Packungsbeilage QALSODY 100mg Injektionslösung
Angewendet bei: amyotrophe Lateralsklerose in Verbindung mit einer SOD1-Mutation
Art der Anwendung: Injektion
Substanz: tofersen (Antisense-Oligonukleotid)
ATC: N07XX22 (Nervensystem | Andere Mittel für das Nervensystem)
Dieses Arzneimittel kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Bei Nierenerkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Dieses Arzneimittel kann Schwindel oder Vertigo verursachen.
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Suchen Sie ärztliche Hilfe, wenn Suizidgedanken oder starke Verhaltensänderungen auftreten.
Dieses Arzneimittel kann Schläfrigkeit oder verminderte Aufmerksamkeit verursachen.
Tofersen ist ein Medikament, das zur Behandlung bestimmter entzündlicher und autoimmuner Erkrankungen eingesetzt wird. Es wirkt durch komplexe Mechanismen, die die Modulation der Immunantwort beinhalten, wodurch Entzündungen und damit verbundene Symptome reduziert werden.
Tofersen wird je nach spezifischer Indikation oral oder durch Injektion verabreicht, wobei die Dosis basierend auf der Patientenreaktion und dem Schweregrad der Erkrankung angepasst wird. Es wird häufig in Kombination mit anderen Therapien eingesetzt, um die Wirksamkeit der Behandlung zu erhöhen.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Magenbeschwerden. In seltenen Fällen können schwerwiegende Nebenwirkungen wie schwere Infektionen oder eine Beeinträchtigung der Leberfunktion auftreten. Eine regelmäßige Überwachung des Zustands des Patienten ist während der Behandlung unerlässlich.
Tofersen ist eine wichtige therapeutische Option für Patienten mit entzündlichen Erkrankungen und trägt zur Linderung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität bei.
Allgemeine Daten zu QALSODY 100mg
- Substanz: tofersen
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W70871001
- Konzentration: 100mg
- Darreichungsform: Injektionslösung
- Menge: 1
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 113348.09 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Packungsbeilage QALSODY 100mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels QALSODY 100mg Injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Qalsody 100 mg Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede 15 ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Tofersen.
Jeder ml enthält 6,7 mg Tofersen.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede 15 ml-Durchstechflasche enthält 52 mg Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Klare und farblose bis leicht gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,7 bis 7,7.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Qalsody wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS),die mit einer Mutation im Superoxid-Dismutase 1 (SOD1)-Gen assoziiert ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Tofersen sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von ALSeingeleitet werden.
Qalsody sollte von Ärzten oder unter der Aufsicht von Ärzten verabreicht werden, die Erfahrung in der
Durchführung von Lumbalpunktionen haben.
DosierungDie empfohlene Dosis beträgt 100 mg Tofersen pro Behandlung.
Die Behandlung mit Tofersen sollte mit 3 Aufsättigungsdosen begonnen werden, die im Abstand vonjeweils 14 Tagen verabreicht werden.
Danach sollte alle 28 Tage eine Erhaltungsdosis verabreicht werden.
Versäumte oder verspätet verabreichte Dosen
Falls die zweite Aufsättigungsdosis verspätet verabreicht oder versäumt wird, sollte die Anwendungvon Tofersen baldmöglichst nachgeholt werden, und die dritte Aufsättigungsdosis sollte 14 Tagespäter verabreicht werden.
Falls die dritte Aufsättigungsdosis verspätet verabreicht oder versäumt wird, sollte die Anwendungvon Tofersen baldmöglichst nachgeholt werden, und die erste Erhaltungsdosis sollte 28 Tage späterverabreicht werden.
Wenn eine Erhaltungsdosis verspätet verabreicht oder versäumt wird, sollte die Anwendung von
Tofersen baldmöglichst nachgeholt werden. Die weiteren Erhaltungsdosen sind im Abstand vonjeweils 28 Tagen nach der vorhergehenden Dosis zu geben.
Dauer der BehandlungDer Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und je nachklinischem Erscheinungsbild des Patienten und nach seinem Ansprechen auf die Behandlungindividuell abgewogen werden.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Die Erfahrungen mit der Anwendung von Tofersen bei älteren Patienten sind begrenzt. Dieverfügbaren klinischen Daten legen jedoch nahe, dass eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit von
Tofersen zu erwarten ist wie in den anderen untersuchten Altersgruppen.
Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass für die Anwendung von Tofersen bei älteren Patientenbesondere Dosierungsanpassungen erforderlich sind.
NierenfunktionsstörungTofersen wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
LeberfunktionsstörungTofersen wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Qalsody bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungQalsody ist zur intrathekalen Anwendung mittels Lumbalpunktion bestimmt.
* Es wird empfohlen, zuerst einen intrathekalen Zugang sicherzustellen, bevor die Kunststoff-
Schutzkappe von der Durchstechflasche abgenommen und die Tofersen-Dosis aufgezogenwird.
* Die Kunststoff-Schutzkappe sollte erst unmittelbar vor der Anwendung von der
Durchstechflasche abgenommen werden. Zur Entnahme von Tofersen aus der
Durchstechflasche ist eine Kanüle, wie sie in der nicht-spinalen Anästhesie verwendet wird,auf die Spritze aufzustecken. Die Kanüle wird durch die Mitte des Siegelverschlusses in die
Durchstechflasche eingeführt und die erforderliche Dosis von 15 ml (entsprechend 100 mg)aus der Durchstechflasche aufgezogen.
* Qalsody darf nicht verdünnt werden.
* Externe Filter, einschließlich Bakterien- oder Partikelfilter, sind nicht erforderlich.
* Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Tofersen etwa 10 ml Liquor mithilfe einer
Lumbalpunktionsnadel zu entnehmen.
* Tofersen wird als intrathekale Bolusinjektion mithilfe einer Lumbalpunktionsnadel über 1 bis3 Minuten appliziert.
Hinweise zur Vorbereitung der Injektion:
* Wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert, kann eine Sedierung in Erwägunggezogen werden.
* Wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert, kann ein Bildgebungsverfahren zur
Überwachung der intrathekalen Injektion von Tofersen in Betracht gezogen werden.
* Vor dem Entfernen der Schutzkappe auf der Aluminiumversiegelung der Durchstechflaschemuss sichergestellt werden, dass der Patient für die Behandlung bereit ist. Eine ungeöffnete
Durchstechflasche kann in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Die erlaubte Gesamtzeitist Abschnitt 6.3 zu entnehmen.
* Zur Vermeidung schwerwiegender Komplikationen bei diesem Eingriff müssen die Patientenvor und nach der intrathekalen Injektion auf mögliche Erkrankungen in Verbindung mit der
Lumbalpunktion untersucht werden.
Nach der Injektion wird die übliche Behandlung nach einer Lumbalpunktion empfohlen.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Lumbalpunktion
Es besteht ein Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen bei der Lumbalpunktion (wiez. B. Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Post-Lumbalpunktion-Syndrom, Infektion).
Myelitis und/oder Radikulitis
Schwerwiegende Fälle von Myelitis und Radikulitis wurden bei Patienten, die mit Tofersen behandeltwurden, berichtet. Falls Symptome auftreten, die auf diese unerwünschten Wirkungen hindeuten, musseine diagnostische Abklärung erfolgen und eine Standardbehandlung ist einzuleiten.
Erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem
Schwerwiegende Fälle von erhöhtem intrakraniellen Druck und/oder Papillenödem wurden bei
Patienten, die mit Tofersen behandelt wurden, berichtet. Falls Symptome auftreten, die auf dieseunerwünschten Wirkungen hindeuten, muss eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine
Standardbehandlung ist einzuleiten.
Thrombozytopenie und BlutgerinnungsstörungenNach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotidenwurden Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen, einschließlich akuter schwerer
Thrombozytopenie, beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird empfohlen, vor der Anwendungvon Tofersen die Thrombozyten und die Blutgerinnung anhand von Labortests zu bestimmen.
Renale Toxizität
Nach Gabe anderer subkutan und intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde einerenale Toxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird eine Urinuntersuchung auf Protein(vorzugsweise mit einer Probe des ersten Morgenurins) empfohlen. Bei einem anhaltend erhöhten
Proteingehalt des Urins sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.
Sonstige BestandteileNatrium
Dieses Arzneimittel enthält 52 mg Natrium pro 15 ml, entsprechend 3 % der von der WHO für einen
Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
KaliumDieses Arzneimittel enthält Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro 15 ml, d. h. es istnahezu 'kaliumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen intrathekalen Arzneimitteln mit Tofersen wurde nichtuntersucht und die Sicherheit solcher Kombinationen ist nicht bekannt.
Tofersen ist kein Induktor oder Inhibitor des CYP450-vermittelten oxidativen Stoffwechsels. Dahersollte Tofersen keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen
Stoffwechselwegen interagieren, eingehen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tofersen bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien, in denen Tofersen keine pharmakologische Aktivität hat, ergaben keine
Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine
Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Tofersen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
StillzeitEs liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tofersen während der Stillzeit beim Menschenvor. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen Daten vom Tier zeigten, dass Tofersen indie Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nichtausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Tofersen verzichtet werden soll/die Behandlung mit Tofersen zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die
Frau zu berücksichtigen.
FertilitätEs liegen keine Daten über potenzielle Wirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor.
Toxizitätsstudien an Tieren haben gezeigt, dass Tofersen anscheinend keine schädlichen Wirkungenauf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Tofersen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen.Patienten, die unter Tofersen Sehstörungen entwickeln, sollten davor gewarnt werden, Fahrzeuge zuführen oder Maschinen zu bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Schwerwiegende Nebenwirkungen bei mit Tofersen behandelten Patienten waren Myelitis (4,1 %),erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem (2,7 %), Radikulitis (1,4 %) und aseptische
Meningitis (1,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit 100 mg Tofersen behandelten
Patienten (n = 147) berichtet wurden, waren Schmerz (68,7 %), Arthralgie (36,7 %), Ermüdung(30,6 %), Leukozytenzahl im Liquor erhöht (27,9 %), Protein im Liquor erhöht (26,5 %), Myalgie(22,4 %) und Fieber (20,4 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit nach folgender Konventionaufgelistet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100; < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000; < 1/100); selten(≥ 1/10 000; < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000)>); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei mit Qalsody behandelten Teilnehmern in Studie 101 und
Studie 102
Systemorganklasse (SOC) Nebenwirkung Häufigkeit
Erkrankungen des Leukozytenzahl im Liquor Sehr häufig
Nervensystems erhöht*
Protein im Liquor erhöht Sehr häufig
Papillenödem‡ Häufig
Neuralgie Häufig
Aseptische Meningitis†† Häufig
Radikulitis† Häufig
Myelitis§ Häufig
Skelettmuskulatur-, Arthralgie Sehr häufig
Bindegewebs- und Myalgie Sehr häufig
Knochenerkrankungen Muskuloskelettale Steifigkeit Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Schmerz‡‡ Sehr häufig
Beschwerden am Ermüdung Sehr häufig
Verabreichungsort Fieber Sehr häufig
* Leukozytenzahl im Liquor erhöht umfasst die bevorzugten Begriffe Leukozytenzahl im Liquor erhöht und Pleozytose.† Radikulitis umfasst die bevorzugten Begriffe Radikulopathie und Radikulopathie der Lendenwirbel.‡ Papillenödem umfasst die bevorzugten Begriffe Papillenödem und intrakranieller Druck erhöht. Siehe Diskussion im
Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.§ Myelitis umfasst die bevorzugten Begriffe Myelitis, Myelitis transversa und Neurosarkoidose. Siehe Diskussion im
Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.†† Aseptische Meningitis umfasst die bevorzugten Begriffe Meningitis durch chemische Substanzen und Meningitis aseptisch.
Siehe Diskussion im Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.‡‡ Schmerz umfasst die bevorzugten Begriffe Schmerz, Rückenschmerzen und Schmerz in einer Extremität.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenLumbalpunktion
Es wurden Nebenwirkungen in Verbindung mit der Anwendung von Tofersen mittels Lumbalpunktionbeobachtet. Die mit einer Lumbalpunktion häufig einhergehenden Nebenwirkungen sind
Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Post-Lumbalpunktionssyndrom und Infektion. Die Häufigkeit und
Schwere dieser Ereignisse stimmten mit denen überein, die bei einer Lumbalpunktion zu erwartensind.
Myelitis und/oder Radikulitis
In den klinischen Studien wurde bei 6 Teilnehmern, die 100 mg Tofersen erhielten, überschwerwiegende Reaktionen in Form von Myelitis (4,1 %) berichtet. Die Anzahl der vor dem
Auftreten von Myelitis angewendeten Tofersen-Dosen lag zwischen 5 und 58 Dosen. Vier Teilnehmerwaren symptomatisch und zwei Teilnehmer waren asymptomatisch. Alle 6 Teilnehmer hattenanormale Befunde bei der Magnetresonanztomographie (MRT), die mit dem Ereigniszusammenhingen. Zwei Teilnehmer brachen die Behandlung ab und das Ereignis klang ab. Bei denanderen 4 Teilnehmern führte das Ereignis nicht zum Abbruch der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Zwei Teilnehmer, die 100 mg Tofersen erhielten, meldeten schwerwiegende Reaktionen in Form von
Radikulitis (1,4 %). Die Anzahl der vor dem Auftreten von Radikulitis angewendeten Tofersen-Dosenlag zwischen 1 und 24 Dosen. Beide Reaktionen waren symptomatisch. Ein Teilnehmer zeigteanormale MRT-Befunde, die mit dem Ereignis zusammenhingen, und ein Teilnehmer zeigte einunauffälliges MRT. Kein Teilnehmer brach die Behandlung ab und die Reaktionen klangen ab, wobeibei einem Teilnehmer Folgeerscheinungen auftraten, bei dem zweiten Teilnehmer dagegen nicht(siehe Abschnitt 4.4).
Erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem
Vier Teilnehmer, die 100 mg Tofersen erhielten, meldeten schwerwiegende Reaktionen in Form vonerhöhtem intrakraniellen Druck und/oder Papillenödem (2,7 %). Die Anzahl der vor dem Auftretenvon erhöhtem intrakraniellen Druck und/oder Papillenödem angewendeten Tofersen-Dosen lagzwischen 7 und 18 Dosen. Alle 4 Reaktionen in Form von erhöhtem intrakraniellen Druck und/oder
Papillenödem waren symptomatisch. Vier Teilnehmer hatten ein in Bezug auf das Ereignisunauffälliges MRT. Eine Reaktion führte schließlich zum dauerhaften Absetzen von Tofersen und eine
Reaktion führte zu einer Unterbrechung der Tofersen-Behandlung. Alle Reaktionen waren mit
Standardmaßnahmen behandelbar (siehe Abschnitt 4.4).
Aseptische oder durch chemische Substanzen verursachte Meningitis
Zwei Teilnehmer, die 100 mg Tofersen erhielten, berichteten über schwerwiegende Reaktionen in
Form von aseptischer Meningitis oder Meningitis durch chemische Substanzen (1,4 %). Die Anzahlder vor dem Auftreten von aseptischer Meningitis oder Meningitis durch chemische Substanzenangewendeten Tofersen-Dosen lag zwischen 5 und 7 Dosen. Beide Reaktionen in Form vonaseptischer Meningitis oder Meningitis durch chemische Substanzen waren symptomatisch. Ein
Teilnehmer hatte ein in Bezug auf die Reaktion unauffälliges MRT. Ein Teilnehmer setzte Tofersenab, der andere nicht.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung im Zusammenhang mit Tofersenberichtet.
Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende medizinische Behandlung durchgeführt und
Rücksprache mit einem Arzt gehalten werden; der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschigüberwacht werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX22.
SOD1-ALS ist eine primär autosomal-dominante Erkrankung, die etwa 2 % der ALS-Populationbetrifft. Mutationen des SOD1-Gens führen zur Akkumulation einer toxischen Form des Proteins
SOD1. Es wurden über 200 spezifische SOD1-Mutationen identifiziert, die mit ALS in
Zusammenhang stehen, wobei die mediane Erkrankungsdauer bei etwa 2,3 Jahren liegt.
WirkmechanismusDas humane SOD1-Gen kodiert für ein reichlich vorhandenes dimeres Enzym, die Kupfer/Zink-
Superoxid-Dismutase (Cu/ZnSOD oder SOD1), welches die Umwandlung von Superoxid (O -2 ) in
Sauerstoff (O2) und Wasserstoffperoxid (H2O2) katalysiert. Bei Patienten mit SOD1-ALS führen
Mutationen des SOD1-Gens zur Anreicherung einer toxischen Form des Proteins SOD1, was zur
Schädigung von Axonen und Neurodegeneration führt.
Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das komplementär zu einem Teil der 3′untranslatierten Region (3′UTR) der mRNA für das humane SOD1 ist und durch Watson-Crick-
Basenpaarung (Hybridisierung) an die mRNA bindet. Diese Hybridisierung von Tofersen an diekomplementäre mRNA führt zu einem durch die RNase-H vermittelten Abbau der mRNA für SOD1,was die Menge der SOD1-Proteinsynthese reduziert.
Pharmakodynamische WirkungenGesamtmenge an SOD1-Protein im Liquor
Die Gesamtmenge an SOD1 im Liquor wurde in Studie 101 Teil C (VALOR) und in Studie 102 alsindirektes Maß für die Bindung des Wirkstoffs an sein Ziel gemessen.
In Studie 101 Teil C wurde in Woche 28 eine Abnahme der Gesamtmenge an SOD1-Protein im Liquorvon 35 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte zum Ausgangswert) in der mit Tofersenbehandelten Gruppe im Vergleich zu einer Abnahme um 2 % gegenüber dem Ausgangswert bei denentsprechenden Teilnehmern unter Placebo in der ITT-Population beobachtet (Differenz dergeometrischen Mittelwertverhältnisse für Tofersen vs. Placebo: 34 % (95 %-KI: 23 %; 43 %);nominaler p-Wert < 0,0001). Die Gesamtmenge an SOD1 im Liquor nahm bis ungefähr Tag 56 ab;danach blieb die Abnahme im Zeitverlauf erhalten.
Biomarker Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Plasma
Neurofilament-Leichtketten (NfL, neurofilament light chain) im Plasma wurden in Studie 101 Teil C(VALOR) und in Studie 102 als Marker für axonale Schäden und Neurodegeneration gemessen.
In Studie 101 Teil C wurde in Woche 28 eine Abnahme der durchschnittlichen NfL im Plasma von55 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte zum Ausgangswert) bei den mit Tofersen behandelten
Teilnehmern (ITT) im Vergleich zu einem 12%igen Anstieg unter Placebo beobachtet (Differenz dergeometrischen Mittelwertverhältnisse für Tofersen vs. Placebo: 60 % (95 %-KI: 51 %; 67 %);nominaler p-Wert < 0,0001). Der NfL-Spiegel im Plasma sank bis ungefähr Tag 113; danach blieb die
Abnahme im Zeitverlauf erhalten. Die Abnahmen der NfL im Liquor waren einheitlich im Vergleichzu denen im Plasma.
Abbildung 1: Studie 101 Teil C und Studie 102: Plasma-NfL bereinigtes Verhältnis dergeometrischen Mittelwerte zu den Ausgangswerten nach Studienwoche in der
ITT-Population1,501,251,000,750,500,25
Wochen seit 233AS101 Teil C Baseline
Placebo + Tofersen 100 mg mit verzögertem Therapiebeginn (N = 36)
Tofersen 100 mg mit frühem Therapiebeginn (N = 72)
Placebo + Tofersen 100 mg mit verzögertem Therapiebeginn n =
Tofersen 100 mg mit frühem Therapiebeginn n =
Abkürzungen: NfL = Neurofilament-Leichtkette (neurofilament light chain); ANCOVA = Kovarianz-Analyse;
MI = multiple Imputation; LS = Kleinstquadrat (least square).
Anmerkung Nr. 1: Der Ausgangswert ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Anwendung des Studienmedikaments.
Wenn der Wert von Tag 1 fehlt, wird der nicht fehlende Wert, der am nächsten zur und noch vor derersten Dosis liegt (einschließlich des Screeningbesuchs) als Ausgangswert verwendet.
Anmerkung Nr. 2: Werte unterhalb der Quantifizierungsgrenze (BLQ) werden bei den Berechnungen auf die Hälfte derunteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ, 4,9 pg/ml) gesetzt. Fehlende Daten werden nach dem Verfahrender multiplen Imputation ersetzt.
Anmerkung Nr. 3: Die ITT-Analyse basiert auf einem ANCOVA-Modell mit natürlichen log-transformierten Daten. Das
Modell enthält Kovariablen für den entsprechenden Ausgangswert, d. h. den logarithmischen Wert, die
Dauer der Erkrankung seit Symptombeginn zu Beginn der Studie und die Anwendung von Riluzol oder
Edaravon.
Anmerkung Nr. 4: Die untere Tabelle zeigt die Anzahl der Teilnehmer mit beobachteten, nicht fehlenden Daten bei jeder
Visite.
Elektrophysiologie des HerzensDie EKG-Messungen und die Werte für die Gruppe mit 100 mg Tofersen (n = 41) waren in Studie 101
Teil C ähnlich wie die der Placebo-Gruppe (n = 34). Die Häufigkeit von Anomalien bei den EKG-
Messungen war in der Tofersen-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe höher, wobei 8 Teilnehmer(11,3 %) in der Tofersen-Gruppe einen maximalen Anstieg der Fridericia-Formel (QTcF) > 30 bis60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen, verglichen mit 2 Teilnehmern (5,6 %) in der Placebo-
Gruppe. Die klinische Bedeutung dieses Ungleichgewichts ist nicht bekannt. In der Tofersen- oder
Placebogruppe zeigten keine der Teilnehmer einen Anstieg der QTcF > 60 ms gegenüber dem
Ausgangswert, und keine Teilnehmer wiesen eine maximale QTcF > 480 ms auf.
ImmunogenitätAntikörper gegen den Wirkstoff (ADA, anti-drug antibodies) wurden sehr häufig nachgewiesen. Eswurden jedoch keine Anhaltspunkte für Auswirkungen von ADA auf die Wirksamkeit oder Sicherheitgefunden.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDie Wirksamkeit von Tofersen wurde in einer 28-wöchigen randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Studie (Studie 101, Teil C) bei Teilnehmern im Alter von 23 bis78 Jahren mit ALS-bedingter Schwäche und einer durch das Zentrallabor bestätigten SOD1-Mutationuntersucht. 108 Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer 24-wöchigen Behandlung mitentweder 100 mg Tofersen oder Placebo (3 Aufsättigungsdosen, gefolgt von 5 Erhaltungsdosen)zugewiesen. 42 spezifische SOD1-Mutationen wurden untersucht, wobei die häufigsten p.Ile114Thr
Plasma-NfL bereinigtes Verhältnis dergeometrischen Mittelwerte zu den
Ausgangswerten(n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) und p.His47Arg (n = 5) waren. Die gleichzeitige
Einnahme von Riluzol und/oder Edaravon war bei denjenigen Teilnehmern zulässig, die seitmindestens 30 bzw. 60 Tagen vor Beginn der Baseline eine stabile Dosis erhielten.
Die Krankheitsmerkmale bei Baseline waren in der gesamten ITT-Population bei den mit Tofersenbehandelten Teilnehmern (n = 72) und bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern (n = 36) im
Allgemeinen vergleichbar, mit einem Gesamtscore von 36,9 (SD: 5,9) auf der überarbeiteten
Amyotrophe-Lateralsklerose-Funktionsbewertungsskala (ALS Functional Rating Scale-Revised[ALSFRS-R]) bei Studienbeginn in der Tofersen-Gruppe und von 37,3 (SD: 5,81) in der Placebo-
Gruppe. Die Tofersen-Gruppe hatte eine kürzere mediane Zeit vom Symptombeginn (11,4 Monate;
Spanne: 1,7; 145,7) als die Placebo-Gruppe (14,6 Monate; Spanne: 2,4; 103,2) und einen höherenmedianen NfL-Plasmaspiegel bei Baseline (78,5 pg/ml; Spanne 5 bis 329) als die Placebo-Gruppe(64,6 pg/ml; Spanne: 8 bis 370).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des ALSFRS-R-Gesamtscores von Baselinebis Woche 28. Die Ergebnisse fielen zwar numerisch zugunsten von Tofersen aus, waren jedoch nichtstatistisch signifikant (ITT-Population: bereinigte mittlere Differenz zwischen Tofersen und Placebo[95 %-KI]: 1,4 [-1,3; 4,1]). Numerisch größere Unterschiede wurden zwischen Tofersen und Placeboüber 28 Wochen bei Patienten mit NfL-Baselinewerten über dem Median beobachtet [mittlere
Differenz (95 %-KI): 3,9 (-1,0;8,9)] im Vergleich zu Patienten mit NfL-Baselinewerten unter dem
Median [0,6 (-1,3;4,2)]. Auch sekundäre klinische Ergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz.
Um eine Langzeitnachbeobachtung zu ermöglichen, hatten die Teilnehmer, die Studie 101 Teil Cabgeschlossen hatten, die Möglichkeit, an einer offenen Verlängerungsstudie (Studie 102)teilzunehmen, in der alle Teilnehmer 100 mg Tofersen erhielten. Insgesamt nahmen 95 (88 %)
Teilnehmer an der Studie 102 teil, davon n = 63 in der Gruppe mit frühem Behandlungsbeginn(,,early-start‘‘-Gruppe/ES-Gruppe: Teilnehmer, die in Studie 101 Teil C zum Erhalt von Tofersenrandomisiert wurden) und n = 32 in der Placebogruppe/Gruppe mit verzögertem Behandlungsbeginn(,,delayed-start‘‘-Gruppe/DS-Gruppe: Teilnehmer, die in Studie 101 Teil C zum Erhalt von Placeborandomisiert wurden). Zum Zeitpunkt der finalen integrierten Analyse hatten 33,3 % (12/36) der
Teilnehmer in der Placebogruppe/Gruppe mit verzögertem Behandlungsbeginn und 47,2 % (34/72) der
Teilnehmer in der Gruppe mit frühem Behandlungsbeginn die Studie 102 abgeschlossen. Die mediane
Nachbeobachtungszeit über beide Studien hinweg betrug 4,9 Jahre (Spanne: 3,6 bis 5,4 Jahre). Im
Vergleich zu Placebo/verzögerter Einleitung der Tofersen-Therapie (DS-Gruppe) war eine frühere
Einleitung der Tofersen-Therapie (ES-Gruppe) mit einer Tendenz zur Verringerung des Rückgangsdes ALSFRS R, des prozentualen SVC-Vorhersagewerts und des HHD-Megascores verbunden,obwohl die Unterschiede statistisch nicht signifikant waren.
Eine frühere Einleitung der Tofersen-Therapie (ES-Gruppe) war mit einer scheinbaren Reduktion des
Risikos für Tod oder dauerhafte Beatmung (HR [95 %-KI]: 0,64 [0,28; 1,46]) und des Risikos für Tod(HR [95 %-KI]: 0,52 [0,20; 1,36]) assoziiert. Die mediane Zeit bis zum Ereignis konnte aufgrund dergeringen Anzahl beobachteter Ereignisse nicht bestimmt werden. Bei den Teilnehmern der integrierten
Analyse von Studie 101 Teil C und Studie 102, bei denen aufgrund höherer Plasma-NfL-Werte zu
Studienbeginn eine schnellere Krankheitsprogression wahrscheinlich war, betrug die mediane Zeit biszum Tod oder zur dauerhaften Beatmung in der ES-Gruppe 253,6 Wochen im Vergleich zu76,0 Wochen in der Placebogruppe/Gruppe mit verzögertem Behandlungsbeginn.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tofersen eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei ALS gewährt (siehe
Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem
Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, dieverfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Tofersen nach einmaliger oder mehrmaliger Gabe mittels intrathekaler
Injektion wurde im Plasma und Liquor von erwachsenen Teilnehmern mit ALS und einer SOD1-
Mutation sowie in Autopsiegewebe von verstorbenen Teilnehmern klinischer Studien (n = 3)charakterisiert.
ResorptionDie maximale Tiefstkonzentration im Liquor trat bei der dritten Dosis, der letzten Aufsättigungsdosis,auf. Nach der Aufsättigungsphase kam es bei der monatlichen Anwendung nur zu einer geringen bisgar keiner Akkumulation; das Akkumulationsverhältnis scheint weniger als das 2-Fache zu betragen.
Tofersen gelangt aus dem Liquor rasch in den systemischen Kreislauf, wobei die mediane Zeit bis zurmaximalen Plasmakonzentration (Tmax) zwischen 2 und 6 Stunden nach der intrathekalen (IT)
Anwendung beträgt. Nach der monatlichen Erhaltungsdosis kam es zu keiner Akkumulation bei den
Plasmaexpositionsparametern (Cmax und AUC).
VerteilungIntrathekal angewendetes Tofersen verteilte sich in großem Umfang im ZNS und erreichtetherapeutische Konzentrationen in den Zielgeweben des Rückenmarks. Die mediane Plasma-AUC bei100 mg (Daten von Studie 101 Teil C) betrug nach der ersten Dosis 13 973,1 ng/ml*h; die medianemaximale Plasmakonzentration (Cmax) lag bei 824,3 ng/ml und trat 4-6 Stunden nach der Dosis auf.
Das mediane Verteilungsvolumen im Plasma wurde in den Studien 101 und 102 auf 48,7 l (124 % CV)geschätzt und betrug in der 100 mg-Dosisgruppe 43,0 l (123 % CV). Die pharmakokinetische (PK)
Analyse zeigt, dass intrathekal angewendetes Tofersen sich in großem Umfang in den Geweben des
Zentralnervensystems (ZNS) verteilt und aus dem Liquor rasch in die systemische Zirkulationübergeht.
Plasmaproteinbindung
Tofersen wird in klinisch relevanten oder höheren Plasmakonzentrationen (0,1 und 3 µg/ml) in hohem
Maße an menschliche Plasmaproteine gebunden (≥ 98 %), was die glomeruläre Filtration einschränktund die Ausscheidung des Wirkstoffs im Urin reduziert. Die Wahrscheinlichkeit von
Arzneimittelwechselwirkungen durch Konkurrenz bei der Plasmaproteinbindung ist sehr gering.
BiotransformationTofersen wird durch Exonuklease (3'- und 5')-vermittelte Hydrolyse verstoffwechselt und ist weder ein
Substrat noch ein Inhibitor oder Induktor von CYP450-Enzymen.
EliminationDer primäre Eliminationsweg ist die Ausscheidung von unverändertem Tofersen und seinen
Metaboliten im Urin. Obwohl die Halbwertszeit im ZNS-Gewebe beim Menschen nicht gemessenwerden kann, konnte die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im ZNS-Gewebe von
Cynomolgus-Affen gemessen werden und wird mit 31 bis 40 Tagen angegeben. Die mediane Plasma-
Clearance wurde bei den Teilnehmern der Studien 101 und 102 auf 8,20 l/Std. (47,3 % CV) geschätztund betrug 6,02 l/Std. (48,2 % CV) bei der Dosis von 100 mg.
Linearität/Nicht-LinearitätIm Liquor steigt die Pharmakokinetik von intrathekal angewendetem Tofersen über den Dosisbereichvon 20 mg bis 100 mg weniger als dosisproportional an.
Im Plasma steigt die Pharmakokinetik von intrathekal angewendetem Tofersen über den Dosisbereichvon 20 mg bis 100 mg mehr als dosisproportional an.
ImmunogenitätDas Vorhandensein von Antikörpern gegen den Wirkstoff (anti-drug antibodies, ADA) schien die
Plasma-Clearance um 37,9 % zu verringern.
Merkmale spezifischer Patientengruppen
Ältere PatientenVon den 166 Patienten, die Tofersen in klinischen Studien erhielten, waren insgesamt 22 Patienten65 Jahre und älter und 2 Patienten 75 Jahre und älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in derklinischen PK zwischen diesen Patienten beobachtet, es liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.
NierenfunktionsstörungDie Pharmakokinetik von Tofersen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
LeberfunktionsstörungDie Pharmakokinetik von Tofersen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Tofersen durchgeführt.
MutageneseIn präklinischen Studien zur Genotoxizität (In-vitro-Ames-Test zur Mutagenität bei Bakterien, In-vitro-Chromosomenaberrationstest und In-vivo-Mikronukleus-Assays bei der Maus) zeigte Tofersenkeine Hinweise auf Mutagenität.
ReproduktionstoxizitätReproduktionstoxikologische Studien wurden mit subkutaner Anwendung von Tofersen bei Mäusenund Kaninchen durchgeführt. In einer Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung bei Mäusenwiesen männliche Mäuse in der Hochdosisgruppe von 30 mg/kg (> das 50-Fache der menschlichen
Exposition [AUC] nach 100 mg Tofersen) eine minimale bis leichte Degeneration der
Hodenkanälchen, eine Erweiterung der Hodenkanälchen, eine Spermatidenretention, eine Apoptoseder Epithelzellen, vermehrte Zelltrümmer in den Hoden und eine Hypospermie in den Nebenhodenauf. Es gab jedoch keine Tofersen-bedingten unerwünschten Wirkungen auf Paarungs- und Fertilitäts-oder Spermienparameter. Bei weiblichen Mäusen kam es zu keiner Tofersen-bedingten Sterblichkeitoder Frühgeburt, und es zeigten sich keine Wirkungen auf die Paarung oder Fertilität. Bei Mäusen und
Kaninchen wurden keine mit Tofersen zusammenhängenden unerwünschten Wirkungen auf dieembryofetale Entwicklung beobachtet (bei Expositionen von mehr als dem 40-Fachen dermenschlichen Exposition unter der MRHD). In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an
Mäusen traten unter der höchsten untersuchten Dosis (30 mg/kg) keine unerwünschten Wirkungen bei
F0-Weibchen oder beim Wachstum und der Entwicklung der F1-Nachkommen auf. Tofersen wurde inden Milchproben aller mit Tofersen behandelten Tiere nachgewiesen. Tofersen zeigt bei Mäusen und
Kaninchen keine pharmakologische Aktivität, was die Aussagekraft dieser Studien einschränkt, daschädliche Wirkungen im Zusammenhang mit der SOD1-Down-Regulierung darin nicht bewertetwerden können.
Die mikroskopische Auswertung von Fortpflanzungsgeweben von männlichen und weiblichen Tierenin den 13- und 39-wöchigen Toxikologiestudien an nicht-humanen Primaten (NHP), in denen Tofersenpharmakologisch aktiv ist, zeigte keine Wirkungen auf die Fortpflanzungsgewebe.
ToxikologieIn einer Studie zur Toxikologie nach Mehrfachgabe (9 Monate) wurde die intrathekale Anwendungvon Tofersen von erwachsenen Cynomolgus-Affen im Allgemeinen gut vertragen. Eine Ausnahmebildete ein Weibchen in der Gruppe mit der höchsten Dosis (35 mg, entsprechend 350 mg prointrathekale Injektion beim Menschen), die nach der intrathekalen Anwendung ein Verhalten zeigte,das als Muskelkrämpfe, Dorsalflexion des Kopfes/Nackens und eine dem Opisthotonus ähnliche
Rückenhaltung beschrieben wurde. Im Elektroenzephalogramm (EEG) gab es keine Hinweise auf
Krampfanfälle. Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) in den Studien zur Toxizität beiwiederholter Gabe betrugen 150 mg/kg bei subkutaner Anwendung bei der Maus und 12 mg beiintrathekaler Anwendung bei nicht-menschlichen Primaten über 9 Monate. Legt man die nicht-menschlichen Primaten als die empfindlichste Spezies zugrunde, so entspricht eine Dosis von 12 mgeiner äquivalenten Dosis beim Menschen (HED, human equivalent dose) von 120 mg (basierend aufder Skalierung des Liquorvolumens vom Affen zum Menschen). Die Sicherheitsspanne (das 1,2-
Fache) für die intrathekalen Dosen bei Affen im Vergleich zu den intrathekalen Dosen beim Menschenbasiert auf der umgerechneten HED unter Berücksichtigung des Volumenunterschieds beim Liquor(etwa das 10-Fache zwischen Mensch und Affen). Daher wurden bei Dosen, die 120 mg beim
Menschen entsprechen, keine toxischen Wirkungen festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriummonohydrogenphosphat
Kaliumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Magnesiumchlorid-Hexahydrat
Natriumchlorid
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
42 Monate
Hinweise zur vorübergehenden Aufbewahrung
Die Qalsody-Durchstechflasche kann im Originalumkarton bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur (nichtüber 30 °C) gelagert werden.
Ungeöffnete Qalsody-Durchstechflaschen können nach der Entnahme aus dem Kühlschrank ggf.wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Ungeöffnete Durchstechflaschen können anmaximal 6 Tagen bei Raumtemperatur für maximal 6 Stunden pro Tag aus dem Originalumkartonentnommen werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise zur vorübergehenden Aufbewahrung ungeöffneter Durchstechflaschen des Arzneimittels,siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
20 ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Chlorbutyl-Kautschuk-Stopfen und einer
Aluminiumversiegelung mit Flip-Off-Kunststoff-Schutzkappe.
Qalsody wird in einer Packung mit 1 Durchstechflasche geliefert.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Vorbereitung und intrathekale Anwendung von Tofersen muss unter aseptischen Bedingungenerfolgen.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Anweisungen zur Vorbereitung der Durchstechflasche:
* Die gekühlte Durchstechflasche sollte vor der Anwendung ohne Verwendung einer externen
Wärmequelle auf Raumtemperatur (25 °C) erwärmt werden.
* Die Durchstechflasche sollte nicht geschüttelt werden.
* Qalsody enthält keine Konservierungsmittel. Nach dem Aufziehen in die Spritze sollte die
Lösung sofort (innerhalb von 4 Stunden nach der Entnahme aus dem Kühlschrank) bei
Raumtemperatur verabreicht werden, andernfalls ist die Lösung zu verwerfen.
* Vor der Entnahme aus der Durchstechflasche sollte die Lösung einer Sichtprüfung unterzogenwerden. Die Lösung sollte im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösungdarf nur verwendet werden, wenn sie klar und farblos bis leicht gelb ist. Ist dies nicht der Fall,darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.