RASILEZ 300mg tablets merkblatt medikamente

Rasilez 150 mg Filmtabletten

Rasilez 300 mg Filmtabletten

Rasilez 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat).

Rasilez 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Aliskiren (als Hemifumarat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Rasilez 150 mg Filmtabletten

Hellrosa, bikonvexe, runde Tablette mit dem Aufdruck 'IL“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen

Seite.

Rasilez 300 mg Filmtabletten

Hellrote, bikonvexe, ovale Tablette mit dem Aufdruck 'IU“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen

Seite.

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Die empfohlene Dosierung von Rasilez beträgt einmal täglich 150 mg. Bei Patienten, deren Blutdrucknicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Dosis auf einmal täglich 300 mg erhöht werden.

Der blutdrucksenkende Effekt zeigt sich im Wesentlichen innerhalb von zwei Wochen (85-90%) nach

Therapiebeginn mit einmal täglich 150 mg.

Rasilez kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden.

Ausgenommen ist die Anwendung in Kombination mit Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden

Enzyms (ACEI) oder mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (ARB) bei Patienten mit Diabetesmellitus oder einer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 60 ml/min/1,73 m2)(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosiserforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aliskiren wird bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen.

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Initialdosiserforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten 65 Jahre und älter

Die empfohlene Anfangsdosierung von Aliskiren bei älteren Patienten beträgt 150 mg. Bei der

Mehrzahl der älteren Patienten werden keine klinisch bedeutsamen zusätzlichen Blutdrucksenkungenbeobachtet, wenn die Dosierung auf 300 mg erhöht wird.

Rasilez ist bei Kindern ab Geburt bis unter 2 Jahren kontraindiziert.

Rasilez sollte bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden, da aufgrundeiner potenziellen Überexposition gegenüber Aliskiren Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestehen(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 5.2 und 5.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasilez bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Die Anwendung von Rasilez wird in dieser Bevölkerungsgruppe nicht empfohlen.

Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten unzerkaut mit etwas Wasser geschluckt werden. Rasilez sollteeinmal täglich immer mit oder immer ohne Nahrung und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeiteingenommen werden. Die Patienten sollten einen passenden täglichen Rhythmus für die Einnahmedes Arzneimittels festlegen und einen konstanten, zeitlichen Zusammenhang mit der

Nahrungsaufnahme beibehalten. Die gleichzeitige Einnahme von Fruchtsäften und/oder Getränken,die Pflanzenextrakte enthalten (einschließlich Kräutertees), sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte.

- Angeborenes oder idiopathisches Angioödem.

- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6).

- Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Ciclosporin und Itraconazol, zweihochpotenten P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B.

Chinidin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

- Die gleichzeitige Anwendung von Rasilez und ACE-Hemmern (Hemmern des Angiotensin-konvertierenden Enzyms) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (ARB) ist bei Patienten mit

Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

- Kinder ab Geburt bis unter 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Rasilez abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aliskiren sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart

Association [NYHA] Klasse III - IV) angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Aliskiren sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit

Furosemid oder Torasemid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit entsprechender Prädisposition wurde über Hypotonie, Synkope, Schlaganfall,

Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Systembeeinflussen (siehe Abschnitt 5.1). Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige

Anwendung von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker wirddeshalb nicht empfohlen. Wenn die duale Blockade für die Therapie als absolut notwendig erachtetwird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger

Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

Nach Einleitung der Behandlung mit Aliskiren könnte in den folgenden Fällen eine symptomatische

Hypotonie auftreten:

- Bei Patienten mit ausgeprägtem Volumenmangel oder bei Patienten mit Salzmangel (z. B.

Patienten, die hohe Diuretika-Dosen erhalten) oder

- bei gleichzeitiger Anwendung von Aliskiren mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen.

Der Volumen- oder Salzmangel ist vor der Anwendung von Rasilez auszugleichen, andernfalls solltedie Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

In klinischen Studien wurde Aliskiren nicht bei Patienten mit Hypertonie und schwerer

Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin ≥ 150 μmol/l oder 1,70 mg/dl bei Frauen und ≥ 177 μmol/l oder2,00 mg/dl bei Männern und/oder geschätzte GFR < 30 ml/min/1,73 m2), Dialyse, nephrotischem

Syndrom oder renovaskulärer Hypertonie in der Anamnese untersucht. Es wird bei Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen.

Wie andere Arzneimittel, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, sollte auch Aliskiren bei

Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktionsstörungen begünstigen, wie Volumenmangel (z. B.

wegen Blutverlusts, schwerer anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erbrechen usw.), Herz-, Leber- oder

Nierenerkrankungen oder Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden. Ein nach Beendigungder Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatientenbeobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines akuten

Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglich abgesetzt werden.

Nach Markteinführung wurden unter Aliskiren Anstiege des Serumkaliumspiegels beobachtet. Diesekönnen bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen odernichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) noch verstärkt werden. Übereinstimmend mit derüblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlichder Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird.

Nierenarterienstenose

Für die Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenoseoder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Esbesteht jedoch ein erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschließlich akuten Nierenversagens,wenn Patienten mit einer Nierenarterienstenose mit Aliskiren behandelt werden. Deshalb ist bei diesen

Patienten Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

Anaphylaktische Reaktionen unter der Behandlung mit Aliskiren wurden nach Markteinführungbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, wurde über

Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der

Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf

Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödemeverursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden

Enzyms oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker) (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurden Angioödeme oder Angioödem-ähnliche Reaktionen berichtet, wenn

Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

In einer nach der Zulassung durchgeführten Beobachtungsstudie wurde die gleichzeitige Anwendungvon Aliskiren mit ACEIs oder ARBs mit einem erhöhten Risiko für Angioödeme in Verbindunggebracht. Der Mechanismus dieses Effekts wurde noch nicht nachgewiesen. Im Allgemeinen wird eineduale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit einem ACEI oder

ARB nicht empfohlen (siehe im vorherigen Abschnitt 'Duale Blockade des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems (RAAS)“ und in den Abschnitten 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit einer Prädisposition für Überempfindlichkeit ist besondere Vorsicht erforderlich.

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, währendder Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Daher istbei Verschreibung von Aliskiren für Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte Vorsichtangezeigt. Diese Patienten sollten während der Behandlung, besonders zu Behandlungsbeginn,engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn anaphylaktische Reaktionen oder ein Angioödem auftreten, muss die Behandlung unverzüglichabgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis diese

Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Die Patienten solltenangewiesen werden, dem Arzt jedes Anzeichen, das auf allergische Reaktionen hinweist, insbesondere

Atem- oder Schluckbeschwerden sowie Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippenoder Zunge, zu berichten. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalinangewendet werden. Darüber hinaus sind Maßnahmen zu ergreifen, um die Atemwege offenzuhalten.

Aliskiren ist ein P-Glykoprotein-(P-gp-)Substrat und daher besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-

Überexposition bei Kindern mit einem unreifen P-gp-Transportsystem für Arzneimittel. Ab welchem

Alter das Transportsystem voll entwickelt ist, kann nicht bestimmt werden (siehe Abschnitte 5.2 und5.3). Daher ist Rasilez bei Kindern ab Geburt bis unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei Kindernim Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Aliskiren bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Ciclosporin (200 und600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg ungefähr um das ca. 2,5-Fache und die AUC ungefähr um dasca. 5-Fache erhöht. Die Zunahme könnte bei höheren Dosierungen von Aliskiren größer sein. Beigesunden Probanden erhöhte Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) umdas 6,5- bzw. 5,8-Fache. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp-

Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlen

Die Gabe von Fruchtsäften zusammen mit Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und der Cmaxvon Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Grapefruitsaft mit Aliskiren 150 mg führte zu einer61%igen Abnahme der AUC von Aliskiren und die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 300 mg zu einer38%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Orangen- bzw. Apfelsaft mit

Aliskiren 150 mg führte zu einer 62%igen bzw. 63%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Diese

Abnahme ist wahrscheinlich auf eine durch die Fruchtsaftbestandteile verursachte Hemmung der

Aufnahme von Aliskiren aus dem Gastrointestinaltrakt, die durch einen Polypeptid-vermittelten

Transport von organischen Anionen erfolgt, zurückzuführen. Daher sollte Aliskiren wegen des Risikoseines Therapieversagens nicht zusammen mit Fruchtsäften eingenommen werden. Die Wirkung von

Getränken, die Pflanzenextrakte enthalten (einschließlich Kräutertees), auf die Resorption von

Aliskiren wurde nicht untersucht. Jedoch sind Verbindungen, die möglicherweise die organische

Anionen transportierende Polypeptid-vermittelte Aufnahme von Aliskiren hemmen, in Früchten,

Gemüse und vielen anderen pflanzlichen Produkten weit verbreitet. Daher sollten Getränke, die

Pflanzenextrakte enthalten, einschließlich Kräutertees, nicht zusammen mit Aliskiren eingenommenwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige

Anwendung von ACEIs, ARBs oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz,die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

Schlaganfall, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten

Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen

Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System (siehe Abschnitt 5.2). Ineiner klinischen Studie verringerte Rifampizin, ein Induktor von P-gp, die Bioverfügbarkeit von

Aliskiren um ungefähr 50%. Andere Induktoren von P-gp (Johanniskraut) könnten die

Bioverfügbarkeit von Aliskiren verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht, ist bekannt, dass

P-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-

Inhibitoren das Gewebe-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnis erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-

Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von

Arzneimittelwechselwirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses

Transporters ab.

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) bzw. Verapamil (240 mg) und Aliskiren (300 mg)führte zu einer Zunahme der AUC von Aliskiren um 76% bzw. 97%. Die Veränderung der Aliskiren-

Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil liegt schätzungsweise in dem

Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich inkontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass diegleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Resorption von Aliskirenfördert und die biliäre Exkretion vermindert. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskirenzusammen mit Ketoconazol, Verapamil oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin,

Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAIDs oder

Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate,kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte einegleichzeitige Anwendung einer Substanz, die den Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendigerachtet werden, wäre eine routinemäßige Überwachung des Kaliumspiegels ratsam.

NSAIDs können die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. Bei einigen Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könnte die gleichzeitige Gabe von

Aliskiren und NSAIDs zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich einesmöglichen akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem beiälteren Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und NSAIDs Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige orale Gabe von Aliskiren und Furosemid hatte keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Aliskiren, reduzierte aber die Exposition gegenüber Furosemid um 20-30% (die

Auswirkung von Aliskiren auf intramuskulär oder intravenös angewendetes Furosemid wurde nichtuntersucht). Mehrfache Gabe von Furosemid (60 mg/Tag) gemeinsam mit Aliskiren (300 mg/Tag) bei

Patienten mit Herzinsuffizienz führte während der ersten 4 Stunden zu einer Reduktion der

Natriumausscheidung über den Harn und des Harnvolumens um 31% bzw. 24% im Vergleich zu deralleinigen Gabe von Furosemid. Das durchschnittliche Körpergewicht von Patienten, die gleichzeitigmit Furosemid und 300 mg Aliskiren behandelt wurden (84,6 kg), war höher als das Gewicht der

Patienten, die nur mit Furosemid behandelt wurden (83,4 kg). Kleinere Veränderungen der

Pharmakokinetik von Furosemid wurden mit Aliskiren 150 mg/Tag beobachtet.

Die verfügbaren klinischen Daten zeigten nicht, dass nach gleichzeitiger Gabe mit Aliskiren höhere

Dosen von Torasemid verwendet wurden. Es ist bekannt, dass die renale Ausscheidung von Torasemiddurch organische Anionen-Transporter (OATs) vermittelt wird. Die Aliskiren-Ausscheidung über die

Nieren ist minimal. Nach oraler Gabe wurden nur 0,6 % der Aliskiren-Dosis im Urin gefunden (siehe

Abschnitt 5.2). Da jedoch gezeigt wurde, dass Aliskiren ein Substrat des organische Anionentransportierenden Polypeptids 1A2 (OATP1A2) ist (siehe Abschnitt 'Inhibitoren von organische

Anionen transportierenden Polypeptiden (OATP)“ unten), reduziert Aliskiren möglicherweise die

Plasma-Exposition von Torasemid durch eine Beeinflussung des Resorptionsprozesses.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Aliskiren und oralem Furosemid oder Torasemid behandelt werden,wird daher empfohlen, bei Einleitung und Anpassung einer Therapie mit Furosemid, Torasemid oder

Aliskiren die Wirkung von Furosemid oder Torasemid zu überwachen, um Veränderungen desextrazellulären Flüssigkeitsvolumens und mögliche Zustände von Volumenüberlastung zu vermeiden(siehe Abschnitt 4.4).

Die Auswirkungen von Aliskiren auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Obwohl gezeigt wurde, dass Nahrungsmittel (fettarm oder fettreich) die Aufnahme von Aliskirendeutlich verringern, wurde belegt, dass die Wirksamkeit von Aliskiren bei Einnahme mit einer leichten

Mahlzeit oder ohne Mahlzeit ähnlich ist (siehe Abschnitt 4.2). Die verfügbaren klinischen Datendeuten nicht auf eine additive Wirkung verschiedener Arten von Nahrungsmitteln und/oder Getränkenhin, jedoch wurde die Möglichkeit einer verringerten Aliskiren-Bioverfügbarkeit aufgrund dieseradditiven Wirkung nicht untersucht und kann daher nicht ausgeschlossen werden.

Die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersuchten Arzneistoffe umfassten Acenocoumarol,

Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat und Hydrochlorothiazid. Eswurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aliskiren mit Metformin (↓28%), Amlodipin (↑29%) oder

Cimetidin (↑19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Rasilez um 20% bis 30%. Bei Anwendung mit

Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Rasilez im Steady-State um 50%. Die gleichzeitige Gabe von

Rasilez hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Metformin oder

Amlodipin. Daher ist weder für Rasilez noch für diese gleichzeitig angewendeten Arzneimittel eine

Dosisanpassung erforderlich.

Die Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verapamil kann durch Rasilez leicht verringert werden.

Aliskiren hemmt nicht die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A).

Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskirendie systemische Exposition von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnenabgebaut werden, nicht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzymemetabolisiert. Deshalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von

CYP450-Isoenzymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch

P-gp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig

CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe andere P-gp-Hinweise im

Abschnitt 4.5).

Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin, Amlodipin oder Cimetidinbeobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im

Steady-State AUC und Cmax um 50%. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P-gp eine wesentliche

Einflussgröße für die Bioverfügbarkeit von Rasilez ist. Substanzen, die P-gp induzieren(Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die Bioverfügbarkeit von Rasilez erniedrigen.

Präklinische Studien zeigen, dass Aliskiren ein Substrat von organischen Anionen transportierenden

Polypeptiden sein könnte. Deshalb besteht bei gleichzeitiger Anwendung die Möglichkeit von

Interaktionen zwischen OATP-Inhibitoren und Aliskiren (sieheAbschnitt 'Fruchtsäfte und Getränke,die Pflanzenextrakte enthalten“ oben).

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Aliskiren bei Schwangeren vor. Aliskiren war bei

Ratten und Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkungauf das RAAS wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindunggebracht. Wie andere Arzneimittel mit direkter Wirkung auf das RAAS, sollte Aliskiren nicht währenddes ersten Schwangerschaftstrimesters oder von Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendetwerden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Ärzte, die auf das RAAS wirkende Präparate verschreiben, sollten Frauen imgebärfähigen Alter über das potenzielle Risiko dieser Substanzen während der Schwangerschaftaufklären. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die

Behandlung entsprechend abgesetzt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Aliskiren wird in die

Milch von stillenden Ratten abgegeben. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nichtausgeschlossen werden. Alisikiren sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor.

Rasilez hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen solltebeachtet werden, dass unter Rasilez gelegentlich Schwindel oder Benommenheit auftreten können.

Schwerwiegende Nebenwirkungen schließen anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme ein, dienach Markteinführung berichtet wurden und selten auftreten können (weniger als 1 Fall pro1.000 Patienten). Als häufigste Nebenwirkung trat Diarrhö auf.

Die Sicherheit von Aliskiren wurde an mehr als 7.800 Patienten untersucht; davon wurden mehr als2.300 länger als 6 Monate und mehr als 1.200 länger als 1 Jahr behandelt. Die Nebenwirkungen sindunter folgenden Überschriften entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet, die häufigste zuerst, unter

Verwendung der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich(≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1

Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen

Häufig: Schwindel

Erkrankungen des Ohres und Labyrinths

Nicht bekannt: Vertigo

Gelegentlich: Palpitationen, periphere Ödeme

Gelegentlich: Hypotonie

Gelegentlich: Husten

Nicht bekannt: Atemnot

Häufig: Diarrhö

Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen

Nicht bekannt: Lebererkrankungen*, Ikterus, Hepatitis, Leberversagen**

Gelegentlich: Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und

Reaktionen der Mundschleimhaut, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria

Selten: Angioödeme, Erytheme

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie

Gelegentlich: Anstieg der Leberenzyme

Selten: Abfall des Hämoglobins, Abfall des Hämatokrits, Anstieg des

Blutkreatinins

Nicht bekannt: Hyponatriämie

* Einzelfälle von Lebererkrankungen mit klinischen Symptomen und Labornachweisen einerausgeprägteren Leberfunktionsstörung.

** Einschließlich einem Fall von 'fulminantem Leberversagen“, der nach der Markteinführungberichtet wurde und bei dem ein kausaler Zusammenhang mit Aliskiren nicht ausgeschlossen werdenkann.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme

In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Aliskiren selten Angioödemeund Überempfindlichkeitsreaktionen auf, wobei die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebooder Vergleichspräparat war.

Fälle von Angioödemen oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts,der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), wurden auch nach Markteinführung berichtet. Einigedieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödemehinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachenkönnen, einschließlich RAAS-Inhibitoren (ACEIs oder ARBs).

Nach Markteinführung wurden Fälle von Angioödemen oder Angioödem-ähnlichen Reaktionenberichtet, wenn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen wurden auch nach

Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Anzeichen auftreten, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion/Angioödem hinweisen(insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria,

Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge, Schwindel), sollten die

Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Arthralgien wurden nach Markteinführung beobachtet. In einigen Fällen traten sie als Teil einer

Überempfindlichkeitsreaktion auf.

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktionsstörungen und über akutes

Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten klinischen Studien waren klinisch relevante Veränderungen von

Standardlaborparametern selten mit der Anwendung von Rasilez assoziiert. In klinischen Studien an

Patienten mit Hypertonie hatte Rasilez keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf

Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), Nüchterntriglyzeride,

Nüchternglukose oder Harnsäure.

Es wurde ein geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa0,05 mMol/l bzw. 0,16 Volumenprozent) beobachtet. Bei keinem Patienten wurde die Therapieaufgrund einer Anämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Substanzen beobachtet, dieauf das Renin-Angiotensin-System wirken, zum Beispiel bei ACEIs und ARBs.

Unter Aliskiren wurden Anstiege des Serumkaliums beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger

Anwendung von anderen Substanzen, die auf das RAAS wirken, oder von NSAIDs verstärkt werden.

Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der

Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendungfür notwendig erachtet wird.

Die Sicherheit von Aliskiren wurde in einer randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen Studie mit267 hypertensiven, meist übergewichtigen/adipösen Patienten im Alter zwischen 6 und 17 Jahrengefolgt von der 52-wöchigen Extensionsstudie mit 208 Patienten untersucht. Eine zusätzliche 52- bis104-wöchige nicht-interventionelle Extensionsstudie zur Beobachtung wurde an 106 Patientendurchgeführt (es wurde kein Prüfpräparat verabreicht); das Ziel dieser Studie lag in der Bewertung der

Langzeitsicherheit in Hinblick auf Wachstum und Entwicklung von Kindern im Alter zwischen 6 und17 Jahren, die zur Baseline der Hauptstudie eine primäre oder sekundäre Hypertonie aufgewiesenhatten und zuvor mit Aliskiren behandelt worden waren.

Die Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern waren im Allgemeinen ähnlichwie die bei erwachsenen Hypertonikern. Basierend auf der körperlichen Entwicklung - beurteilt bei

Patienten mit primärer oder sekundärer Hypertonie- und auf der neurokognitiven Entwicklung -beurteilt nur bei Patienten mit sekundärer Hypertonie (19 Patienten: 9 zuvor mit Aliskiren behandelteund 10 zuvor mit Enalapril behandelte) - wurde kein genereller, klinisch relevanter unerwünschter

Einfluss bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren nach einer Behandlung mit Aliskirenbis zu einem Jahr beobachtet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8, 5.1 und 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Das wahrscheinlichste Anzeicheneiner Überdosierung wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von

Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine supportive Behandlung einzuleiten.

In einer Studie an hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD = End

Stage Renal Disease) war die Clearance von Aliskiren gering (< 2% der oralen Clearance). Daher istdie Dialyse nicht zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung geeignet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, Renin-

Inhibitoren, ATC-Code: C09XA02

Aliskiren ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor deshumanen Renins.

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAAS am Aktivierungspunkt. Dadurchwird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I blockiert und die Angiotensin-I- und

Angiotensin-II-Spiegel gesenkt. Während andere RAAS-Hemmer (ACEI und Angiotensin-II-

Rezeptorblocker (ARB)) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninaktivität (PRA)verursachen, nimmt die PRA bei Bluthochdruckpatienten durch die Behandlung mit Aliskiren umetwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurdenähnliche Reduktionen gefunden. Die klinischen Implikationen der unterschiedlichen Wirkung auf die

PRA sind derzeit nicht bekannt.

Bei Bluthochdruckpatienten senkte Aliskiren bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mgund 300 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte

Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer

Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche 'Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische

Ansprechen bis zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach2 Wochen beobachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlungaufrechterhalten und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer

Zugehörigkeit. Aliskiren wurde an 1.864 Patienten ab 65 Jahren und an 426 Patienten ab 75 Jahrenuntersucht.

In Monotherapiestudien mit Aliskiren zeigte sich, dass der blutdrucksenkende Effekt mit dem anderer

Klassen von Antihypertensiva einschließlich ACEI und ARB vergleichbar war. Im Vergleich miteinem Diuretikum (Hydrochlorothiazid - HCTZ) senkte 300 mg Rasilez nach einer 12-wöchigen

Behandlung den systolischen/diastolischen Blutdruck um 17,0/12,3 mmHg gegenüber14,4/10,5 mmHg unter 25 mg HCTZ.

Es liegen Studien zur Kombinationstherapie vor, bei denen Aliskiren zusätzlich mit dem Diuretikum

Hydrochlorothiazid, dem Calcium-Kanalblocker Amlodipin und dem Beta-Blocker Atenolol gegebenwurde. Diese Kombinationen wurden gut vertragen. Es bewirkte einen additiven blutdrucksenkenden

Effekt, wenn es zusammen mit Hydrochlorothiazid gegeben wurde. Bei Patienten, die nichtausreichend auf 5 mg des Kalziumkanalblockers Amlodipin ansprachen, bewirkte die zusätzliche

Gabe von Aliskiren 150 mg eine Blutdrucksenkung, die vergleichbar war mit einer Dosiserhöhung von

Amlodipin auf 10 mg, jedoch traten weniger Ödeme auf (Aliskiren 150 mg/Amlodipin 5 mg 2,1% vs.

Amlodipin 10 mg 11,2%).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Aliskiren-basierten Therapie wurde mit einer Ramipril-basierten

Therapie in einer 9-monatigen Nicht-Unterlegenheitsstudie an 901 älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mitessenzieller systolischer Hypertonie verglichen. Über 36 Wochen wurden 150 mg oder 300 mg

Aliskiren pro Tag bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril pro Tag angewendet mit einer optionalen add-on-

Therapie mit Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) in Woche 12, und Amlodipin (5 mg oder10 mg) in Woche 22. Über einen Zeitraum von 12 Wochen senkte die Aliskiren-Monotherapie densystolischen/diastolischen Blutdruck um 14,0/5,1 mmHg, verglichen mit 11,6/3,6 mmHg für

Ramipril. Dies bestätigt, dass Aliskiren bei den gewählten Dosen Ramipril nicht unterlegen ist. Die

Unterschiede beim systolischen und diastolischen Blutdruck waren statistisch signifikant. Die

Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde Husten unter der

Ramipril-Behandlung häufiger berichtet als unter der Aliskiren-Behandlung (14,2% vs. 4,4%),während Diarrhö häufiger unter Aliskiren- als unter Ramipril-Behandlung berichtet wurde (6,6% vs.

5,0%).

In einer 8-wöchigen Studie an 754 hypertensiven älteren (≥ 65 Jahre) und sehr alten (30% ≥ 75 Jahre)

Patienten ergab die Behandlung mit Aliskiren in Dosierungen von 75 mg, 150 mg und 300 mg einestatistisch signifikant überlegene Blutdrucksenkung (sowohl systolisch als auch diastolisch) im

Vergleich zu Placebo. Mit 300 mg Aliskiren wurden im Vergleich zu 150 mg Aliskiren keinezusätzlichen blutdrucksenkenden Wirkungen beobachtet. Alle drei Dosierungen wurden sowohl vonden älteren als auch den sehr alten Patienten gut vertragen. Eine zusammenfassende Analyse von

Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 12 Monatenzeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied bei der Blutdrucksenkung zwischen Aliskiren300 mg und Aliskiren 150 mg bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre).

Bei adipösen Patienten mit Hypertonie, die nicht ausreichend auf 25 mg HCTZ ansprachen, bewirktedie zusätzliche Gabe von Aliskiren 300 mg eine weitere Blutdrucksenkung, die mit derjenigen einerzusätzlichen Behandlung mit Irbesartan 300 mg oder Amlodipin 10 mg vergleichbar war.

Bei den Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweiseauf eine 'First-Dose“-Hypotonie oder einen Einfluss auf die Pulsfrequenz. Übermäßige

Blutdrucksenkung trat gelegentlich (0,1%) bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie auf, die mit

Aliskiren allein behandelt wurden. Hypotonie wurde auch gelegentlich (< 1%) während einer

Kombinationstherapie mit anderen Antihypertensiva beobachtet. Nach Absetzen der Behandlungkehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück.

Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In einer 36-wöchigen Studie, in die 820 Patienten mit ischämischer linksventrikulärer Dysfunktioneingeschlossen waren, führte die zusätzliche Gabe von Aliskiren zur Standardtherapie verglichen mit

Placebo zu keinen Änderungen hinsichtlich des ventrikulären Remodellings, bewertet mittels deslinksventrikulären Volumens.

Die kombinierte Rate an kardiovaskulären Todesfällen, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz,erneut auftretenden Herzinfarkten, Schlaganfällen und Wiederbelebung nach plötzlichem Tod war inder Aliskiren- und Placebogruppe vergleichbar. Jedoch war die Gabe von Aliskiren mit einersignifikant erhöhten Inzidenz einer Hyperkaliämie, Hypotonie und renalen Dysfunktion im Vergleichzur Placebogruppe verbunden.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie mit 8.606 Patienten mit Typ-2-

Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (nachgewiesen durch Proteinurie und/oder GFR< 60 ml/min/1,73 m2) mit kardiovaskulärer oder ohne kardiovaskuläre Erkrankung wurde Aliskirenhinsichtlich seines kardiovaskulären und/oder renalen Nutzens untersucht. Bei den meisten Patientenwar der arterielle Blutdruck bei Studienbeginn gut kontrolliert. Der primäre Endpunkt war einzusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen.

In dieser Studie wurde die Gabe von Aliskiren 300 mg verglichen mit der Gabe von Placebo zusätzlichzur Standardtherapie, die entweder einen Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms odereinen Angiotensin-Rezeptor-Blocker beinhaltete. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da esunwahrscheinlich war, dass die Studienpatienten von der Behandlung mit Aliskiren profitieren. Diefinalen Studienergebnisse zeigten für den primären Endpunkt eine Hazard-Ratio von 1,097 zugunstendes Placebos (95,4% Konfidenzintervall: 0,987, 1,218, zweiseitiges p=0,0787). Zusätzlich wurde im

Vergleich zu Placebo unter Aliskiren eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Ereignissenbeobachtet (38,2% versus 30,3%). Insbesondere gab es eine erhöhte Inzidenz von

Nierenfunktionsstörungen (14,5% versus 12,4%), Hyperkaliämien (39,1% versus 29,0%), Hypotonie-bedingten Ereignissen (19,9% versus 16,3%) und adjudizierten Schlaganfall-Endpunkten (3,4% versus2,7%). Die erhöhte Inzidenz von Schlaganfällen war größer bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Aliskiren 150 mg (Erhöhung auf 300 mg, falls verträglich) wurde als Zusatz zu einer konventionellen

Therapie in einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie an 1.639 Patienten mitreduzierter Ejektionsfraktion untersucht, die wegen einer Episode einer akuten Herzinsuffizienz(NYHA-Klasse III-IV) hospitalisiert wurden und zu Studienbeginn hämodynamisch stabil waren.

Primärer Endpunkt war kardiovaskulärer Tod oder erneute Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienzinnerhalb von 6 Monaten; sekundäre Endpunkte wurden innerhalb von 12 Monaten beurteilt.

In der Studie zeigte sich kein Nutzen von Aliskiren bei zusätzlicher Gabe zur Standardtherapie derakuten Herzinsuffizienz, und bei Patienten mit Diabetes mellitus war das Risiko kardiovaskulärer

Ereignisse erhöht. Die Studienergebnisse erbrachten einen nicht-signifikanten Effekt von Aliskiren miteiner Hazard Ratio von 0,92 (95%-Konfidenzintervall: 0,76-1,12; p=0,41, Aliskiren vs. Placebo).

Andere Behandlungseffekte von Aliskiren zeigten sich hinsichtlich der Gesamtmortalität innerhalbvon 12 Monaten in Abhängigkeit vom Diabetes-mellitus-Status. In der Subgruppe von Patienten mit

Diabetes mellitus lag die Hazard Ratio bei 1,64 zugunsten von Placebo (95%-Konfidenzintervall:

1,15-2,33), während die Hazard Ratio in der Subgruppe von Patienten ohne Diabetes 0,69 zugunstenvon Aliskiren betrug (95%-Konfidenzintervall: 0,50-0,94); p-Wert für Interaktion = 0,0003. In der

Aliskiren-Gruppe wurde eine höhere Inzidenz von Hyperkaliämie (20,9% versus 17,5%),

Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen (16,6% versus 12,1%) und Hypotonie (17,1% versus 12,6%)gegenüber Placebo verzeichnet, wobei die Inzidenz bei Patienten mit Diabetes höher ausfiel.

Im Rahmen einer doppelblinden, aktiv kontrollierten, randomisierten Studie wurde der Nutzen von

Aliskiren bezüglich der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei 7.064 Patienten mitchronischer Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion untersucht, vondenen 62% eine Hypertonie-Vorgeschichte aufwiesen. Der primäre Endpunkt setzte sich auskardiovaskulärem Tod und der ersten Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zusammen.

In dieser Studie wurde Aliskiren (Zieldosis 300 mg) verglichen mit Enalapril (Zieldosis 20 mg) bei

Gabe jeweils zusätzlich zur Standardtherapie, die einen Betablocker (und einen Mineralkortikoid-

Rezeptor-Antagonisten bei 37% der Patienten) und bei Bedarf ein Diuretikum umfasste. Die Studieuntersuchte auch die Kombination von Aliskiren und Enalapril. Die durchschnittliche Dauer der

Nachuntersuchung betrug 3,5 Jahre. Das Endergebnis der Studie konnte statistisch nicht belegen, dass

Aliskiren bezüglich des primären Endpunkts Enalapril nicht unterlegen ist. Im Wesentlichen gab esjedoch keinen Unterschied in den beobachteten Inzidenz-Raten zwischen Aliskiren und Enalapril(Hazard-Ratio von 0,99 mit 95% Konfidenzintervall: 0,90-1,10). Die Gabe von Aliskiren zusätzlich zu

Enalapril zeigte keinen signifikanten Nutzen (primärer Endpunkt: Hazard-Ratio von 0,93 mit 95%

Konfidenzintervall: 0,85 - 1,03; p=0,1724, Kombination versus Enalapril). Die Behandlungseffektewaren bei Diabetes-Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnlich. Die Inzidenz vonadjudizierten Schlaganfällen wies keine signifikanten Unterschiede zwischen den Aliskiren- und

Enalapril-Gruppen (4,4% versus 4,0%; HR 1,12, 95% KI 0,848, 1,485) oder zwischen den

Kombination- und Enalapril-Gruppen auf (3,7% versus 4,0%; HR 0,93, 95% KI 0,697, 1,251). Die

Inzidenz von unerwünschten Ereignissen war tendenziell höher bei Patienten mit Diabetes oder einer

GFR <60 ml/min/1,73 m², oder einem Alter ≥ 65 Jahre, jedoch gab es keine Unterschiede zwischen

Aliskiren-behandelten und Enalapril-behandelten Patienten.

Die Häufigkeit bestimmter unerwünschter Ereignisse war ähnlich zwischen den Alsikiren- und

Enalapril-Gruppen, während es eine erhöhte Inzidenz für unerwünschte Ereignisse bei der

Kombination von Aliskiren und Enalapril gab: Hyperkaliämie (21,4%, 13,2% und 15,9% für die

Kombination, bzw. für Aliskiren und Enalapril); Nierenfunktionsstörung/ Nierenversagen (23,2%,17,4% und 18,7%) und Hypotonie-bedingte Ereignisse (27,0%, 22,3% und 22,4%).

Die Inzidenz von Synkopen war statistisch signifikant erhöht bei der Kombination von Aliskiren und

Enalapril im Vergleich zu Enalapril in der Gesamtpopulation (4,2% versus 2,8%; RR 1,51; 95% KI1,11-2,05) und in der zusammengefassten Subgruppe der NYHA I/II Patienten (4,8% versus 3,0%; RR1,62; 95% KI 1,14-2,29).

Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 11,1%, 13,3% und 11,0% in der Kombination, bzw. für die

Aliskiren- und Enalapril-Gruppen.

Die Inzidenz von Herzinsuffizienz und ischämischem Schlaganfall war für Alsikiren bei NYHA-I/II-

Patienten mit Hypertonie im Vergleich zu Enalapril statistisch signifikant erhöht, ebenso wie das

Auftreten von chronischer Herzinsuffizienz und ventrikulären Extrasystolen bei NYHA-III/IV-

Patienten mit Hypertonie. Die Kombination aus Aliskiren und Enalapril zeigte statistisch signifikante

Unterschiede in der Rate von instabiler Angina verglichen zu Enalapril.

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit oder Sicherheit in der

Subpopulation der älteren Patienten mit einer Hypertonie-Vorgeschichte und chronischer

Herzinsuffizienz der Klasse I-II verglichen mit der gesamten Studienpopulation.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit Standard- und

Holter-EKG wurden keine Effekte auf das QT-Intervall beobachtet.

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen Studie mit einer Aliskiren-

Monotherapie (3 Dosisgruppen nach Gewicht [≥20 kg bis <50 kg; ≥50 kg bis <80 kg; ≥80 kg bis≤150 kg]: geringe 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg], mittlere 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg] undhohe Dosis 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg] mit einem weiten Dosierungsverhältnis zwischen dengeringen, mittleren und hohen Dosisgruppen [1:6:24]) bei 267 pädiatrischen, hypertensiven, meistübergewichtigen/adipösen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren senkte Aliskiren den in der

Arztpraxis und ambulant gemessenen Blutdruck dosisabhängig während der initialen 4-wöchigen

Dosisfindungsphase der Studie (Phase 1). Jedoch überlappte bei der folgenden 4-wöchigenrandomisierten Auswaschphase der Studie (Phase 2) die Wirkung von Aliskiren mit der Wirkung, diebei Patienten aller Dosisguppen (geringe, p=0,8894; mittlere, p=0,9511; hohe, p=0,0563) beobachtetwurde, die auf Placebo umgestellt wurden. Die durchschnittlichen Unterschiede zwischen Aliskirenund Placebo betrugen für die gering dosierte Gruppe und die Gruppe mit mittlerer Dosierung<0,2 mmHg. Die Behandlung mit Aliskiren wurde in dieser Studie gut vertragen.

Diese Studie wurde mit einer 52-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Studie verlängert, um die

Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Aliskiren im Vergleich zu Enalapril bei208 pädiatrischen, hypertensiven Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren (vor Studienbeginn in dervorangegangenen Studie) zu evaluieren. Die Startdosis in jeder Gruppe wurde abhängig vom Gewichtbestimmt, mit den drei Gruppen: ≥20 kg bis <50 kg; ≥50 kg bis <80 kg; ≥80 kg bis ≤150 kg. Die

Startdosis von Aliskiren war 37,5/75/150 mg in der niedrigen, mittleren beziehungsweise hohen

Gewichtsgruppe. Die Startdosis von Enalapril war 2,5/5/10 mg in der niedrigen, mittlerenbeziehungsweise hohen Gewichtsgruppe. Eine optionale Dosistitration der jeweiligen

Studienarzneimittel in das nächsthöhere, gewichtsbasierte Dosislevel war verfügbar, indem die Dosisder beiden erlaubten Dosistitrationen verdoppelt wurde: bis zu 600 mg (höchste untersuchte Dosis bei

Erwachsenen) für Aliskiren und 40 mg für Enalapril in der ≥80 kg bis ≤150 kg Gewichtsgruppe; wennmedizinisch notwendig, um den mittleren systolischen Blutdruck im Sitzen unter Kontrolle zu halten(d.h. msSBP sollte kleiner als die 90. Perzentile des Alters, des Geschlechts und der Größe sein).

Insgesamt war das Durchschnittsalter der Patienten 11,8 Jahre wobei 48,6% der Patienten in der

Altersgruppe von 6-11 Jahren und 51,4% in der von 12-17 Jahren waren. Das Durchschnittsgewichtbetrug 68,0 kg wobei 57,7% der Patienten einen BMI größer als oder entsprechend der 95. Perzentilfür Alter und Geschlecht hatten. Am Ende dieser Verlängerungsstudie waren im vollständigen

Gesamtdatensatz die Veränderungen im msSBP bezogen auf den Ausgangswert bei Aliskiren im

Vergleich zu Enalapril (-7,63 mmHg vs. -7,94 mmHg) ähnlich. Allerdings wurde die Signifikanz der

Nichtunterlegenheitsprüfung nicht gehalten, wenn die Analyse nur die gemäß Protokoll behandelten

Patienten einbezog. In dieser Gruppe war die adjustierte mittlere Veränderung des msSBP bezogen aufden Ausgangswert -7,84 mmHg bei Aliskiren und -9,04 mmHg bei Enalapril. Darüber hinaus kannaufgrund der Möglichkeit der Auftitration, wenn medizinisch notwendig, um den msSBP zukontrollieren, keine Schlussfolgerung auf die entsprechende Dosierung von Aliskiren bei Patienten im

Alter von 6 bis 17 Jahren gezogen werden.

Nach der ersten 52-wöchigen Verlängerungsstudie wurden geeignete männliche und weiblichepädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit primärer oder sekundärer Hypertonie in eine52- bis 104-wöchige nicht-interventionelle Verlängerungsstudie zur Beobachtung und ohne

Verabreichung einer Therapie aufgenommen, deren Ziel darin lag, Langzeitwachstum und -entwicklung anhand der Messung von Körpergröße und -gewicht zu evaluieren; zusätzlich wurdennur bei Patienten mit sekundärer Hypertonie (19 Patienten: 9 zuvor mit Aliskiren behandelte und 10zuvor mit Enalapril behandelte) Bewertungen der neurokognitiven und der Nierenfunktion als

Nachbeobachtungsmaßnahmen durchgeführt.

Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den mittleren Veränderungen bei

Gewicht, Größe oder BMI zwischen den Behandlungsgruppen ab der Baseline bis zum Langzeit-

Besuchstermin 18 (Woche 104) (Primäranalyse).

Nach 104 Wochen (Langzeit-Besuchstermin 19 [Woche 156]) zeigten Patienten in beiden

Behandlungsgruppen Rückgänge der Least-Square (LS)-Mittelwerte gegenüber der Baseline bei

Gewicht und BMI, wobei die Rückgänge in der Aliskiren-Gruppe etwas stärker waren als in der

Enalapril-Gruppe.

Die Zunahme der LS-Mittelwerte gegenüber der Baseline bei der Körpergröße waren nach104 Wochen (Besuchstermin 19 [Woche 156] zur Langzeitbeobachtung, Patienten mit sekundärer

Hypertonie) größer als die nach 52 Wochen beobachtete Zunahme (Besuchstermin 18 [Woche 104]zur Langzeitbeobachtung, Patienten mit primärer Hypertonie), was bei den sich im Wachstumbefindenden pädiatrischen Patienten den Erwartungen entspricht.

Die Ergebnisse der neurokognitiven Beurteilungen ergaben leichte Verbesserungen bei den meisten

Testwerten, ohne bedeutsame Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Aliskiren eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach oraler Resorption von Aliskiren werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma nach 1-3 Stundenerreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2-3%. Sehr fettreiche Nahrungverringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Im Steady-State verringert fettarme Nahrung beihypertensiven Patienten die Cmax um 76% und die AUC0-tau um 67%. Jedoch war die Wirksamkeit von

Aliskiren bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit oder im nüchternen Zustand ähnlich. Steady-State-

Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Anwendung innerhalb von 5-7 Tagen erreicht undsind etwa doppelt so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen

Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System.

Nach intravenöser Anwendung beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-Stateetwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raumverteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelstark (47-51%) undkonzentrationsunabhängig.

Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosis werden metabolisiert. Das für diesen Metabolismusverantwortliche Enzym ist CYP3A4.

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34-41 Stunden). Der größte Teil von

Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (78%). Etwa 0,6% der Dosis werden nachoraler Anwendung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser

Anwendung beträgt etwa 9 l/h.

Die Aliskiren-Exposition steigt mit zunehmender Dosis überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im

Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3- bzw. 2,6fachen

Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Im 'Steady-State“ kann die Nichtlinearität noch ausgeprägtersein. Mechanismen, die für die Abweichung von der Linearität verantwortlich sind, wurden nichtidentifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorptionoder der hepatobiliären Ausscheidung.

Aliskiren ist ein wirksames Antihypertensivum zur einmal täglichen Anwendung bei erwachsenen

Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden einer

Niereninsuffizienz ermittelt. Nach einer Einzeldosis und im Steady-State waren die relative AUC und

Cmax für Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen 0,8- und 2-mal höher alsbei gesunden Freiwilligen. Diese beobachteten Veränderungen korrelierten jedoch nicht mit dem

Schweregrad der Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter

Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis bei der Behandlung erforderlich (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Es wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre

Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde auch an hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz untersucht. Die Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte im Vergleichzu entsprechenden gesunden Probanden zu sehr geringen Änderungen in der Pharmakokinetik von

Aliskiren (Änderung der Cmax weniger als 1,2-fach; Anstieg der AUC um bis zu 1,6-fach). Der

Zeitpunkt der Hämodialyse änderte die Pharmakokinetik von Aliskiren bei den Patienten mit ESRDnicht signifikant. Daher ist bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD, bei denen eine

Anwendung von Aliskiren als notwendig erachtet wird, keine Dosisanpassung erforderlich. Jedochwird die Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit leichten bis schweren Lebererkrankungennicht signifikant beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktionkeine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich.

Ältere Patienten 65 Jahre und älter

Bei älteren Personen (> 65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht. Geschlecht,

Gewicht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Aliskiren.

In einer pharmakokinetischen Studie von Aliskiren in 39 pädiatrischen hypertensiven Patientenzwischen 6-17 Jahren, bei der Aliskiren als tägliche Dosis von 2 mg/kg oder 6 mg/kg als Granulat(3,125 mg/Tablette) gegeben wurde, waren die pharmakokinetischen Parameter ähnlich zu denen von

Erwachsenen. Die Ergebnisse dieser Studie wiesen nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder

Geschlecht einen signifikanten Effekt auf die systemische Exposition von Aliskiren haben (siehe

Abschnitt 4.2).

In einer 8-wöchigen randomisierten Doppelblindstudie mit einer Aliskiren-Monotherapie mit267 pädiatrischen, hypertensiven, meist übergewichtigen/adipösen Patienten im Alter zwischen 6 und17 Jahren waren am Tag 28 die Aliskiren-Konzentrationen im nüchternen Zustand vergleichbar mitdenen, die in anderen Studien bei Erwachsenen und Kindern beobachtet wurden, in denenvergleichbare Aliskiren-Dosierungen eingesetzt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ergebnisse einer In-vitro-MDR1-Studie an menschlichem Gewebe deuten auf ein alters- undgewebeabhängiges Muster der MDR1-(P-gp-)Transporterreifung hin. Eine hohe interindividuelle

Variabilität der mRNA-Expressionsspiegel wurde beobachtet (bis zu 600-fach). Die hepatische

MDR1-mRNA-Expression war statistisch signifikant niedriger in Proben von Föten, Neugeborenenund Kleinkindern bis zu 23 Monaten.

Ab welchem Alter das Transportsystem voll entwickelt ist, kann nicht bestimmt werden. Es besteht die

Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(P-gp-) System(siehe Abschnitt 'Transporter“ oben und Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.3).

Sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine ungünstigen Effekte auf zentralnervöse,respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Die Befunde in Tierstudien zur Toxizität beiwiederholter Gabe standen in Übereinstimmung mit dem bekannten lokalen (Gastrointestinaltrakt)

Irritationspotenzial oder den erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren.

In einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen wurde keinkarzinogenes Potenzial für Aliskiren festgestellt. Ein Dickdarm-Adenom und ein Adenokarzinom im

Blinddarm, die bei einer Dosis von 1.500 mg/kg/Tag bei Ratten aufgetreten waren, waren statistischnicht signifikant.

Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein lokales (Gastrointestinaltrakt) Irritationspotenzial aufweist,wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studie an gesunden Freiwilligen miteiner Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet und zwar im Vergleich zu einer 9-bis 11fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6fach höheren Schleimhautkonzentration, die beieiner Dosis von 250 mg/kg/Tag in der Kanzerogenitätsstudie an Ratten ermittelt wurde.

In-vitro- und In-vivo-Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial.

In Studien zur Reproduktionstoxizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale

Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei

Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosierung bei Ratten und

Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1- bis 4- bzw. 5-mal höher waren als diemaximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 mg).

Eine juvenile Toxizitätsstudie bei 8 Tage alten Ratten mit 100 mg/kg/Tag und 300 mg/kg/Tag

Aliskiren (dem 2,3-fachen und 6,8-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen) war miteiner hohen Sterblichkeit und schweren Morbidität verbunden. Eine weitere juvenile Toxizitätsstudiebei 14 Tage alten Ratten mit 300 mg/kg/Tag Aliskiren (dem 8,5-fachen der maximal empfohlenen

Dosis beim Menschen) war mit einer verzögerten Sterblichkeit verbunden. Die systemische

Exposition gegenüber Aliskiren bei 8 Tage alten Ratten war > 400-fach höher im Vergleich zuerwachsenen Ratten. Ergebnisse einer mechanistischen Studie zeigten, dass die MDR1-(P-gp)-

Genexpression bei jungen Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten signifikant niedriger war. Dieerhöhte Exposition gegenüber Aliskiren bei jungen Ratten scheint hauptsächlich auf die fehlende

Reifung von P-gp im Gastrointestinaltrakt zurückzuführen zu sein. Es besteht daher ein Potenzial füreine Aliskiren-Überexposition bei pädiatrischen Patienten mit unreifem MDR1-Effluxsystem (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Crospovidon, Typ A

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon, K-30

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s)

Macrogol 4000

Talkum

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

Rasilez 150 mg Filmtabletten

PVC/Polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu Blisterpackungen:

Einzelpackungen mit 14, 28, 30, 50, 56, 90 oder 98 Tabletten.

Einzelpackungen mit 56x1 Tabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Bündelpackungen mit 280 (20x14) Tabletten.

Bündelpackungen mit 98 (2x49x1) Tabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen.

Rasilez 300 mg Filmtabletten

PVC/Polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu Blisterpackungen:

Einzelpackungen mit 14, 28, 30, 50, 56, 90 oder 98 Tabletten.

Einzelpackungen mit 56x1 Tabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Bündelpackungen mit 280 (20x14) Tabletten.

Bündelpackungen mit 98 (2x49x1) Tabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Noden Pharma DAC

D'Olier Chambers16A D'Olier Street

Dublin 2

Irland

Rasilez 150 mg Filmtabletten

EU/1/07/405/021-030

Rasilez 300 mg Filmtabletten

EU/1/07/405/031-040

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.