QALSODY 100mg injektionslösung merkblatt medikamente

Qalsody 100 mg Injektionslösung

Jede 15 ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Tofersen.

Jeder ml enthält 6,7 mg Tofersen.

Jede 15 ml-Durchstechflasche enthält 52 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Klare und farblose bis leicht gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,7 bis 7,7.

Qalsody wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS),die mit einer Mutation im Superoxid-Dismutase 1 (SOD1)-Gen assoziiert ist.

Die Behandlung mit Tofersen sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von ALSeingeleitet werden.

Qalsody sollte von Ärzten oder unter der Aufsicht von Ärzten verabreicht werden, die Erfahrung inder Durchführung von Lumbalpunktionen haben.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Tofersen pro Behandlung.

Die Behandlung mit Tofersen sollte mit 3 Aufsättigungsdosen begonnen werden, die im Abstand vonjeweils 14 Tagen verabreicht werden.

Danach sollte alle 28 Tage eine Erhaltungsdosis verabreicht werden.

Versäumte oder verspätet verabreichte Dosen

Falls die zweite Aufsättigungsdosis verspätet verabreicht oder versäumt wird, sollte die Anwendungvon Tofersen baldmöglichst nachgeholt werden, und die dritte Aufsättigungsdosis sollte 14 Tagespäter verabreicht werden.

Falls die dritte Aufsättigungsdosis verspätet verabreicht oder versäumt wird, sollte die Anwendungvon Tofersen baldmöglichst nachgeholt werden, und die erste Erhaltungsdosis sollte 28 Tage späterverabreicht werden.

Wenn eine Erhaltungsdosis verspätet verabreicht oder versäumt wird, sollte die Anwendung von

Tofersen baldmöglichst nachgeholt werden. Die weiteren Erhaltungsdosen sind im Abstand vonjeweils 28 Tagen nach der vorhergehenden Dosis zu geben.

Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und je nachklinischem Erscheinungsbild des Patienten und nach seinem Ansprechen auf die Behandlungindividuell abgewogen werden.

Die Erfahrungen mit der Anwendung von Tofersen bei älteren Patienten sind begrenzt. Dieverfügbaren klinischen Daten legen jedoch nahe, dass eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit von

Tofersen zu erwarten ist wie in den anderen untersuchten Altersgruppen.

Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass für die Anwendung von Tofersen bei älteren Patientenbesondere Dosierungsanpassungen erforderlich sind.

Tofersen wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Tofersen wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Qalsody bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Qalsody ist zur intrathekalen Anwendung mittels Lumbalpunktion bestimmt.

* Es wird empfohlen, zuerst einen intrathekalen Zugang sicherzustellen, bevor die Kunststoff-

Schutzkappe von der Durchstechflasche abgenommen und die Tofersen-Dosis aufgezogenwird.

* Die Kunststoff-Schutzkappe sollte erst unmittelbar vor der Anwendung von der

Durchstechflasche abgenommen werden. Zur Entnahme von Tofersen aus der

Durchstechflasche ist eine Kanüle, wie sie in der nicht-spinalen Anästhesie verwendet wird,auf die Spritze aufzustecken. Die Kanüle wird durch die Mitte des Siegelverschlusses in die

Durchstechflasche eingeführt und die erforderliche Dosis von 15 ml (entsprechend 100 mg)aus der Durchstechflasche aufgezogen.

- Qalsody darf nicht verdünnt werden.- Externe Filter, einschließlich Bakterien- oder Partikelfilter, sind nicht erforderlich.

* Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Tofersen etwa 10 ml Liquor mithilfe einer

Lumbalpunktionsnadel zu entnehmen.

* Tofersen wird als intrathekale Bolusinjektion mithilfe einer Lumbalpunktionsnadel über 1 bis3 Minuten appliziert.

Hinweise zur Vorbereitung der Injektion:

* Wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert, kann eine Sedierung in Erwägunggezogen werden.

* Wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert, kann ein Bildgebungsverfahren zur

Überwachung der intrathekalen Injektion von Tofersen in Betracht gezogen werden.

* Vor dem Entfernen der Schutzkappe auf der Aluminiumversiegelung der Durchstechflaschemuss sichergestellt werden, dass der Patient für die Behandlung bereit ist. Eine ungeöffnete

Durchstechflasche kann in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Die erlaubte Gesamtzeitist Abschnitt 6.3 zu entnehmen.

* Zur Vermeidung schwerwiegender Komplikationen bei diesem Eingriff müssen die Patientenvor und nach der intrathekalen Injektion auf mögliche Erkrankungen in Verbindung mit der

Lumbalpunktion untersucht werden.

Nach der Injektion wird die übliche Behandlung nach einer Lumbalpunktion empfohlen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Lumbalpunktion

Es besteht ein Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen bei der Lumbalpunktion (wiez. B. Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Post-Lumbalpunktion-Syndrom, Infektion).

Myelitis und/oder Radikulitis

Schwerwiegende Fälle von Myelitis und Radikulitis wurden bei Patienten, die mit Tofersen behandeltwurden, berichtet. Falls Symptome auftreten, die auf diese unerwünschten Wirkungen hindeuten, musseine diagnostische Abklärung erfolgen und eine Standardbehandlung ist einzuleiten.

Erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem

Schwerwiegende Fälle von erhöhtem intrakraniellen Druck und/oder Papillenödem wurden bei

Patienten, die mit Tofersen behandelt wurden, berichtet. Falls Symptome auftreten, die auf dieseunerwünschten Wirkungen hindeuten, muss eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine

Standardbehandlung ist einzuleiten.

Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotidenwurden Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen, einschließlich akuter schwerer

Thrombozytopenie, beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird empfohlen, vor der Anwendungvon Tofersen die Thrombozyten und die Blutgerinnung anhand von Labortests zu bestimmen.

Renale Toxizität

Nach Gabe anderer subkutan und intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde einerenale Toxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird eine Urinuntersuchung auf Protein(vorzugsweise mit einer Probe des ersten Morgenurins) empfohlen. Bei einem anhaltend erhöhten

Proteingehalt des Urins sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 52 mg Natrium pro 15 ml, entsprechend 3 % der von der WHO für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro 15 ml, d. h. es istnahezu 'kaliumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen intrathekalen Arzneimitteln mit Tofersen wurde nichtuntersucht und die Sicherheit solcher Kombinationen ist nicht bekannt.

Tofersen ist kein Induktor oder Inhibitor des CYP450-vermittelten oxidativen Stoffwechsels. Dahersollte Tofersen keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen

Stoffwechselwegen interagieren, eingehen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tofersen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien, in denen Tofersen keine pharmakologische Aktivität hat, ergaben keine

Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Tofersen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tofersen während der Stillzeit beim Menschenvor. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen Daten vom Tier zeigten, dass Tofersen indie Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nichtausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Tofersen verzichtet werden soll/die Behandlung mit Tofersen zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten über potenzielle Wirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor.

Toxizitätsstudien an Tieren haben gezeigt, dass Tofersen anscheinend keine schädlichen Wirkungenauf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Tofersen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Patienten, die unter Tofersen Sehstörungen entwickeln, sollten davor gewarnt werden, Fahrzeuge zuführen oder Maschinen zu bedienen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen bei mit Tofersen behandelten Patienten waren Myelitis (2,7 %),erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem (2,7 %), Radikulitis (1,4 %) und aseptische

Meningitis (1,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Tofersen behandelten Patientenberichtet wurden, waren Schmerz (66 %), Arthralgie (34 %), Ermüdung (28,6 %), Leukozytenzahl im

Liquor erhöht (26,5 %), Protein im Liquor erhöht (26,5 %), Myalgie (19 %) und Fieber (18,4 %).

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit nach folgender Konventionaufgelistet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100; < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000; < 1/100); selten(≥ 1/10 000; < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000)>); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei mit Qalsody behandelten Teilnehmern in Studie 101 und

Studie 102

Systemorganklasse (SOC) Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Leukozytenzahl im Liquor Sehr häufig

Nervensystems erhöht*

Protein im Liquor erhöht Sehr häufig

Papillenödem‡ Häufig

Neuralgie Häufig

Aseptische Meningitis†† Häufig

Radikulitis† Häufig

Myelitis§ Häufig

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Sehr häufig

Bindegewebs- und Myalgie Sehr häufig

Knochenerkrankungen Muskuloskelettale Steifigkeit Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Schmerz‡‡ Sehr häufig

Beschwerden am Ermüdung Sehr häufig

Verabreichungsort Fieber Sehr häufig

* Leukozytenzahl im Liquor erhöht umfasst die bevorzugten Begriffe Leukozytenzahl im Liquor erhöht und Pleozytose.† Radikulitis umfasst die bevorzugten Begriffe Radikulopathie und Radikulopathie der Lendenwirbel.‡ Papillenödem umfasst die bevorzugten Begriffe Papillenödem und intrakranieller Druck erhöht. Siehe Diskussion im

Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.§ Myelitis umfasst die bevorzugten Begriffe Myelitis, Myelitis transversa und Neurosarkoidose. Siehe Diskussion im

Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.†† Aseptische Meningitis umfasst die bevorzugten Begriffe Meningitis durch chemische Substanzen und Meningitis aseptisch.

Siehe Diskussion im Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.‡‡ Schmerz umfasst die bevorzugten Begriffe Schmerz, Rückenschmerzen und Schmerz in einer Extremität.

Lumbalpunktion

Es wurden Nebenwirkungen in Verbindung mit der Anwendung von Tofersen mittels Lumbalpunktionbeobachtet. Die mit einer Lumbalpunktion häufig einhergehenden Nebenwirkungen sind

Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Post-Lumbalpunktionssyndrom und Infektion. Die Häufigkeit und

Schwere dieser Ereignisse stimmten mit denen überein, die bei einer Lumbalpunktion zu erwartensind.

Myelitis und/oder Radikulitis

In den klinischen Studien wurde bei 4 Teilnehmern, die 100 mg Tofersen erhielten, überschwerwiegende Reaktionen in Form von Myelitis (2,7 %) berichtet. Die Anzahl der vor dem

Auftreten von Myelitis angewendeten Tofersen-Dosen lag zwischen 5 und 15 Dosen. Zwei

Teilnehmer waren symptomatisch und zwei Teilnehmer waren asymptomatisch. Alle vier Teilnehmerhatten anormale Befunde bei der Magnetresonanztomographie (MRT), die mit dem Ereigniszusammenhingen. Zwei Teilnehmer brachen die Behandlung ab und das Ereignis klang ab. Bei denanderen zwei Teilnehmern führte das Ereignis nicht zum Abbruch der Behandlung (siehe

Abschnitt 4.4).

Zwei Teilnehmer, die 100 mg Tofersen erhielten, meldeten schwerwiegende Reaktionen in Form von

Radikulitis (1,4 %). Die Anzahl der vor dem Auftreten von Radikulitis angewendeten Tofersen-Dosenlag zwischen 1 und 24 Dosen. Beide Reaktionen waren symptomatisch. Ein Teilnehmer zeigteanormale MRT-Befunde, die mit dem Ereignis zusammenhingen, und ein Teilnehmer zeigte einunauffälliges MRT. Kein Teilnehmer brach die Behandlung ab und die Reaktionen klangen ab, wobeibei einem Teilnehmer Folgeerscheinungen auftraten, bei dem zweiten Teilnehmer dagegen nicht(siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem

Vier Teilnehmer, die 100 mg Tofersen erhielten, meldeten schwerwiegende Reaktionen in Form vonerhöhtem intrakraniellen Druck und/oder Papillenödem (2,7 %). Die Anzahl der vor dem Auftretenvon erhöhtem intrakraniellen Druck und/oder Papillenödem angewendeten Tofersen-Dosen lagzwischen 7 und 18 Dosen. Alle 4 Reaktionen in Form von erhöhtem intrakraniellen Druck und/oder

Papillenödem waren symptomatisch. Vier Teilnehmer hatten ein in Bezug auf das Ereignisunauffälliges MRT. Eine Reaktion führte schließlich zum dauerhaften Absetzen von Tofersen und eine

Reaktion führte zu einer Unterbrechung der Tofersen-Behandlung. Alle Reaktionen waren mit

Standardmaßnahmen behandelbar (siehe Abschnitt 4.4).

Aseptische oder durch chemische Substanzen verursachte Meningitis

Zwei Teilnehmer, die 100 mg Tofersen erhielten, berichteten über schwerwiegende Reaktionen in

Form von aseptischer Meningitis oder Meningitis durch chemische Substanzen (1,4 %). Die Anzahlder vor dem Auftreten von aseptischer Meningitis oder Meningitis durch chemische Substanzenangewendeten Tofersen-Dosen lag zwischen 5 und 7 Dosen. Beide Reaktionen in Form vonaseptischer Meningitis oder Meningitis durch chemische Substanzen waren symptomatisch. Ein

Teilnehmer hatte ein in Bezug auf die Reaktion unauffälliges MRT. Ein Teilnehmer setzte Tofersenab, der andere nicht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung im Zusammenhang mit Tofersenberichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende medizinische Behandlung durchgeführt und

Rücksprache mit einem Arzt gehalten werden; der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschigüberwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX22.

SOD1-ALS ist eine primär autosomal-dominante Erkrankung, die etwa 2 % der ALS-Populationbetrifft. Mutationen des SOD1-Gens führen zur Akkumulation einer toxischen Form des Proteins

SOD1. Es wurden über 200 spezifische SOD1-Mutationen identifiziert, die mit ALS in

Zusammenhang stehen, wobei die mediane Erkrankungsdauer bei etwa 2,3 Jahren liegt.

Das humane SOD1-Gen kodiert für ein reichlich vorhandenes dimeres Enzym, die Kupfer/Zink-

Superoxid-Dismutase (Cu/ZnSOD oder SOD1), welches die Umwandlung von Superoxid (O -2 ) in

Sauerstoff (O2) und Wasserstoffperoxid (H2O2) katalysiert. Bei Patienten mit SOD1-ALS führen

Mutationen des SOD1-Gens zur Anreicherung einer toxischen Form des Proteins SOD1, was zur

Schädigung von Axonen und Neurodegeneration führt.

Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das komplementär zu einem Teil der 3′untranslatierten Region (3′UTR) der mRNA für das humane SOD1 ist und durch Watson-Crick-

Basenpaarung (Hybridisierung) an die mRNA bindet. Diese Hybridisierung von Tofersen an diekomplementäre mRNA führt zu einem durch die RNase-H vermittelten Abbau der mRNA für SOD1,was die Menge der SOD1-Proteinsynthese reduziert.

Gesamtmenge an SOD1-Protein im Liquor

Die Gesamtmenge an SOD1 im Liquor wurde in Studie 101 Teil C (VALOR) und in Studie 102 alsindirektes Maß für die Bindung des Wirkstoffs an sein Ziel gemessen.

In Studie 101 Teil C wurde in Woche 28 eine Abnahme der Gesamtmenge an SOD1-Protein im

Liquor von 35 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte zum Ausgangswert) in der mit Tofersenbehandelten Gruppe im Vergleich zu einer Abnahme um 2 % gegenüber dem Ausgangswert bei denentsprechenden Teilnehmern unter Placebo in der ITT-Population beobachtet (Differenz dergeometrischen Mittelwertverhältnisse für Tofersen vs. Placebo: 34 % (95 %-KI: 23 %; 43 %);nominaler p-Wert < 0,0001). Die Gesamtmenge an SOD1 im Liquor nahm bis ungefähr Tag 56 ab;danach blieb die Abnahme im Zeitverlauf erhalten.

Biomarker Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Plasma

Neurofilament-Leichtketten (NfL, neurofilament light chain) im Plasma wurden in Studie 101 Teil C(VALOR) und in Studie 102 als Marker für axonale Schäden und Neurodegeneration gemessen.

In Studie 101 Teil C wurde in Woche 28 eine Abnahme der durchschnittlichen NfL im Plasma von55 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte zum Ausgangswert) bei den mit Tofersenbehandelten Teilnehmern (ITT) im Vergleich zu einem 12%igen Anstieg unter Placebo beobachtet(Differenz der geometrischen Mittelwertverhältnisse für Tofersen vs. Placebo: 60 % (95 %-KI: 51 %;67 %); nominaler p-Wert < 0,0001). Der NfL-Spiegel im Plasma sank bis ungefähr Tag 113; danachblieb die Abnahme im Zeitverlauf erhalten. Die Abnahmen der NfL im Liquor waren einheitlich im

Vergleich zu denen im Plasma.

Abbildung 1: Studie 101 Teil C: Plasma-NfL bereinigtes Verhältnis der geometrischen

Mittelwerte zu den Ausgangswerten nach Studienwoche in der ITT-Population1,501,251,000,750,500,25

Wochen seit 233AS101 Teil C Baseline

Placebo + Tofersen 100 mg mit verzögertem Therapiebeginn (N = 36)

Tofersen 100 mg mit frühem Therapiebeginn (N = 72)

Placebo + Tofersen 100 mg mit verzögertem Therapiebeginn n =

Tofersen 100 mg mit frühem Therapiebeginn n =

Abkürzungen: NfL = Neurofilament-Leichtkette (neurofilament light chain); ANCOVA = Kovarianz-Analyse;

MI = multiple Imputation; LS = Kleinstquadrat (least square).

Anmerkung Nr. 1: Der Ausgangswert ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Anwendung des Studienmedikaments.

Wenn der Wert von Tag 1 fehlt, wird der nicht fehlende Wert, der am nächsten zur und noch vor der ersten Dosisliegt (einschließlich des Screeningbesuchs) als Ausgangswert verwendet.

Anmerkung Nr. 2: Werte unterhalb der Quantifizierungsgrenze (BLQ) werden bei den Berechnungen auf die Hälfte derunteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ, 4,9 pg/ml) gesetzt. Fehlende Daten werden nach dem Verfahren dermultiplen Imputation ersetzt.

Anmerkung Nr. 3: Die ITT-Analyse basiert auf einem ANCOVA-Modell mit natürlichen log-transformierten Daten. Das

Modell enthält Kovariablen für den entsprechenden Ausgangswert, d. h. den logarithmischen Wert, die Dauer der

Erkrankung seit Symptombeginn zu Beginn der Studie und die Anwendung von Riluzol oder Edaravon.

Anmerkung Nr. 4: Die untere Tabelle zeigt die Anzahl der Teilnehmer mit beobachteten, nicht fehlenden Daten bei jeder

Visite.

Die EKG-Messungen und die Werte für die Gruppe mit 100 mg Tofersen (n = 41) waren in Studie 101

Teil C ähnlich wie die der Placebo-Gruppe (n = 34). Die Häufigkeit von Anomalien bei den EKG-

Messungen war in der Tofersen-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe höher, wobei 8 Teilnehmer(11,3 %) in der Tofersen-Gruppe einen maximalen Anstieg der Fridericia-Formel (QTcF) > 30 bis60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen, verglichen mit 2 Teilnehmern (5,6 %) in der Placebo-

Gruppe. Die klinische Bedeutung dieses Ungleichgewichts ist nicht bekannt. In der Tofersen- oder

Placebogruppe zeigten keine der Teilnehmer einen Anstieg der QTcF > 60 ms gegenüber dem

Ausgangswert, und keine Teilnehmer wiesen eine maximale QTcF > 480 ms auf.

Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA, anti-drug antibodies) wurden sehr häufig nachgewiesen. Eswurden jedoch keine Anhaltspunkte für Auswirkungen von ADA auf die Wirksamkeit oder Sicherheitgefunden. Allerdings sind die Daten noch begrenzt.

Die Wirksamkeit von Tofersen wurde in einer 28-wöchigen randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Studie (Studie 101, Teil C) bei Teilnehmern im Alter von 23 bis78 Jahren mit ALS-bedingter Schwäche und einer durch das Zentrallabor bestätigten SOD1-Mutationuntersucht. 108 Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer 24-wöchigen Behandlung mitentweder 100 mg Tofersen oder Placebo (3 Aufsättigungsdosen, gefolgt von 5 Erhaltungsdosen)zugewiesen. 42 spezifische SOD1-Mutationen wurden untersucht, wobei die häufigsten p.Ile114Thr(n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) und p.His47Arg (n = 5) waren. Die gleichzeitige

Plasma-NfL bereinigtes Verhältnis dergeometrischen Mittelwerte zu den

Ausgangswerten

Einnahme von Riluzol und/oder Edaravon war bei denjenigen Teilnehmern zulässig, die seitmindestens 30 bzw. 60 Tagen vor Beginn der Baseline eine stabile Dosis erhielten.

Die Krankheitsmerkmale bei Baseline waren in der gesamten ITT-Population bei den mit Tofersenbehandelten Teilnehmern (n = 72) und bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern (n = 36) im

Allgemeinen vergleichbar, mit einem Gesamtscore von 36,9 (SD: 5,9) auf der überarbeiteten

Amyotrophe-Lateralsklerose-Funktionsbewertungsskala (ALS Functional Rating Scale-Revised[ALSFRS-R]) bei Studienbeginn in der Tofersen-Gruppe und von 37,3 (SD: 5,81) in der Placebo-

Gruppe. Die Tofersen-Gruppe hatte eine kürzere mediane Zeit vom Symptombeginn (11,4 Monate;

Spanne: 1,7; 145,7) als die Placebo-Gruppe (14,6 Monate; Spanne: 2,4; 103,2) und einen höherenmedianen NfL-Plasmaspiegel bei Baseline (78,5 pg/ml; Spanne 5 bis 329) als die Placebo-Gruppe(64,6 pg/ml; Spanne: 8 bis 370).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des ALSFRS-R-Gesamtscores von Baselinebis Woche 28. Die Ergebnisse fielen zwar numerisch zugunsten von Tofersen aus, waren jedoch nichtstatistisch signifikant (ITT-Population: bereinigte mittlere Differenz zwischen Tofersen und Placebo[95 %-KI]: 1,4 [-1,3; 4,1]). Numerisch größere Unterschiede wurden zwischen Tofersen und Placeboüber 28 Wochen bei Patienten mit NfL-Baselinewerten über dem Median beobachtet [mittlere

Differenz (95 %-KI): 3,9 (-1,0;8,9)] im Vergleich zu Patienten mit NfL-Baselinewerten unter dem

Median [0,6 (-1,3;4,2)]. Auch sekundäre klinische Ergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tofersen eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei ALS gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, dieverfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Tofersen nach einmaliger oder mehrmaliger Gabe mittels intrathekaler

Injektion wurde im Plasma und Liquor von erwachsenen Teilnehmern mit ALS und einer SOD1-

Mutation sowie in Autopsiegewebe von verstorbenen Teilnehmern klinischer Studien (n = 3)charakterisiert.

Die maximale Tiefstkonzentration im Liquor trat bei der dritten Dosis, der letzten Aufsättigungsdosis,auf. Nach der Aufsättigungsphase kam es bei der monatlichen Anwendung nur zu einer geringen bisgar keiner Akkumulation; das Akkumulationsverhältnis scheint weniger als das 2-Fache zu betragen.

Tofersen gelangt aus dem Liquor rasch in den systemischen Kreislauf, wobei die mediane Zeit bis zurmaximalen Plasmakonzentration (Tmax) zwischen 2 und 6 Stunden nach der intrathekalen (IT)

Anwendung beträgt. Nach der monatlichen Erhaltungsdosis kam es zu keiner Akkumulation bei den

Plasmaexpositionsparametern (Cmax und AUC).

Intrathekal angewendetes Tofersen verteilte sich in großem Umfang im ZNS und erreichtetherapeutische Konzentrationen in den Zielgeweben des Rückenmarks. Die mediane Plasma-AUC bei100 mg (Daten von Studie 101 Teil C) betrug nach der ersten Dosis 13 973,1 ng/ml*h; die medianemaximale Plasmakonzentration (Cmax) lag bei 824,3 ng/ml und trat 4-6 Stunden nach der Dosis auf.

Das mediane Verteilungsvolumen im Plasma wurde in den Studien 101 und 102 auf 50,9 l (119 %

CV) geschätzt und betrug in der 100 mg-Dosisgruppe 40,67 l (130 % CV). Die pharmakokinetische(PK) Analyse zeigt, dass intrathekal angewendetes Tofersen sich in großem Umfang in den Gewebendes Zentralnervensystems (ZNS) verteilt und aus dem Liquor rasch in die systemische Zirkulationübergeht.

Plasmaproteinbindung

Tofersen wird in klinisch relevanten oder höheren Plasmakonzentrationen (0,1 und 3 µg/ml) in hohem

Maße an menschliche Plasmaproteine gebunden (≥ 98 %), was die glomeruläre Filtration einschränktund die Ausscheidung des Wirkstoffs im Urin reduziert. Die Wahrscheinlichkeit von

Arzneimittelwechselwirkungen durch Konkurrenz bei der Plasmaproteinbindung ist sehr gering.

Tofersen wird durch Exonuklease (3'- und 5')-vermittelte Hydrolyse verstoffwechselt und ist weder ein

Substrat noch ein Inhibitor oder Induktor von CYP450-Enzymen.

Der primäre Eliminationsweg ist die Ausscheidung von unverändertem Tofersen und seinen

Metaboliten im Urin. Obwohl die Halbwertszeit im ZNS-Gewebe beim Menschen nicht gemessenwerden kann, konnte die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im ZNS-Gewebe von

Cynomolgus-Affen gemessen werden und wird mit 31 bis 40 Tagen angegeben. Die mediane Plasma-

Clearance wurde in den Studien 101 und 102 auf 8,32 l/Std. (60,6 % CV) geschätzt und betrug5,73 l/Std. (60 % CV) bei der Dosis von 100 mg.

Im Liquor steigt die Pharmakokinetik von intrathekal angewendetem Tofersen über den Dosisbereichvon 20 mg bis 100 mg weniger als dosisproportional an.

Im Plasma steigt die Pharmakokinetik von intrathekal angewendetem Tofersen über den Dosisbereichvon 20 mg bis 100 mg mehr als dosisproportional an.

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen den Wirkstoff (anti-drug antibodies, ADA) schien die

Plasma-Clearance um 28,0 % zu verringern.

Merkmale spezifischer Patientengruppen

Von den 166 Patienten, die Tofersen in klinischen Studien erhielten, waren insgesamt 22 Patienten65 Jahre und älter und 2 Patienten 75 Jahre und älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in derklinischen PK zwischen diesen Patienten beobachtet, es liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.

Die Pharmakokinetik von Tofersen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Tofersen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Tofersen durchgeführt.

In präklinischen Studien zur Genotoxizität (In-vitro-Ames-Test zur Mutagenität bei Bakterien, In-vitro-Chromosomenaberrationstest und In-vivo-Mikronukleus-Assays bei der Maus) zeigte Tofersenkeine Hinweise auf Mutagenität.

Reproduktionstoxikologische Studien wurden mit subkutaner Anwendung von Tofersen bei Mäusenund Kaninchen durchgeführt. In einer Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung bei Mäusenwiesen männliche Mäuse in der Hochdosisgruppe von 30 mg/kg (> das 50-Fache der menschlichen

Exposition [AUC] nach 100 mg Tofersen) eine minimale bis leichte Degeneration der

Hodenkanälchen, eine Erweiterung der Hodenkanälchen, eine Spermatidenretention, eine Apoptoseder Epithelzellen, vermehrte Zelltrümmer in den Hoden und eine Hypospermie in den Nebenhodenauf. Es gab jedoch keine Tofersen-bedingten unerwünschten Wirkungen auf Paarungs- und Fertilitäts-oder Spermienparameter. Bei weiblichen Mäusen kam es zu keiner Tofersen-bedingten Sterblichkeitoder Frühgeburt, und es zeigten sich keine Wirkungen auf die Paarung oder Fertilität. Bei Mäusen und

Kaninchen wurden keine mit Tofersen zusammenhängenden unerwünschten Wirkungen auf dieembryofetale Entwicklung beobachtet (bei Expositionen von mehr als dem 40-Fachen dermenschlichen Exposition unter der MRHD). In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an

Mäusen traten unter der höchsten untersuchten Dosis (30 mg/kg) keine unerwünschten Wirkungen bei

F0-Weibchen oder beim Wachstum und der Entwicklung der F1-Nachkommen auf. Tofersen wurde inden Milchproben aller mit Tofersen behandelten Tiere nachgewiesen. Tofersen zeigt bei Mäusen und

Kaninchen keine pharmakologische Aktivität, was die Aussagekraft dieser Studien einschränkt, daschädliche Wirkungen im Zusammenhang mit der SOD1-Down-Regulierung darin nicht bewertetwerden können.

Die mikroskopische Auswertung von Fortpflanzungsgeweben von männlichen und weiblichen Tierenin den 13- und 39-wöchigen Toxikologiestudien an nicht-humanen Primaten (NHP), in denen

Tofersen pharmakologisch aktiv ist, zeigte keine Wirkungen auf die Fortpflanzungsgewebe.

In einer Studie zur Toxikologie nach Mehrfachgabe (9 Monate) wurde die intrathekale Anwendungvon Tofersen von erwachsenen Cynomolgus-Affen im Allgemeinen gut vertragen. Eine Ausnahmebildete ein Weibchen in der Gruppe mit der höchsten Dosis (35 mg, entsprechend 350 mg prointrathekale Injektion beim Menschen), die nach der intrathekalen Anwendung ein Verhalten zeigte,das als Muskelkrämpfe, Dorsalflexion des Kopfes/Nackens und eine dem Opisthotonus ähnliche

Rückenhaltung beschrieben wurde. Im Elektroenzephalogramm (EEG) gab es keine Hinweise auf

Krampfanfälle. Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) in den Studien zur Toxizität beiwiederholter Gabe betrugen 150 mg/kg bei subkutaner Anwendung bei der Maus und 12 mg beiintrathekaler Anwendung bei nicht-menschlichen Primaten über 9 Monate. Legt man die nicht-menschlichen Primaten als die empfindlichste Spezies zugrunde, so entspricht eine Dosis von 12 mgeiner äquivalenten Dosis beim Menschen (HED, human equivalent dose) von 120 mg (basierend aufder Skalierung des Liquorvolumens vom Affen zum Menschen). Die Sicherheitsspanne (das 1,2-

Fache) für die intrathekalen Dosen bei Affen im Vergleich zu den intrathekalen Dosen beim Menschenbasiert auf der umgerechneten HED unter Berücksichtigung des Volumenunterschieds beim Liquor(etwa das 10-Fache zwischen Mensch und Affen). Daher wurden bei Dosen, die 120 mg beim

Menschen entsprechen, keine toxischen Wirkungen festgestellt.

Natriummonohydrogenphosphat

Kaliumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

42 Monate

Hinweise zur vorübergehenden Aufbewahrung

Die Qalsody-Durchstechflasche kann im Originalumkarton bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur (nichtüber 30 °C) gelagert werden.

Ungeöffnete Qalsody-Durchstechflaschen können nach der Entnahme aus dem Kühlschrank ggf.wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Ungeöffnete Durchstechflaschen können anmaximal 6 Tagen bei Raumtemperatur für maximal 6 Stunden pro Tag aus dem Originalumkartonentnommen werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise zur vorübergehenden Aufbewahrung ungeöffneter Durchstechflaschen des Arzneimittels,siehe Abschnitt 6.3.

20 ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Chlorbutyl-Kautschuk-Stopfen und einer

Aluminiumversiegelung mit Flip-Off-Kunststoff-Schutzkappe.

Qalsody wird in einer Packung mit 1 Durchstechflasche geliefert.

Die Vorbereitung und intrathekale Anwendung von Tofersen muss unter aseptischen Bedingungenerfolgen.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Anweisungen zur Vorbereitung der Durchstechflasche:

* Die gekühlte Durchstechflasche sollte vor der Anwendung ohne Verwendung einer externen

Wärmequelle auf Raumtemperatur (25 °C) erwärmt werden.

* Die Durchstechflasche sollte nicht geschüttelt werden.

* Qalsody enthält keine Konservierungsmittel. Nach dem Aufziehen in die Spritze sollte die

Lösung sofort (innerhalb von 4 Stunden nach der Entnahme aus dem Kühlschrank) bei

Raumtemperatur verabreicht werden, andernfalls ist die Lösung zu verwerfen.

* Vor der Entnahme aus der Durchstechflasche sollte die Lösung einer Sichtprüfung unterzogenwerden. Die Lösung sollte im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösung darfnur verwendet werden, wenn sie klar und farblos bis leicht gelb ist. Ist dies nicht der Fall, darfdie Durchstechflasche nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/23/1783/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Mai 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.