Prospect RAVICTI 1.1g / ml LICHID ORAL
Indicat în: tulburări ale ciclului ureei
Cale de administrare: orală
Substanța: fenilbutirat de glicerol (agent de reducere a amoniacului)
ATC: A16AX09 (Tract digestiv și metabolism | Alte produse pentru tractul digestiv și metabolism | Produse diverse pentru tractul digestiv și metabolism)
Glyceroli phenylbutyras este un medicament utilizat pentru tratamentul tulburărilor de ciclu al ureei, o afecțiune metabolică rară care duce la acumularea de amoniac în organism. Acesta acționează prin facilitarea eliminării amoniacului printr-o cale alternativă.
Medicamentul este administrat oral, de obicei sub formă de soluție, și este indicat pentru utilizare pe termen lung la pacienții cu tulburări de ciclu al ureei. Este important ca tratamentul să fie monitorizat de un specialist.
Reacțiile adverse frecvente includ greață, vărsături, diaree și dureri abdominale. În cazuri rare, pot apărea reacții alergice sau modificări ale funcției hepatice.
Glyceroli phenylbutyras este o opțiune terapeutică esențială pentru pacienții cu tulburări de ciclu al ureei, contribuind la prevenirea complicațiilor severe și la îmbunătățirea calității vieții.
Date generale despre RAVICTI 1.1g / ml
- Substanța: fenilbutirat de glicerol
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W66621001
- Concentrație: 1.1g / ml
- Forma farmaceutică: LICHID ORAL
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: 1 flac a 25ml lichid oral si 1 adaptor pentru capacul fara filet al flacului care poate fi reÎnchis În fiecare cutie
- Tip produs: Original
- Preț: 919.02 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect RAVICTI 1.1g/ml
Listele de compensare pentru RAVICTI 1.1g / ml Immedica Pharma
Conținutul prospectului pentru medicamentul RAVICTI 1.1g / ml LICHID ORAL
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RAVICTI 1,1 g/ml lichid oral
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de lichid conține fenilbutirat de glicerină 1,1 g. Acesta corespunde unei densități de 1,1 g/ml.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Lichid oral.
Lichid limpede, incolor până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
RAVICTI este indicat pentru utilizarea ca terapie adjuvantă pentru abordarea terapeutică cronică a pacienților cu tulburări ale ciclului ureei (TCU), inclusiv deficite de carbamil-fosfat-sintetază-I (CPS), ornitin-carbamiltransferază (OTC), argininosuccinat-sintetază (ASS), argininosuccinat-liază (ASL), arginază I (ARG) și sindrom cu hiperornitinemie-hiperamoniemie-homocitrulinemie (HHH) cu deficit de ornitin-translocază, care nu pot fi controlate doar prin regim alimentar hipoproteic și/sau suplimentare a aminoacizilor.
RAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic și, în unele cazuri, administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esențiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine).
4.2 Doze şi mod de administrare
RAVICTI trebuie prescris de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a tulburărilor ciclului ureei.
DozeRAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic și, uneori, cu administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esențiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine), în funcție de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării.
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine alimentare necesar.
Este posibil ca terapia cu RAVICTI să fie necesară pe tot parcursul vieții, cu excepția cazului în care se optează pentru transplant hepatic ortotopic.
Adulți, adolescenți și copii
Doza recomandată pentru pacienții care nu au mai utilizat acid fenilbutiric și pentru pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu sau de la injecție cu fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la terapia cu RAVICTI este diferită.
Doza zilnică totală recomandată pentru RAVICTI se bazează pe aria suprafeței corporale și variază de la 4,5 ml/m2 și zi până la 11,2 ml/m2 și zi (5,3 g/m2 și zi până la 12,4 g/m2 și zi) și trebuie să țină cont de următoarele:
Doza zilnică totală trebuie fracționată în prize egale și administrată la fiecare masă (de exemplu de trei până la șase ori pe zi). Fiecare doză trebuie rotunjită până la cea mai apropiată valoare de 0,1 ml pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani și de 0,5 ml pentru pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.
Doza inițială recomandată pentru pacienții care nu au mai utilizat fenilbutirat
* 8,5 ml/m2 și zi (9,4 g/m2 și zi) la pacienții cu aria suprafeței corporale (ASC) < 1,3 m2
* 7 ml/m2 și zi (8 g/m2 și zi) la pacienții cu ASC ≥ 1,3 m2
Doza inițială pentru pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu
RAVICTI
Pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTI trebuie să utilizeze doza de RAVICTI care conține aceeași cantitate de acid fenilbutiric. Conversia se realizează astfel:
* Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu comprimate (g) x 0,86
* Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu pulbere (g) x 0,81
Doza inițială la pacienții care trec de la administrarea de injecție cu fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la RAVICTI
După ce au fost stabilizați cu administrare controlată de amoniac, pacienților care trec de la administrarea de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la RAVICTI trebuie să li se administreze o doză de RAVICTI aflată la extremitatea superioară a intervalului de doze de tratament (11,2 ml/m2 și zi), cu determinarea concentrațiilor plasmatice de amoniac pentru ghidarea administrărilor ulterioare.
Schema de administrare zilnică recomandată de 8,5 ml/m2 și zi - 11,2 ml/m2 și zi în decursul unei perioade de până la 24 ore pentru pacienții stabilizați, fără hiperamoniemie ulterioară, este următoarea:
* Pasul 1: 100% din doza de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu și 50% din doza de RAVICTI timp de 4-8 ore;
* Pasul 2: 50% din doza de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu și 100% din doza de RAVICTI timp de 4-8 ore;
* Pasul 3: administrarea de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu este oprită și se continuă cu doza integrală de RAVICTI, în conformitate cu schema de administrare, timp de 4-8 ore.
Pentru date privind proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice la această grupă de vârstă, vezi pct. 5.1 și 5.2.
Ajustarea dozei și monitorizarea la adulți, adolescenți și copii
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de capacitatea estimată a pacientului de a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. Azotul reprezintă aproximativ 16% din greutatea proteinelor alimentare. Dat fiind că aproximativ 47% din azotul alimentar se excretă ca reziduu, iar un procent de aproximativ 70% dintr-o doză administrată de acid 4-fenilbutiric (PBA) va fi convertit în fenilacetilglutamină urinară (U-PAGN), doza inițială estimată de fenilbutirat de glicerină pentru o perioadă de 24 de ore este de 0,6 ml fenilbutirat de glicerină per gram de proteine alimentare ingerate în perioada de 24 de ore, presupunând că întreaga cantitate de azot rezidual este acoperită de fenilbutirat de glicerină și excretată sub formă de fenilacetilglutamină (PAGN).
Ajustarea în funcție de concentrația plasmatică de amoniac
Doza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată, astfel încât să determine o valoare a concentrației plasmatice de amoniac în condiții de repaus alimentar mai mică decât jumătate din limita superioară a valorilor normale (LSN) la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. La sugari și copiii mici (în general, cu vârsta sub 6 ani), în cazul cărora valoarea concentrației plasmatice a amoniacului în condiții de repaus alimentar este dificil de stabilit din cauza meselor frecvente, prima valoare a amoniacului măsurată dimineața trebuie să se mențină sub LSN.
Ajustarea în funcție de fenilacetilglutamina urinară
Măsurătorile U-PAGN pot fi utilizate cu scop orientativ în ajustarea dozelor de fenilbutirat de glicerină și pentru a evalua complianța. Fiecare gram de U-PAGN excretat într-un interval de 24 de ore acoperă azotul rezidual generat de 1,4 grame de proteine alimentare. Dacă excreția U-PAGN este insuficientă pentru a acoperi aportul zilnic de proteine alimentare, iar valoarea concentrației plasmatice a amoniacului în condiții de repaus alimentar este mai mare decât jumătate din LSN recomandată, doza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată prin creștere. În ajustarea dozei trebuie să se țină cont de cantitatea de proteine alimentare care nu a fost acoperită, așa cum este indicat de valoarea U-PAGN la 24 de ore și de doza de fenilbutirat de glicerină estimată necesară per gram de proteine alimentare ingerate.
Valorile punctuale ale concentrației U-PAGN mai mici decât valorile următoare pot indica administrarea incorectă a medicamentului și/sau lipsa de complianță:
* 9000 micrograme (μg)/ml pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani
* 7000 micrograme (μg)/ml pentru pacienții cu vârsta >2 ani, cu aria suprafeței corporale ≤1,3
* 5000 micrograme (μg)/ml pentru pacienții cu vârsta >2 ani, cu aria suprafeței corporale >1,3
Dacă valorile punctuale ale concentrației U-PAGN scad sub aceste valori, se recomandă evaluarea complianței la tratament și/sau monitorizarea eficacității administrării medicamentului (de exemplu prin sonda de alimentație) luându-se în considerare creșterea dozei de fenilbutirat de glicerină la pacienții complianți, cu scopul de a obține controlul optim al amoniacului (valori în condiții de repaus alimentar în limite normale pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani și sub jumătate din LSN pentru pacienții de vârste mai mari).
Ajustarea în funcție de valorile concentrațiilor plasmatice ale fenilacetatului și fenilacetilglutaminei
Simptomele de vărsături, greață, cefalee, somnolență, confuzie sau letargie, în absența valorilor crescute ale amoniacului sau a bolilor intercurente pot fi semne ale toxicității acidului fenilacetic (PAA) (vezi pct. 4.4, toxicitatea PAA). Prin urmare, măsurarea valorilor plasmatice ale PAA și PAGN poate avea rol orientativ în stabilirea dozei. S-a observat că raportul dintre concentrația plasmatică a
PAA, respectiv a PAGN (ambele măsurate în μg/ml) este în general subunitar (mai mic decât 1) la pacienții fără acumulare de PAA. La pacienții în cazul cărora raportul dintre PAA și PAGN depășește 2,5, creșterea suplimentară a dozei de fenilbutirat de glicerină poate să nu augmenteze formarea de
PAGN, chiar dacă cresc concentrațiile plasmatice ale PAA, din cauza saturării reacției de conjugare.
În astfel de cazuri, creșterea frecvenței administrării dozei poate determina o valoare mai scăzută a concentrației plasmatice a PAA și un raport PAA:PAGN mai mic. Valorile amoniacului trebuie monitorizate cu atenție atunci când se modifică doza de fenilbutirat de glicerină.
Deficitul de N-acetilglutamat-sintază (NAGS)și de CITRINĂ (citrulinemia de tip 2)
Siguranța și eficacitatea RAVICTI pentru tratamentul pacienților cu deficit de N-acetilglutamat-sintază (NAGS) și de CITRINĂ (citrulinemia de tip 2) nu au fost stabilite.
Copii și adolescențiDozele sunt similare pentru pacienții adulți și pentru pacienții copii și adolescenți.
Doză omisăOrice doză pe care ați uitat să o luați trebuie omisă și trebuie să se continue cu administrarea planificată a dozelor dacă următoarea doză programată este în decurs de 2 ore pentru adulți și în decurs de 30 minute pentru copii. Nu trebuie să se ia o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Grupe speciale de paciențiVârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau peste)
Studiile clinice cu RAVICTI nu au inclus un număr de subiecți cu vârsta ≥ 65 ani suficient pentru a determina dacă aceștia răspund în mod diferit față de subiecții mai tineri. În general, se impune precauție în stabilirea dozei pentru un pacient vârstnic, începând de obicei cu doze situate la nivelul inferior ale intervalului de doze recomandate, luându-se în considerare frecvența mai mare a insuficienței hepatice, renale sau cardiace și a comorbidităților sau a altor tratamente medicamentoase concomitente.
Insuficiența hepatică
Deoarece conversia PAA în PAGN are loc în ficat, pacienții cu insuficiență hepatică severă pot avea o capacitate de conversie limitată, o valoare crescută a concentrației plasmatice a PAA și un raport PAA plasmatic: PAGN mai mare. Prin urmare, doza pentru pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă trebuie să se situeze la nivelul inferior al intervalului de doze recomandate (4,5 ml/m2 și zi) și trebuie menținută la nivelul minim necesar pentru a controla valorile amoniacului pacientului. O valoare a raportului PAA plasmatic: PAGN mai mare de 2,5 poate indica saturarea capacității de conversie a PAA în PAGN și necesitatea ca doza să fie redusă și/sau frecvența administrării dozelor să crească. Raportul concentrațiilor plasmatice PAA: PAGN poate fi util în monitorizarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficiența renalăNu s-au efectuat studii la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei și insuficiență renală; nu se cunoaște siguranța fenilbutiratului de glicerină la pacienții cu insuficiență renală. RAVICTI trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă. De preferință, la acești pacienți tratamentul trebuie inițiat și menținut cu doza minimă necesară pentru a controla amoniemia.
Mod de administrareAdministrare orală sau gastrointestinală.
RAVICTI trebuie luat cu alimente și administrat direct în gură folosind o seringă pentru administrare orală. Medicamentul nu trebuie adăugat și amestecat într-un volum mai mare de alt lichid, deoarece fenilbutiratul de glicerină este mai greu decât apa, fapt ce poate duce la administrarea incompletă. Au fost efectuate studii de compatibilitate (vezi pct. 4.5). RAVICTI poate fi adăugat într-o cantitate mică de piure de mere, ketchup sau piure de dovleac și trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C). Medicamentul poate fi amestecat cu preparate medicale (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree și Citrulline) și trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C) sau în decurs de maximum 24 de ore dacă este păstrat în frigider.
Pacienții trebuie informați că seringile pentru administrare orală cu marcajul CE compatibile cu insertul pentru seringă integrat în flacon, de dimensiunea adecvată pentru volumul de doză prescris, pot fi procurate de la farmacie (vezi pct. 6.6).
Flaconul de RAVICTI trebuie deschis prin apăsare pe capacul fără filet, urmată de răsucire la stânga.
Vârful seringii pentru administrare orală trebuie introdus în insertul pentru seringă și flaconul trebuie întors cu baza în sus, în timp ce seringa este în continuare introdusă. Seringa pentru administrare orală trebuie apoi umplută trăgând de piston până când seringa conține cantitatea de medicament prescrisă.
Seringa pentru administrare orală trebuie lovită ușor pentru a elimina bulele de aer, în timp ce se asigură faptul că este umplută cu cantitatea corectă de lichid. Lichidul poate fi înghițit direct din seringa pentru administrare orală sau seringa pentru administrare orală poate fi atașată la sonda de gastrostomă sau la sonda nazogastrică. Pentru toate dozele dintr-o zi trebuie utilizată aceeași seringă pentru administrare orală. Este important să se asigure faptul că seringa pentru administrare orală este curată și uscată în intervalul dintre administrările dozelor. Seringa pentru administrare orală nu trebuie clătită între administrările dozelor zilnice, deoarece prezența apei provoacă degradarea fenilbutiratului de glicerină. Flaconul trebuie închis bine după utilizare. Seringa pentru administrare orală trebuie aruncată după administrarea ultimei doze din acea zi.
De asemenea, pentru pacienții care nu pot utiliza medicamentul pe cale orală, RAVICTI poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau sondă pentru gastrostomă din silicon de uz medical, cu marcajul CE.
Pentru informații suplimentare privind modul de administrare și studiile de compatibilitate/stabilitate în timpul utilizării, vezi pct. 6.6.
Pregătirea pentru administrarea prin sonda nazogastrică sau sonda de gastrostomă
Studiile in vitro pentru evaluarea procentajului de recuperare a dozei totale administrate prin sonde nazogastrice, nazojejunale sau de gastrostomă au demonstrat că procentajul dozei recuperate a fost > 99% pentru dozele > 1 ml și de 70% pentru o doză de 0,5 ml. Pacienții care pot să înghită lichide trebuie să utilizeze RAVICTI pe cale orală, chiar și cei care au sondă nazogastrică și/sau de gastrostomă. Totuși, pentru pacienții care nu pot să înghită lichide, sonda nazogastrică sau de gastrostomă poate fi utilizată pentru a administra RAVICTI, după cum urmează:
* Trebuie să se utilizeze o seringă pentru administrare orală pentru a extrage doza prescrisă de
RAVICTI din flacon
* Vârful seringii pentru administrare orală trebuie introdus în capătul sondei de gastrostomă/nazogastrice
* Trebuie să se utilizeze pistonul seringii pentru administrare orală pentru a administra RAVICTI în sondă
* 10 ml de apă sau preparat medical trebuie să se utilizeze pentru clătire, lăsându-se lichidul de clătire să se scurgă după administrare
Nu se recomandă administrarea unei doze de 0,5 ml sau mai mici prin sondă nazogastrică, sondă de gastrostomă sau sondă nazojejunală, dat fiind gradul scăzut de recuperare a substanței active la în cazul utilizării acestei scheme terapeutice.
4.3 Contraindicaţii
* Hipersensibilitate la substanța activă.
* Tratamentul hiperamoniemiei acute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Chiar și în timpul tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, este posibil ca la un număr de pacienți să apară hiperamoniemia acută, inclusiv encefalopatia hiperamoniemică.
Absorbția scăzută a fenilbutiratului în caz de insuficiență pancreatică sau malabsorbție intestinală
Enzimele pancreasului exocrin hidrolizează fenilbutiratul de glicerină în intestinul subțire, separând fracțiunea activă, fenilbutiratul, de glicerină. Acest proces permite ca fenilbutiratul să fie absorbit în circulație. Cantitatea scăzută de enzime pancreatice, absența acestora sau bolile intestinale care determină malabsorbția lipidelor pot duce la un grad redus sau spre zero de digerare a fenilbutiratului de glicerinăși/sau de absorbție a fenilbutiratului și la controlul redus al valorilor amoniemiei. Valorile amoniemiei trebuie monitorizate cu atenție la pacienții cu insuficiență pancreatică sau malabsorbție intestinală.
NeurotoxicitateManifestări clinice reversibile care indicau neurotoxicitate (de exemplu greață, vărsături, somnolență) au fost raportate în asociere cu valori ale fenilacetatului cuprinse între 499 și 1285 μg/ml la pacienții cu neoplasm cărora li s-a administrat PAA intravenos. Cu toate că acestea nu au fost observate în studiile clinice efectuate la pacienți cu tulburări ale ciclului ureei, trebuie suspectate valori crescute ale
PAA la pacienții (în mod special la copiii cu vârsta < 2 luni) cu somnolență, confuzie, greață și letargie inexplicabile, dar cu valori ale amoniemiei normale sau scăzute.
Dacă simptomele de vărsături, greață, cefalee, somnolență, confuzie sau letargie sunt prezente în absența unor valori crescute ale amoniemiei sau a altor boli intercurente, se va măsura valoarea concentrației plasmatice a PAA și a raportului PAA: PAGN și trebuie să se ia în considerare scăderea dozei de fenilbutirat de glicerină sau creșterea frecvenței administrării dozelor dacă valoarea PAA depășește 500 μg/ml, iar raportul concentrațiilor plasmatice ale PAA: PAGN depășește 2,5.
Monitorizarea și analizele de laborator
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de capacitatea estimată a pacientului de a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de profilul aminoacidic, de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. Pot fi necesare suplimente cu aminoacizi pentru a menține valorile normale ale aminoacizilor esențiali și ale aminoacizilor cu catenă ramificată. Ajustările suplimentare se pot baza pe monitorizarea valorilor amoniemiei, glutaminei, U-
PAGN și/sau PAA și PAGN plasmatic, precum și ale raportului PAA plasmatic:PAGN (vezi pct. 4.2).
Posibilitatea ca alte medicamente să influențeze amoniemia
CorticosteroiziUtilizarea corticosteroizilor poate duce la descompunerea proteinelor din corp și poate crește concentrația plasmatică de amoniac. Se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor amoniemiei atunci când se utilizează concomitent corticosteroizi și fenilbutirat de glicerină.
Acid valproic și haloperidol
Hiperamoniemia poate fi indusă de acidul valproic și de haloperidol. Se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor amoniemiei atunci când este necesară utilizarea acidului valproic sau a haloperidolului la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei.
ProbenecidProbenecidul poate inhiba excreția pe cale renală a metaboliților fenilbutiratului de glicerină, inclusiv a PAGN.
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femeiFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
SarcinaRAVICTI nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu fenilbutirat de glicerină, vezi pct. 4.6.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea concomitentă a medicamentelor cunoscute ca inhibitoare ale lipazei trebuie făcută cu precauție, dat fiind că fenilbutiratul de glicerină este hidrolizat de lipaza digestivă în acid fenilbutiric și glicerină. Acest lucru poate fi asociat cu un risc crescut de interacțiuni medicamentoase cu inhibitorii lipazei și cu lipaza conținută în terapiile de substituție a enzimelor pancreatice.
Nu poate fi exclus un posibil efect asupra izoenzimelor citocromului CYP2D6, și se recomandă precauție la pacienții cărora li se administrează concomitent substraturi ale CYP2D6.
S-a demonstrat că fenilbutiratul de glicerină și/sau metaboliții săi, PAA și PBA, sunt inductori slabi ai enzimelor CYP3A4 in vivo. Expunerea in vivo la fenilbutirat de glicerină a determinat scăderea expunerii sistemice la midazolam cu aproximativ 32% și creșterea expunerii la metabolitul 1-hidroxi al midazolamului, sugerând că, la starea de echilibru, dozele de fenilbutirat de glicerină au efect inductor asupra CYP3A4. Există potențialul de interacțiune dintre fenilbutiratul de glicerină, ca inductor al CYP3A4, și substanțele metabolizate în principal pe calea CYP3A4. Prin urmare, efectele terapeutice și/sau valorile cu efecte metabolice ale medicamentelor, inclusiv ale unor contraceptive orale, care sunt substraturi ale acestei enzime pot fi reduse, iar efectele lor totale nu pot fi garantate în urma administrării concomitente cu fenilbutirat de glicerină.
Alte medicamente, cum sunt corticosteroizii, acidul valproic, haloperidolul și probenecidul, pot avea potențialul de a modifica valorile amoniemiei, vezi pct. 4.4.
Efectele fenilbutiratului de glicerină asupra izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) și potențialul de interacțiune cu celecoxib au fost studiate la om, fără să fi fost observată o dovadă de interacțiune.
Efectele fenilbutiratului de glicerină asupra altor izoenzime ale citocromului CYP nu au fost studiate la om și nu pot fi excluse.
Studiile de compatibilitate au demonstrat stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fenilbutiratului de glicerină împreună cu următoarele alimente și suplimente alimentare: piure de mere, ketchup, piure de dovleac și cinci preparate medicale (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2,
Polycose, Pro Phree și Citrulline) consumate în mod obișnuit de pacienții cu tulburări ale ciclului ureei (vezi pct. 4.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea RAVICTI la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie însoțită de utilizarea unor măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4).
SarcinaStudiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele provenite din utilizarea fenilbutiratului de glicerină la femeile gravide sunt limitate.
Fenilbutiratul de glicerină nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu fenilbutirat de glicerină (vezi pct. 4.4).
AlăptareaNu se cunoaște dacă fenilbutiratul de glicerină sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu fenilbutirat de glicerină, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
FertilitateaFenilbutiratul de glicerină nu a avut niciun efect asupra fertilității sau asupra funcției de reproducere la masculii și femelele de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu există date privind fertilitatea la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
RAVICTI poate avea o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dat fiind că tratamentul cu fenilbutirat de glicerină poate provoca amețeală sau cefalee (vezi pct. 4.8). Pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje cât timp prezintă aceste reacții adverse.
4.8 Reacţii adverse
Evaluarea reacțiilor adverse a fost făcută pe baza expunerii a 114 pacienți cu tulburări ale ciclului ureei (65 de adulți și 49 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 17 ani) cu deficite de
CPS, OTC, ASS, ASL, ARG sau HHH, în cadrul a 4 studii clinice de scurtă durată și a 3 studii clinice de lungă durată, în cadrul cărora 90 de pacienți au finalizat o durată de 12 luni (mediana expunerii = 51 de săptămâni).
La începutul tratamentului pot apărea: durere abdominală, greață, diaree și/sau cefalee; de obicei, aceste reacții dispar în decurs de câteva zile, chiar dacă tratamentul continuă. Cele mai frecvente reacții adverse (>5%) raportate în timpul tratamentului cu fenilbutirat de glicerină au fost diaree, flatulență și cefalee (fiecare 8,8%); scădere a poftei de mâncare (7,0%), vărsături (6,1%); și oboseală, greață și miros anormal al pielii (fiecare 5,3%).
În cadrul unui studiu clinic care a inclus 16 pacienți cu tulburări ale ciclului ureei cu vârsta sub 2 luni au fost evaluate reacții adverse suplimentare. Expunerea mediană a fost de 10 luni (interval: 2-20 luni).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacțiile adverse sunt prezentate mai jos în funcție de aparate, sisteme și organe și categorii de frecvență. Frecvența este definită ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/,000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Orice reacție adversă raportată la un singur pacient a întrunit criteriile pentru categoria 'mai puțin frecvente”. Din cauza rarității pacienților cu tulburări ale ciclului ureei, și din cauza bazei de date de dimensiuni mici a populației la care s-a studiat siguranța medicamentului (N=114), nu se cunosc reacțiile adverse cu frecvența din categoriile 'rare” și 'foarte rare”.
Tabelul 1. Lista reacțiilor adverse
Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Infecții și infestări Mai puțin frecvente Infecție virală gastrointestinală
Tulburări endocrine Mai puțin frecvente Hipotiroidie
Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Scădere a poftei de mâncare, creștere a poftei de mâncare
Mai puțin frecvente Hipoalbuminemie, hipopotasemie
Tulburări psihice Frecvente Aversiune față de alimente
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Amețeală, cefalee, tremor
Mai puțin frecvente Disgeuzie, letargie, parestezie, hiperactivitate psihomotorie, somnolență, tulburări de vorbire
Mai puțin frecvente Stare de confuzie, dispoziție depresivă
Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Aritmie ventriculară
Tulburări vasculare Mai puțin frecvente Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice și Mai puțin frecvente Disfonie, epistaxis, congestie nazală, mediastinale durere la nivel orofaringian, iritație la nivelul gâtului
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Flatulență, diaree, vărsături, greață, dureri abdominale, dispepsie, distensie a abdomenului, constipație, disconfort oral, spasme tipice vărsăturilor
Mai puțin frecvente Disconfort abdominal, scaune anormale, xerostomie, eructații, nevoia imperioasă de a defeca, durere la nivelul etajului abdominal superior și/sau inferior, defecare dureroasă, steatoree, stomatită
Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Durere la nivelul vezicii biliare
Afecțiuni cutanate și ale Frecvente Miros anormal al pielii, acnee țesutului subcutanat
Mai puțin frecvente Alopecie, hiperhidroză, erupție cutanată însoțită de prurit
Tulburări musculo-scheletice și Dorsalgie, inflamare a articulațiilor, ale țesutului conjunctiv Mai puțin frecvente spasme musculare, dureri la nivelul extremităților, fasceită plantară
Tulburări renale și ale căilor urinare Mai puțin frecvente Durere la nivelul vezicii urinare
Tulburări ale aparatului genital Frecvente Metroragie și sânului Mai puțin frecvente Amenoree, menstruație neregulată
Tulburări generale și la nivelul Frecvente Oboseală, edeme periferice locului de administrare Mai puțin frecvente Foame, pirexie
Investigații diagnostice Frecvente Valori serice crescute ale aspartat-aminotransferazei, valori serice crescute ale alanin-aminotransferazei, creștere a decalajului anionic, scădere a numărului de limfocite, scădere a valorilor vitaminei D
Mai puțin frecvente Creștere a potasemiei, creștere a valorilor trigliceridemiei, modificări pe electrocardiogramă, creștere a valorilor concentrațiilor plasmatice ale lipoproteinelor de joasă densitate, prelungire a timpului de protrombină, creștere a numărului de leucocite, creștere ponderală, scădere ponderală
Copii și adolescențiReacțiile adverse raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la pacienții adulți în timpul tratamentului de lungă durată cu fenilbutirat de glicerină au inclus durere la nivelul etajului abdominal superior [3 din 49 de copii și adolescenți (6,1%) comparativ cu 1 din 51 adulți (2,0%)] și creștere a decalajului anionic [2 din 49 de copii și adolescenți (4,1%) comparativ cu 0 din 51 adulți (0%)].
În cadrul unui studiu clinic suplimentar de lungă durată (24 luni), necontrolat, în regim deschis, siguranța RAVICTI a fost evaluată la 16 pacienți cu tulburări ale ciclului ureei cu vârsta sub 2 luni și la 10 pacienți copii cu tulburări ale ciclului ureei, cu vârsta cuprinsă între 2 luni și sub 2 ani.
Expunerea mediană a fost de 10 luni (interval: 2-20 luni), iar expunerea mediană la grupa de vârstă cuprinsă între 2 luni și sub 2 ani a fost de 9 luni (interval: 0,2-20,3 luni). Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos în rezumat.
Tabelul 2. Lista reacțiilor adverse la pacienți cu vârsta sub 2 luni
Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Total
Termen preferat (N=16)
Tulburări hematologice și limfatice 2 (12,5%)
Anemie 1 (6,3%)
Trombocitoză 1 (6,3%)
Tulburări metabolice și de nutriție 1 (6,3%)
Hipofagie 1 (6,3%)
Tulburări gastro-intestinale 3 (18,8%)
Diaree, 2 (12,5%)
Constipație 1 (6,3%)
Flatulență 1 (6,3%)
Boala de reflux gastroesofagian 1 (6,3%)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat 3 (18,8%)
Erupție cutanată tranzitorie 3 (18,8%)
Investigații diagnostice 4 (25%)
Scăderea concentrației de aminoacizi 1 (6,3%)
Creșterea valorilor gamma-glutamiltransferazei 1 (6,3%)
Creșterea valorilor enzimelor hepatice 1 (6,3%)
Creșterea valorilor transaminazelor 1 (6,3%)
Tabelul 3. Lista reacțiilor adverse la pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 luni și sub 2 ani
Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Total
Termen preferat (N=10)
Tulburări gastro-intestinale 2 (20%)
Constipație 1 (10%)
Diaree 1 (10%)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat 2 (20%)
Eczemă 1 (10%)
Apariția striațiilor pe unghii 1 (10%)
Erupție cutanată tranzitorie 1 (10%)
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
PAA, metabolitul activ al fenilbutiratului de glicerină, este asociat cu semne și simptome de neurotoxicitate (vezi pct. 4.4) și se poate acumula la pacienții care au utilizat o doză mai mare decât cea recomandată. În caz de supradozaj, administrarea medicamentului trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne sau simptome de reacții adverse.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, diverse medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16AX09
Mecanism de acțiuneFenilbutiratul de glicerină este un medicament care se atașează de azot. Este o trigliceridă formată din 3 molecule de acid fenilbutiric legate de un schelet de glicerină.
Tulburările ciclului ureei sunt deficite congenitale ale enzimelor sau substanțelor transportoare necesare pentru a sintetiza ureea din amoniac (NH3, NH +4 ). Absența acestor enzime sau a substanțelor transportoare determină acumularea amoniacului la valori toxice în sângele și creierul pacienților afectați. Fenilbutiratul de glicerină este descompus prin hidroliză de lipazele pancreatice în acid fenilbutiric, care este convertit prin beta-oxidare în fenilacetat, fracțiunea activă a fenilbutiratului de glicerină. Fenilacetatul se conjugă cu glutamina (care conține 2 molecule de azot) prin acetilare la nivelul ficatului și rinichilor, și formează fenilacetil-glutamină, care este excretată pe cale renală. La nivel molar, fenilacetil-glutamina, ca și ureea, conține 2 molecule de azot și oferă un vehicul alternativ pentru excreția azotului rezidual.
Efecte farmacodinamiceEfecte farmacologice
În analiza comună a studiilor în care pacienții au trecut de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu fenilbutirat de glicerină, ASC0-24ore a amoniacului a fost de 774,11 pe durata tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, respectiv de 991,19 [(micromol/l)*oră] pe durata tratamentului cu fenilbutirat de sodiu (n = 80, raportul mediilor geometrice 0,84; intervale de încredere de 95% 0,740, 0,949).
Electrofiziologia cardiacăEfectul asupra intervalului QTc al administrării de doze repetate de fenilbutirat de glicerină de 13,2 g pe zi și 19,8 g pe zi (aproximativ 69% și 104% din doza zilnică maximă recomandată) a fost evaluat într-un studiu randomizat, încrucișat, controlat cu placebo și cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg), cu patru grupuri de tratament, la 57 de subiecți sănătoși. Limita superioară a intervalului de încredere IÎ 95% unidirecțional pentru cel mai mare QTc ajustat pentru placebo și corectat pentru momentul inițial, pe baza metodei de corecție individuală (QTcI) pentru fenilbutiratul de glicerină a fost sub 10 ms, demonstrând că fenilbutiratul de glicerină nu a avut niciun efect de prelungire a intervalului QT/QTc. Sensibilitatea studiului a fost confirmată de prelungirea semnificativă a intervalului QTc produsă de comparatorul activ, moxifloxacină.
Eficacitate și siguranță clinicăStudiile clinice la pacienți adulți cu tulburări ale ciclului ureei
Un studiu de non-inferioritate, încrucișat, orb, controlat cu comparator activ, cu durata de 4 săptămâni (Studiul 1)
Un studiu de non-inferioritate, randomizat, încrucișat, dublu-orb, controlat cu comparator activ (Studiul 1) a comparat doze echivalente de fenilbutirat de glicerină și fenilbutirat de sodiu, prin evaluarea valorilor amoniacului venos la interval de 24 de ore la pacienți cu tulburări ale ciclului ureei care fuseseră tratați pentru acestea cu fenilbutirat de sodiu înainte de înrolare. Pacienții trebuiau să fie diagnosticați cu tulburare a ciclului ureei cu deficit de CPS, OTC sau ASS, diagnostic confirmat prin analize enzimatice, biochimice sau genetice. Era necesar ca pacienții să nu prezinte la înrolare dovezi clinice de hiperamoniemie și nu li s-a permis să utilizeze medicamente despre care se cunoaște că determină creșterea concentrațiilor plasmatice de amoniac (de exemplu valproat), accelerează catabolismul proteinelor (de exemplu corticosteroizi), sau influențează semnificativ clearance-ul renal (de exemplu probenecid).
Fenilbutiratul de glicerină a fost non-inferior față de fenilbutiratul de sodiu în ce privește ASC la 24 de ore a amoniacului. În această analiză au fost evaluați 44 de pacienți. ASC medie la 24 de ore a amoniacului venos la starea de echilibru a fost de 866 micromol/l*oră pentru fenilbutiratul de glicerină, respectiv de 977 micromol/l*oră pentru fenilbutiratul de sodiu (n = 44, raportul mediilor geometrice 0,91; intervale de încredere 95% 0,799, 1,034).
În concordanță cu valorile plasmatice ale amoniacului, valorile glutaminei din sânge au fost mai scăzute în timpul tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, în comparație cu terapia cu fenilbutirat de sodiu, în fiecare grup al studiului încrucișat (scădere de 44,3 ± 154,43 micromol/l după terapia cu fenilbutiratul de glicerină în comparație cu NaPBA; p = 0,064, test-t pentru eșantioane perechi; p = 0,048, testul Wilcoxon pentru diferența rangurilor).
Studiu de extensie, deschis, necontrolat, la adulți
Un studiu de extensie de lungă durată (12 luni), deschis, necontrolat (Studiul 2) a fost realizat pentru a evalua lunar controlul amoniemiei și episoadele de hiperamoniemie pe durata a 12 luni. A fost înrolat în studiu un număr total de 51 de pacienți adulți cu deficite de CPS, OTC, ASS, ASL, ARG și HHH; toți, cu excepția a 6 dintre ei, trecuseră de la terapia cu fenilbutirat de sodiu la administrarea de doze echivalente de fenilbutirat de glicerină. Valorile amoniacului venos au fost monitorizate lunar.
Valorile medii ale amoniacului venos în condiții de repaus alimentar în Studiul 2 au fost între limitele normale pe durata tratamentului pe termen lung cu fenilbutirat de glicerină (interval: 6-30 micromol/l).
Din 51 de pacienți adulți care au participat la Studiul 2, 7 pacienți (14%) au raportat în total 10 episoade de hiperamoniemie pe durata tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, în comparație cu 9 pacienți (18%) care raportaseră în total 15 episoade în cele 12 luni dinainte de intrarea în studiu, în timp ce erau tratați cu fenilbutirat de sodiu.
Copii și adolescențiStudiile clinice la copii și adolescenți cu tulburări ale ciclului ureei
Eficacitatea fenilbutiratului de glicerină la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 2 luni și 17 ani cu deficite de OTC, ASS, ASL și ARG a fost evaluată în 2 studii deschise, cu secvență fixă, cu fenilbutirat de sodiu și trecerea la doză echivalentă de fenilbutirat de glicerină (Studiile 3 și 4).
Studiul 3 a avut durata de 14 zile, iar Studiul 4 a avut durata de 10 zile.
S-a constatat că fenilbutiratul de glicerină este non-inferior față de fenilbutiratul de sodiu în ce privește controlul amoniemiei în ambele studii pediatrice. În analiza comună a studiilor de scurtă durată la copii (Studiul 3 și Studiul 4), valorile plasmatice ale amoniacului au fost semnificativ mai scăzute după trecerea la administrarea de fenilbutirat de glicerină; ASC0-24ore a amoniacului a fost de 626,79 pe durata tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, respectiv de 871,72 (micromol/l)*oră pe durata tratamentului cu fenilbutirat de sodiu (n = 26, raportul mediilor geometrice 0,79; intervale de încredere 95% 0,647, 0,955).
De asemenea, valorile medii ale glutaminei din sânge au fost nesemnificativ mai scăzute după tratamentul cu fenilbutirat de glicerină în comparație cu tratamentul cu fenilbutirat de sodiu, cu -45,2 ± 142,94 micromol/l (p = 0,135, test-t pentru eșantioane perechi; p = 0,114, testul Wilcoxon pentru diferența rangurilor).
Studii de extensie deschise, necontrolate, la pacienți copii și adolescenți
Au fost realizate trei studii deschise, necontrolate, de lungă durată (12 luni), pentru a evalua lunar controlul amoniemiei și episoadele de hiperamoniemie pe durata a 12 luni (Studiul 2, care a înrolat și adulți, și extensiile Studiilor 3 și 4). Au fost înrolați în total 49 de copii cu vârsta între 2 luni și 17 ani, cu deficite de OTC, ASS, ASL și ARG; toți, cu excepția unuia, fuseseră trecuți de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu fenilbutirat de glicerină. Valorile medii ale amoniacului venos în condiții de repaus alimentar au fost între limite normale pe durata tratamentului de lungă durată cu fenilbutirat de glicerină (interval: 17-25 micromol/l). Din 49 de copii și adolescenți care au participat la aceste studii de extensie, 12 pacienți (25%) au raportat în total 17 episoade de hiperamoniemie pe durata tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, în comparație cu 21 de pacienți (43%) care raportaseră în total 38 de episoade în cele 12 luni dinainte de intrarea în studiu, în timp ce erau tratați cu fenilbutirat de sodiu.
A fost efectuat un studiu deschis, de lungă durată (Studiul 5) pentru evaluarea controlului amoniemiei la pacienți copii și adolescenți cu TCU. În studiu au fost înrolați în total 45 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani, cu TCU, care au finalizat Studiul 2 și extensiile de siguranță ale Studiilor 3 și 4. Durata participării la studiu a variat între 0,2 și 5,9 ani. Valorile amoniacului venos au fost monitorizate cel puțin o dată la 6 luni. Valorile medii ale amoniacului venos la pacienții copii și adolescenți din Studiul 5 s-au situat între limitele normale pe parcursul tratamentului de lungă durată (24 luni) cu fenilbutirat de glicerină (interval: 15-25 micromoli/l). Dintre cei 45 pacienți copii și adolescenți care au participat la tratamentul în regim deschis cu fenilbutirat de glicerină, 11 pacienți (24%) au raportat un număr total de 22 episoade de hiperamoniemie.
În cadrul unui studiu clinic suplimentar de lungă durată (24 luni), necontrolat, în regim deschis, siguranța RAVICTI a fost evaluată la 16 pacienți cu tulburări ale ciclului ureei cu vârsta sub 2 luni și la 10 pacienți copii cu tulburări ale ciclului ureei, cu vârsta cuprinsă între 2 luni și sub 2 ani.
Studiu efectuat la copii cu vârsta sub 2 luni
La un studiu de lungă durată (24 luni), necontrolat, în regim deschis, au participat în total 16 pacienți copii cu tulburări ale ciclului ureei, cu vârsta sub 2 luni, dintre care 10 pacienți au efectuat conversia de la fenilbutirat de sodiu la RAVICTI. Trei pacienți nu mai fuseseră tratați anterior, iar la alți trei pacienți s-a oprit treptat administrarea intravenoasă de benzoat de sodiu și fenilacetat de sodiu, în timp ce a fost inițiată administrarea RAVICTI. Toți pacienții au efectuat cu succes tranziția la RAVICTI în interval de 3 zile, unde efectuarea cu succes a tranziției a fost definită prin lipsa semnelor și a simptomelor de hiperamoniemie și o valoare a amoniacului venos sub 100 micromol/l. Valorile medii normalizate ale amoniacului venos la pacienții copii cu vârsta sub 2 luni au fost în limite normale în timpul tratamentului de lungă durată cu fenilbutirat de glicerină (interval: 35-94 micromol/l).
Hiperamoniemia a fost raportată la 5 (50%) dintre subiecții cu vârsta < 1 lună (toate cazurile grave, dar non-letale) și la 1 subiect (16,7%) cu vârsta de 1-2 luni (non-letală), ceea ce este în concordanță cu tipurile mai severe de boli diagnosticate în perioada neonatală. La 4 subiecți din 5 cu vârsta < 1 lună, factorii de risc posibili au inclus factori precipitanți de natură infecțioasă, episoade de hiperamoniemie la momentul inițial și omiterea unei doze. Pentru ceilalți 2 subiecți (unul cu vârsta < 1 lună, unul cu vârsta de 1-2 luni) nu au fost raportați factori declanșatori precipitanți și nici doze omise. Ajustarea dozei a avut loc la 3 subiecți cu vârsta < 1 lună.
Studiu efectuat la copii cu vârsta de la 2 luni la sub 2 ani
La un studiu de lungă durată (24 luni), necontrolat, în regim deschis, au participat în total 10 pacienți copii cu tulburări ale ciclului ureei, cu vârsta de la 2 luni la sub 2 ani, dintre care 6 pacienți au efectuat conversia de la fenilbutirat de sodiu la RAVICTI și un pacient a efectuat conversia de la fenilbutirat de sodiu și benzoat de sodiu. Doi pacienți nu mai fuseseră tratați anterior, iar la alt pacient s-a oprit treptat administrarea intravenoasă de benzoat de sodiu și fenilacetat de sodiu, în timp ce a fost inițiată administrarea RAVICTI.
9 pacienți au efectuat cu succes tranziția la RAVICTI în interval de 4 zile, urmate de 3 zile de observație, pentru 7 zile în total, unde efectuarea cu succes a tranziției a fost definită prin lipsa semnelor și a simptomelor de hiperamoniemie și o valoare a amoniacului venos sub 100 micromol/l.
Un pacient suplimentar a dezvoltat hiperamoniemie în ziua 3 de administrare și a prezentat complicații chirurgicale (perforație intestinală și peritonită) după introducerea unui tub jejunal în ziua 4. Acest pacient a prezentat un episod de hiperamoniemie în ziua 6 și ulterior a decedat din cauza sepsisului provocat de peritonită neasociată cu medicamentul. Cu toate că 2 pacienți au prezentat în ziua 7 valori ale amoniacului de 150 micromol/l, respectiv 111 micromol/l, niciunul dintre aceștia nu a prezentat semne și simptome asociate de hiperamoniemie.
La 3 pacienți s-a raportat un număr total de 7 episoade de hiperamoniemie, definite prin apariția unor semne și simptome în concordanță cu hiperamoniemia (de exemplu vărsături frecvente, greață, cefalee, letargie, iritabilitate, combativitate și/sau somnolență) asociate cu valori crescute ale amoniacului venos, care au necesitat intervenție medicală. Episoadele de hiperamoniemie au fost precipitate de vărsături, infecție la nivelul tractului respirator superior, gastroenterită, scăderea aportului caloric sau nu a existat nici un eveniment precipitant (3 evenimente). A existat un pacient suplimentar care a prezentat o valoare a amoniacului venos care a depășit 100 micromol/l, dar care nu a fost asociată cu un episod de hiperamoniemie.
RAM sunt rezumate la pct. 4.8.
Inversarea afectărilor neurologice preexistente este improbabilă în urma tratamentului, și este posibil ca deteriorarea neurologică să continue la unii pacienți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
RAVICTI este un precursor medicamentos al PBA. După ingestia orală, PBA este detașat de pe scheletul de glicerină în tractul gastrointestinal de lipazele pancreatice. Apoi, PBA derivat din fenilbutiratul de glicerină este convertit prin β-oxidare în PAA.
La subiecții adulți sănătoși cărora li s-a administrat oral o doză unică de 2,9 ml/m2 de fenilbutirat de glicerină în condiții de repaus alimentar, valorile maxime ale concentrațiilor plasmatice de PBA, PAA și PAGN au fost atinse în interval de 2 ore, 4 ore, respectiv 4 ore. La administrarea de fenilbutirat de glicerină în doză unică, concentrațiile plasmatice ale PBA au fost cuantificabile la 15 din 22 de participanți la primul moment de verificare după administrarea dozei (0,25 ore). Media concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) pentru PBA, PAA și PAGN a fost de 37,0 micrograme/ml, 14,9 micrograme/ml, respectiv 30,2 micrograme/ml. La subiecții sănătoși, fenilbutiratul de glicerină nu a fost detectat intact în plasmă.
La subiecții sănătoși, creșterea expunerii sistemice la PAA, PBA și PAGN s-a realizat în mod dependent de doză. În urma administrării de 4 ml de fenilbutirat de glicerină timp de 3 zile (de 3 ori pe zi [TID]), Cmax medie și ASC au fost de 66 μg/ml și 930 μg*h/ml pentru PBA, respectiv 28 micrograme/ml și 942 μg*h/ml pentru PAA. În același studiu, în urma administrării de 6 ml de fenilbutirat de glicerină timp de 3 zile (TID), Cmax medie și ASC au fost de 100 μg/ml și 1400 μg*h/ml pentru PBA, respectiv 65 μg/ml și 2064 μg*h/ml pentru PAA.
La pacienții adulți cu tulburări ale ciclului ureei cărora li s-au administrat doze repetate de fenilbutirat de glicerină, valorile maxime ale concentrațiilor plasmatice la starea de echilibru (Cmax, se) ale PBA,
PAA și PAGN au fost atinse după 8 ore, 12 ore, și respectiv 10 ore de la utilizarea primei doze din zi.
La pacienții cu tulburări ale ciclului ureei, fenilbutiratul de glicerină nu a fost detectat intact în plasmă.
Modelarea farmacocinetică a populației și simulările de scheme terapeutice sugerează că PBA pătrunde în circulație cu circa 70-75% mai lent atunci când este administrat pe cale orală ca fenilbutirat de glicerină, în comparație cu fenilbutirat de sodiu, și indică, de asemenea, că aria suprafeței corporale este cea mai importantă covariată care explică variabilitatea clearance-ului PAA.
DistribuțieIn vitro, legarea de proteinele plasmatice umane a metaboliților marcați cu 14C a fost de 80,6% până la 98,0% pentru PBA (peste 1-250 microgram/ml), respectiv 37,1% până la 65,6% pentru PAA (peste 5-500 microgram /ml). Legarea PAGN de proteinele plasmatice a fost de 7% până la 12% și nu au fost observate efecte de concentrație.
MetabolizareDupă administrarea orală, lipazele pancreatice hidrolizează fenilbutiratul de glicerină și eliberează
PBA. PBA este β-oxidat la PAA, care se conjugă cu glutamina în ficat și rinichi, prin enzima fenilacetil-CoA: Lglutamin- N-acetiltransferază, formând PAGN. Ulterior, PAGN se elimină în urină.
Saturarea conjugării PAA și glutaminei pentru a forma PAGN a fost sugerată de creșterea raportului dintre PAA plasmatic și PAGN odată cu creșterea dozei și cu gravitatea crescută a insuficienței hepatice.
La subiecții sănătoși, după administrarea a 4 ml, 6 ml, și 9 ml de 3 ori pe zi timp de 3 zile, raportul dintre ASC0-23ore medie a PAA față de PAGN a fost de 1, 1,25, și respectiv 1,6. Într-un studiu separat, efectuat la pacienți cu insuficiență hepatică (Child-Pugh B și C), raportul valorilor medii ale PAA și
PAGN la toți pacienții tratați cu 6 ml și 9 ml de două ori pe zi a variat de la 0,96 la 1,28, iar pentru pacienții tratați cu 9 ml de două ori pe zi a variat de la 1,18 la 3,19.
În studiile in vitro , activitatea specifică a lipazelor asupra fenilbutiratului de glicerină a fost observată în următoarea ordine descrescătoare: lipaza trigliceridă pancreatică, carboxil-ester lipaza, și proteina 2 asociată cu lipaza pancreatică. De asemenea, fenilbutiratul de glicerină a fost hidrolizat in vitro de esteraze în plasma umană. În aceste studii in vitro , dispariția completă a fenilbutiratului de glicerină nu a produs PBA echivalent molar, ceea ce sugerează formarea unor metaboliți mono- sau di-esteri.
Cu toate acestea, formarea mono- sau di-esterilor nu a fost studiată la om.
EliminareProcentajul mediu (abatere medie) al PBA administrat și eliminat ca PAGN a fost de aproximativ 68,9% (17,2) la adulți și de 66,4% (23,9) la pacienții copii și adolescenți cu TCU, la starea de echilibru. PAA și PBA au reprezentat metaboliți urinari minori, fiecare reprezentând <1% din doza de
PBA administrată.
Grupe speciale de paciențiInsuficiența hepatică
Într-un studiu efectuat la pacienți cu ciroză hepatică decompensată clinic și encefalopatie hepatică (Child-Pugh B și C), media Cmax a PAA a fost de 144 μg/ml (interval: 14-358 μg /ml) după administrarea zilnică de 6 ml fenilbutirat de glicerină de două ori pe zi, în timp ce Cmax medie a PAA a fost de 292 μg /ml (interval: 57-655 μg/ml) după administrarea zilnică de 9 ml fenilbutirat de glicerină de două ori pe zi. Raportul valorilor medii ale PAA și PAGN pentru toți pacienții tratați cu 6 ml de două ori pe zi a variat de la 0,96 la 1,28, iar pentru pacienții tratați cu 9 ml de două ori pe zi a variat de la 1,18 la 3,19. După administrarea de doze repetate, o concentrație a PAA >200 μg/l a fost asociată cu un raport al concentrațiilor plasmatice ale PAA și PAGN mai mare de 2,5.
Toate aceste constatări indică posibilitatea ca la pacienții cu insuficiență hepatică severă conversia
PAA în PAGN să fie modificată iar un raport al concentrațiilor plasmatice ale PAA și PAGN > 2,5 identifică pacienții cu risc de valori crescute ale PAA.
Insuficiența renalăFarmacocinetica fenilbutiratului de glicerină la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv la cei cu boală renală cronică în stadiu terminal (BRCT) sau la cei care efectuează ședințe de hemodializă, nu a fost studiată.
SexulLa voluntarii adulți sănătoși s-a constatat un efect al sexului în cazul tuturor metaboliților, femeile având în general concentrații plasmatice mai mari ale tuturor metaboliților, comparativ cu bărbații, la valorile de doze administrate. La voluntarele sănătoase, Cmax medie a PAA a fost de 51% și cu 120% mai mare decât la voluntari după administrarea a 4 ml și 6 ml de 3 ori pe zi timp de 3 zile. ASC0-23ore medie normalizată pentru doză a PAA a fost cu 108% mai mare la femei decât la bărbați. Cu toate acestea, la pacienții cu TCU dozele trebuie stabilite individual, în funcție de necesitățile metabolice specifice și de capacitatea enzimatică reziduală a pacientului, indiferent de sex.
Copii și adolescențiModelarea farmacocinetică a populației și simulările de scheme terapeutice sugerează că aria suprafeței corporale este cea mai importantă covariată care explică variabilitatea clearance-ului PAA.
Clearance-ul PAA a fost de 7,1 l/oră, 10,9 l/oră, 16,4 l/oră, respectiv 24,4 l/oră, la pacienții cu TCU cu vârstele ≤ 2 ani, 3-5 ani, 6-11 ani și 12-17 ani. La 16 pacienți copii cu tulburări ale ciclului ureei, cu vârsta sub 2 luni, clearance-ul PAA a fost de 3,8 l/h. La 7 pacienți copii cu vârsta de la 2 luni până la sub 2 ani cărora li s-a administrat RAVICTI timp de până la 12 luni, concentrațiile PAA, PBA și
PAGN nu au crescut în perioada de tratament, iar mediana globală a concentrațiilor PAA, PBA și
PAGN la acești pacienți a fost similară cu valorile observate la copiii și adolescenții de vârste mai mari.
Raportul maxim mediu dintre PAA și PAGN la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei cu vârsta de la naștere până la sub 2 luni a fost mai mare (medie: 1,65; interval 0,14-7,07) decât la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei cu vârsta de la 2 luni la sub 2 ani (medie: 0,59; interval 0,17-1,21). La subiecții cu vârsta < 2 luni nu s-a observat toxicitate PAA.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.
CarcinogenitateÎntr-un studiu efectuat la șobolani, fenilbutiratul de glicerină a cauzat o creștere semnificativă statistic a incidenței adenomului celulelor acinare pancreatice, a carcinomului și a adenomului asociat cu carcinomul la masculi și femele, la o doză de 4,7 și 8,4 ori mai mare decât doza recomandată la pacienții adulți (6,87 ml/m2 și zi pe baza ASC combinate ale PBA și PAA). De asemenea, la femelele de șobolan s-a înregistrat o incidență crescută a următoarelor neoplasme: adenom, carcinom sau adenom asociat cu carcinomul de celule foliculare tiroidiene, adenom asociat cu carcinomul suprarenal cortical, schwannom cervical, polip endometrial uterin stromal și polip combinat sau sarcom.
Fenilbutiratul de glicerină nu a determinat tumori la doze de până la 1000 mg/kg și zi într-un studiu de 26 de săptămâni efectuat la șoareci.
Fenilbutiratul de glicerină a fost testat într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro și in vivo și nu a prezentat activitate genotoxică.
Influența asupra fertilității
Fenilbutiratul de glicerină nu a avut niciun efect asupra fertilității sau a funcției de reproducere la masculii și femelele de șobolan la niveluri clinice de expunere; cu toate acestea, la doze administrate oral de circa 7 ori mai mari decât doza recomandată la pacienții adulți, a fost observată toxicitatea maternă și toxicitatea la masculi, iar numărul de embrioni neviabili a crescut.
Studiile asupra dezvoltării
Administrarea orală a fenilbutiratului de glicerină în perioada organogenezei la șobolani și iepuri nu a avut niciun efect asupra dezvoltării embriofetale la doze de 2,7 și respectiv 1,9 ori mai mari decât doza recomandată la pacienții adulți. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la șobolani au fost observate toxicitatea maternă și efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale, inclusiv greutate fetală redusă și coaste cervicale, la o doză de aproximativ 6 ori mai mare decât doza recomandată la pacienții adulți, pe baza ASC combinate ale PBA și PAA. Nu au fost observate anormalii de dezvoltare la șobolani până în ziua 92 postpartum în urma administrării orale la femelele gestante, în timpul organogenezei și al lactației.
Studiile la pui de animale
Într-un studiu efectuat la pui de șobolan, cu administrare orală a dozelor din ziua 2 postpartum până la împerechere și gestație după maturizare, greutatea corporală terminală s-a redus în funcție de doză la masculi și femele cu până la 16%, respectiv 12%. Fertilitatea (numărul de femele de șobolan gestante) a scăzut cu până la 25%, la o doză de 2,6 ori mai mare decât doza recomandată la pacienții adulți. De asemenea, a fost observată toxicitatea embrionară (număr crescut de resorbții) și nașterea unui număr mai mic de pui.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fără excipienți.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat în decurs de 14 zile, iar flaconul și conținutul acestuia trebuie aruncate, chiar dacă flaconul nu este gol.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă transparentă de tip III, cu sistem de închidere din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) securizat pentru copii, cu insert pentru seringă integrat în flacon.
Fiecare flacon conține 25 ml de lichid.
Mărimea ambalajului: 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Pe baza volumului de doză prescris, pacienții trebuie informați să procure seringile pentru administrare orală cu marcajul CE de dimensiunea adecvată și compatibile cu insertul pentru seringă al flaconului de la farmacie.
Trebuie utilizată o singură seringă pentru administrare orală pe zi. Seringa pentru administrare orală nu trebuie clătită între utilizările dozelor zilnice, deoarece prezența apei provoacă degradarea fenilbutiratului de glicerină. Seringa pentru administrare orală trebuie aruncată după administrarea ultimei doze din fiecare zi.
Compatibilitatea chimică a fenilbutiratului de glicerină cu sondele nazogastrice, de gastrostomă și nazojejunale din silicon de uz medical a fost demonstrată. Studiile in vitro care au evaluat recuperarea dozei totale administrate prin sonde nazogastrice sau de gastrostomă au demonstrat că procentajul dozei recuperate a fost de >99% pentru dozele >1 ml și de 70% pentru doza de 0,5 ml. Prin urmare, se recomandă ca sondele nazogastrice, nazojejunale sau de gastrostomă să fie utilizate numai pentru administrarea dozelor >1 ml. Dacă este necesar ca o doză de 0,5 ml sau mai mică să fie administrată prin sonda nazogastrică, nazojejunală sau gastrostomă, trebuie să se țină cont în ajustarea dozelor de procentul scăzut de recuperare a medicamentului.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu