RAVICTI richtet sich nach der Körperoberfläche und liegtim Bereich von 4,5 ml/m2/Tag bis 11,2 ml/m2/Tag (5,3 g/m2/Tag bis 12,4 g/m2/Tag); dabei sollte

Folgendes berücksichtigt werden:

Die tägliche Gesamtdosis sollte in gleiche Mengen unterteilt und mit jeder Mahlzeit oder Fütterunggegeben werden (z. B. dreimal bis sechsmal täglich). Jede Dosis sollte auf die nächsten 0,1 ml für

Patienten im Alter von unter 2 Jahren und 0,5 ml für Patienten ab dem Alter von 2 Jahren aufgerundetwerden.

Empfohlene Anfangsdosis für Patienten, die noch nie mit Phenylbutyrat behandelt wurden

* 8,5 ml/m2/Tag (9,4 g/m2/Tag) bei Patienten mit einer Körperoberfläche (KOF) < 1,3 m2

* 7 ml/m2/Tag (8 g/m2/Tag) bei Patienten mit einer KOF ≥ 1,3 m2

Anfängliche Dosis bei Patienten, die von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI umgestellt werden

Patienten, die von Natriumphenylbutyrat zu RAVICTI umgestellt werden, sollten die RAVICTI-Dosiserhalten, die die gleiche Menge Phenylbutyrsäure enthält. Die Umrechnung ist wie folgt:

* Tägliche Gesamtdosis RAVICTI (ml) = tägliche Gesamtdosis Natriumphenylbutyrat-Tabletten(g) x 0,86

* Tägliche Gesamtdosis RAVICTI (ml) = tägliche Gesamtdosis Natriumphenylbutyrat-Granulat(g) x 0,81

Anfängliche Dosis bei Patienten, die von Natriumphenylacetat-/Natriumbenzoat-Injektionen auf

RAVICTI umgestellt werden

Patienten, die von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat auf RAVICTI umgestellt werden und deren

Ammoniakspiegel stabil sind, sollten eine Dosis von RAVICTI am oberen Ende des therapeutischen

Bereichs (11,2 ml/m2/Tag) erhalten, und die weitere Dosierung kann durch Messungen des

Ammoniakspiegels im Plasma gesteuert werden.

Das empfohlene Tagesdosisschema von 8,5 ml/m2/Tag-11,2 ml/m2/Tag über einen Zeitraum von biszu 24 Stunden für Patienten, die ohne weitere Hyperammonämie stabil sind, ist wie folgt:

* Schritt 1: 100 % der Dosis von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat und 50 % der Dosis von

RAVICTI für 4-8 Stunden;

* Schritt 2: 50 % der Dosis von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat und 100 % RAVICTI für4-8 Stunden;

* Schritt 3: Absetzen von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat und Weiterbehandlung mit dervollständigen Dosis von RAVICTI gemäß dem Fütterungsplan für 4-8 Stunden.

Daten zu den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften in dieser Altersgruppesiehe Abschnitte 5.1 und 5.2.

Dosisanpassung und Überwachung bei Erwachsenen und Kindern

Die tägliche Dosis sollte entsprechend der geschätzten Harnstoffsynthese-Kapazität des Patienten(falls vorhanden), der Eiweißtoleranz und der täglichen diätetischen Eiweißaufnahme, die erforderlichist, um Wachstum und Entwicklung zu unterstützen, individuell angepasst werden. Das diätetische

Eiweiß entspricht ungefähr 16 % Stickstoff nach Gewicht. Unter der Annahme, dass ungefähr 47 %des diätetischen Stickstoffs als Abfallstoff ausgeschieden werden und ungefähr 70 % einer gegebenen

Dosis 4-Phenylbutyrsäure (PBA) zu Phenylacetylglutamin im Urin (U-PAGN) umgewandelt werden,beträgt eine anfängliche geschätzte Glycerolphenylbutyrat-Dosis für einen Zeitraum von 24 Stunden0,6 ml Glycerolphenylbutyrat pro Gramm diätetischen Eiweißes, das im Zeitraum von 24 Stundenaufgenommen wurde, wenn man annimmt, dass der gesamte Abfall-Stickstoff von

Glycerolphenylbutyrat umgewandelt und als Phenylacetylglutamin (PAGN) ausgeschieden wird.

Anpassung basierend auf Ammoniak im Plasma

Die Glycerolphenylbutyrat-Dosis sollte so angepasst werden, dass ein Nüchternspiegel für Ammoniakim Plasma erreicht wird, der bei Patienten im Alter von 6 Jahren und älter weniger als der Hälfte deroberen Normalgrenze (ONG) entspricht. Bei Kleinkindern und kleinen Kindern (generell unter einem

Alter von 6 Jahren), bei denen der Nüchternspiegel für Ammoniak wegen häufiger Fütterungenschlecht zu erheben ist, sollte der erste Ammoniakspiegel am Morgen unter der ONG gehalten werden.

Anpassung basierend auf Phenylacetylglutamin im Urin

U-PAGN-Messungen können verwendet werden, um die Dosisanpassung von Glycerolphenylbutyratbesser zu steuern und um die Compliance zu beurteilen. Jedes über 24 Stunden ausgeschiedene

Gramm U-PAGN deckt Abfall-Stickstoff ab, der aus 1,4 g diätetischem Eiweiß gebildet wurde. Wenndie U-PAGN-Ausscheidung nicht ausreicht, um die tägliche diätetische Eiweißaufnahme abzudeckenund der Ammoniak-Nüchternspiegel mehr als der Hälfte der empfohlenen ONG entspricht, sollte die

Glycerolphenylbutyrat-Dosis nach oben korrigiert werden. Für den Umfang der Dosisanpassung solltedie Menge des nicht abgedeckten diätetischen Eiweißes berücksichtigt werden, angezeigt durch den24-Stunden-U-PAGN-Spiegel und die geschätzte Glycerolphenylbutyrat-Dosis, die pro Grammaufgenommenen diätetischen Eiweißes erforderlich ist.

Punktuelle U-PAGN-Konzentrationen unter den folgenden Spiegeln können auf eine falsche

Anwendung des Arzneimittels und/oder eine fehlende Compliance hinweisen:

* 9000 Mikrogramm (µg)/ml bei Patienten unter einem Alter von 2 Jahren

* 7000 Mikrogramm (µg)/ml bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit einer KOF von ≤ 1,3

* 5000 Mikrogramm (µg)/ml bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit einer KOF von > 1,3

Wenn punktuelle U-PAGN-Konzentrationen unter diese Spiegel fallen, ist die Compliance mit dem

Arzneimittel und/oder die Wirksamkeit der Anwendung des Arzneimittels (z. B. über eine

Ernährungssonde) zu beurteilen und eine Erhöhung der Glycerolphenylbutyrat-Dosis beibehandlungstreuen Patienten zu erwägen, um eine optimale Ammoniakkontrolle (innerhalb dernormalen Grenzen für Patienten unter einem Alter von 2 Jahren und weniger als der Hälfte der ONGbei älteren Patienten im Nüchternzustand) zu erreichen.

Anpassung basierend auf Phenylacetat und Phenylacetylglutamin im Plasma

Symptome von Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Somnolenz, Verwirrung oder Schläfrigkeit ohnehohen Ammoniakspiegel oder interkurrente Erkrankungen können Zeichen einer Phenylessigsäure(PAA)-Toxizität sein (siehe Abschnitt 4.4, PAA-Toxizität). Deshalb kann die Messung der PAA- und

PAGN-Spiegel im Plasma zur Steuerung der Dosierung nützlich sein. Es wurde beobachtet, dass das

Verhältnis zwischen PAA und PAGN im Plasma (beide gemessen als µg/ml) bei Patienten ohne

PAA-Akkumulation generell weniger als 1 ist. Bei Patienten mit einem PAA-PAGN-Verhältnis vonüber 2,5 kann eine weitere Erhöhung der Glycerolphenylbutyrat-Dosis die PAGN-Bildung nichterhöhen, da die Konjugatreaktion gesättigt ist, selbst wenn die PAA-Konzentrationen im Plasmaerhöht werden. In diesen Fällen kann eine Erhöhung der Dosishäufigkeit zu einem niedrigeren

PAA-Spiegel im Plasma und PAA-PAGN-Verhältnis führen. Wenn die Glycerolphenylbutyrat-Dosisgeändert wird, müssen die Ammoniakspiegel eng kontrolliert werden.

N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS)- und CITRIN (Citrullinämie Typ 2)-Mangel

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAVICTI für die Behandlung von Patienten mit

N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS)- und CITRIN (Citrullinämie Typ 2)-Mangel sind nicht erwiesen.

Die Dosierung ist die gleiche für erwachsene und pädiatrische Patienten.

Eine versäumte Dosis sollte eingenommen werden, sobald dies bemerkt wird. Die versäumte Dosissollte jedoch ausgelassen werden, wenn die nächste planmäßige Dosis innerhalb von 2 Stunden (bei

Erwachsenen) bzw. 30 Minuten (bei Kindern) bevorsteht; danach sollte das gewohnte

Dosierungsschema wieder aufgenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden,um eine versäumte Dosis auszugleichen.

Besondere Populationen

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

In die klinischen Studien mit RAVICTI wurden nicht genügend Studienteilenehmer im Alter von≥ 65 Jahren aufgenommen, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Studienteilnehmer.

Generell sollte die Dosisauswahl für ältere Patienten mit Vorsicht erfolgen und normalerweise amunteren Ende des Dosisbereichs beginnen, um die größere Häufigkeit einer herabgesetzten Funktionvon Leber, Niere oder Herz, von Begleiterkrankungen oder anderen Arzneimitteltherapienwiderzuspiegeln.

Da die Umwandlung von PAA zu PAGN in der Leber stattfindet, können Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung eine verringerte Konversionsfähigkeit und höhere PAA-Plasmaspiegel sowieein höheres PAA-PAGN-Verhältnis im Plasma aufweisen. Deshalb sollte die Dosis für erwachseneund pädiatrische Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Leberinsuffizienz am unteren Endedes empfohlene Dosisbereichs (4,5 ml/m2/Tag) begonnen und bei der niedrigsten Dosis gehaltenwerden, die für die Kontrolle der Ammoniakspiegel des Patienten erforderlich ist. Ein Verhältnis von

PAA zu PAGN im Plasma von über 2,5 kann auf eine Sättigung der PAA-PAGN-

Konversionskapazität und die Notwendigkeit einer reduzierten Dosierung und/oder erhöhten

Häufigkeit der Dosierung hindeuten. Das PAA-PAGN-Verhältnis im Plasma kann für die

Dosisüberwachung nützlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine Studien mit UCD-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt; die

Sicherheit von Glycerolphenylbutyrat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nichtbekannt. RAVICTI sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendetwerden. Diese Patienten sollten vorzugsweise bei der geringsten Dosis beginnen und bleiben, die fürdie Kontrolle der Ammoniakspiegel im Blut erforderlich ist.

Zum Einnehmen oder für die gastrointestinale Anwendung.

RAVICTI sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden und über eine Applikationsspritze für

Zubereitungen zum Einnehmen direkt in den Mund gegeben werden. Das Arzneimittel sollte nicht inein größeres Volumen einer anderen Flüssigkeit gegeben und eingerührt werden, da

Glycerolphenylbutyrat schwerer als Wasser ist, wodurch es zu einer unvollständigen Anwendungkommen kann. Es wurden Kompatibilitätsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 4.5). RAVICTI kanneiner geringen Menge Apfelmus, Ketchup oder Kürbispüree zugegeben werden und sollte innerhalbvon 2 Stunden verwendet werden, wenn es bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt wird. Das

Arzneimittel kann mit medizinischen Zubereitungen (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2,

Polycose, Pro Phree und Citrullin) vermischt und innerhalb von 2 Stunden verwendet werden, wenn esbei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt wird, oder gekühlt bis zu 24 Stunden.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmenmit CE-Kennzeichnung, die mit dem integrierten Spritzeneinsatz in der Flasche kompatibel sind undderen Größe für die verordnete Dosis geeignet ist, in der Apotheke erhältlich sind (siehe Abschnitt6.6).

Die RAVICTI-Flasche wird durch Hinunterdrücken und Drehen des Deckels nach links geöffnet. Die

Spitze der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen wird in den integrierten

Spritzeneinsatz gesteckt. Die Flasche wird mit aufgesetzter Spritze umgedreht und die verordnete

Arzneimittelmenge wird durch Zurückziehen des Spritzenkolbens in die Applikationsspritzeaufgezogen. Anschließend sollten Luftblasen durch Klopfen auf die Applikationsspritze entfernt undnoch einmal überprüft werden, dass die richtige Flüssigkeitsmenge aufgezogen wurde. Die Flüssigkeitkann aus der Applikationsspritze eingenommen werden oder die Applikationsspritze kann an einenasogastrale oder Gastrostomiesonde angeschlossen werden. Für alle Dosen eines Tages solltedieselbe Applikationsspritze verwendet werden. Es ist wichtig sicherzustellen, dass die

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen zwischen den Anwendungen sauber undtrocken gehalten wird. Die Applikationsspritze sollte zwischen den täglichen Dosen nicht gespültwerden, da Glycerolphenylbutyrat durch den Kontakt mit Wasser abgebaut wird. Nach Gebrauch istdie Flasche gut zu verschließen. Nach der letzten Dosis des Tages sollte die Applikationsspritzeentsorgt werden.

RAVICTI kann bei Patienten, die das Arzneimittel nicht schlucken können, auch über medizinischenasogastrale oder Gastrostomiesonden aus Silikon mit CE-Kennzeichnung gegeben werden.

Weitere Informationen zur Art der Anwendung und zu Studien über Kompatibilität/

Gebrauchstabilität, siehe Abschnitt 6.6.

Vorbereitung für die Anwendung über eine nasogastrale oder Gastrostomiesonde

In-vitro-Studien mit Evaluierung der prozentualen Wiedergewinnung der Gesamtdosis nach

Anwendung mit nasogastralen, nasojejunalen oder Gastrostomiesonden zeigten, dass die prozentualewiedergewonnene Dosis > 99 % für Dosen ≥ 1 ml und 70 % für eine Dosis von 0,5 ml war. Patienten,die Flüssigkeiten schlucken können, sollten RAVICTI oral einnehmen, auch wenn sie einenasogastrale oder Gastrostomiesonde haben. Für Patienten, die Flüssigkeiten nicht schlucken können,kann jedoch eine nasogastrale Sonde oder eine Gastrostomiesonde für die Anwendung von RAVICTIwie folgt verwendet werden:

* Um die verschriebene Dosis RAVICTI aus der Flasche aufzuziehen, sollte eine

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden.

* Die Spitze der Applikationsspritze wird dann auf den Ansatz dernasogastralen/Gastrostomiesonde gesteckt.

* Unter Verwendung des Kolbens der Applikationsspritze wird RAVICTI in die Sonde gegeben.

* Anschließend wird die Sonde einmal mit 10 ml Wasser oder einer medizinischen Zubereitunggespült; nach der Anwendung sollte die Flüssigkeit ablaufen gelassen werden.

Aufgrund der geringen Wiedergewinnung der Dosis wird nicht empfohlen, eine Dosis von 0,5 ml oderweniger über eine nasogastrale, nasojejunale oder Gastrostomiesonde zu geben.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

* Behandlung einer akuten Hyperammonämie

Selbst während der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat kann es bei einem Teil der Patienten zueiner akuten Hyperammonämie einschließlich einer hyperammonämischen Enzephalopathie kommen.

Verminderte Phenylbutyrat-Resorption bei Pankreasinsuffizienz oder intestinaler Malabsorption

Exokrine Pankreasenzyme hydrolysieren Glycerolphenylbutyrat im Dünndarm und trennen denaktiven Bestandteil, Phenylbutyrat, von Glycerol. Dieser Vorgang ermöglicht es, dass Phenylbutyrat inden Kreislauf resorbiert wird. Wenige oder fehlende Pankreasenzyme oder Darmerkrankungen mit

Folge einer Fett-Malabsorption können zu einer reduzierten oder fehlenden Verdauung von

Glycerolphenylbutyrat und/oder Resorption von Phenylbutyrat und einer verminderten Kontrolle des

Ammoniaks im Plasma führen. Bei Patienten mit Pankreasinsuffizienz oder intestinaler Malabsorptionsollten die Ammoniakspiegel eng überwacht werden.

Neurotoxizität

Reversible klinische Manifestationen, die auf Neurotoxizität hindeuten (z. B. Übelkeit, Erbrechen,

Somnolenz) wurden in Verbindung mit Phenylacetat-Spiegeln im Bereich von 499 bis 1285 µg/ml bei

Krebspatienten berichtet, die PAA intravenös erhalten haben. Zwar wurde dies in klinischen Studienmit UCD-Patienten nicht beobachtet, hohe PAA-Spiegel sollten jedoch bei Patienten (vor allem bei

Kindern im Alter von < 2 Monaten) mit ungeklärter Somnolenz, Verwirrung, Übelkeit und Lethargiemit normalen oder geringen Ammoniakspiegeln vermutet werden.

Wenn die Symptome Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Somnolenz, Verwirrung oder Schläfrigkeitohne hohe Ammoniakspiegel oder andere Erkrankungen vorliegen, müssen die PAA und PAA-PAGNim Plasma gemessen werden und eine Reduktion der Glycerolphenylbutyrat-Dosis in Erwägunggezogen werden, oder die Häufigkeit der Dosierung ist zu erhöhen, wenn der PAA-Spiegel 500 µg/mlüberschreitet und das PAA-PAGN-Verhältnis im Plasma über 2,5 ist.

Überwachung und Labortests

Die tägliche Dosis sollte entsprechend der geschätzten Harnstoffsynthese-Kapazität des Patienten(falls vorhanden), dem Aminosäureprofil, der Eiweißtoleranz und der täglichen diätetischen

Eiweißaufnahme, die erforderlich ist, um Wachstum und Entwicklung zu unterstützen, individuellangepasst werden. Ergänzende Aminosäure-Formulierungen können erforderlich sein, um dieessentiellen Aminosäuren und verzweigtkettigen Aminosäuren im Normalbereich zu halten. Eineweitere Anpassung kann auf der Überwachung von Ammoniak im Plasma, Glutamin, U-PAGNund/oder PAA und PAGN im Plasma sowie dem Verhältnis von PAA und PAGN im Plasma basieren(siehe Abschnitt 4.2).

Potenzial anderer Arzneimittel, den Ammoniakspiegel zu beeinflussen

Die Anwendung von Kortikosteroiden kann zum Abbau von Körpereiweiß führen und die

Ammoniakspiegel im Plasma erhöhen. Die Ammoniakspiegel sind eng zu überwachen, wenn

Kortikosteroide und Glycerolphenylbutyrat gleichzeitig angewendet werden.

Valproinsäure und Haloperidol

Hyperammonämie kann durch Haloperidol und Valproinsäure induziert werden. Die

Ammoniakspiegel sind eng zu überwachen, wenn die Anwendung von Valproinsäure und Haloperidolbei UCD-Patienten erforderlich ist.

Probenecid kann die renale Ausscheidung von Metaboliten von Glycerolphenylbutyrat, einschließlich

PAGN, hemmen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitt 4.6).

RAVICTI sollte während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nichtangewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau macht die Behandlung mit

Glycerolphenylbutyrat erforderlich, siehe Abschnitt 4.6.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Lipase hemmen, ist

Vorsicht geboten, da Glycerolphenylbutyrat von Verdauungslipase in Phenylbutyratsäure und

Glycerol hydrolysiert wird. Dies kann mit einem erhöhten Risiko für Arzneimittel-Wechselwirkungenmit Lipaseinhibitoren und mit Lipase in Pankreasenzym-Ersatztherapien assoziiert sein.

Eine potentielle Wirkung auf das CYP2D6-Isoenzym kann nicht ausgeschlossen werden, und Vorsichtist geboten bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, bei denen es sich um CYP2D6-Substrate handelt.

Es wurde gezeigt, dass Glycerolphenylbutyrat und seine Metaboliten, PAA und PBA, in vivoschwache Induktoren des CYP3A4-Enzyms sind. Die In-vivo-Exposition mit Glycerolphenylbutyrathat zu einer herabgesetzten systemischen Exposition mit Midazolam von ungefähr 32 % und zu einervermehrten Exposition mit dem 1-Hydroxy-Metaboliten von Midazolam geführt, was daraufhindeutet, dass die Steady-State-Dosierung mit Glycerolphenylbutyrat zu einer CYP3A4-Induktionführt. Das Potenzial für die Wechselwirkung von Glycerolphenylbutyrat als CYP3A4-Induktor und

Mittel, die vorwiegend über den CYP3A4-Pfad metabolisiert werden, ist möglich. Deshalb könnentherapeutische Wirkungen und/oder Metabolitspiegel von Arzneimitteln, einschließlich einiger oraler

Kontrazeptiva, die Substrate für dieses Enzym sind, nach der gleichzeitigen Anwendung mit

Glycerolphenylbutyrat reduziert sein, und ihre vollständige Wirkung kann nicht garantiert werden.

Andere Arzneimittel, wie Kortikosteroide, Valproinsäure, Haloperidol und Probenecid, könnenpotenziell die Ammoniakspiegel beeinflussen, siehe Abschnitt 4.4.

Die Auswirkungen von Glycerolphenylbutyrat auf das Cytochrom P450 (CYP) 2C9-Isoenzym und das

Potenzial für Wechselwirkungen mit Celecoxib wurden am Menschen untersucht; dabei wurdekeinerlei Hinweis auf Wechselwirkungen festgestellt.

Wirkungen von Glycerolphenylbutyrat auf andere CYP-Isoenzyme wurden nicht beim Menschenuntersucht und können nicht ausgeschlossen werden.

Kompatibilitätsstudien haben für Glycerolphenylbutyrat in der Praxis chemische und physikalische

Stabilität mit den folgenden Nahrungsmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln gezeigt: Apfelmus,

Ketchup, Kürbispüree und 5 medizinische Zubereitungen (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2,

Polycose, Pro Phree und Citrullin), die typischerweise von UCD-Patienten konsumiert werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen in gebärfähigem Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitt 4.4).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bisherliegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Glycerolphenylbutyrat bei

Schwangeren vor.

Glycerolphenylbutyrat darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, dienicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau macht die

Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Glycerolphenylbutyrat oder seine Metaboliten in die Muttermilchausgeschieden werden. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Esmuss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat verzichtet werden soll/die Behandlung mit

Glycerolphenylbutyrat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind alsauch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Glycerolphenylbutyrat hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität oder reproduktive Funktion beimännlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine Daten bezüglich der Fertilitätbeim Menschen.

RAVICTI kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben, da die Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat zu Schwindelgefühlen und

Kopfschmerzen führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten kein Fahrzeug führen oder

Maschinen bedienen, wenn bei Ihnen diese Nebenwirkungen auftreten.

Die Bewertung der Nebenwirkungen basierte auf der Exposition bei 114 UCD-Patienten (65

Erwachsene und 49 Kinder im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren) mit Mangel an CPS, OTC, ASS,

ASL, ARG oder HHH über 4 kurzfristige und 3 langfristige klinische Studien hinweg, in denen 90

Patienten eine Zeitdauer von 12 Monaten abschlossen (mediane Exposition: 51 Wochen).

Zu Beginn der Behandlung können Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall und/oder Kopfschmerzenauftreten; diese Reaktionen verschwinden üblicherweise innerhalb weniger Tage, auch wenn die

Behandlung fortgesetzt wird. Die während der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat am häufigstenberichteten Nebenwirkungen (> 5 %) waren Durchfall, Flatulenz und Kopfschmerzen (jeweils 8,8 %),verminderter Appetit (7,0 %), Erbrechen (6,1 %), sowie Müdigkeit, Übelkeit und abnormer

Hautgeruch (jeweils 5,3 %).

Weitere Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Studie mit 16 UCD-Patienten im Alter von unter2 Monaten untersucht. Die mediane Exposition betrug 10 Monate (Bereich: 2 bis 20 Monate).

Die Nebenwirkungen werden nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit genannt. Die Häufigkeitist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Jede bei einem Patienten berichtete Nebenwirkung erfüllte die Kriterien für 'gelegentlich“. Wegen der

Seltenheit der UCD-Population und der geringen Größe der Datenbank der Sicherheitspopulation des

Arzneimittels (N = 114) ist die Häufigkeit für seltene und sehr seltene Arzneimittelnebenwirkungennicht bekannt.

Tabelle 1. Liste der Nebenwirkungen

Organsystem Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Gastrointestinale virale Infektion

Erkrankungen

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose

Stoffwechsel- und Häufig Verminderter Appetit, vermehrter Appetit

Ernährungsstörungen Gelegentlich Hypalbuminämie, Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Abneigung gegen Speisen

Erkrankungen des Häufig Schwindel, Kopfschmerzen, Tremor

Nervensystems Gelegentlich Dysgeusie, Lethargie, Parästhesie,psychomotorische Hyperaktivität,

Somnolenz, Sprachstörung

Gelegentlich Verwirrtheitszustand, depressive

Stimmung

Herzerkrankungen Gelegentlich Ventrikuläre Arrhythmie

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hitzewallungen

Erkrankungen der Atemwege, Gelegentlich Dysphonie, Epistaxis, verstopfte Nase,des Brustraums und Schmerzen im Oropharynx,

Mediastinums Rachenreizung

Erkrankungen des Häufig Flatulenz, Diarrhöe, Erbrechen, Übelkeit,

Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen, Dyspepsie, geblähtes

Abdomen, Obstipation, orale

Beschwerden, Würgereiz

Gelegentlich Bauchbeschwerden, auffälliger

Stuhlgang, Mundtrockenheit, Aufstoßen,

Stuhldrang, Oberbauchschmerzen,

Unterbauchschmerzen, Schmerzen beim

Stuhlgang, Steatorrhöe, Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Gallenblasenschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Häufig Abnormer Hautgeruch, Akne

Unterhautzellgewebes

Gelegentlich Alopezie, Hyperhidrose, juckender

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen, Gelenksschwellung,

Bindegewebs- und Gelegentlich Muskelspasmen, Schmerzen in den

Knochenerkrankungen Extremitäten, Plantarfasziitis

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich Blasenschmerzen

Harnwege

Erkrankungen der Häufig Metrorrhagie

Geschlechtsorgane und der

Gelegentlich Amenorrhöe, unregelmäßige

Brustdrüse Menstruation

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Müdigkeit, peripheres Ödem

Beschwerden am

Gelegentlich Hunger, Pyrexie

Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase,

Erhöhung der Alanin-Aminotransferase,vergrößerte Anionenlücke, verminderte

Lymphozytenzahl, vermindertes Vitamin

D

Gelegentlich Erhöhung des Kaliumspiegels im Blut,

Erhöhung der Triglyceride im Blut,auffälliges Elektrokardiogramm,

Erhöhung der Lipoproteine geringer

Dichte, Verlängerung der

Prothrombinzeit, Erhöhung der Anzahlder weißen Blutkörperchen,

Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

Nebenwirkungen, die während der langfristigen Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat beipädiatrischen Patienten häufiger berichtet wurden als bei erwachsenen, umfassten

Oberbauchschmerzen (3 von 49 pädiatrischen [6,1 %] gegenüber 1 von 51 erwachsenen Patienten[2,0 %]) und vergrößerte Anionenlücke (2 von 49 pädiatrischen [4,1 %] gegenüber 0 von 51erwachsenen Patienten [0 %]).

In einer weiteren unkontrollierten, offenen klinischen Langzeitstudie (24 Monate) wurde die

Sicherheit von RAVICTI bei 16 UCD-Patienten im Alter von unter 2 Monaten und bei 10pädiatrischen Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahrenuntersucht. Die mediane Dauer der Exposition betrug 10 Monate (Bereich: 2 bis 20 Monate), und diemediane Dauer der Exposition bei den Patienten im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahren betrug9 Monate (Bereich: 0,2 bis 20,3 Monate). Die Nebenwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst.

Tabelle 2. Liste der Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von unter 2 Monaten

Systemorganklasse Insgesamt

Preferred Term (n = 16)

Erkrankungen des Blutes und des lymphatischen 2 (12,5 %)

Systems

Anämie 1 (6,3 %)

Thrombozytose 1 (6,3 %)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 1 (6,3 %)

Hypophagie 1 (6,3 %)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 3 (18,8 %)

Diarrhöe, 2 (12,5 %)

Obstipation 1 (6,3 %)

Flatulenz 1 (6,3 %)gastroösophageale Refluxerkrankung 1 (6,3 %)

Erkrankungen der Haut und des 3 (18,8 %)

Unterhautzellgewebes

Exanthem 3 (18,8 %)

Untersuchungen 4 (25 %)

Verminderte Aminosäurespiegel 1 (6,3 %)

Erhöhung von Gamma-Glutamyltransferase 1 (6,3 %)

Erhöhung von Leberenzymen 1 (6,3 %)

Erhöhung der Transaminasen 1 (6,3 %)

Tabelle 3. Liste der Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahren

Systemorganklasse Insgesamt

Preferred Term (n = 10)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 2 (20 %)

Obstipation 1 (10 %)

Diarrhöe 1 (10 %)

Erkrankungen der Haut und des 2 (20 %)

Unterhautzellgewebes

Ekzem 1 (10 %)

Bildung von Nagelrillen 1 (10 %)

Hautausschlag 1 (10 %)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

PAA, der aktive Metabolit von Glycerolphenylbutyrat, ist mit Zeichen und Symptomen von

Neurotoxizität assoziiert (siehe Abschnitt 4.4) und könnte bei Patienten akkumulieren, die eine

Überdosis erhalten. Im Fall einer Überdosis sollte das Arzneimittel abgesetzt werden und der Patientsollte auf alle Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX09

Glycerolphenylbutyrat ist ein stickstoffbindendes Arzneimittel. Es handelt sich um ein Triglycerid, das3 PBA-Moleküle an einem Glycerolgerüst enthält.

UCDs sind ererbte Mangelerkrankungen von Enzymen oder Transportern, die für die Synthese von

Harnstoff aus Ammoniak (NH3, NH +4 ) erforderlich sind. Das Fehlen dieser Enzyme oder Transporterführt zur Akkumulation von toxischen Ammoniakspiegeln im Blut und Gehirn der betroffenen

Patienten. Glycerolphenylbutyrat wird von Pankreaslipasen hydrolysiert und liefert PBA, welchesdurch beta-Oxidation zu PAA umgewandelt wird, dem aktiven Bestandteil von Glycerolphenylbutyrat.

PAA wird durch Acetylierung in der Leber und den Nieren mit Glutamin (welches 2

Stickstoffmoleküle enthält) konjugiert; dabei bildet sich PAGN, das über die Nieren ausgeschiedenwird. Auf molekularer Basis enthält PAGN, vergleichbar mit Harnstoff, 2 Mol Stickstoff und liefertein alternatives Vehikel für die Ausscheidung von Stickstoff-Abfall.

Pharmakologische Wirkungen

In der gepoolten Analyse der Studien, in denen Patienten von Natriumphenylbutyrat zu

Glycerolphenylbutyrat wechselten, war die Ammoniak-AUC0-24 Std. 774,11 bzw.991,19 [(Mikromol/l)*Std.] während der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat und

Natriumphenylbutyrat (n = 80, Verhältnis der geometrischen Mittel 0,84; 95 % Konfidenzintervalle0,740 und 0,949).

Kardio-Elektrophysiologie

Die Wirkung mehrerer Dosen Glycerolphenylbutyrat zu 13,2 g/Tag und 19,8 g/Tag (ungefähr 69 %und 104 % der maximal empfohlenen täglichen Dosis) auf das QTc-Intervall wurde in einerrandomisierten, Placebo- und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Crossover-Studie mit vier

Behandlungsarmen bei 57 gesunden Studienteilnehmern untersucht. Die obere Grenze des einseitigen

KI von 95 % für die größte Placebo-adjustierte, Baseline-korrigierte QTc, basierend auf einerindividuellen Korrekturmethode (QTcI) für Glycerolphenylbutyrat, lag unter 10 ms, was zeigt, dass

Glycerolphenylbutyrat keine QT/QTc-verlängernde Wirkung hatte. Die Assay-Empfindlichkeit wurdedurch eine signifikante QTc-Verlängerung mittels positiver Kontrolle durch Moxifloxacin bestätigt.

Klinische Studien mit erwachsenen Patienten mit UCDs

Aktiv kontrollierte, 4-wöchige, Nicht-Unterlegenheits-, verblindete Crossover-Studie (Studie 1)

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Crossover-Nichtunterlegenheitsstudie (Studie 1)verglich die äquivalenten Dosen von Glycerolphenylbutyrat mit Natriumphenylbutyrat durch

Beurteilung der venösen 24-Stunden-Ammoniakspiegel bei Patienten mit UCDs, die vor der

Aufnahme in die Studie zur Kontrolle ihrer UCD Natriumphenylbutyrat eingenommen hatten. Die

Patienten mussten eine UCD-Diagnose mit Mangel an CPS, OTC oder ASS aufweisen, bestätigt durchenzymatische, biochemische oder genetische Untersuchung. Die Patienten durften bei Aufnahme indie Studie keinen klinischen Nachweis einer Hyperammonämie aufweisen und durften keine

Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen die Ammoniakspiegel erhöhen (z. B. Valproat), den

Eiweißabbau erhöhen (z. B. Kortikosteroide) oder die renale Clearance signifikant beeinflussen (z. B.

Probenecid).

Glycerolphenylbutyrat war Natriumphenylbutyrat hinsichtlich der 24-Stunden-AUC für Ammoniaknicht unterlegen. 44 Patienten wurden in dieser Analyse beurteilt. Die 24-Stunden-Ammoniak-AUCsfür venöses Ammoniak im Steady State der Dosierung waren 866 Mikromol/l*Stunde bzw.

977 Mikromol/l*Stunde unter Glycerolphenylbutyrat und Natriumphenylbutyrat (n = 44, Verhältnisder geometrischen Mittel 0,91; 95 % Konfidenzintervalle 0,799 und 1,034).

Die Glutaminspiegel im Blut waren, im Einklang mit dem Ammoniak im Plasma, während der

Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat verglichen mit Natriumphenylbutyrat in jedem Arm der

Crossover-Studie niedriger (Abnahme von 44,3 ± 154,43 Mikromol/l nach Glycerolphenylbutyratverglichen mit NaPBA; p = 0,064, gepaarter t-Test; p = 0,048, Wilcoxon-Signed-Rank-Test).

Offene, unkontrollierte Verlängerungsstudie bei Erwachsenen

Eine langfristige (12 Monate), unkontrollierte, offene Studie (Studie 2) wurde durchgeführt, um diemonatliche Ammoniakkontrolle und Hyperammonämie-Krisen über einen Zeitraum von 12 Monatenzu bewerten. Insgesamt 51 erwachsene Patienten mit Mängeln an CPS, OTC, ASS, ASL, ARG und

HHH wurden in die Studie aufgenommen, und bis auf 6 Patienten hatten alle von

Natriumphenylbutyrat zu den äquivalenten Dosen von Glycerolphenylbutyrat gewechselt. Die venösen

Ammoniakspiegel wurden monatlich überwacht. Die mittleren venösen Nüchtern-Ammoniakwerte bei

Erwachsenen in Studie 2 lagen während der langfristigen Behandlung mit Glycerolphenylbutyratinnerhalb der normalen Grenzen (Bereich: 6 bis 30 Mikromol/l). Von den 51 an Studie 2teilnehmenden erwachsenen Patienten berichteten 7 (14 %) von insgesamt 10 Hyperammonämie-

Krisen während der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat, verglichen mit 9 Patienten (18 %), dieinsgesamt von 15 Krisen in den 12 Monaten vor Studieneintritt berichtet hatten, während sie mit

Natriumphenylbutyrat behandelt worden waren.

Klinische Studien mit pädiatrischen Patienten mit UCDs

Die Wirksamkeit von Glycerolphenylbutyrat bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis17 Jahren mit Mängeln an OTC, ASS, ASL und ARG wurde in 2 offenen Studien mit fester

Reihenfolge mit Switchover von Natriumphenylbutyrat zur äquivalenten Dosierung von

Glycerolphenylbutyrat beurteilt (Studie 3 und 4). Studie 3 dauerte 14 Tage, und Studie 4 dauerte 10

Tage.

Es zeigte sich, dass Glycerolphenylbutyrat gegenüber Natriumphenylbutyrat in beiden pädiatrischen

Studien bezüglich der Ammoniakkontrolle nicht unterlegen war. In der gepoolten Analyse derkurzfristigen Studien mit Kindern (Studie 3 und Studie 4) war der Ammoniakspiegel im Plasma nachdem Wechsel zu Glycerolphenylbutyrat signifikant niedriger; Ammoniak-AUC0-24 Std. war 626,79 bzw.871,72 (Mikromol/l)*Stunde während der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat und

Natriumphenylbutyrat (n = 26, Verhältnis der geometrischen Mittel 0,79; 95 % Konfidenzintervalle0,647 und 0,955).

Die mittleren Glutaminspiegel im Blut waren nach der Behandlung mit Glycerolphenylbutyratverglichen mit Natriumphenylbutyrat mit -45,2 ± 142,94 Mikromol/l auch nicht signifikant niedriger(p = 0,135, gepaarter t-Test; p = 0,114, Wilcoxon-Signed-Rank-Test).

Offene, unkontrollierte Verlängerungsstudien bei pädiatrischen Patienten

Langfristige (12 Monate), unkontrollierte, offene Studien wurden durchgeführt, um die monatliche

Ammoniakkontrolle und Hyperammonämie-Krisen über einen Zeitraum von 12 Monaten in 3 Studienzu bewerten (Studie 2, in die auch Erwachsene aufgenommen wurden, und Verlängerungen der

Studien 3 und 4). Insgesamt wurden 49 Kinder im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren mit Mängeln an

OTC, ASS, ASL und ARG in die Studien aufgenommen, und bis auf ein Kind wurde die Medikationaller Kinder von Natriumphenylbutyrat auf Glycerolphenylbutyrat umgestellt. Die mittleren venösen

Nüchtern-Ammoniakwerte lagen während der langfristigen Behandlung mit Glycerolphenylbutyratinnerhalb der normalen Grenzen (Bereich: 17 bis 25 Mikromol/l). Von den 49 an diesen

Verlängerungsstudien teilnehmenden pädiatrischen Patienten berichteten 12 (25 %) von insgesamt 17

Hyperammonämie-Krisen während der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat, verglichen mit 38

Krisen bei 21 Patienten (43 %) in den vorhergehenden 12 Monaten vor Studieneintritt, während siemit Natriumphenylbutyrat behandelt worden waren.

Eine offene, langfristige Studie (Studie 5) wurde durchgeführt, um die Ammoniakkontrolle beipädiatrischen Patienten mit UCD zu bewerten. In die Studie wurden insgesamt 45 pädiatrische UCD-

Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren aufgenommen, die Studie 2 sowie die

Sicherheitsverlängerungen der Studien 3 und 4 abgeschlossen hatten. Die Dauer der Studienteilnahmebetrug zwischen 0,2 und 5,9 Jahre. Die venösen Ammoniakspiegel wurden mindestens alle 6 Monateüberwacht. Die mittleren venösen Ammoniakwerte bei pädiatrischen Patienten in Studie 5 lagenwährend der langfristigen (24-monatigen) Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat innerhalb dernormalen Grenzen (Bereich: 15-25 Mikromol/l). Von den 45 an der offenen Behandlung mit

Glycerolphenylbutyrat teilnehmenden pädiatrischen Patienten berichteten 11 (24 %) von insgesamt22 Hyperammonämie-Krisen.

In einer weiteren unkontrollierten, offenen klinischen Langzeitstudie (24 Monate) wurde die

Sicherheit von RAVICTI bei 16 UCD-Patienten im Alter von unter 2 Monaten und bei10 pädiatrischen Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahrenuntersucht.

Studie an Kindern im Alter von unter 2 Monaten

Insgesamt 16 pädiatrische Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (UCDs) im Alter von unter2 Monaten nahmen an einer unkontrollierten, offenen Langzeitstudie (24 Monate) teil. Zehn dieser

Patienten wechselten von Natriumphenylbutyrat zu RAVICTI. Drei Patienten waren zuvor nichtbehandelt worden, und bei drei weiteren Patienten wurde intravenös verabreichtes Natriumbenzoatund Natriumphenylacetat schrittweise abgesetzt, während die Behandlung mit RAVICTI eingeleitetwurde. Alle Patienten wechselten innerhalb von 3 Tagen erfolgreich zu RAVICTI, wobei dererfolgreiche Wechsel definiert war als keine Zeichen und Symptome einer Hyperammonämie undvenöser Ammoniakwert von weniger als 100 Mikromol/l. Die mittleren normalisierten venösen

Ammoniakwerte lagen bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 2 Monaten während der

Langzeitbehandlung mit Glycerolphenylbutyrat innerhalb der normalen Grenzen (Bereich: 35 bis94 Mikromol/l).

Eine Hyperammonämie wurde bei 5 Patienten (50 %) im Alter von < 1 Monat (alle schwerwiegend,aber nicht tödlich) und 1 Patienten (16,7 %) im Alter von 1-2 Monaten (nicht schwerwiegend)berichtet. Dies entspricht den schwereren Krankheitsformen, die in der Neonatalphase diagnostiziertwerden. Bei 4 der 5 Patienten im Alter von < 1 Monat lagen als mögliche Risikofaktoren unteranderem Auslöser von Infektionen, Hyperammonämie-Krise zur Baseline sowie fehlende Dosis vor.

Kein Auslöser bzw. keine fehlende Dosis wurde für die anderen zwei Patienten (1 < 1 Monat alt, 1 1-2 Monate alt) berichtet. Eine Dosisanpassung erfolgte bei 3 Patienten im Alter von < 1 Monat.

Studie bei Kindern im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahren

Insgesamt 10 pädiatrische Patienten mit UCDs im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahren nahmen aneiner unkontrollierten, offenen Langzeitstudie (24 Monate) teil. Sechs dieser Patienten wechselten von

Natriumphenylbutyrat zu RAVICTI, und 1 Patient wechselte von Natriumphenylbutyrat und

Natriumbenzoat. Zwei Patienten waren zuvor nicht behandelt worden, und bei einem weiteren

Patienten wurde intravenös verabreichtes Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat schrittweiseabgesetzt, während die Behandlung mit RAVICTI eingeleitet wurde.

Neun Patienten wechselten innerhalb von 4 Tagen erfolgreich zu RAVICTI, mit anschließender3-tägiger Beobachtung, d.h. insgesamt 7-tägigem Wechsel, wobei der erfolgreiche Wechsel definiertwar als keine Zeichen und Symptome einer Hyperammonämie und ein venöser Ammoniakwert vonweniger als 100 Mikromol/l. Ein weiterer Patient entwickelte eine Hyperammonämie am3. Verabreichungstag sowie chirurgische Komplikationen (Darmperforation und Peritonitis) nach

Legen der jejunalen Sonde am Tag 4. Dieser Patient entwickelte eine Hyperammonämie-Krise am6. Tag und verstarb an einer Sepsis infolge einer Peritonitis, die nicht mit dem Arzneimittel in

Zusammenhang stand. Zwei Patienten hatten zwar am 7. Tag Ammoniakwerte von 150 Mikromol/lbzw. 111 Mikromol/l, doch bei keinem traten damit einhergehende Zeichen und Symptome einer

Hyperammonämie auf.

Bei drei Patienten wurden insgesamt 7 Hyperammonämie-Krisen berichtet, die definiert waren als das

Auftreten von Zeichen und Symptomen einer Hyperammonämie (wie zum Beispiel häufiges

Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Lethargie, Reizbarkeit, Streitlust und/oder Schläfrigkeit)verbunden mit hohen venösen Ammoniakspiegeln und der Notwendigkeit einer medizinischen

Intervention. Hyperammonämie-Krisen wurden ausgelöst durch Erbrechen, Infektionen der oberen

Atemwege, Gastroenteritis, verminderte Kalorienaufnahme oder hatten kein erkennbares auslösendes

Ereignis (3 Fälle). Ein weiterer Patient hatte einen venösen Ammoniakspiegel von über100 Mikromol/l, der nicht mit einer Hyperammonämie-Krise verbunden war.

Die Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.8 zusammengefasst.

Eine Umkehr der vorbestehenden neurologischen Störung nach der Behandlung ist unwahrscheinlich,und bei einigen Patienten kann es zu einer neurologischen Verschlechterung kommen.

RAVICTI ist ein Prodrug von PBA. Bei oraler Aufnahme wird PBA im Magen-Darm-Trakt durch

Pankreaslipasen aus dem Glycerolgerüst freigesetzt. Das aus Glycerolphenylbutyrat stammende PBAwird durch β-Oxidation weiter zu PAA umgewandelt.

Bei gesunden, nüchternen erwachsenen Teilnehmern, die eine einzelne orale Dosis von 2,9 ml/m2

Glycerolphenylbutyrat erhielten, traten die höchsten Plasmaspiegel von PBA, PAA und PAGN nach 2,4 bzw. 4 Stunden auf. Bei der Gabe einer Einzeldosis Glycerolphenylbutyrat waren

Plasmakonzentrationen von PBA bei 15 von 22 Teilnehmern bei der ersten Probennahme nach der

Dosis (0,25 Stunden) quantifizierbar. Die mittlere maximale Konzentration (Cmax) für PBA, PAA und

PAGN war 37,0 µg/ml, 14,9 µg/ml bzw. 30,2 µg/ml. Bei gesunden Teilnehmern wurde kein intaktes

Glycerolphenylbutyrat im Plasma nachgewiesen.

Bei gesunden Teilnehmern nahm die systemische Exposition mit PAA, PBA und PAGNdosisabhängig zu. Nach 4 ml Glycerolphenylbutyrat über 3 Tage (3-mal täglich [TID]), waren diemittlere Cmax und AUC 66 µg/ml und 930 µg*Std/ml für PBA bzw. 28 µg/ml und 942 µg*Std./ml für

PAA. In der gleichen Studie waren nach 6 ml Glycerolphenylbutyrat über 3 Tage (TID) die mittlere

Cmax und AUC 100 µg/ml und 1400 µg*Std./ml für PBA bzw. 65 µg/ml und 2064 µg*Std./ml für PAA.

Bei erwachsenen UCD-Patienten, die mehrere Dosen Glycerolphenylbutyrat erhielten, traten diemaximalen Plasmakonzentrationen im Steady State (Cmax ss) von PBA, PAA und PAGN nach derersten Dosis des Tages nach 8, 12 bzw. 10 Stunden ein. Bei UCD-Patienten war kein intaktes

Glycerolphenylbutyrat im Plasma nachweisbar.

Modelle der Populationspharmakokinetik und Dosissimulationen deuten darauf hin, dass PBA etwa70-75 % langsamer in den Kreislauf eintritt, wenn es oral als Glycerolphenylbutyrat gegeben wird,verglichen mit Natriumphenylbutyrat, und weiterhin, dass die Körperoberfläche die signifikanteste

Kovariate zur Erklärung der Variabilität der PAA-Clearance darstellt.

In vitro war das Ausmaß der humanen Plasmaproteinbindung für 14C-markierte Metaboliten 80,6 %bis 98,0 % für PBA (über 1 bis 250 µg/ml) und 37,1 % bis 65,6 % für PAA (über 5 bis 500 µg/ml).

Die Proteinbindung für PAGN war 7 bis 12 %, und es wurden keine Konzentrationseffekte beobachtet.

Nach oraler Anwendung hydrolysieren Pankreaslipasen Glycerolphenylbutyrat und setzen PBA frei.

PBA wird durch β-Oxidation zu PAA, welches in der Leber und in den Nieren über das Enzym

Phenylacetyl-CoA:L-Glutamin-N-Acetyltransferase mit Glutamin konjugiert wird, es entsteht PAGN.

PAGN wird danach im Urin ausgeschieden.

Die Sättigung der Konjugation von PAA und Glutamin zur Bildung von PAGN wurde angezeigt durch

Erhöhungen des Verhältnisses von PAA zu PAGN im Plasma bei zunehmender Dosis und beizunehmender Schwere der Leberfunktionsstörung.

Bei gesunden Teilnehmern war nach Gabe von 4 ml, 6 ml und 9 ml dreimal täglich über 3 Tage das

Verhältnis der mittleren AUC0-23 Std. für PAA zu PAGN 1, 1,25 bzw. 1,6. In einer separaten Studie mit

Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) lagen die Verhältnisse der Mittelwerte für

PAA zu PAGN bei allen Patienten mit der Dosierung von 6 ml und 9 ml zweimal täglich im Bereichvon 0,96 bis 1,28, und für Patienten mit 9 ml zweimal täglich im Bereich von 1,18 bis 3,19.

Bei In-vitro-Studien wurde die spezifische Aktivität von Lipasen für Glycerolphenylbutyrat in derfolgenden abnehmenden Reihenfolge beobachtet: Pankreastriglyceridlipase, Carboxylesterlipase und

Pankreaslipase-related Protein 2. Darüber hinaus wurde Glycerolphenylbutyrat in vitro in humanem

Plasma durch Esterase hydrolysiert. In diesen In-vitro-Studien ergab ein vollständiges Verschwindenvon Glycerolphenylbutyrat kein molares PBA-Äquivalent, was auf die Bildung von Mono- oder

Diester-Metaboliten hindeutet. Die Bildung von Mono- oder Diester-Metaboliten wurde jedoch nichtbeim Menschen untersucht.

Der mittlere (SA) prozentuale Anteil des gegebenen PBA, der als PAGN eliminiert wurde, warungefähr 68,9 % (17,2) bei Erwachsenen und 66,4 % (23,9) bei pädiatrischen UCD-Patienten im

Steady State. PAA und PBA stellten unbedeutende Urinmetaboliten dar, jeweils < 1 % der gegebenen

PBA-Dosen.

Besondere Populationen

In einer Studie mit Patienten mit klinisch dekompensierter Zirrhose und hepatischer Enzephalopathie(Child-Pugh B und C) war die mittlere Cmax von PAA 144 µg/ml (Bereich: 14 bis 358 µg/ml) nach dertäglichen Dosierung mit 6 ml Glycerolphenylbutyrat zweimal täglich, während die mittlere Cmax von

PAA 292 µg/ml (Bereich: 57 bis 655 µg/ml) nach der täglichen Dosierung mit 9 ml

Glycerolphenylbutyrat zweimal täglich betrug. Das Verhältnis der Mittelwerte für PAA zu PAGN beiallen Patienten, die mit 6 ml BID dosiert wurden, reichte von 0,96 bis 1,28 und für Patienten, die mit9 ml zweimal täglich dosiert wurden, reichte es von 1,18 bis 3,19. Nach mehreren Dosen war eine

PAA-Konzentration von > 200 µg/l mit einem Verhältnis der Plasmakonzentrationen von PAA zu

PAGN von über 2,5 assoziiert.

Diese Befunde deuten allesamt darauf hin, dass die Konversion von PAA zu PAGN bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung gestört sein kann und dass ein Verhältnis von PAA zu PAGN von> 2,5 Patienten mit Risiko für erhöhte PAA-Spiegel identifiziert.

Die Pharmakokinetik von Glycerolphenylbutyrat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,einschließlich derer mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder Patienten mit Hämodialyse,wurde nicht untersucht.

Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen zeigte sich ein Geschlechtseffekt für alle Metaboliten, dabeihatten Frauen generell höhere Plasmakonzentrationen aller Metaboliten als Männer bei der jeweiligen

Dosisstufe. Bei gesunden weiblichen Freiwilligen war die Cmax nach Anwendung von 4 ml bzw. 6 mldreimal täglich für 3 Tage für PAA 51 % und 120 % höher als bei männlichen Freiwilligen. Diedosisnormalisierte mittlere AUC0-23 Std. für PAA war bei Frauen 108 % höher als bei Männern. Die

Dosierung bei UCD-Patienten muss jedoch unabhängig vom Geschlecht, basierend auf denspezifischen metabolischen Anforderungen und der Enzym-Restkapazität des Patientenindividualisiert werden.

Modelle der Populationspharmakokinetik und Dosissimulationen deuten darauf hin, dass die

Körperoberfläche die signifikanteste Kovariate zur Erklärung der Variabilität der PAA-Clearancedarstellt. Die Clearance war 7,1 l/Std., 10,9 l/Std., 16,4 l/Std. bzw. 24,4 l/Std. für UCD-Patienten im

Alter von ≤ 2, 3 bis 5, 6 bis 11 und 12 bis 17 Jahren. Bei 16 pädiatrischen UCD-Patienten im Alter vonunter 2 Monaten betrug die PAA-Clearance 3,8 l/h. Bei 7 pädiatrischen Patienten im Alter von2 Monaten bis unter 2 Jahren, die RAVICTI für bis zu 12 Monate erhielten, erhöhten sich die

Konzentrationen von PAA, PBA und PAGN über den Behandlungszeitraum nicht, und dieinsgesamten medianen Konzentrationen von PAA, PBA und PAGN bei diesen Patienten warenvergleichbar mit denen, die in älteren pädiatrischen Gruppen beobachtet wurden.

Das mittlere maximale Verhältnis von PAA zu PAGN bei UCD-Patienten im Alter von der Geburt bisunter 2 Monaten war höher (Mittelwert: 1,65; Bereich: 0,14 bis 7,07) als für UCD-Patienten im Altervon 2 Monaten bis unter 2 Jahren (Mittelwert 0,59; Bereich: 0,17 bis 1,21). Bei den Patienten im Altervon < 2 Monaten wurde keine PAA-Toxizität beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

In einer Studie an Ratten verursachte Glycerolphenylbutyrat die statistisch signifikante Zunahme der

Inzidenz des pankreatischen Azinuszell-Adenoms, -Karzinoms und kombiniert -Adenoms oder -

Karzinoms bei männlichen und weiblichen Tieren in Dosen, die 4,7- und 8,4-mal der Dosis beierwachsenen Patienten entsprechen (6,87 ml/m2/Tag, basierend auf den kombinierten AUCs für PBAund PAA). Die Inzidenz der folgenden Tumore war bei weiblichen Ratten ebenfalls erhöht:

Follikuläres Schilddrüsen-Adenom, -Karzinom und kombiniert -Adenom oder -Karzinom, kombiniert

Adenom oder Karzinom der Nebennierenrinde, zervikales Schwannom, uteriner endometrialer

Stroma-Polyp und kombiniert -Polyp oder Sarkom.

Glycerolphenylbutyrat war in einer 26-wöchigen Mausstudie bei Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tagnicht tumorigen.

Glycerolphenylbutyrat wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudienuntersucht und zeigte keine genotoxische Aktivität.

Glycerolphenylbutyrat hatte bei männlichen und weiblichen Ratten bei klinischen Expositionswertenkeine Auswirkung auf die Fertilität oder reproduktive Funktion; bei oralen Dosen von bis zu ungefährdem Siebenfachen der Dosis bei erwachsenen Patienten wurde jedoch sowohl eine maternale als aucheine männliche Toxizität beobachtet, und die Anzahl der nicht lebensfähigen Embryos war erhöht.

Studien zur Entwicklung

Die orale Anwendung von Glycerolphenylbutyrat während der Phase der Organogenese bei Rattenund Kaninchen hatte bei der 2,7- bzw. 1,9-fachen Dosis von erwachsenen Patienten keine

Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung. Jedoch wurden in einer Studie an Ratten mit derungefähr sechsfachen Dosis von erwachsenen Patienten basierend auf den kombinierten AUCs für

PBA und PAA maternale Toxizität und negative Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklungbeobachtet, einschließlich eines verminderten fetalen Gewichts und des Auftretens von Halsrippen.

Bei Ratten wurden nach oraler Anwendung an trächtige Ratten während der Organogenese und der

Laktation bis Tag 92 nach der Geburt keine Abnormitäten der Entwicklung beobachtet.

Studie an juvenilen Tieren

In einer Studie an juvenilen Ratten mit täglicher oraler Dosierung, die von Tag 2 nach der Geburt überdie Reifung bis zur Trächtigkeit nach der Reife durchgeführt wurde, war das endgültige

Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Tieren dosisabhängig um bis zu 16 % bzw. 12 %reduziert. Die Fertilität (Anzahl der trächtigen Ratten) war bei der 2,6-fachen Dosis von erwachsenen

Patienten um bis zu 25 % reduziert. Embryo-Toxizität (vermehrte Absorptionen) und eine geringere

Wurfgröße wurden ebenfalls beobachtet.

Keine.

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen der Flasche muss das Arzneimittel innerhalb von 14 Tagen verwendetwerden, und die Flasche und ihr Inhalt müssen entsorgt werden, auch wenn die Flasche noch nicht leerist.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Klare Flasche aus Typ-III-Glas mit kindergesichertem Verschluss aus Polyethylen hoher Dichte(HDPE) mit integriertem Spritzeneinsatz.

Jede Flasche enthält 25 ml Flüssigkeit.

Packungsgröße: 1 Flasche.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Je nach verschriebenem Dosisvolumen sollten die Patienten angewiesen werden, sich

Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen mit CE-Kennzeichnung in einer für die Dosisgeeigneten Größe aus der Apotheke zu besorgen, die mit dem integrierten Spritzeneinsatz in der

Flasche kompatibel sind.

Jeden Tag sollte eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Die

Applikationsspritze darf zwischen den täglichen Dosen nicht gespült werden, da das Eindringen von

Wasser dazu führt, dass Glycerolphenylbutyrat abgebaut wird. Nach der letzten Dosis jedes Tagessollte die Applikationsspritze entsorgt werden.

Die chemische Kompatibilität von Glycerolphenylbutyrat mit medizinischen nasogastralen,nasojejunalen oder Gastrostomiesonden aus Silikon wurde gezeigt. In-vitro-Studien mit Evaluierungder prozentualen Wiedergewinnung der Gesamtdosis nach Anwendung mit nasogastralen oder

Gastrostomiesonden zeigten, dass die prozentuale wiedergewonnene Dosis > 99 % für Dosen > 1 mlund ungefähr 70 % für eine Dosis von 0,5 ml war. Deshalb wird empfohlen, nasogastrale, nasojejunaleoder Gastrostomiesonden nur zur Gabe von Dosen > 1 ml zu verwenden. Wenn es erforderlich ist, eine

Dosis von 0,5 ml oder weniger über eine nasogastrale, nasojejunale oder Gastrostomiesonde zu geben,sollte der geringe prozentuale Anteil der Wiedergewinnung des Arzneimittels bei der Dosierungberücksichtigt werden.

Immedica Pharma AB

SE-113 63 Stockholm

Schweden

EU/1/15/1062/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. November 2015

Datum der Verlängerung der Zulassung: 25/08/2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.