QARZIBA 4.5mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Qarziba 4,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml Konzentrat enthält 4,5 mg Dinutuximab beta.

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Dinutuximab beta in 4,5 ml.

Dinutuximab beta ist ein in einer Säugetierzelllinie (CHO) durch rekombinante DNA-Technologiehergestellter chimärer (Mensch/Maus) monoklonaler IgG1-Antikörper.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Farblose bis leicht gelbe Flüssigkeit.

Qarziba wird angewendet für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom bei Patienten im Altervon 12 Monaten und älter, die zuvor eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest einepartielle Remission erreicht haben, gefolgt von myeloablativer Therapie und

Stammzelltransplantation. Außerdem wird es angewendet für Patienten mit rezidivierten oderrefraktären Neuroblastomen mit oder ohne Residualerkrankung in der Anamnese. Vor der Behandlungeines rezidivierten Neuroblastoms sind jegliche aktiv progredienten Erkrankungen mithilfe anderergeeigneter Maßnahmen zu stabilisieren.

Bei Patienten mit einer rezidivierten/refraktären Erkrankung in der Anamnese sowie bei Patienten, beidenen nach der Erstlinientherapie kein vollständiges Ansprechen erreicht wurde, sollte Qarziba mit

Interleukin-2 (IL-2) kombiniert werden.

Qarziba ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt und darf nur unter der Aufsicht eines inder Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes erfolgen. Es muss von einermedizinischen Fachkraft verabreicht werden, die darauf vorbereitet ist, schwere allergische

Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, in einer Umgebung zu behandeln, in der vollständige

Reanimationsmaßnahmen sofort verfügbar sind.

Die Behandlung mit Qarziba besteht aus 5 aufeinanderfolgenden Zyklen zu je 35 Tagen. Die

Einzeldosis wird anhand der Körperoberfläche bestimmt und sollte insgesamt 100 mg/m2 pro Zyklusbetragen.

Es sind zwei Arten der Verabreichung möglich:

* eine kontinuierliche Infusion über die ersten 10 Tage eines jeden Zyklus (insgesamt240 Stunden), mit einer täglichen Dosis von 10 mg/m2

* oder fünf täglich stattfindende Infusionen zu je 20 mg/m2, verabreicht über 8 Stunden an denersten 5 Tagen eines jeden Zyklus.

Wird IL-2 mit Qarziba kombiniert, ist es über 2 Zeiträume von je 5 aufeinanderfolgenden Tagen alssubkutane Injektionen zu je 6×106 IE/m2/Tag zu verabreichen, was in einer Gesamtdosis von 60×106

IE/m2 pro Zyklus resultiert. Der erste 5-tägige Zyklus sollte 7 Tage vor der ersten Infusion mit

Dinutuximab beta beginnen; der zweite 5-tägige Zyklus sollte gleichzeitig mit der Infusion mit

Dinutuximab beta beginnen (Tage 1 bis 5 eines jeden Zyklus mit Dinutuximab beta).

Vor Beginn der jeweiligen Behandlungszyklen sind die folgenden klinischen Parameter zu überprüfen,und die Behandlung sollte so lange verschoben werden, bis diese Werte erreicht sind:

* Pulsoximetrie > 94 % bei Raumluft

* ausreichende Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/µl, Thrombozytenzahl≥ 20.000/µl, Hämoglobin > 8,0 g/dl

* ausreichende Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST)< das 5-Fache der oberen Normgrenze (ULN)

* ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GRF)> 60 ml/min/1,73 m2

Dosisanpassung von Dinutuximab beta

Auf der Grundlage der ärztlichen Bewertung der Schwere von unerwünschten Arzneimittelwirkungenim Zusammenhang mit Dinutuximab beta kann bei Patienten die Dosis um 50 % reduziert oder die

Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Damit einhergehend wird entweder der

Infusionszeitraum verlängert oder, falls vom Patienten vertragen, kann die Infusionsrate auf bis zu3 ml/h (kontinuierliche Infusion) erhöht werden, um die vollständige Dosis zu verabreichen.

Empfohlene Dosisanpassungen für Dinutuximab beta

Nebenwirkung Schwere Anpassung der Behandlung

Jede Schweregrad 1 - 2 Infusionsrate auf 50 % reduzieren

Nach Abklingen die Infusion mit derursprünglichen Ratewiederaufnehmen

Überempfindlichkeitsr z. B. Hypotonie Infusion unterbrechen undeaktion unterstützende Maßnahmen einleiten

Nach Abklingen die Infusion mit derursprünglichen Ratewiederaufnehmen

Geweitete Pupillen mit schwachem Lichtreflex +/- Infusion unterbrechen

Photophobie Nach Abklingen die Infusion mit50 % der Rate wiederaufnehmen

Jede Schweregrad ≥ 3 Infusion unterbrechen undunterstützende Maßnahmen einleiten

Infusion mit 50 % der Ratefortsetzen, wenn UAW abklingt odersich auf Grad 1 - 2 bessert

Nach Abklingen wieder aufursprüngliche Rate erhöhen

Wiederkehrend Infusion absetzen

Bei Abklingen der UAW amnächsten Tag wiederaufnehmen

Nebenwirkung Schwere Anpassung der Behandlung

Überempfindlichkeits- z. B. Bronchospasmus, Angioödem Infusion unverzüglich unterbrechenreaktion und entsprechend behandeln (siehe

Abschnitt 4.4)

Behandlung für nachfolgende Zyklenwiederaufnehmen

Kapillarlecksyndrom Infusion unterbrechen undunterstützende Maßnahmen einleiten

Mit 50 % der Rate fortsetzen, wenn

UAW abklingt oder sich auf Grad 1- 2 bessert

Zentrale Infusion unverzüglich unterbrechen,

Neurotoxizität andere Einflussfaktoren ausschließenund entsprechend behandeln.

Es liegen nur begrenzte Daten überdie Wiederaufnahme der Behandlungvor und es können keine

Empfehlungen ausgesprochenwerden.

Die Behandlung mit Dinutuximab beta sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn folgende Toxizitätenauftreten:

* Anaphylaxie Grad 3 oder 4

* länger anhaltende periphere motorische Neuropathie Grad 2

* periphere Neuropathie Grad 3

* Augentoxizität Grad 3

* Hyponatriämie Grad 4 (< 120 mmol/l) trotz angemessenen Flüssigkeitsmanagements

* wiederauftretendes Kapillarlecksyndrom bzw. Kapillarlecksyndrom Grad 4 (erfordert dieunterstützende Anwendung eines Beatmungsgeräts)

* schwere zentrale Neurotoxizität bis einschließlich Grad 3 oder 4, mit einem erheblichenanhaltenden neurologischen Defizit ohne erkennbaren Grund, rezidivierende Neurotoxizität

Grad 1-3 und dauerhaftes neurologisches Defizit

* alle Grade von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom und transverser Myelitis

Es liegen keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor (siehe

Abschnitt 5.2).

Sicherheit und Wirksamkeit von Qarziba bei Kindern unter 12 Monaten sind bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Qarziba ist zur intravenösen Infusion bestimmt. Die Lösung ist über einen peripheren oder zentralen

Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind übereinen separaten Infusionskatheter zu verabreichen (siehe Abschnitt 6.6).

Bei kontinuierlichen Infusionen wird die Lösung mit einer Infusionsrate von 2 ml pro Stunde (48 mlpro Tag) mithilfe einer Infusionspumpe verabreicht.

Bei 8-stündigen täglichen Infusionen wird die Lösung mit einer Rate von ca. 13 ml pro Stundeverabreicht.

Prämedikation sollte vor Beginn jeder Infusion (siehe Abschnitt 4.4) stets in Betracht gezogen werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute Graft-versus-host-Reaktion (GvHR), Grad 3 oder 4 oder chronisch 'extended“ GvHR

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Neuropathische Schmerzen treten in der Regel zu Beginn der Behandlung auf, und vor jeder Infusionmit Dinutuximab beta ist eine Prämedikation mit Analgetika, einschließlich intravenös zuverabreichender Opioide, erforderlich. Zur Schmerzbehandlung wird eine Dreifachtherapie mit

Nichtopioid-Analgetika (gemäß WHO-Leitlinien), Gabapentin und Opioiden empfohlen. Die

Einzeldosen können stark variieren.

Nichtopioid-Analgetika

Während der Behandlung sollten durchgehend Nichtopioid-Analgetika, wie z. B. Paracetamol oder

Ibuprofen, angewendet werden.

Gabapentin

Der Patient sollte ab 3 Tagen vor der Infusion mit Dinutuximab beta mit 10 mg/kg/Tag vorbehandeltwerden. Die tägliche Dosis Gabapentin wird am darauffolgenden Tag auf 2 x 10 mg/kg/Tag (orale

Anwendung) und am Tag vor dem Beginn der Infusion mit Dinutuximab beta sowie danach auf 3 x10 mg/kg/Tag (ebenfalls orale Anwendung) erhöht. Die maximale Einzeldosis Gabapentin beträgt300 mg. Dieses Dosierungsschema sollte so lange beibehalten werden, wie dies für den Patientenerforderlich ist.

Orales Gabapentin sollte nach der Entwöhnung von intravenösen Morphin-Infusionen, jedochspätestens nach Ende der Behandlung mit Dinutuximab beta-Infusionen, ausgeschlichen werden.

Opioide

Die Behandlung mit Opioiden ist im Rahmen der Behandlung mit Dinutuximab beta Teil der

Standardtherapie. Der erste Infusionstag und Zyklus erfordert in der Regel eine höhere Dosis alsnachfolgende Tage und Zyklen.

* Vor der Einleitung einer kontinuierlichen intravenösen Morphin-Infusion sollte 2 Stunden vor der

Infusion mit Dinutuximab beta eine Bolusinfusion mit 0,02 bis 0,05 mg/kg/Stunde Morphinbegonnen werden.

* Anschließend wird eine Dosisrate von 0,03 mg/kg/Stunde gleichzeitig mit der Dinutuximab beta-

Infusion empfohlen.

* Bei täglichen Infusionen mit Dinutuximab beta sollte die Morphin-Infusion nach Ende der

Infusion mit Dinutuximab beta 4 Stunden lang mit einer verringerten Rate (z. B. 0,01 mg/kg/h)fortgesetzt werden.

* Bei einer kontinuierlichen Infusion ist es, abhängig vom Schmerzempfinden des Patienten, unter

Umständen möglich, eine Entwöhnung von Morphin über einen Zeitraum von 5 Tagendurchzuführen, indem dessen Dosisrate stufenweise reduziert wird (z. B. auf 0,02 mg/kg/Stunde,0,01 mg/kg/Stunde, 0,005 mg/kg/Stunde).

* Wenn über einen längeren Zeitraum als 5 Tage eine kontinuierliche Morphin-Infusion notwendigist, sollte die Behandlung nach dem letzten Tag der Dinutuximab beta-Infusion allmählich um20 % pro Tag reduziert werden.

Nach der Entwöhnung von intravenösem Morphin kann bei schweren neuropathischen Schmerzenorales Morphinsulfat (0,2 mg/kg bis 0,4 mg/kg alle 4 bis 6 Stunden) bei Bedarf verabreicht werden.

Bei mäßigen neuropathischen Schmerzen kann orales Tramodol verabreicht werden.

Schwere infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS),anaphylaktischer Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen, können trotz der Anwendung einer

Prämedikation auftreten. Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion (einschließlich

CRS) erfordert das sofortige Absetzen der Therapie mit Dinutuximab beta und macht unter

Umständen eine Notfallbehandlung erforderlich.

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom manifestiert sich innerhalb von Minuten bis Stunden nach

Einleitung der ersten Infusion und ist durch systemische Symptome wie Fieber, Hypotonie und

Urtikaria gekennzeichnet.

Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb einiger Minuten nach der ersten Infusion mit

Dinutuximab beta auftreten und gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher.

Prämedikation

Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin) sollte ca. 20 Minuten vor

Beginn jeder Dinutuximab beta-Infusion durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Es wirdempfohlen, während der Dinutuximab beta-Infusion die Verabreichung des Antihistaminikums je nach

Bedarf alle 4 bis 6 Stunden zu wiederholen.

Patienten sollten insbesondere während des ersten und zweiten Behandlungszyklus engmaschig auf

Anaphylaxie und allergische Reaktionen hin überwacht werden.

Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen

Während der Verabreichung von Dinutuximab beta sollten Antihistaminika, Epinephrin (Adrenalin)und Prednisolon zur intravenösen Verabreichung am Krankenbett sofort verfügbar sein, umlebensbedrohliche allergische Reaktionen zu behandeln. Es wird empfohlen, dass die Behandlung fürsolche Reaktionen über einen intravenösen Bolus verabreichtes Prednisolon und über einenintravenösen Bolus verabreichtes Epinephrin (Adrenalin) - einmal alle 3 bis 5 Minuten nach Bedarfentsprechend dem klinischen Ansprechen - umfasst. Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion im

Bronchial- und/oder Lungenbereich wird eine Inhalation mit Epinephrin (Adrenalin) empfohlen, dieentsprechend dem klinischen Ansprechen alle 2 Stunden wiederholt werden sollte.

Kapillarlecksyndrom (CLS)

CLS ist gekennzeichnet durch Verlust des Gefäßtonus und Extravasation von Plasmaproteinen und -flüssigkeit in den extravaskulären Raum. CLS entwickelt sich in der Regel innerhalb von Stundennach Einleitung der Therapie, während klinische Symptome (d. h. Hypotonie, Tachykardie) Berichtenzufolge nach 2 bis 12 Stunden auftreten. Die Herz-Kreislauf-Funktion und die Atemwegsfunktionmüssen sorgfältig überwacht werden.

Neurologische Erkrankungen des Auges

Da Dinutuximab beta an Zellen des Sehnervs bindet, können Augenerkrankungen auftreten. Beibeeinträchtigter Akkommodation des Auges, die durch das Tragen einer Brille korrigierbar ist, istkeine Dosisanpassung erforderlich, solange diese Beeinträchtigung als tolerierbar angesehen wird.

Bei Patienten mit Augentoxizität Grad 3 (d. h. subtotaler Sehverlust gemäß der Toxizitätsskala) mussdie Behandlung unterbrochen werden. Wenn Augenprobleme auftreten, sollte der Patient unverzüglichan einen Facharzt für Augenheilkunde überwiesen werden.

Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über ein gelegentliches Auftreten von peripherer Neuropathieberichtet. Fälle von länger als 4 Tage anhaltender motorischer oder sensorischer Neuropathie müssenuntersucht werden, und es sollte ein Ausschluss nicht entzündlicher Ursachen, wie z. B.

Krankheitsprogression, Infektionen, metabolische Syndrome und Begleitmedikationen, erfolgen.

Die Behandlung sollte bei Patienten, bei denen eine länger andauernde, objektive und auf die

Verabreichung von Dinutuximab beta zurückzuführende Schwäche auftritt, dauerhaft abgesetztwerden. Bei Patienten mit mittelschwerer Neuropathie (Grad 2, motorisch mit oder ohne sensorische

Erscheinungen) sollte die Behandlung unterbrochen werden, und eine Wiederaufnahme ist nach

Abklingen der neurologischen Symptome möglich.

Zentrale Neurotoxizität

Es liegen Berichte über eine zentrale Neurotoxizität nach der Behandlung mit Qarziba vor. Bei

Auftreten einer zentralen Neurotoxizität ist die Infusion sofort zu unterbrechen und einesymptomatische Behandlung des Patienten einzuleiten. Andere Einflussfaktoren wie eine aktive

Infektion, eine Metastasierung des Neuroblastoms in das ZNS oder neurotoxische

Begleitmedikationen sind auszuschließen.

Die Behandlung mit Dinutuximab beta ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine schwere Neurotoxizität,einschließlich einer zentralen Neurotoxizität Grad 3 oder 4 mit einem erheblichen anhaltendenneurologischen Defizit ohne erkennbaren Grund, eine rezidivierende Neurotoxizität Grad 1-3 und/oderein dauerhaftes neurologisches Defizit sowie ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndromaller Grade und eine transverse Myelitis auftreten.

Systemische Infektionen

Es ist wahrscheinlich, dass Patienten aufgrund früherer Therapien immungeschwächt sind. Da sietypischerweise einen zentralen Venenkatheter in situ haben, besteht bei ihnen das Risiko, dass sie einesystemische Infektion entwickeln. Bei Patienten sollten keine Hinweise auf eine systemische Infektionvorliegen, und eine festgestellte Infektion sollte vor Beginn der Behandlung unter Kontrolle sein.

Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über das Auftreten hämatologischer Toxizitäten, wie z. B.

Erythropenie, Thrombozytopenie oder Neutropenie, berichtet. Hämatologische Toxizitäten Grad 4, diesich bis zum Beginn des nächsten Behandlungszyklus mindestens auf Grad 2 oder Ausgangswertebessern, machen keine Dosisanpassung erforderlich.

Abweichungen der Laborwerte

Es wird empfohlen, die Leberfunktion und die Elektrolyte regelmäßig zu überwachen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es besteht ein Risiko füreine indirekt reduzierte Cytochrom P450-Aktivität aufgrund höherer TNF-α- und IL-6-

Konzentrationen; daher können Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln nichtausgeschlossen werden.

Aufgrund ihrer immunsupprimierenden Wirkung wird die gleichzeitige Behandlung mit

Kortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Behandlungszyklus und bis zu 1 Wochenach dem letzten Behandlungszyklus mit Dinutuximab beta nicht empfohlen; Ausnahmen bildenlebensbedrohliche Erkrankungen bzw. Zustände.

Während der Verabreichung von Dinutuximab beta und bis 10 Wochen nach dem letzten

Behandlungszyklus sind Impfungen zu vermeiden, da durch Dinutuximab beta eine Immunstimulationstattfindet und ein mögliches Risiko seltener neurologischer Toxizitäten besteht.

Intravenöses Immunglobulin

Die gleichzeitige Anwendung intravenöser Immunglobuline wird nicht empfohlen, da diese die

Dinutuximab beta-abhängige zelluläre Zytotoxizität stören können.

Es liegen keine Daten zu Schwangeren vor. Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Studien zur

Teratogenität oder zur Embryotoxizität vor. Das Ziel (GD2) von Dinutuximab beta wird, insbesonderewährend der embyrofetalen Entwicklung, auf neuronalem Gewebe exprimiert und kannplazentagängig sein; daher kann Qarziba den Fetus schädigen, wenn es Schwangeren verabreicht wird.

Qarziba sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Es liegen keine Daten zu stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Dinutuximab beta in die

Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Qarziba sowie 6 Monate langnach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Die Auswirkungen von Dinutuximab beta auf die Fruchtbarkeit beim Menschen sind nicht bekannt. Eswurden keine speziellen Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt; im Rahmen von an

Meerschweinchen und Javaneraffen durchgeführten Toxizitätsstudien wurden jedoch keine negativen

Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Qarziba sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Es wirdempfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter 6 Monate lang nach Absetzen der Behandlung mit

Dinutuximab beta Verhütungsmittel anwenden.

Dinutuximab beta hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Patienten sollten während der Behandlung mit Dinutuximab beta kein Fahrzeugführen und keine Maschinen bedienen.

Das Sicherheitsprofil von Dinutuximab beta wurde bei 791 Patienten mit Hochrisiko- sowierezidiviertem/refraktärem Neuroblastom bewertet, die das Arzneimittel als kontinuierliche Infusion(212) oder als wiederholte tägliche Infusionen (416) erhielten. Es wurde bei den meisten Patienten mit13-cis-Retinsäure sowie bei 307 Patienten mit IL-2 kombiniert.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Pyrexie (86 %) und Schmerzen (57 %), die trotz einer

Behandlung mit Analgetika auftraten. Andere häufige Nebenwirkungen waren Überempfindlichkeit(74.1 %), Erbrechen (55 %), Diarrhö (52 %), Kapillarlecksyndrom (36 %), Anämie (49 %),

Neutropenie (46 %), Thrombozytopenie (42 %) und Hypotonie (41 %).

Aus klinischen Prüfungen berichtete Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitaufgeführt und in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Diese Nebenwirkungen sind nach

MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1 000, <1/100). Innerhalbder einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Art der nach Markteinführung festgestellten Nebenwirkungen stimmt mit den

Nebenwirkungen überein, die in klinischen Prüfungen beobachtet wurden.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Infektionen und Infektion (einschließlich Sepsisparasitäre Pneumonie,

Erkrankungen Hautinfektion,

Herpesvirus-Infektion,

Myelitis,

Enzephalomyelitis),durch Medizinproduktehervorgerufene

Erkrankungen des Anämie, Leukopenie, Lymphopenie disseminierte intravasale

Blutes und des Neutropenie, Gerinnung, Eosinophilie

Lymphsystems Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Überempfindlichkeit, anaphylaktische Serumkrankheit

Immunsystems Zytokinfreisetzungs- Reaktionsyndrom

Stoffwechsel- und Flüssigkeitsretention verminderter Appetit,

Ernährungsstörungen Hypoalbuminämie,

Hyponatriämie,

Hypokaliämie,

Hypophosphatämie,

Hypomagnesiämie,

Hypokalzämie,

Dehydration

Psychiatrische Agitiertheit, Angst

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen periphere Neuropathie, Erhöhter intrakranieller

Nervensystems Krampfanfall, Druck, posteriores

Parästhesie, Schwindel, reversibles

Tremor Enzephalopathie-

S yndrom

Augenerkrankungen Mydriasis, Pupillotonie, Ophthalmoplegie,

Augenödem (Augenlid, Papillenödem,periorbital) Akkommodations-störung,verschwommenes

Sehen, Photophobie

Herzerkrankungen Tachykardie Herzinsuffizienz,

Funktionsstörung deslinken Ventrikels,

Perikarderguss

Gefäßerkrankungen Hypotonie, Hypertonie hypovolämischer

Kapillarlecksyndrom Schock,

Venenverschlusskrank-h eit

Erkrankungen der Hypoxie, Husten Bronchospasmus,

Atemwege, des Dyspnoe,

Brustraums und respiratorische

Mediastinums Insuffizienz,

Lungeninfiltration,

Lungenödem,

Pleuraerguss,

Tachypnoe,

Laryngospasmus

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Lippenödem, Enterokolitis

Gastrointestinaltrakts Obstipation, Stomatitis Aszites,

Bauchauftreibung,

Ileus, trockene Lippen

Leber- und hepatozelluläre

Gallenerkrankungen Schädigung

Erkankungen der Pruritus, Ausschlag, Dermatitis

Haut und des Urtikaria (einschließlich

Unterhautgewebes exfoliativ), Erythem,trockene Haut,

Hyperhidrose,

Petechien,

Lichtempfindlichkeits-reaktion

Skelettmuskulatur-, Muskelspasmen

Bindegewebs- und

Knochenerkrankun-gen

Erkrankungen der Oligurie, Harnretention, Nierenversagen

Nieren und Hyperphosphaturie,

Harnwege Hämaturie, Proteinurie

Allgemeine Pyrexie, Schüttelfrost, Reaktion an der

Erkrankungen und Schmerzen*, peripheres Injektionsstelle

Beschwerden am Ödem, Gesichtsödem

Verabreichungsort

Untersuchungen Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme,erhöhte Transaminasen, verminderteerhöhte Gamma- glomeruläre

Glutamyltransferase, Filtrationsrate,erhöhtes Bilirubin im Hypertriglyzeridämie,

Blut, erhöhtes Kreatinin verlängerte aktivierteim Blut partielle

Thromboplastinzeit,verlängerte

Prothrombinzeit,verlängerte

Thrombinzeit

*umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen in den Gliedmaßen, oropharyngeale Schmerzen und

Rückenschmerzen, die von >10 % der Patienten gemeldet wurden. Darüber hinaus wurden anderehäufige Schmerzarten gemeldet, wie Arthralgie, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen im

Bewegungsapparat, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerzen und Nackenschmerzen.

Die häufigsten Überempfindlichkeitsreaktionen waren Hypotonie (42.2 %), Urtikaria (7 %) und

Bronchospasmus (1 %). Außerdem wurde bei 32 % der Patienten das Zytokinfreisetzungs-syndromberichtet. Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen traten bei 3,5 % der Patienten auf.

Schmerzen treten typischerweise während der ersten Infusion mit Dinutuximab beta auf und nehmenim Laufe der Behandlungszyklen ab. Am häufigsten haben Patienten über Unterleibsschmerzen,

Schmerzen in den Gliedmaßen, Rückenschmerzen, Brustkorbschmerzen oder Arthralgie berichtet.

Kapillarlecksyndrom (CLS)

Insgesamt waren 10 % der CLS-Fälle schwerwiegend (Grad 3-4), und ihre Häufigkeit nahm im Laufeder Behandlungszyklen ab.

Augenprobleme

Hierzu zählten durch das Tragen einer Brille korrigierbare beeinträchtigte Akkommodation des Augessowie Mydriasis (2 %), periorbitales Ödem und Augenlidödem (3 %), verschwommenes Sehen (3 %)oder Photophobie (3 %); diese Symptome waren in der Regel nach Absetzen der Behandlungreversibel. Außerdem wurde über schwere Augenerkrankungen berichtet, einschließlich

Ophthalmoplegie (2 %) und Optikusatrophie.

Es wurde sowohl über motorische als auch über sensorische periphere Neuropathien berichtet, undzwar bei insgesamt 9 % der Patienten. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1-2 und klangenwieder ab.

Zentrale Neurotoxizität

Es liegen Berichte über das Auftreten von zentraler Neurotoxizität und schwerer Neurotoxizität,einschließlich eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (0,7 %) und Krampfanfällen(1,7 %), vor.

Sicherheitsprofil mit und ohne IL-2

Durch die Kombination von Qarziba mit IL-2 wird das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungenim Vergleich zur Anwendung von Qarziba ohne IL-2 erhöht, insbesondere im Hinblick auf Pyrexie(94 % vs. 80 %), CLS (45 % vs. 20 %), Schmerzen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta (70 %vs. 62 %), Hypotonie (44 % vs. 27 %) und periphere Neuropathie (9 % vs. 5 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Dinutuximab beta berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollten Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von

Nebenwirkungen überwacht und es sollte gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L01FX06

Dinutuximab beta ist ein chimärer monokolonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den

Kohlenhydratanteil von Disialogangliosid 2 (GD2) gerichtet ist, das auf Neuroblastomzellenüberexprimiert wird.

Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab beta in vitro an Neuroblastom-Zelllinien bindet, diebekanntermaßen GD2 exprimieren. Außerdem wurde gezeigt, dass es sowohl einekomplementabhängige Zytotoxizität (CDC) als auch eine antikörperabhängige zellvermittelte

Zytotoxizität (ADCC) induziert. Dinutuximab beta vermittelt in Gegenwart von menschlichen

Effektorzellen, einschließlich peripherer mononukleärer Blutzellen und Granulozyten von normalenmenschlichen Spendern, die Lyse von menschlichen Neuroblastom- und Melanomzelllinien indosisabhängiger Weise. Darüber hinaus zeigten In-vivo-Studien, dass Dinutuximab beta die Bildungvon Lebermetastasen in einem syngenen Lebermetastasen-Mausmodell unterdrücken kann.

Die mit Dinutuximab beta assoziierte Neurotoxizität ist wahrscheinlich auf die Induktion vonmechanischer Allodynie zurückzuführen, die möglicherweise durch die Reaktivität von Dinutuximabbeta mit dem GD2-Antigen, das sich auf der Oberfläche von peripheren Nervenfasern und/oder

Myelin befindet, vermittelt wird.

Die Wirksamkeit von Dinutuximab beta wurde im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Studieuntersucht, in der die Verabreichung von Dinutuximab beta mit oder ohne IL-2 als Erstlinientherapievon Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom verglichen wurde; außerdem erfolgte eine Bewertung der

Wirksamkeit in zwei einarmigen Studien im Hinblick auf rezidivierte/refraktäre Erkrankungen.

Rezidivierte und refraktäre Patienten

Im Rahmen eines 'Compassionate Use“-Programms (Studie 1) erhielten 54 Patienten 10 mg/m2/Tag

Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10-tägige intravenöse Infusion im Rahmeneines 5-wöchigen Behandlungszyklus und gleichzeitig mit subkutan verabreichtem IL-2(6x106 IE/m²/Tag, verabreicht an den Tagen 1-5 und 8-12 eines jeden Behandlungszyklus), gefolgtvon einer Behandlung mit oraler 13-cis-Retinsäure (160 mg/m2/Tag über 14 Tage pro Zyklus).

Dasselbe Behandlungsschema wurde in einer Phase-II-Studie (Studie 2) angewendet, in die44 Patienten aufgenommen wurden.

Im Allgemeinen litten diese 98 Patienten an primären refraktären Neuroblastomen (40) oderrezidivierten Neuroblastomen (49). Weitere 9 Patienten wurden nach Erstlinientherapie aufgenommen.

Es handelte sich um 61 männliche und 37 weibliche Patienten im Alter von 1 bis 26 Jahren (Median 5

Jahre). Bei den Meisten lautete die Erstdiagnose auf eine Erkrankung im INSS-Stadium 4 ohne

MYCN-Amplifikation (16 % der Patienten wiesen MYCN-amplifizierte Tumoren auf, und bei 14 %lag diese Information nicht vor). Die meisten Patienten mit rezidivierter Erkrankung wurden nachihrem ersten Rezidiv aufgenommen, und die mediane Zeit von der Diagnose bis zum ersten Rezidivbetrug ungefähr 14 Monate. Die Behandlung der Erkrankung vor der Immuntherapie umfasste einintensives Chemotherapieschema, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT),

Strahlentherapie und operativem Eingriff. Zu Studienbeginn wiesen 72 Patienten eine messbare

Erkrankung auf, und bei 26 Patienten war keine Erkrankung nachweisbar.

Die Überlebensraten (ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben) werden in Tabelle 1 nach Art der

Erkrankung aufgeführt. Die allgemeine Ansprechrate (vollständiges Ansprechen plus teilweises

Ansprechen) betrug bei Patienten mit Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn 36 % (95%-

Konfidenzintervall [25; 48]) und war bei Patienten mit refraktärer Erkrankung (41 % [23; 57])günstiger als bei Patienten mit rezidivierter Erkrankung (29 % [15; 46]).

Tabelle 1: Ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) bei rezidivierten undrefraktären Patienten

Studie 1 Studie 2 Studie 1 Studie 2

N=29 N=19 N=15 N=25

Rezidivierte Patienten Refraktäre Patienten1 Jahr 45 % 42 % 58 % 60 %

EFS2 Jahre 31 % 37 % 29 % 56 %1 Jahr 90 % 74 % 93 % 100 %

OS2 Jahre 69 % 42 % 70 % 78 %

Erstlinienpatienten, die eine autologe Stammzelltransplantation erhielten

In Studie 3 wurden Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom aufgenommen, nachdem sie eine

Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest ein partielles Ansprechen erreicht hatten, gefolgtvon myeloablativer Therapie und Stammzelltransplantation. Patienten mit progredienter Erkrankungwurden ausgeschlossen. Dinutuximab beta wurde im Rahmen eines 5-wöchigen Behandlungszyklusan 5 aufeinanderfolgenden Tagen über eine 8-stündige intravenöse Infusion mit einer Dosis von20 mg/m2/Tag verabreicht und mit 13-cis-Retinsäure mit oder ohne zusätzlichem subkutanen IL-2 indenselben Dosierungen wie in den vorherigen Studien kombiniert.

Insgesamt 370 Patienten wurden randomisiert und erhielten eine Behandlung. Dieses Kollektivumfasste 64 % männliche und 36 % weibliche Patienten mit einem medianen Alter von 3 Jahren (0,6bis 20); 89 % wiesen einen Tumor im INSS-Stadium 4 auf, und MYCN-Amplifikation wurde in 44 %der Fälle berichtet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein ereignisfreies Überleben (EFS) von 3

Jahren; der sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die EFS- und OS-Raten werden inden Tabellen 2 und 3 entsprechend den Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn aufgeführt.

Bei Patienten ohne Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn verbesserte die zusätzliche Gabe von IL-2nicht das EFS und das OS.

Tabelle 2: Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS) [95%-

Konfidenzintervall] bei Patienten ohne Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn (vollständiges

Ansprechen auf Erstbehandlung)ohne IL-2 mit IL-2

N=104 N=107

Wirksamkeit1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre

EFS 77 % 67 % 62 % 73 % 70 % 66 %[67; 84] [57; 75] [51; 71] [63; 80] [60; 77] [56; 75]

OS 89 % 78 % 71 % 89 % 78 % 72 %[81; 94] [68; 85] [60; 80] [81; 93] [68; 85] [61; 80]

Tabelle 3: Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS) [95%-

Konfidenzintervall] bei Patienten mit Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn (kein vollständiges

Ansprechen auf Erstbehandlung)ohne IL-2 mit IL-2

N=73 N=76

Wirksamkeit1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre

EFS 67 % 58 % 46 % 72 % 62 % 54 %[55; 76] [45; 69] [33; 58] [60; 81] [49; 72] [41; 65]

OS 83 % 73 % 54 % 86 % 71 % 63 %[72; 90] [61; 82] [40; 66] [75; 92] [58; 80] [50; 74]

In 3 klinischen Studien traten bei 57,1 % (112/196) der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff(ADA, anti-drug antibodies) auf. Die Patienten wurden als ADA-positiv eingestuft wurden, weil sie im

Verlauf der Behandlung mindestens eine messbare ADA-Reaktion zeigten. In 2 Studien wurde bei63,5 % (54/85) der ADA-positiven Patienten eine neutralisierende Antikörperaktivität beobachtet. Eszeigte sich ein allgemeiner Trend zu einer niedrigeren Dinutuximab-beta-Konzentration mitsteigendem ADA-Titer (niedrig, mittel und hoch). Bei 16,8 % (33/196) der Patienten mit einem hohen

ADA-Titer wirkte sich die Verringerung der Dinutuximab-beta-Konzentration auf daspharmakodynamische Ansprechen aus. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten ist es nicht möglich,einen quantitativen Zusammenhang zwischen dem ADA-Titer und den Auswirkungen auf die

Wirksamkeit zu bestimmen.

Es wurden keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen der ADA-Reaktion und relevantenausgewählten Sicherheitsereignissen beobachtet.

Unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit und Sicherheit besteht kein Grund, die Behandlung auf der

Grundlage der gemessenen ADA-Reaktionen anzupassen oder abzubrechen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Qarziba eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei

Neuroblastom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, dieverfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels aktualisiert werden.

Dinutuximab beta wurde mit Kurzzeitinfusionen (fünf Tage mit achtstündigen Infusionen mit20 mg/m2/Tag) und Langzeitinfusionen (zehn Tage mit Dauerinfusion mit 100 mg/m2) untersucht.

Dinutuximab beta wird als intravenöse Infusion gegeben. Die maximale Konzentration (Mittelwert(± SD)) am Ende der Langzeitinfusion betrug 11,2 (± 3,3) mg/l. Andere Arten der Anwendung wurdennicht untersucht.

Der Populationsmittelwert (± SD) für das zentrale Verteilungsvolumen wurde auf 2,04 (± 1,05) l undfür das periphere Verteilungsvolumen auf 2,65 (±1,01) l geschätzt.

Der Metabolismus von Dinutuximab beta ist nicht untersucht worden. Es wird erwartet, dass

Dinutuximab beta als Protein durch ubiquitäre proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden undeinzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Die Clearance nach der Langzeitinfusion betrug 0,72 (± 0,24) l/d/m2. Das Akkumulationsverhältnis für

Cmax betrug 1,13 (± 0,54) nach 5 Behandlungszyklen mit Langzeitinfusionen (Mittelwert (+ SD)). Diescheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug 8,7 (± 2,6) Tage (Mittelwert (+ SD)). Die

Clearance von Dinutuximab beta erhöhte sich bei hohen Antikörpertitern gegen das Arzneimittelunabhängig von der neutralisierenden Aktivität. (Siehe Immunogenität in Abschnitt 5.1).

Bei Variationen der Dosis der ersten Infusion in Studie 2 zeigte sich ein dosisproportionaler Anstiegder Exposition (AUC∞) bis zur empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 pro Behandlungszyklus über 10

Tage.

Das Alter der Patienten reichte von 1 bis 27 Jahren (Median 6 Jahre). Das Körpergewicht lag zwischen9 und 75 kg (Median 18,5 kg) und die Körperoberfläche reichte von 0,44 bis 1,94 m2 (Median0,75 m2). Anhand der Daten von 224 Patienten aus vier Studien (30 Patienten mit Kurzzeitinfusion,194 Patienten mit Langzeitinfusion) wurde ein populationspharmakokinetisches Modell mit zwei

Kompartimenten für die Elimination erster Ordnung aus dem zentralen Kompartiment entwickelt. Die

Volumen- und Clearance-Parameter stiegen in allen Bereichen mit zunehmender Körpergröße an.

Körpergewicht und ADA-Tier waren Kovariaten für die Clearance, während Körpergewicht, Alter unddie gleichzeitige Anwendung von IL-2 Kovariaten für das Verteilungsvolumen waren.

Die populationspharmakokinetischen Analysen zeigten eine vergleichbare Exposition gegenüber

Dinutuximab beta bei Patienten aller untersuchten Altersgruppen bei einer Dosierung von 100 mg/m2.

Die populationspharmakokinetische Analyse mit 89 weiblichen (40 %) und 135 männlichen (60 %)

Patienten zeigte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von

Dinutuximab beta.

Da die Population für die PK-Analyse überwiegend europäisch war (92,9 %), wurde die ethnische

Abstammung als potenzielle PK-Kovariate nicht formell untersucht.

Die Dosierung auf der Grundlage der Körperoberfläche ermöglicht eine einheitliche Exposition inallen Populationen.

Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Die

Nierenfunktion war keine signifikante Kovariate in populationspharmakokinetischen Analysen, die

Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung einschlossen.

Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei

Patienten mit ALT > 3xULN war die Pharmakokinetik vergleichbar mit der von Patienten mit ALT≤ 3xULN.

Dinutuximab beta wurde männlichen und weiblichen jugendlichen Meerschweinchen sowiemännlichen und weiblichen jungen Javaneraffen im Rahmen von Schemata mit wiederholter

Dosisgabe verabreicht, bei denen die empfohlene klinische Dosis überschritten wurde. Beachtenswerte

Ergebnisse waren Veränderungen (Verringerung) des Thymusgewichts sowie Veränderungen des

Knochenmarks (Atrophie, die die myeloiden und eryhtroiden Vorläuferzelllinien betraf). Die

Veränderungen des Knochenmarks fielen geringfügig bis hochgradig aus und klangen nach Absetzender Gabe wieder ab. Bei Affen wurden keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären Funktionen(EKG, Blutdruck) beobachtet.

Sonstige

Es wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung der potenziellen Kanzerogenität, der

Genotoxizität oder der Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von Dinutuximab beta durchgeführt.

Im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Meerschweinchen und Javaneraffenwurden bei Expositionshöhen, die über den klinischen Werten lagen, keine negativen Wirkungen von

Dinutuximab beta auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche:4 Jahre

Verdünnte Lösung (Infusionslösung)

Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für bis zu 48 Stunden bei 25 °C (50-ml-Spritze) und für bis zu 7 Tage bei 37 °C (250-ml-Infusionsbeutel) nachgewiesen, nachdem das

Arzneimittel insgesamt 72 Stunden lang in einem Kühlschrank (2 °C- 8 °C) gelagert wurde (siehe

Abschnitt 6.6).

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden. Wenn es nicht sofort verwendetwird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen im Gebrauch in der Verantwortung des

Anwenders; sie betragen in der Regel nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, es sei denn, die

Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (6 ml) mit einem Halobutyl-Gummistopfen und einer Flip-off-

Bördelkappe aus Aluminium, die ein extrahierbares Mindestvolumen von 4,5 ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung enthält.

Jeder Umkarton enthält 1 Durchstechflasche.

Die Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Die Lösung darf keinerdirekten Sonneneinstrahlung und keiner Hitze ausgesetzt werden.

Die patientenspezifische tägliche Dosis Qarziba wird auf der Grundlage der Körperoberflächeberechnet (siehe Abschnitt 4.2).

Qarziba ist unter aseptischen Bedingungen mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung, die1 % Humanalbumin enthält (z. B. 5 ml Humanalbumin 20 % pro 100 ml Natriumchloridlösung) aufdie patientenspezifische Konzentration/Dosis zu verdünnen.

Bei kontinuierlichen Infusionen kann die Infusionslösung täglich frisch oder in ausreichender Mengefür bis zu 5 Tage kontinuierlicher Infusion hergestellt werden. Die tägliche Dosis beträgt 10 mg/m2.

Die Menge der täglich zu infundierenden Lösung (innerhalb eines Behandlungszyklus von10 aufeinanderfolgenden Tagen) sollte 48 ml betragen; dies entspricht 240 ml für eine 5-Tages-Dosis.

Es wird empfohlen, 50 ml Lösung in einer 50-ml-Spritze oder 250 ml Lösung in einem für dieeingesetzte Infusionspumpe geeigneten Infusionsbeutel herzustellen, d. h. einen Überschuss von 2 ml(Spritze) bzw. 10 ml (Infusionsbeutel), um den Totvolumina der Infusionssysteme Rechnung zutragen.

Bei täglich wiederholten 8-stündigen Infusionen beträgt die tägliche Dosis 20 mg/m2, und dieberechnete Dosis sollte in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), die 1 % Humanalbumin enthalten,verdünnt werden.

Die Infusionslösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weiteregleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zuverabreichen. Das Behältnis ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel zu überprüfen. Es wirdempfohlen, während der Infusion einen 0,22-Mikrometer-Inline-Filter zu verwenden.

Für kontinuierliche Infusionen kann ein beliebiges Medizinprodukt, das für die Infusion mit einer Ratevon 2 ml pro Stunde geeignet ist, eingesetzt werden, z. B. Infusionsspritzenpumpen/Perfusoren oderelektronische tragbare Infusionspumpen. Es gilt zu beachten, dass elastomere Pumpen in Kombinationmit Inline-Filtern nicht als geeignet betrachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Recordati Netherlands B.V.

Beechavenue 54,1119PW Schiphol-Rijk

Niederlande

EU/1/17/1191/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06 Januar 2022

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.