RASILEZ 300mg comprimate filmate prospect medicament

Rasilez 150 mg comprimate filmate

Rasilez 300 mg comprimate filmate

Rasilez 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine aliskiren 150 mg (sub formă de hemifumarat).

Rasilez 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine aliskiren 300 mg (sub formă de hemifumarat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Rasilez 150 mg comprimate filmate

Comprimat rotund, biconvex, de culoare roz deschis, inscripţionat cu ‚IL’ pe o faţă şi cu ‚NVR’ pe cealaltă.

Rasilez 300 mg comprimate filmate

Comprimat oval, biconvex, de culoare roșu deschis, inscripţionat cu ‚IU’ pe o faţă şi cu ‚NVR’ pe cealaltă.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.

Doza recomandată de Rasilez este de 150 mg o dată pe zi. La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 300 mg o dată pe zi.

Efectul antihipertensiv este prezent în mod substanţial (85-90%) în decurs de două săptămâni după începerea tratamentului cu o doză de 150 mg o dată pe zi.

Rasilez poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive, cu excepţia utilizării în asociere cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau cu blocanţi ai receptorilor angiotensinei II (BRA) la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 60 ml/minut şi 1,73 m2) (vezi pct pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Aliskiren nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut şi 1,73 m2).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă (vezi pct. 5.2).

Pacienţii vârstnici cu vârsta de 65 ani şi peste

Doza iniţială recomandată de aliskiren la pacienţii vârstnici este de 150 mg. Nu se observă nicio reducere suplimentară, semnificativă din punct de vedere clinic, a tensiunii arteriale în urma creşterii dozei la 300 mg la majoritatea pacienţilor vârstnici.

Rasilez este contraindicat la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi sub 2 ani. Rasilez nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi sub 6 ani, date fiind aspectele privind siguranţa determinate de posibila supraexpunere la aliskiren (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 5.2 și pct. 5.3). Siguranţa şi eficacitatea Rasilez la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 17 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Utilizarea Rasilez nu este recomandată la această grupă de pacienți.

Administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite cu puţină apă. Rasilez trebuie administrat întotdeauna cu sau întotdeauna fără alimente, o dată pe zi, preferabil în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi. Pacienții trebuie să stabilească un program zilnic convenabil pentru administrarea medicamentului și să respecte un program de administrare al meselor constant. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu suc de fructe şi/sau cu băuturi conţinând extracte din plante (inclusiv ceaiuri din plante) (vezi pct. 4.5).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Antecedente de angioedem la administrarea de aliskiren.

- Angioedem ereditar sau idiopatic.

- Al doilea şi al treilea trimestru al sarcinii (vezi pct. 4.6).

- Este contraindicată utilizarea concomitentă de aliskiren cu ciclosporină şi itraconazol, doi inhibitori foarte potenţi ai glicoproteinei P (gp-P) şi cu alţi inhibitori potenţi ai glicoproteinei P (de exemplu chinidină) (vezi pct. 4.5).

- Administrarea concomitentă a Rasilez cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau un blocant al receptorilor de angiotensină II (BRA) este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/minut şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- Copii cu vârsta între 0 şi sub 2 ani (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

În cazul apariţiei diareei severe şi persistente, tratamentul cu Rasilez trebuie oprit (vezi pct. 4.8).

Aliskirenul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă gravă (clasa funcţională III-IV New York Heart Association [NYHA]) (vezi pct. 5.1).

Aliskirenul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu furosemid sau torasemid (vezi pct. 4.5).

La persoanele susceptibile, au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident vascular cerebral, hiperkaliemie şi diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), mai ales când au fost combinate medicamente care afectează acest sistem (vezi pct. 5.1). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a aliskirenului cu un IECA sau un BRA.

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Risc de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice

Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea după iniţierea tratamentului cu aliskiren în următoarele cazuri:

- Pacienţi cu depleţie lichidiană marcată sau pacienţi cu depleţie sodică (de exemplu, cei cărora li se administrează doze mari de diuretice) sau

- Utilizarea concomitentă a aliskiren cu alţi agenţi care acţionează asupra SRAA.

Depleţia lichidiană sau sodică trebuie corectată înainte de administrarea Rasilez sau tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală.

În cadrul studiilor clinice, nu s-a investigat aliskiren la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală severă (creatininemie ≥ 150 μmol/l sau 1,70 mg/dl la femei şi ≥ 177 μmol/l sau 2,00 mg/dl la bărbaţi şi/sau valoarea estimată a RFG < 30 ml/minut şi 1,73 m2), antecedente de dializă, sindrom nefrotic sau hipertensiune arterială renovasculară. Acesta nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut şi 1,73 m2).

Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, este necesară prudenţă la administrarea de aliskiren în prezenţa afecţiunilor care predispun la disfuncţie renală, cum ar fi hipovolemie (de exemplu din cauza hemoragiei, diareii severe prelungite, vărsăturilor prelungite etc.), boală cardiacă, boală hepatică, diabet zaharat sau boală renală. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat insuficienţă renală acută, reversibilă în urma întreruperii tratamentului, la pacienţii aflaţi în situaţie de risc care sunt trataţi cu aliskiren. În cazul în care apar orice semne de insuficienţă renală, administrarea de aliskiren trebuie întreruptă imediat.

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice de potasiu la administrarea aliskiren, acestea putând fi exacerbate de utilizarea concomitentă a altor medicamente care acţionează asupra SRAA sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Conform cu practica medicală standard, se recomandă determinarea periodică a funcţiei renale, inclusiv a concentraţiilor electroliţilor serici dacă administrarea concomitentă este considerată necesară.

Stenoza arterei renale

Nu sunt disponibile date clinice controlate privind utilizarea aliskiren la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic. Cu toate acestea, există un risc crescut de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală acută, când pacienţii cu stenoză de arteră renală sunt trataţi cu aliskiren. Prin urmare, este necesară prudenţă la aceşti pacienţi. Dacă apare insuficienţă renală, tratamentul trebuie întrerupt.

Reacţii anafilactice şi angioedem

Au fost observate reacţii anafilactice în timpul tratamentului cu aliskiren în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). Angioedemul sau simptome care sugerează existenţa unui angioedem (umflarea feţei, buzelor, gâtului şi/sau limbii) au fost raportate la pacienţi trataţi cu aliskiren.

Unii dintre aceşti pacienţi au avut antecedente de angioedem sau simptome care sugerau existenţa angioedemului, care, în unele cazuri, au urmat utilizării altor medicamente care pot determina apariţia angioedemului, inclusiv blocanţi ai sistemului renină-angiotensină (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanţi ai receptorilor angiotensinei) (vezi pct. 4.8).

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate angioedem sau reacţii similare angioedemului la administrarea concomitentă de aliskiren cu IECA şi/sau BRA (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu observațional efectuat după punerea pe piață, administrarea concomitentă a aliskirenului cu IECA sau BRA a fost asociată cu riscul crescut de apariție a angioedemului. Mecanismul acestui efect nu a fost stabilit. În general, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin asocierea aliskirenului cu un IECA sau un BRA (vezi pct. 'Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)” de mai sus și pct. 4.5 și 4.8).

Este necesară o atenţie deosebită la pacienţii cu predispoziţie spre hipersensibilitate.

Pacienţii cu antecedente de angioedem pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu aliskiren (vezi pct.4.3 şi 4.8). Ca urmare, aliskiren trebuie prescris cu precauţie la pacienţi cu antecedente de angioedem, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8), în special la începutul tratamentului.

Dacă apar reacţii anafilactice sau angioedem, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie să se asigure terapie şi monitorizare corespunzătoare până la dispariţia completă şi de durată a semnelor şi simptomelor. Pacienţilor trebuie să li se solicite să raporteze medicului orice semne care sugerează reacţii alergice, mai ales dificultate la respirație sau înghiţire, umflare a feţei, extremităţilor, ochilor, buzelor sau limbii. În cazul în care există o afectare a limbii, glotei sau laringelui, trebuie să se administreze adrenalină. În plus, trebuie luate măsurile necesare pentru a menţine permeabilitatea căilor respiratorii.

Aliskiren este un substrat al glicoproteinei P (P-gp). Există posibilitatea unei supraexpuneri la aliskiren la copiii care au un sistem imatur al transportorilor P-gp. Nu poate fi determinată vârsta la care sistemul de transportori este maturizat (vezi pct. 5.2 și pct. 5.3). Prin urmare, Rasilez este contraindicat la copiii cu vârsta între 0 şi sub 2 ani şi nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta între 2 şi sub 6 ani (vezi pct. 4.2 și 4.3). Siguranța și eficacitatea aliskirenului la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Administrarea concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3)

Inhibitori potenţi ai P-gp

Un studiu de interacţiune medicamentoasă cu doză unică realizat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că ciclosporina (200 şi 600 mg) creşte Cmax a aliskiren 75 mg de aproximativ 2,5 ori şi ASC de aproximativ 5 ori. Creşterea poate fi mai mare la doze mai mari de aliskiren. La subiecţii sănătoşi, itraconazol (100 mg) creşte ASC şi Cmax ale aliskirenului (150 mg) de 6,5, respectiv 5,8 ori. Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a aliskiren şi a inhibitorilor potenţi ai P-gp (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă nerecomandată

Suc de fructe şi băuturi care conţin extracte din plante

Consumul de suc de fructe împreună cu aliskiren a determinat o scădere a ASC şi Cmax ale aliskirenului. Administrarea concomitentă a sucului de grepfrut cu aliskiren 150 mg a determinat o scădere cu 61% a ASC a aliskirenului, iar administrarea concomitentă cu aliskiren 300 mg a determinat o scădere cu 38% a ASC a aliskirenului. Administrarea concomitentă a sucului de portocale sau mere cu aliskiren 150 mg a dus la o scădere cu 62% a ASC a aliskiren, respectiv la o scădere cu 63% a ASC a aliskiren. Această scădere este probabil cauzată de o inhibare a captării aliskirenului mediată prin polipeptidul transportor al anionului organic de către componentele sucului de fructe la nivelul tractului gastro-intestinal. Ca urmare, din cauza riscului de eşec terapeutic, sucul de fructe nu trebuie consumat împreună cu aliskiren. Efectul băuturilor care conţin extracte din plante (inclusiv ceaiuri din plante) asupra absorbţiei aliskirenului nu a fost investigat. Cu toate acestea, compuşii care pot inhiba captarea aliskirenului mediată prin polipeptidul transportor al anionului organic sunt frecvent prezenţi în fructe, legume şi multe alte produse din plante. Prin urmare, băuturile care conţin extracte din plante, inclusiv ceaiurile din plante nu trebuie administrate împreună cu aliskiren (vezi pct. 4.2).

Blocarea dublă a SRAA la administrarea aliskiren, BRA sau IECA

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a IECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, accidentul vascular cerebral, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Este necesară precauţie la administrarea concomitentă

Interacţiuni cu glicoproteina P

În studiile preclinice s-a descoperit că MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ar fi sistemul principal de eflux implicat în absorbţia intestinală şi excreţia biliară a aliskiren (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu clinic, rifampicina, care este un inductor al P-gp, a scăzut biodisponibilitatea aliskirenului cu aproximativ 50%. Alţi inductori de P-gp (sunătoare) ar putea să scadă biodisponibilitatea aliskiren.

Cu toate că acest efect nu a fost studiat pentru aliskiren, se cunoaşte că P-gp controlează, de asemenea, şi preluarea tisulară a unei varietăţi de substraturi şi inhibitorii P-gp pot creşte valoarea raportului dintre concentraţia tisulară şi cea plasmatică. Prin urmare, inhibitorii P-gp pot creşte concentraţiile tisulare mai mult decât concentraţiile plasmatice. Potenţialul de interacţiuni medicamentoase la nivelul sit-ului P-gp va depinde de gradul de inhibare a acestui transportor.

Inhibitori moderaţi ai P-gp

Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg) sau verapamil (240 mg) cu aliskiren (300 mg) a determinat o creştere cu 76%, respectiv 97% a ASC a aliskiren. Modificarea concentraţiilor plasmatice ale aliskiren în prezenţa ketoconazolului sau verapamilului se estimează a se încadra în intervalul care ar fi obţinut dacă doza de aliskiren ar fi dublată; dozele de aliskiren de până la 600 mg, sau de două ori doza terapeutică maximă recomandată, s-au dovedit a fi bine tolerate în studii clinice controlate.

Studiile preclinice indică faptul că administrarea concomitentă de aliskiren şi ketoconazol creste absorbţia gastro-intestinală a aliskiren şi scade excreţia biliară. Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu ketoconazol, verapamil sau cu alţi inhibitori moderaţi ai P-gp (claritromicină, telitromicină, eritromicină, amiodaronă).

Administrarea concomitentă a altor medicamente care influenţează SRAA, AINS sau a altor substanţe care cresc concentraţiile serice de potasiu (de exemplu diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu, heparină) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Dacă este considerată necesară administrarea concomitentă cu o substanţă care influenţează concentraţia serică a potasiului, se recomandă monitorizarea de rutină a concentrației serice a potasiului.

AINS pot reduce efectul antihipertensiv al aliskirenului. La unii pacienţi cu disfuncţie renală (pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), aliskirenul administrat concomitent cu AINS poate determina o deteriorare şi mai marcată a funcţiei renale, ducând inclusiv la o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, în cazul utilizării concomitente de Rasilez cu un AINS este necesară prudenţă, în special la pacienţi vârstnici.

Furosemid şi torasemid

Administrarea orală concomitentă de aliskiren şi furosemid nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii aliskirenului, dar a scăzut expunerea la furosemid cu 20-30% (efectul aliskirenului asupra furosemidului administrat intramuscular sau intravenous nu a fost investigat). După administrarea mai multor doze de furosemid (60 mg/zi) administrat concomitent cu aliskiren (300 mg/zi) la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, eliminarea sodiului prin urină şi volumul de urină au fost scăzute în primele 4 ore cu 31%, respectiv 24%, comparativ cu furosemid administrat în monoterapie. Masa corporală medie a pacienţilor trataţi concomitent cu furosemid şi aliskiren 300 mg (84,6 kg) a fost mai mare decât masa corporală a pacienţilor trataţi cu furosemid în monoterapie (83,4 kg). Au fost observate mici modificări ale farmacocineticii furosemidului la administrarea concomitentă cu aliskiren 150 mg/zi.

Datele clinice disponibile nu au evidenţiat faptul că au fost administrate doze mai mari de torasemid după administrarea concomitentă cu aliskiren. Se cunoaşte că eliminarea torasemidului pe cale renală este mediată de transportori ai anionilor organici (OAT). Aliskiren este eliminat într-o măsură minimă pe cale renală şi numai 0,6% din doza de aliskiren este recuperată în urină după administrarea orală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, deoarece s-a demonstrat că aliskirenul este un substrat al polipeptidei 1A2 (OATP1A2) transportoare de anioni organici (vezi pct. 'Inhibitorii polipeptidei (OATP) transportoare de anioni organici” de mai jos), aliskirenul are potenţialul de a reduce expunerea plasmatică la torasemid printr-o interferenţă cu procesul de absorbţie.

Prin urmare, la pacienţii trataţi concomitent cu aliskiren şi furosemid sau torasemid cu administrare orală, se recomandă monitorizarea efectelor furosemidului sau torasemidului la iniţierea şi ajustarea tratamentului cu furosemid sau torasemid sau aliskiren pentru a evita modificări ale volumului lichidului extracelular şi eventuale situaţii de supraîncărcare lichidiană (vezi pct. 4.4).

Nu au fost evaluate efectele aliskiren asupra farmacocineticii warfarinei.

Cu toate că s-a demonstrat că mesele (cu un conţinut scăzut sau crescut de lipide) scad considerabil absorbţia aliskiren, eficacitatea aliskirenului s-a dovedit similară când a fost administrat cu o masă ușoară sau fără alimente (vezi pct. 4.2). Datele clinice disponibile nu sugerează niciun efect aditiv al diverselor tipuri de alimente şi/sau băuturi, cu toate acestea potenţialul unei biodisponibilităţi scăzute a aliskirenului din cauza acestui effect aditiv nu a fost studiat şi, prin urmare, nu poate fi exclus.

Interacţiune farmacocinetică cu alte medicamente

Între compuşii care s-au investigat în studiile farmacocinetice clinice se numără acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazonă, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat şi hidroclorotiazidă. Nu s-au identificat interacţiuni.

Administrarea concomitentă de aliskiren cu metformin (↓28%), amlodipină (↑29%) sau cimetidină (↑19%) a determinat la modificări ale Cmax sau ASC ale Rasilez între 20% şi 30%. În cazul administrării concomitente cu atorvastatină, la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale Rasilez au crescut cu 50%. Administrarea concomitentă de Rasilez nu a avut niciun impact semnificativ asupra farmacocineticii atorvastatinei, metforminului sau amlodipinei. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de Rasilez sau a acestor medicamente administrate concomitent.

Biodisponibilitatea digoxinei şi verapamilului poate fi uşor scăzută de către Rasilez.

Interacţiuni cu CYP450

Aliskiren nu inhibă izoenzimele CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A). Aliskiren nu induce CYP3A4. Prin urmare, nu se anticipează ca aliskiren să afecteze expunerea sistemică a substanţelor care inhibă, induc sau sunt metabolizate de aceste enzime. Aliskiren este metabolizat în proporţie minimă de enzimele citocromului P450. Prin urmare, nu se anticipează interacţiuni determinate de efectul inhibitor sau inductor asupra activităţii izoenzimelor CYP450. Cu toate acestea, inhibitorii CYP3A4 afectează adesea şi P-gp. Prin urmare, poate fi anticipată creşterea expunerii la aliskiren în timpul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 care inhibă şi P-gp (vezi şi alte referinţe privind P-gp la pct. 4.5).

Substraturi ale P-gp sau inhibitori slabi

Nu s-au observat interacţiuni relevante cu atenolol, digoxină, amlodipină sau cimetidină. În cazul administrării împreună cu atorvastatină (80 mg), la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale aliskiren (300 mg) au crescut cu 50%. În experimentele la animale, s-a demonstrat că P-gp este un factor determinant principal al biodisponibilităţii Rasilez. Astfel, inductorii P-gp (sunătoare, rifampicină) pot scădea biodisponibilitatea Rasilez.

Inhibitori ai polipeptidei anionice organice transportoare (OATP)

Studiile preclinice indică faptul că aliskirenul ar putea fi un substrat al polipeptidelor anionice organice transportoare. Prin urmare, există un potenţial de interacţiuni între inhibitorii OATP şi aliskiren când sunt administraţi concomitent (vezi pct. 'Suc de fructe şi băuturi care conţin extracte din plante”).

Nu există date privind utilizarea aliskirenului la femeile gravide. Aliskiren nu s-a dovedit a fi teratogen la şobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). Alte substanţe care acţionează direct asupra SRAA au fost asociate cu malformaţii fetale grave şi deces neonatal. Similar oricărui medicament care acţionează direct asupra SRAA, aliskiren nu trebuie utilizat în timpul primului trimestru de sarcină sau de către femeile care intenţionează să rămână gravide şi este contraindicat în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3). Personalul medical care prescrie orice substanţă care acţionează asupra SRAA trebuie să sfătuiască femeile cu potenţial fertil în legătură cu posibilul risc al acestor substanţe în timpul sarcinii. Dacă se diagnostichează sarcina în timpul tratamentului, administrarea tratamentului trebuie, în consecinţă, întreruptă.

Nu se cunoaşte dacă aliskiren/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Aliskiren a fost secretat în laptele femelelor de şobolan care alăptau. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Aliskiren nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date clinice privind fertilitatea.

Rasilez are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul administrării Rasilez, ocazional poate apărea ameţeală sau somnolență.

Reacţiile adverse grave includ reacţie anafilactică şi angioedem care au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă şi care pot apărea rar (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi). Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Siguranţa Rasilez a fost evaluată la peste 7800 pacienţi, între care mai mult de 2300 trataţi timp de peste 6 luni, şi mai mult de 1200, timp de peste 1 an. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1

Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Reacţii anafilactice, reacţii de hipersensibilitate

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Amețeli

Tulburări acustice şi vestibulare Cu frecvenţă Vertij necunoscută:

Tulburări cardiace Mai puţin Palpitaţii, edem periferic frecvente:

Tulburări vasculare Mai puţin Hipotensiune arterială frecvente:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin Tuse frecvente:

Cu frecvenţă Dispnee necunoscută:

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Diaree Cu frecvenţă Greaţă, vărsături necunoscută:

Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă Tulburare hepatică*, icter, hepatită, insuficienţă hepatică** necunoscută:

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin Reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens frecvente: Johnson, necroliză epidermică toxică (NET) şi reacţii la nivelul mucoasei bucale, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie Rare: Angioedem, eritem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală frecvente:

Investigaţii diagnostice Frecvente: Hiperkaliemie Mai puţin Valori crescute ale enzimelor hepatice frecvente:

Rare: Concentraţie scăzută a hemoglobinei, valoare scăzută a hematocritului, valori crescute ale creatininei sanguine Cu frecvenţă Hiponatremie necunoscută:

*Cazuri izolate de tulburare hepatică, cu simptome clinice şi dovezi de laborator ale unei disfuncţii hepatice mai marcate.

**Inclusiv un caz de 'insuficienţă hepatică fulminantă” raportată în experienţa de după punerea pe piaţă, pentru care relaţia cauzală cu aliskirenul nu poate fi exclusă.

Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţiile anafilactice şi angioedemul.

În studiile clinice controlate, angioedemul şi reacţiile de hipersensibilitate au apărut rar în timpul tratamentului cu aliskiren, în procente comparabile cu tratamentul cu placebo sau comparatori.

Au fost, de asemenea, raportate cazuri de angioedem sau simptome care sugerează existenţa unui angioedem (umflarea feţei, buzelor, gâtului şi/sau limbii) în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă. Unii dintre aceşti pacienţi au avut antecedente de angioedem sau simptome care sugerau existenţa angioedemului, care, în unele cazuri, au fost asociate cu utilizarea altor medicamente despre care se cunoaşte că pot determina apariţia angioedemului, inclusiv blocanţi SRAA (IECA sau BRA).

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de angioedem sau reacţii similare angioedemului la administrarea concomitentă de aliskiren cu IECA şi/sau BRA.

Reacţiile de hipersensibilitate, inclusiv reacţiile anafilactice, au fost, de asemenea, raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei oricărui semn atribuit unei reacţii de hipersensibilitate/angioedem (în special dificultăţi ale respiraţiei sau deglutiţiei, erupţie cutanată tranzitorie, mâncărimi, urticarie sau umflarea feţei, extremităţilor, ochilor, buzelor şi/sau limbii, ameţeli) pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul şi să informeze medicul (vezi pct. 4.4).

Artralgia a fost raportată în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă. În unele cazuri, aceasta a apărut ca parte a unei reacţii de hipersensibilitate.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat disfuncţie renală şi cazuri de insuficienţă renală acută la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4).

Rezultate ale analizelor de laborator

În studiile clinice controlate, modificări relevante din punct de vedere clinic ale parametrilor de laborator standard au fost mai puţin frecvent asociate cu administrarea de aliskiren. În studiile clinice la pacienţi hipertensivi, Rasilez nu a avut efecte importante din punct de vedere clinic asupra valorii colesterolului total, valorii colesterolului lipoproteinic cu densitate mare (HDL-C), valorii à jeun de trigliceride, valorii à jeun de glucoză sau acidului uric.

Hemoglobina şi hematocritul

S-au observat mici scăderi ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului (scăderi medii de aproximativ 0,05 mmol/l, respectiv, 0,16 procente de volum). Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza anemiei. Acest efect se observă, de asemenea, la alte substanţe care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, cum sunt IECA şi BRA.

Kaliemia

Creşterile kaliemiei au fost observate la administrarea de aliskiren, iar acestea pot fi exacerbate prin utilizarea concomitentă a altor medicamente care acţionează asupra SRAA sau AINS. Conform cu practica medicală standard, se recomandă determinarea periodică a funcţiei renale, inclusiv concentraţiile electroliţilor serici dacă administrarea concomitentă este considerată necesară.

Siguranța aliskiren a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni, la 267 pacienți hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, majoritatea supraponderali/obezi, urmat de o extensie a studiului care a inclus 208 pacienți, tratați timp de 52 săptămâni. S-a efectuat un studiu suplimentar de extensie, observațional, neintervențional cu durata de 52 până la 104 săptămâni, la 106 pacienți (nu s-a administrat niciun tratament de studiu), cu obiectivul de a evalua siguranța pe termen lung din punct de vedere al creșterii și dezvoltării la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipertensiune arterială (primară sau secundară) la momentul inițial în studiul principal, tratați anterior cu aliskiren.

Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii au fost, în general, similare celor observate la adulții hipertensivi. Nu a fost observat niciun impact advers relevant din punct de vedere clinic la pacienții copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, după administrarea de tratament cu aliskiren timp de până la un an pe baza dezvoltării fizice, evaluate la pacienții cu hipertensiune arterială primară sau secundară, iar dezvoltarea neurocognitivă evaluată numai la pacienții cu hipertensiune arterială secundară (19 pacienți: 9 tratați anterior cu aliskiren și 10 tratați anterior cu enalapril) (vezi pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și 5.2).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Cea mai probabilă manifestare a supradozajului ar fi hipotensiunea arterială, asociată efectului antihipertensiv al aliskirenului.

În cazul în care se produce hipotensiune arterială simptomatică, trebuie iniţiat un tratament de susţinere.

În cadrul unui studiu desfăşurat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă, clearance-ul aliskirenului prin dializă a fost scăzut (< 2% din clearance-ul oral). Prin urmare, dializa nu este întotdeauna adecvată pentru a aborda terapeutic supradozajul cu aliskiren.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină; inhibitori ai reninei, codul ATC: C09XA02

Aliskiren este un inhibitor direct potent şi selectiv al reninei umane, non-peptidic, activ în administrare orală.

Prin inhibarea enzimei renină, aliskirenul inhibă SRAA în momentul activării, blocând conversia angiotensinogenului în angiotensina I şi scăzând valorile angiotensinei I şi angiotensinei II. În timp ce alte substanţe care inhibă SRAA (IECA şi blocanţi ai receptorilor de angiotensină II (BRA)) determină o creştere compensatorie a activităţii reninei plasmatice (ARP), tratamentul cu aliskiren scade ARP la pacienţii hipertensivi cu aproximativ 50 până la 80%. Scăderi similare s-au constatat când aliskiren a fost asociat cu alte medicamente antihipertensive. În prezent, nu se cunosc implicaţiile clinice ale diferenţelor în ceea ce priveşte efectul asupra ARP.

La pacienţii hipertensivi, administrarea de aliskiren o dată pe zi în doze de 150 mg şi 300 mg a asigurat scăderi dependente de doză ale tensiunii arteriale sistolice, precum şi ale celei diastolice, care s-au menţinut în întregul interval de dozare de 24 ore (menţinând beneficiul în primele ore ale dimineţii), cu un raport mediu valoare maximă - valoare minimă pentru răspunsul diastolic de până la 98% la doza de 300 mg. 85 până la 90% din efectul maxim de scădere a tensiunii arteriale s-a observat după 2 săptămâni. Efectul de scădere a tensiunii arteriale a fost susţinut în cursul tratamentului pe termen lung şi a fost independent de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie. Aliskiren a fost studiat la 1864 pacienţi cu vârste de 65 ani sau peste şi la 426 pacienţi cu vârste de 75 ani sau peste.

Studiile privind monoterapia cu aliskiren au demonstrat efecte de reducere a tensiunii arteriale comparabile cu alte clase de medicamente antihipertensive, inclusiv IECA şi BRA. Comparativ cu un diuretic (hidroclorotiazidă - HCT), Rasilez 300 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 17,0/12,3 mmHg, faţă de 14,4/10,5 mmHg pentru HCT 25 mg după 12 săptămâni de tratament.

Studiile privind tratamentul asociat sunt disponibile pentru aliskiren adăugat la tratamentul cu diureticul hidroclorotiazidă, blocantul canalelor de calciu amlodipină şi beta-blocantul atenolol. Aceste asocieri au fost bine tolerate. Acesta a indus un efect adiţional de scădere a tensiunii arteriale, atunci când a fost adăugat la tratamentul cu hidroclorotiazidă. La pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat la blocantul canalelor de calciu, amlodipină 5 mg, adăugarea de aliskiren 150 mg a avut un efect de reducere a tensiunii arteriale similar cu cel obţinut prin creşterea dozei de amlodipină la 10 mg, dar a prezentat o incidenţă mai mică a edemelor (aliskiren 150 mg/amlodipină 5 mg 2,1%, comparativ cu amlodipină 10 mg 11,2%).

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu aliskiren au fost comparate cu tratamentul cu ramipril în cadrul unui studiu de non-inferioritate, cu durata de 9 luni, la 901 de pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) cu hipertensiune arterială sistolică esenţială. Aliskiren 150 mg sau 300 mg pe zi sau ramipril 5 mg sau 10 mg pe zi au fost administrate timp de 36 de săptămâni împreună cu terapie suplimentară, opţională, cu hidroclorotiazidă (12,5 mg sau 25 mg) în săptămâna 12 şi cu amlodipină (5 mg sau 10 mg) în săptămâna 22. În perioada de 12 săptămâni, monoterapia cu aliskiren a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 14,0/5,1 mmHg în comparaţie cu 11,6/3,6 mmHg pentru ramipril, conform cu faptul că aliskiren este non-inferior ramipril la dozele alese, iar diferenţele dintre tensiunea arterială sistolică şi diastolică au fost statistic semnificative. Tolerabilitatea a fost comparabilă la ambele grupe de tratament, cu toate acestea, tusea a fost mai frecvent raportată la administrarea regimului de tratament cu ramipril decât la administrarea regimului de tratament cu aliskiren (14,2% faţă de 4,4%), în timp ce diareea a fost mai frecventă la administrarea regimului de tratament cu aliskiren decât la administrarea regimului de tratament cu ramipril (6,6% faţă de 5,0%).

În cadrul unui studiu cu durata de 8 săptămâni la 754 de pacienţi hipertensivi vârstnici (≥ 65 ani) şi foarte vârstnici (30% ≥ 75 ani), aliskiren administrat în doze de 75 mg, 150 mg şi 300 mg a dus la o reducere superioară a tensiunii arteriale, semnificativă din punct de vedere statistic (atât sistolică, cât şi diastolică) când este comparat cu placebo. Nu s-a detectat niciun efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale la adminstrarea de 300 mg aliskiren comparativ cu 150 mg aliskiren. Toate cele trei doze au fost bine tolerate atât la pacienţii vârstnici, cât şi la pacienţii foarte vârstnici. În cadrul unei analize centralizate a datelor privind eficacitatea și siguranța provenite din studii clinice cu durata de până la 12 luni, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic privind scăderea tensiunii arteriale între aliskiren 300 mg și aliskiren 150 mg la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).

La pacienţii hipertensivi obezi care nu au avut un răspuns adecvat la HCTZ 25 mg, tratamentul suplimentar cu aliskiren 300 mg a asigurat o reducere adiţională a tensiunii arteriale comparabilă cu tratamentul suplimentar cu irbesartan 300 mg sau amlodipină 10 mg.

Nu au existat manifestări de hipotensiune arterială în urma primei doze şi niciun efect asupra pulsului, la pacienţii trataţi în studii clinice controlate. Mai puţin frecvent (0,1%) s-a observat hipotensiune arterială marcată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii trataţi cu aliskiren în monoterapie. Hipotensiunea arterială a fost, de asemenea, mai puţin frecventă (< 1%) în timpul tratamentului asociat cu alte medicamente antihipertensive. La încetarea tratamentului, tensiunea arterială a revenit treptat la valorile iniţiale într-o perioadă de câteva săptămâni, fără semne ale unui efect de rebound asupra tensiunii arteriale sau ARP.

În cadrul unui studiu cu durata de 36 de săptămâni, la 820 de pacienţi cu disfuncţie ischemică ventriculară stângă, nu au fost detectate modificări privind remodelarea ventriculară, evaluată, în principal, după volumul ventricular stâng, la administrarea aliskiren comparativ cu placebo suplimentar tratamentului de fond.

Ratele combinate de deces de cauză cardiovasculară, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recurent, accident vascular cerebral şi moarte subită resuscitată au fost similare la grupul căruia i s-a administrat aliskiren comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Cu toate acestea, la pacienţii cărora li s-a administrat aliskiren, a existat o rată semnificativ mai mare de hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.

Aliskiren a fost evaluat cu privire la beneficiile cardiovasculare şi/sau renale în cadrul unui studiu dublu-orb, placebo controlat, randomizat, care a inclus 8606 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi boală renală cronică (evidenţiate prin proteinurie şi/sau RFG < 60 ml/minut şi 1,73 m2) cu sau fără boală cardiovasculară. La majoritatea pacienţilor, tensiunea arterială a fost iniţial bine controlată. Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus din prezenţa complicaţiilor cardiovasculare şi renale.

În cadrul acestui studiu, aliskiren 300 mg a fost comparat cu placebo când a fost adăugat la tratamentul standard care a inclus fie un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, fie un blocant al receptorilor angiotensinei. Studiul a fost oprit prematur din cauza improbabilităţii ca pacienţii să beneficieze în urma administrării de aliskiren. Rezultatele finale ale studiului au indicat un raport de risc pentru criteriul final principal de 1,097 în favoarea placebo (95,4% interval de încredere: 0,987, 1,218, bilateral p=0,0787). În plus, s-a observat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la administrarea de aliskiren comparativ cu placebo (38,2% comparativ cu 30,3%). Mai ales, s-a observat o creştere a incidenţei disfuncţiei renale (14,5% comparativ cu 12,4%), hiperkaliemie (39,1% comparativ cu 29,0%), reacţii asociate hipotensiunii arteriale (19,9% comparativ cu 16,3%) şi accidentelor vasculare cerebrale care reprezintă criterii finale (3,4% comparativ cu 2,7%). Incidenţa crescută a accidentului vascular cerebral a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală.

Aliskiren 150 mg (doza fiind crescută la 300 mg dacă a fost tolerată) adăugat tratamentului convenţional a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, la 1639 pacienţi cu fracţie redusă de ejecţie, spitalizaţi pentru un episod de insuficienţă cardiacă acută (clasa NYHA III-IV), stabili hemodinamic la momentul iniţial. Criteriul de evaluare final principal a fost decesul din cauze cardiovasculare sau respitalizare din cauza insuficienţei cardiace în termen de 6 luni; criteriile de evaluare finale secundare au fost evaluate în termen de 12 luni.

Studiul nu a evidenţiat niciun beneficiu al aliskirenului când a fost administrat suplimentar tratamentului standard pentru insuficienţă cardiacă acută şi niciun risc crescut de evenimente cardiovasculare la pacienţii cu diabet zaharat. Rezultatele studiului indică un efect non-semnificativ al aliskirenului, cu un raport de risc de 0,92 (95% interval de încredere: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren comparativ cu placebo). Au fost raportate efecte diferite ale tratamentului cu aliskiren pentru mortalitatea totală în interval de 12 luni în funcţie de stadiul diabetului zaharat. În cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, raportul de risc a fost de 1,64 în favoarea placebo (95% interval de încredere: 1,15-2,33), în condiţiile în care raportul de risc din cadrul subgrupului de pacienţi fără diabet zaharat a fost de 0,69 în favoarea aliskirenului (95% interval de încredere: 0,50-0,94); valoare p a interacţiunii = 0,0003. S-au observat o incidenţă crescută a hiperkalemiei (20,9% comparativ cu 17,5%), insuficienţei renale (16,6% comparativ cu 12,1%) şi hipotensiunii arteriale (17,1% comparativ cu 12,6%) în cadrul grupului cu aliskiren comparativ cu placebo, incidenţă care a fost mai mare la pacienţii cu diabet zaharat.

Aliskiren a fost evaluat în funcție de beneficiul obținut prin prisma mortalității și morbidității cardiovasculare într-un studiu activ, randomizat, controlat, dublu-orb, efectuat la 7064 pacienți cu insuficiență cardiacă cronică și fracție de ejecție ventriculară stângă redusă, dintre care 62% au avut antecedente de hipertensiune arterială. Criteriul final principal a fost un criteriu compus între decesul cardiovascular și prima spitalizare din cauza insuficienței cardiace.

În acest studiu, aliskiren, administrat în doza-țintă de 300 mg, a fost comparat cu enalapril, administrat în doza-țintă de 20 mg, când a fost adăugat la tratamentul standard care a inclus un beta blocant (și un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi la 37% dintre pacienți) și un diuretic, după cum a fost necesar. De asemenea, studiul a evaluat asocierea dintre aliskiren și enalapril. Durata medie a monitorizării a fost de 3,5 ani. Rezultatele finale ale studiului nu au demonstrat statistic faptul că aliskiren a fost non-inferior față de enalapril în ceea ce privește criteriul final principal. Totuși, nu a existat, în esență, nicio diferență în privința incidenței observate între aliskiren și enalapril (risc relativ de 0,99, cu IÎ 95%: 0,90-1,10). Nu a existat niciun beneficiu semnificativ legat de asocierea aliskiren și enalapril (criteriu final principal: risc relativ de 0,93, cu interval de încredere 95%: 0,85-1,03; p=0,1724, asociere de medicamente comparativ cu enalapril). Efectele tratamentului au fost similare la pacienții cu diabet zaharat și insuficiență renală. Incidența accidentului vascular cerebral nu a fost semnificativ diferită între grupa în care s-a administrat aliskiren și cea în care s-a administrat enalapril (4,4% comparativ cu 4,0%; RR 1,12, IÎ 95% 0,848, 1,485) sau între grupa în care s-a administrat asocierea de medicamente și cea în care s-a administrat enalapril (3,7% comparativ cu 4,0%; RR 0,93,

IÎ 95% 0,697, 1,251). Incidența reacțiilor adverse a prezentat tendința de a fi mai mare la pacienții cu diabet zaharat, cu RFG < 60 ml/minut și 1,73 m² sau vârsta ≥ 65 ani; totuși, nu a existat nicio diferență între pacienții tratați cu aliskiren și cei tratați cu enalapril.

Incidența anumitor reacții adverse a fost similară între grupa în care s-a administrat aliskiren și cea în care s-a administrat enalapril în timp ce a existat o incidență crescută a reacțiilor adverse la administrarea asocierii aliskiren și enalapril: hiperkaliemie (21,4%, 13,2% și 15.9% pentru asocierea de medicamente, respectiv aliskiren și enalapril); afectare renală/insuficiență renală (23,2%, 17,4% și 18,7%) și evenimente associate hipotensiunii arteriale (27,0%, 22,3% și 22,4%).

A existat o incidență crescută semnificativă din punct de vedere statistic a sincopei la administrarea asocierii aliskiren și enalapril comparativ cu enalapril la populația generală (4,2% comparativ cu 2,8%; RR 1,51, IÎ 95% 1,11-2,05) și per total în subgrupele NYHA I/II (4,8% comparativ cu 3,0%; RR 1,62, IÎ 95% 1,14-2,29).

Incidența fibrilațiilor atriale a fost de 11,1%, 13,3% și 11,0% în cazul grupelor în care s-au administrat asocierea de medicamente, aliskiren, respectiv enalapril.

Incidențe mai mari semnificative din punct de vedere statistic privind insuficiența cardiacă și accidentul vascular ischemic au fost, de asemenea, identificate pentru aliskiren comparativ cu enalapril la pacienții cu NYHA I/II cu hipertensiune arterială, și privind insuficiența cardiacă cronică și extasistolele ventriculare la pacienții cu NYHA III/IV cu hipertensiune arterială. Pentru combinația cu aliskiren și enalapril au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește incidența anginei instabile comparativ cu enalapril.

Nu au fost observate diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește rezultatele eficacității sau siguranței la subpopulația de pacienți vârstnici, cu antecedente de hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă cronică clasele I-II comparativ cu populația generală de studiu.

Nu s-a raportat niciun efect asupra intervalului QT în studiile clinice randomizate, dublu-orb, placebo sau activ-controlate, utilizând electrocardiografie standard şi Holter.

Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni, în care s-a administrat aliskiren în monoterapie (3 grupe de doze în funcție de greutatea corporală [≥20 kg la <50 kg; ≥50 kg la <80 kg; ≥80 kg la ≤150 kg]: doză mică 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; medie 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg]; și mare 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], cu un interval mare de doze între grupele cu doză mică, medie și mare [1:6:24]), la 267 pacienți hipertensivi, copii și adolescenți, cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani, majoritatea supraponderali/obezi, aliskiren a redus tensiunea arterială măsurată la cabinetul medical și în ambulator, în funcție de doză, în timpul fazei inițiale de stabilire a dozei, cu durata de 4 săptămâni (Etapa 1). Cu toate acestea, în timpul fazei ulterioare, randomizate, de întrerupere a tratamentului, cu durata de 4 săptămâni, din cadrul studiului (Faza 2), efectul aliskiren s-a suprapus peste efectele observate la pacienții care au trecut la placebo în toate grupele de dozare (doză mică, p=0,8894; medie, p=0,9511; mare, p=0,0563). Diferențele medii între aliskiren și placebo pentru grupele cu administrare de doză mică și medie au fost <0,2 mmHg. Tratamentul cu aliskiren a fost bine tolerat în acest studiu.

Acest studiu a fost extins prin efectuarea unui studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, pentru evaluarea siguranței, tolerabilității și eficacității aliskiren comparativ cu enalapril, la 208 pacienți copii și adolescenți hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (la momentul inițial, în studiul anterior). Doza inițială în fiecare grup a fost alocată în funcție de greutatea corporală în cadrul a trei grupe: ≥20 până la <50 kg, ≥50 până la <80 kg și ≥80 până la ≤150 kg.

Dozele inițiale pentru administrarea aliskiren au fost de 37,5/75/150 mg în grupele de greutate mică, medie, respectiv mare. Dozele inițiale pentru enalapril au fost de 2,5/5/10 mg în grupele de greutate mică, medie, respectiv mare. Creșterea opțională a dozelor din medicamentul studiat până la următorul nivel de dozare în funcție de greutatea corporală a avut loc prin dublarea dozei la fiecare dintre cele două creșteri permise ale dozei, până la 600 mg (cea mai mare doză studiată la adulți) pentru aliskiren și 40 mg pentru enalapril în grupul de masă corporală de ≥80 până la ≤150 kg, dacă este necesar din punct de vedere medical să se controleze tensiunea arterială sistolică medie în poziție șezândă (și anume, aceasta trebuie să fie sub 90 procente în funcție de vârstă, sex și înălțime). Pe total, vârsta medie a pacienților a fost de 11,8 ani, cu 48,6% dintre pacienți încadrați în grupa de vârstă de 6-11 ani și 51,4% dintre pacienți încadrați în grupa de vârstă de 12-17 ani. Greutatea corporală medie a fost de 68,0 kg la 57,7% dintre pacienții cu indice de masă corporală mai mare sau egală cu 95 procente în funcție de vârstă și sex. La sfârșitul acestui studiu extins, modificările valorilor tensiunii arteriale sistolice medii în poziție șezândă față de valoarea inițială au fost similare la administrarea aliskiren comparativ cu enalapril (-7,63 mmHg comparativ cu -7,94 mmHg) în cadrul complet de analiză. Cu toate acestea, semnificația testării non-inferiorității nu a fost menținută când analiza a fost efectuată în cadrul per-protocol în care modificarea mediei celor mai mici pătrate ale valorilor tensiunii arteriale sistolice medii în poziție șezândă comparativ cu valoarea inițială a fost de -7,84 mmHg la administrarea aliskiren și -9,04 mmHg la administrarea enalapril. Suplimentar, datorită posibilității de creștere a dozei dacă este necesar din punct de vedere medical să se controleze valorile tensiunii arteriale sistolice medii în poziție șezândă, nu poate fi trasă nicio concluzie privind dozele adecvate de la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani.

După primul studiu de extensie cu durata de 52 de săptămâni, pacienții copii și adolescenți de sex masculin și feminin eligibili, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipertensiune arterială primară sau secundară au fost înrolați într-un studiu de extensie observațional, neintervențional, fără tratament, cu durata de 52 până la 104 săptămâni, cu scopul de a evalua creșterea și dezvoltarea LT, prin determinarea înălțimii și greutății, cu evaluări suplimentare privind funcția neurocognitivă și renală, ca determinări de urmărire, efectuate numai la pacienții cu hipertensiune arterială secundară (19 pacientți:

9 tratați anterior cu aliskiren și 10 tratați anterior cu enalapril).

Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic între modificările medii ale greutății, înălțimii sau

IMC între grupurile de tratament de la momentul inițial la Vizita LT 18 (Săptămâna 104) (analiza primară).

La pacienții după 104 săptămâni (la Vizita 19 LT [Săptămâna 156] au existat scăderi medii ale CMP față de momentul inițial, ale greutății și IMC în ambele grupuri de tratament, cu o scădere puțin mai mare în grupul de tratament cu aliskiren în comparație cu grupul de tratament cu enalapril.

A existat o creștere mai mare a mediei CMP a înălțimii față de intrarea în studiu, după 104 săptămâni (la Vizita 19 LT [Săptămâna 156], pacienții cu hipertensiune arterială secundară) în comparație cu creșterea observată după 52 săptămâni (la Vizita 18 LT [Săptămâna 104], pacienții cu hipertensiune arterială primară), care este de așteptat la acești pacienți copii și adolescenți în creștere.

Rezultatele evaluărilor neurocognitive au evidențiat unele îmbunătățiri la majoritatea scorurilor testelor, fără nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu aliskiren la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După absorbţia orală, concentraţiile plasmatice maxime ale aliskirenului sunt atinse după 1-3 ore.

Biodisponibilitatea absolută a aliskirenului este de aproximativ 2-3%. Mesele cu un conţinut mare de lipide scad Cmax cu 85% şi ASC cu 70%. La starea de echilibru, mesele cu conţinut scăzut de lipide scad Cmax cu 76% şi ASC0-tau cu 67% la pacienţii hipertensivi. Cu toate acestea, eficacitatea aliskirenului a fost similară când acesta a fost administrat cu o masă ușoară sau fără alimente.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5-7 zile după administrarea o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât după doza iniţială.

S-au identificat MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ca fiind sistemul principal de eflux implicat în absorbţia intestinală şi excreţia biliară în studiile preclinice privind aliskiren.

După administrarea intravenoasă, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 135 litri, indicând faptul că aliskirenul se distribuie în mare măsură în spaţiul extravascular. Proporţia de legare de proteinele plasmatice a aliskirenului este moderată (47-51%) şi independentă de concentraţie.

Se metabolizează aproximativ 1,4% din doza totală administrată oral. Enzima responsabilă cu metabolizarea este CYP3A4.

Timpul de înjumătăţire mediu este de aproximativ 40 ore (interval de 34-41 ore). Aliskirenul se elimină în principal sub formă de compus nemetabolizat prin fecale (78%). După administrarea orală, aproximativ 0,6% din doză se regăseşte în urină. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 9 l/h.

Expunerea la aliskiren a crescut mai mult decât proporţional odată cu creşterea dozei. După administrarea unei singure doze cuprinsă în intervalul de la 75 la 600 mg, o creştere de 2 ori a dozei a dus la o creştere de ~2,3 şi 2,6 ori a ASC, respectiv a Cmax. La starea de echilibru non-liniaritatea poate fi mai pronunţată. Nu a fost identificat mecanismul responsabil pentru deviaţia de la liniaritate. Un mecanism posibil este saturarea transportorilor la locul de absorbţie sau la nivelul căii de eliminare hepatobiliare.

Aliskirenul este un tratament antihipertensiv eficace administrat o dată pe zi pacienţilor adulţi, indiferent de sex, vârstă, indicele masei corporale şi etnie.

Farmacocinetica aliskirenului a fost evaluată la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală. ASC şi Cmax relative ale aliskirenului la pacienţii cu insuficienţă renală au fost de 0,8 până la de 2 ori mai mari decât valorile observate la subiecţii sănătoşi în urma administrării unei doze unice şi în starea de echilibru. Aceste modificări observate însă nu s-au corelat cu gravitatea insuficienţei renale. Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de tratament la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Acesta nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/minut şi 1,73 m2).

Farmacocinetica aliskirenului a fost evaluată la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă. Administrarea unei doze unice orale de 300 mg aliskiren a fost asociată cu modificări minore ale farmacocineticii aliskirenului (modificare a Cmax de mai puţin de 1,2 ori; creştere a ASC de până la 1,6 ori) comparativ cu subiecţii sănătoşi. Durata hemodializei nu a modificat semnificativ farmacocinetica aliskirenlui la pacienţii cu BRST. Prin urmare, dacă administrarea aliskirenului la pacienţi cu BRST cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă este considerată necesară, nu se justifică modificarea dozei. Cu toate acestea, utilizarea aliskirenlui nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4).

Farmacocinetica aliskireului nu a fost afectată semnificativ la pacienţii cu boală hepatică uşoară până la severă. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de aliskiren la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă.

Pacienţii vârstnici cu vârsta de 65 ani şi peste

ASC este cu 50% mai mare la vârstnici (> 65 ani) decât la pacienţii tineri. Sexul, greutatea corporală şi etnia nu au influenţe relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii aliskirenului.

În cadrul unui studiu privind farmacocinetica tratamentului cu aliskiren la 39 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, cărora li s-au administrat doze de 2 mg/kg sau 6 mg/kg aliskiren sub formă de granule (3,125 mg/comprimat), parametrii farmacocinetici au fost similari parametrilor caracteristici adulţilor. Rezultatele acestui studiu nu au sugerat faptul că vârsta, masa corporală sau sexul au efecte semnificative asupra expunerii sistemice la aliskiren (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni, cu aliskiren administrat în monoterapie la 267 pacienți hipertensivi copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, majoritatea supraponderali/obezi, concentrațiile de aliskiren à jeun în ziua 28 au fost comparabile cu cele observate în alte studii atât la adulți, cât și la copii, în care s-au administrat doze similare de aliskiren (vezi pct. 5.1).

Rezultele dintr-un studiu in vitro MDR1 pe ţesut uman au sugerat un model al maturizării transportorului MDR1 (P-gp) dependent de vârstă şi tipul de ţesut. S-a observat o variabilitate individuală mare a nivelurilor de exprimare mRNA (până la 600 ori). Exprimarea hepatică MDR1 mRNA a fost semnificativ mai mică din punct de vedere statistic în mostre prelevate de la fetuşi, nou-născuţi şi copii cu vârsta până la 23 luni.

Nu poate fi determinată vârsta la care sistemul de transportori este maturizat. Există posibilitatea unei supraexpuneri la aliskiren la copiii care au un sistem imatur al sistemului MDR1 (P-gp) (vezi pct. 'Transportori” de mai sus şi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.3).

Studiile farmacologice de siguranţă nu au evidenţiat nicio reacţie adversă asupra funcţiei sistemului nervos central, funcţiei respiratorii sau funcţiei cardiovasculare. Observaţiile din timpul studiilor de toxicitate cu doze repetate la animale au fost în concordanţă cu potenţialul cunoscut de iritaţie locală (la nivelul tractului gastro-intestinal) sau efectele farmacologice previzibile ale aliskirenului.

Nu a fost identificat niciun potenţial carcinogen în cadrul unui studiu de 2 ani la şobolan şi în cadrul unui studiu de 6 luni la şoarece transgenic. Un adenom al colonului şi un adenocarcinom al cecului înregistrate la şobolani la doza de 1500 mg/kg şi zi nu au fost semnificative statistic.

Cu toate că aliskirenul are potenţial cunoscut de a irita mucoasele la nivel local (tract gastro-intestinal), limitele de siguranţă obţinute la om la doza de 300 mg în cursul unui studiu la voluntari sănătoşi au fost considerate adecvate la un nivel de 9-11 ori mai mare, pe baza concentraţiilor din fecale, sau de 6 ori mai mare, pe baza concentraţiilor din mucoase, decât 250 mg/kg şi zi în cadrul studiului de carcinogenitate la şobolan.

Aliskiren s-a dovedit lipsit de orice potenţial mutagen în studiile de mutagenitate in vitro şi in vivo.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu aliskiren nu au indicat semne de toxicitate embriofetală sau teratogenitate la doze de până la 600 mg/kg şi zi la şobolan sau de 100 mg/kg şi zi la iepure. Fertilitatea, dezvoltarea prenatală şi dezvoltarea postnatală nu au fost afectate la şobolan la doze de până la 250 mg/kg şi zi. Dozele administrate la şobolan şi iepure au dus la expuneri sistemice de 1 până la 4, respectiv, de 5 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (300 mg).

Studii efectuate la animale tinere

Într-un studiu privind toxicitatea, la animale tinere, și anume la șobolani cu vârsta de 8 zile, administrarea de aliskiren 100 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi (de 2,3 ori și de 6,8 ori doza maximă recomandată la om) a fost asociată cu o rată ridicată a mortalității și cu morbiditate severă. Într-un alt studiu privind toxicitatea la animalele tinere, la șobolani cu vârsta de 14 zile, administrarea de aliskiren 300 mg/kg și zi (de 8,5 ori doza maximă recomandată la om) a fost asociată cu mortalitate întârziată. Expunerea sistemică la aliskiren, la șobolanii cu vârsta de 8 zile, a fost de peste 400 ori mai mare decât la șobolanii adulți. Rezultatele unui studiu mecanicist au evidențiat faptul că exprimarea genei MDR1 (P-gp) la șobolanii tineri a fost semnificativ mai mică comparativ cu cea aferentă șobolanilor adulți. Expunerea crescută la aliskiren la șobolanii tineri pare a fi atribuită, în principal, lipsei maturizării P-gp la nivelul tractului gastro-intestinal. Prin urmare, există un potențial de supraexpunere la aliskiren a pacienților copii și adolescenți cu sistem de eflux MDR1 imatur (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 5.2).

Crospovidonă, tip A

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Povidonă, K-30

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză tip substituție 2910 (3 mPa·s)

Macrogol 4000

Talc

Oxid negru de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Rasilez 150 mg comprimate filmate

Blistere din PVC/policlorotrifluoroetilen (PCTFE) - Al:

Cutii pentru unitatea comercială conţinând 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 98 comprimate.

Cutii pentru unitatea comercială conţinând 56x1 comprimate în blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate.

Ambalaje colective conținând 280 (20x14) comprimate.

Ambalaje colective conţinând 98 (2x49x1) comprimate în blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate.

Rasilez 300 mg comprimate filmate

Blistere din PVC/policlorotrifluoroetilen (PCTFE) - Al:

Cutii pentru unitatea comercială conţinând 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 98 comprimate.

Cutii pentru unitatea comercială conţinând 56x1 comprimate în blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate.

Ambalaje colective conținând 280 (20x14) comprimate.

Ambalaje colective conţinând 98 (2x49x1) comprimate în blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Noden Pharma DAC

D'Olier Chambers 16A D'Olier Street

Dublin 2

Irlanda

Rasilez 150 mg comprimate filmate

EU/1/07/405/021-030

Rasilez 300 mg comprimate filmate

EU/1/07/405/031-040

Data primei autorizări: 22 august 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 mai 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu