Merkblatt PYLCLARI 1 000 MBQ/ml injektionslösung

Pylclari 1 000 MBq/ml Injektionslösung

Pylclari 1 500 MBq/ml Injektionslösung

Pylclari 1 000 MBq/ml Injektionslösung

Jeder ml Lösung enthält am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung 1 000 MBq Piflufolastat (18F).

Die Gesamtaktivität pro Durchstechflasche reicht am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung von500 MBq bis 10 000 MBq.

Pylclari 1 500 MBq/ml Injektionslösung

Jeder ml Lösung enthält am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung 1 500 MBq Piflufolastat (18F).

Die Gesamtaktivität pro Durchstechflasche reicht am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung von750 MBq bis 15 000 MBq.

Fluor (18F) hat eine Halbwertszeit von 110 Minuten und zerfällt zu stabilem Sauerstoff (18O), indem eseine Positronenstrahlung mit einer Maximalenergie von 634 keV emittiert, gefolgt von

Photonenstrahlung von 511 keV.

Jeder ml Lösung enthält höchstens 3,5 mg Natrium und 90 mg Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung mit einem pH-Wert von 4,5 bis 7,5.

Dieses Arzneimittel ist nur für diagnostische Zwecke bestimmt.

Pylclari ist zum Nachweis prostataspezifischer Membranantigen (PSMA)-positiver Läsionen mit

Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei Erwachsenen mit Prostatakrebs (PCa) in folgendenklinischen Situationen indiziert:

* Primäres Staging von Patienten mit Hochrisiko-PCa vor Beginn der kurativen Therapie,

* Zur Lokalisierung des Wiederauftretens eines PCa bei Patienten mit Verdacht auf

Wiederauftreten, basierend auf einer Erhöhung der Serumspiegel des prostataspezifischen

Antigens (PSA) nach einer Primärbehandlung mit kurativer Absicht

Dieses Arzneimittel ist nur zur Anwendung in dafür bestimmten nuklearmedizinischen Einrichtungenund zur Handhabung durch dazu berechtigtes Personal bestimmt.

Die durchschnittliche empfohlene Aktivität von Piflufolastat (18F) beträgt 4 MBq/kg Körpergewichtund kann je nach verwendeter PET-Ausrüstung und Erfassungsmodus von 3 bis 5 MBq/kg

Körpergewicht variieren. Die minimale Aktivität sollte nicht unter 190 MBq fallen und die maximale

Aktivität sollte 360 MBq nicht überschreiten.

Nierenfunktionsstörung/Leberfunktionsstörung

Piflufolastat (18F) wurde nur bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung untersucht. Die zuverabreichende Aktivität ist sorgfältig abzuwägen, da bei Patienten mit schwerwiegender

Nierenfunktionsstörung eine erhöhte Strahlenexposition möglich ist.

Piflufolastat (18F) wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Piflufolastat (18F) bei Kindern und Jugendlichen.

Das Arzneimittel wird als einmalige intravenöse Injektion verabreicht.

Pylclari wird in einer Mehrdosendurchstechflasche angeboten. Das minimale Volumen beträgt 0,5 ml

Lösung pro Durchstechflasche.

Das zu verabreichende Lösungsvolumen kann 0,2 ml bis 10 ml betragen.

Hinweise vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

Bilderfassung

Es wird empfohlen, den Patienten in Rückenlage mit den Armen über dem Kopf zu positionieren. Zur

Schwächungskorrektur und anatomischen Korrelation wird ein nicht kontrastverstärkter Niedrigdosis-

CT-Scan vom Vertex (Schädelscheitel) bis zur Oberschenkelmitte durchgeführt. Die PET-Aufnahmeerfolgt von der Mitte des Oberschenkels bis zum Vertex, 90 bis 120 Minuten nach der Tracer-

Injektion. Bei bekannten oder vermuteten Erkrankungen in den unteren Extremitäten sind dieseeinzubeziehen. Die Bilderfassung dauert abhängig vom Typ der PET-Kameras, der Anzahl der

Bettpositionen (in der Regel 6 bis 8) und der Erfassungszeit pro Bettposition (in der Regel 2 bis 5

Minuten) 12 bis 40 Minuten. Führt die Erfassung zu unbestimmten Befunden und verbleibt eineausreichende Aktivität für eine angemessene Zählstatistik, können auch späte Erfassungendurchgeführt werden, wodurch die Hintergrundaktivität reduziert wird.

Hinweise zur Vorbereitung von Patienten, siehe Abschnitt 4.4.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Potenzial für Überempfindlichkeit oder anaphylaktische Reaktionen

Falls es zu Überempfindlichkeit oder anaphylaktischen Reaktionen kommt, muss das Arzneimittelsofort abgesetzt und gegebenenfalls eine intravenöse Behandlung eingeleitet werden. Um in Notfällensofort handeln zu können, müssen die erforderlichen Arzneimittel und Geräte wie ein

Endotrachealtubus und Beatmungsgerät sofort verfügbar sein.

Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den wahrscheinlichen Nutzen gerechtfertigtsein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so berechnet werden, dass die erforderlichendiagnostischen Informationen mit der geringstmöglichen Strahlendosis erhalten werden können.

Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, daeine erhöhte Strahlenexposition möglich ist.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt 4.2.

Vorbereitung von Patienten

Der Patient sollte vor Untersuchungsbeginn ausreichend Flüssigkeitszufuhr erhalten und sowohl vorder Untersuchung zur Blasenentleerung aufgefordert werden, um die Blasenaktivität zu vermindern,als auch möglichst oft in den ersten Stunden nach der Untersuchung, um die Strahlenexposition zureduzieren.

Ein Diuretikum, dessen Wirkung innerhalb der Aufnahmezeit erwartet wird, kann zur besseren

Interpretation der Piflufolastat (18F)-PET/CT verabreicht werden, da es zu einer geringeren

Aktivitätsretention in den Harnleitern und der Blase führt.

Nach dem Verfahren

Enger Kontakt mit Säuglingen und Schwangeren sollte während der ersten 12 Stunden nach der

Injektion eingeschränkt werden.

Interpretation von Piflufolastat (18F)-Bildern

Die empfohlene Methode zur Interpretation von PET-Bildern mit Piflufolastat (18F)-PET/CT ist dievisuelle Interpretation.

Läsionen sollten als verdächtig angesehen werden, wenn die Aufnahme größer ist als diephysiologische Aufnahme in diesem Gewebe oder größer als der angrenzende Hintergrund, wennkeine physiologische Aufnahme erwartet wird.

Piflufolastat (18F) akkumuliert in normalem Gewebe, in dem die Dichte von PSMA hoch ist,einschließlich der Tränendrüsen, Speicheldrüsen, Leber, Milz und Nieren. Normale Organe zeigeneine signifikante Variabilität bezüglich der Aufnahme von Piflufolastat (18F). Der Einfluss der

Tumorlast auf die normale Aufnahme ist jedoch gering und dürfte klinisch nicht signifikant sein. Die

Expression von PSMA kommt überwiegend bei Prostatakrebs vor, kann aber auch bei anderen

Neoplasien (z. B. Nierenzellkarzinom, Leberkarzinom, Brustkrebs, Lungenkrebs und andere

Malignome) oder bei nicht bösartigen Erkrankungen (z. B. Hämangiom, Ganglien, da sie

Lymphknoten nachahmen können, gutartige Knochenerkrankungen wie Morbus Paget oder

Lungensarkoidose/Granulomatose) beobachtet werden.

Die Bilder sollten nur von Personen interpretiert werden, die in der Interpretation von PET-Bildern mit

Piflufolastat (18F) geschult sind.

Eine klinische Korrelation, die auch eine histopathologische Beurteilung der vermuteten

Prostatakrebsstelle umfassen kann, wird empfohlen. Ein negatives Bild schließt das Vorhandenseinvon Prostatakrebs nicht aus und ein positives Bild bestätigt das Vorhandensein von Prostatakrebsnicht.

Piflufolastat (18F) wurde nicht auf den Nachweis von Fernmetastasen beim primären Staginguntersucht.

Die Wirksamkeit von Piflufolastat (18F) bei der Bildgebung bei Patienten mit biochemischen

Nachweisen eines Wiederauftretens von Prostatakrebs scheint durch die PSA-Serumspiegelbeeinflusst zu werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Wirksamkeit von Piflufolastat (18F) bei der

Bildgebung von metastasierten Beckenlymphknoten vor der ersten definitiven Therapie scheint durch

Risikofaktoren wie den Gleason-Score beeinflusst zu werden.

Kleine Lymphknotenmetastasen oder andere Läsionen unter Ortsauflösung der PET (= 5 mm) werdenvon der Piflufolastat (18F)-PET/CT möglicherweise übersehen.

Bisher existieren keine Ergebnisdaten zur Unterstützung der weiteren Behandlung von Patienten aufder Grundlage von PSMA-PET beim primären Staging. Daher sollte die Behandlung nicht nuraufgrund von Piflufolastat (18F)-PET/CT-Befunden geändert werden.

Spezifische Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,5 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,2 % der von der WHO füreinen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 900 mg Alkohol (Ethanol) bei jeder Verabreichung, was 90 mg proml entspricht. Die Menge dieses Arzneimittels in 10 ml entspricht weniger als 23 ml Bier oder 11 ml

Wein.

Die geringe Menge an Alkohol in diesem Arzneimittel hat keine spürbaren Auswirkungen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine Androgendeprivationstherapie (ADT) und andere Therapien, die auf den Androgenhaushaltabzielen, wie Androgenrezeptor-Antagonisten, können zu Veränderungen der Aufnahme von

Piflufolastat (18F) bei Prostatakrebs führen. Die Auswirkungen dieser Therapien auf die Wirksamkeitder PET mit Piflufolastat (18F) wurden nicht belegt.

Die chronische Behandlung mit Diuretika scheint keine Interferenz mit Piflufolastat (18F) bei der

Interpretation von Bildern zu haben.

Piflufolastat (18F) ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Piflufolastat (18F) ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Es wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt.

Pylclari hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das Gesamt-Sicherheitsprofil basiert auf den Daten der Verabreichung an 797 Patienten aus dreiklinischen Studien und Spontanmeldungen. In den klinischen Studien erhielt jeder Patient eine

Einzelgabe mit einer medianen verabreichten Aktivität von 330 MBq.

Während der klinischen Entwicklung wurden Nebenwirkungen gemeldet, diese werden nachfolgendnach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten(<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradgereiht angegeben.

Tabelle 1: Mit Piflufolastat (18F) beobachtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse gemäß Nebenwirkungen Häufigkeit

MedDRA-Datenbank

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Gelegentlich

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen Dehydrierung Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen Desorientierung Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems Synkope Nicht bekannt*

Dysgeusie Häufig

Schwindelgefühl Gelegentlich

Hyperästhesie

Migräne

Augenerkrankungen Gesichtsfeldausfall Gelegentlich

Erkrankungen des Ohrs und des Schwindel Gelegentlich

Labyrinths

Erkrankungen des Übelkeit Nicht bekannt*

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Trockene Haut Gelegentlich

Unterhautgewebes Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Arthralgie Gelegentlichund Knochenerkrankungen Muskelschwäche

Schmerzen in den

Extremitäten

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich

Harnwege Dysurie

Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung Gelegentlich

Beschwerden am Verabreichungsort Brustbeschwerden Gelegentlich

Hautausschlag am

Verabreichungsort

Anomales Gefühl

Schmerzen an der

Injektionsstelle

*Nebenwirkungen, die aus Spontanmeldungen stammen und deren Häufigkeit nicht bekannt ist.

Insgesamt wurden 108 therapiebedingte unerwünschte Ereignisse bei 69 (8,6 %) Patienten berichtet,wobei Kopfschmerzen (1,4 %), Dysgeusie (1,0 %) und Müdigkeit (0,5 %) die häufigsten waren. Eswurden drei schwerwiegende arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse (Überempfindlichkeit,

Kopfschmerzen und Parästhesie) berichtet, die alle bei einem Patienten auftraten. Nur die

Überempfindlichkeit wurde bei diesem Patienten, der eine signifikante Vorgeschichte allergischer

Reaktionen hatte, als arzneimittelbedingt beurteilt. Alle drei schwerwiegenden arzneimittelbedingtenunerwünschten Ereignisse gingen zurück.

Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung steht mit einer Krebsinduktion und einem Potenzialzur Entwicklung von Erbkrankheiten in Verbindung.

Da die wirksame Dosis bei Verabreichung der maximal empfohlenen Aktivität von 360 MBq beieinem Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg 4,4 mSv beträgt, wird erwartet, dass diese

Nebenwirkungen mit geringer Wahrscheinlichkeit auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Die maximale Menge einer Piflufolastat (18F)-Injektion, die sicher an Menschen verabreicht werdenkann, wurde nicht bestimmt.

Im Falle der Verabreichung einer Strahlenüberdosierung sollte die resorbierte Dosis für den Patientennach Möglichkeit reduziert werden, indem die Elimination des Radionuklids aus dem Körper durcherzwungene Diurese und häufige Blasenentleerung erhöht wird. Es könnte hilfreich sein, die wirksame

Dosis abzuschätzen, die angewendet wurde.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika, andere Radiodiagnostika zur Tumorerkennung,

ATC-Code: V09IX16.

Das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) ist ein Transmembranglykoprotein, dashauptsächlich in normalen menschlichen Prostataepithelen in niedrigen Konzentrationen exprimiertwird, aber durch maligne Gewebe, insbesondere durch Prostatakrebszellen, einschließlichmetastasierender Erkrankungen, überexprimiert werden kann. Fluor (18F) ist ein β+-emittierendes

Radionuklid, das eine Positronen-Emissions-Tomographie ermöglicht. Piflufolastat (18F) ist einselektiver niedermolekularer mit Fluor-18 markierter PSMA-Inhibitor der zweiten Generation.

Aufgrund der Intensität der Signale zeigen mit Piflufolastat (18F) erhaltene PET-Bilder das

Vorhandensein von PSMA-exprimierenden Geweben an.

Bei den für diagnostische Untersuchungen verwendeten chemischen Konzentrationen scheint dieses

Arzneimittel keine pharmakodynamische Wirkung auszuüben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piflufolastat (18F) wurden in drei prospektiven, multizentrischenklinischen Open-Label-Studien mit Männern mit Prostatakrebs untersucht: OSPREY (NCT02981368),

CONDOR (NCT03739684) und PYTHON (EudraCT-Nummer 2020-000121-37).

OSPREY-Kohorte A umfasste eine Kohorte von 268 Männern mit hochriskantem, mittels Biopsienachgewiesenem Prostatakrebs, die als Kandidaten für eine radikale Prostatektomie und eine

Beckenlymphadenektomie in Betracht gezogen wurden. Jeder Patient erhielt eine einzelne PET/CTmit Piflufolastat (18F) von der Oberschenkelmitte bis zum Vertex. Drei zentrale unabhängige Leser,die allen klinischen Informationen gegenüber 'blind“ waren, interpretierten jeden PET-Scan auf das

Vorliegen einer anomalen Aufnahme in Beckenlymphknoten in mehreren Subregionen, einschließlichder gemeinsamen Beckenlymphknoten. Ko-primäre Endpunkte waren Spezifität und Sensitivität von

Piflufolastat (18F)-PET/CT im Vergleich zu Histopathologie innerhalb der Beckenlymphknoten.

Sekundäre Endpunkte waren der positive prädikativer Wert (PPV) und der negative prädikative Wert(NPV) von Piflufolastat (18F)-PET/CT zur Vorhersage des Vorhandenseins bzw. Nichtvorhandenseinsvon Prostatakrebs in der Prostata und den Lymphknoten in Kohorte A.

Insgesamt wurde bei 252 Patienten (94 %) eine Prostatektomie und eine Beckenlymphadenektomiedurchgeführt und diese verfügten über ausreichende histopathologische Daten zur Beurteilung der

Beckenlymphknoten. Die Operationspräparate wurden in drei Regionen aufgeteilt: linkes halbes

Becken, rechtes halbes Becken und andere. Für jeden Patienten wurden die Ergebnisse der PET/CTmit Piflufolastat (18F) und histopathologische Ergebnisse von sezierten Beckenlymphknoten nach dem

Operationsgebiet verglichen. PET/CT-Ergebnisse an nicht sezierten Stellen wurden von der Analyseausgeschlossen. Das Durchschnittsalter der 252 auswertbaren Patienten betrug 64 Jahre (Spannweite46 bis 84 Jahre). Der mediane PSA-Serumspiegel betrug 9,3 ng/ml. Der Gleason-Gesamtscore betrug7 für 19 %, 8 für 46 % und 9 für 34 % der Patienten, wobei die restlichen Patienten einen Gleason-

Score von 6 oder 10 hatten.

Die vordefinierten Schwellenwerte für die ko-primären Endpunkte betrugen 40 % für die Sensitivitätund 80 % für die Spezifität. Die Sensitivität erreichte bei mindestens 2 der 3 unabhängigen Bildprüferkeine statistische Signifikanz, daher galt die Studie als gescheitert.

Tabelle 2 zeigt die Performance der PET/CT mit Piflufolastat (18F) pro Leser unter Verwendung der

Histopathologie des Beckenlymphknotens als Wahrheitsstandard, auf Patientenebene mit Regionen-

Matching (eine richtige positive Region definiert einen richtigen positiven Patienten). Ungefähr 24 %der auswertbaren Patienten hatten basierend auf der Histopathologie Metastasen des

Beckenlymphknotens (95-%-Konfidenzintervall: 19 %, 29 %).

Tabelle 2: Leistungsbewertung von Piflufolastat (18F)-PET/CT zur Erkennung der

Metastasierung von Beckenlymphknoten in der OSPREY-Kohorte A (n=252) unter

Verwendung einer Analyse auf Patientenebene und mit Regionen-Matching.

Leser 1 Leser 2 Leser 3

Richtig positiv 23 17 23

Falsch positiv 7 4 9

Falsch negativ 36 43 37

Richtig negativ 186 188 183

Sensitivität, % (95-%-KI) 39 (27;51) 28 (17;40) 38 (26;51)

Spezifität, % (95-%-KI) 96 (94;99) 98 (95;99) 95 (92;98)

PPV, % (95-%-KI) 77 (62;92) 81 (59;93) 72 (56;87)

NPV, % (95-%-KI) 84 (79;89) 81 (76;86) 83 (78;88)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, PPV = positiver prädiktiver Wert, NPV = negativer prädiktiver Wert

Beim primären Staging (OSPREY-Kohorte A) mit einer Fleiss-Kappa-Statistik von 0,78 (95-%-KI:0,71; 0,85) wurde eine hohe Übereinstimmung der Leser für Beckenlymphknotenmetastasen (92,5 %)erreicht.

In exploratorischen Analysen zeigte sich ein numerischer Trend zu mehr richtig positiven Ergebnissenbei Patienten mit einem Gleason-Gesamtscore von mind. 8 und bei Patienten mit einem Tumorstadiumvon T2c oder höher als bei Patienten mit einem niedrigeren Gleason-Score oder Tumorstadium.

Ein Abgleich der Diagnoseleistung von Piflufolastat (18F)-PET/CT mit jener der konventionellen

Bildgebung (Conventional Imaging, CI) zu Studienbeginn bei Patienten mit Hochrisiko-Prostatakrebsaus Osprey-Kohorte A wurde als Post-hoc-Studie durchgeführt. Piflufolastat (18F)-PET/CT wies einen3-mal höheren PPV auf als die konventionelle Bildgebung (im Mittel 86,7 % gegenüber 28,3 %), trotzvergleichbarer Sensitivität (im Mittel 40,3 % bei Piflufolastat (18F)-PET/CT und 42,6 % beikonventioneller Bildgebung). Die mittlere Spezifität von Piflufolastat (18F)-PET/CT betrug 97,9 %gegenüber 65,1 % bei CI, der NPV 83,2 % gegenüber 78,8 %.

CONDOR umfasste 208 Patienten mit biochemischen Nachweisen für Verdacht auf rezidivierenden

Prostatakrebs nach der Erstbehandlung (radikale Prostatektomie bei 85 % der Patienten). Der mediane

PSA-Serumspiegel betrug 0,82 ng/ml. Alle eingeschlossenen Patienten hatten innerhalb von 60 Tagenvor der Verabreichung von Piflufolastat (18F) eine negative oder nicht eindeutige Prostatakrebs-

Beurteilung durch konventionelle Bildauswertung (bei den meisten Patienten CT oder MRT). Alle

Patienten erhielten eine einzelne PET/CT von der Oberschenkelmitte bis zum Vertex, mit optionaler

Bilderfassung der unteren Extremitäten. Drei unabhängige zentrale Leser, die allen klinischen

Informationen gegenüber 'blind“ waren, bewerteten jeden PET/CT-Scan im Hinblick auf das

Vorliegen und die Lage positiver Läsionen. Die Lage der einzelnen Läsionen wurde in 5 Regionen(Prostata/Prostatabett, Beckenlymphknoten, andere Lymphknoten, Weichgewebe, Knochen)eingeteilt. Der primäre Endpunkt war die Rate richtiger Lokalisierungen (CLR) auf Patientenebene,definiert als der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Eins-zu-eins-Korrespondenz zwischen der

Lokalisierung mindestens einer Läsion, die auf Piflufolastat (18F)-PET/CT-Bildgebung identifiziertwurde, und dem zusammengesetzten Wahrheitsstandard bestand. Wenn die Untergrenze des 95-%-KIbei mindestens 2 der 3 unabhängigen Bildprüfer >0,2 lag (CLR von 20 %), so galt die primäre

Endpunktanalyse als erfolgreich. Der sekundäre Endpunkt war die Auswirkung auf das

Patientenmanagement (IMP), definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einer Änderung derbeabsichtigten Prostatakrebs-Behandlungspläne aufgrund von Piflufolastat (18F)-PET/CT, gemessendurch Vergleich der beabsichtigten Behandlungsfragebögen, die vor und nach den Piflufolastat (18F)-

PET/CT-Bildgebungsergebnissen durchgeführt wurden.

Je nach Leser hatten insgesamt 123 bis 137 Patienten (59 % bis 66 %) mindestens eine Läsion, die als

Piflufolastat (18F)-PET-positiv identifiziert wurde (Tabelle 3). Am häufigsten wurde ein PET-positiver

Befund in den Beckenlymphknoten beobachtet (40 % bis 42 % aller PET-positiven Regionen) und dieam wenigsten häufig vorkommende Region war Weichgewebe (6 % bis 7 %).

Je nach Leser hatten 99 bis 104 Patienten mit einer Piflufolastat (18F)-PET-positiven Region Lage-angepasste Informationen hinsichtlich zusammengesetzter Referenzstandards, die aus der

Histopathologie und Bildgebung (CT, MRT, Ultraschall, Fluciclovine (18F)-PET, Cholin-PET oder

Knochenszintigrafie) bestanden, die innerhalb von 60 Tagen nach dem PET/CT-Scan erhalten wurden,oder dem Ansprechen des PSA-Serumspiegels auf eine gezielte Strahlentherapie. Tabelle 3 zeigt die

Performance-Ergebnisse auf Patientenebene der PET/CT mit Piflufolastat (18F) pro Leser,einschließlich des Regionen-angepassten positiven prädiktiven Wertes, der auf Englisch Correct

Localization Rate (CLR, 'Rate richtiger Lokalisierungen“) bezeichnet wird. Ein Patient wurde alsrichtig positiv angesehen, wenn bei ihm mindestens eine Lage sowohl auf der PET/CT mit

Piflufolastat (18F) als auch auf dem zusammengesetzten Referenzstandard positiv war.

Tabelle 3: Performance der PET/CT mit Piflufolastat (18F) auf Patientenebene in CONDOR(n=208)

Leser 1 Leser 2 Leser 3

PET-negativ 71 84 85

PET-positiv 137 124 123

Richtig positiv 89 87 84

Falsch positiv 15 13 15

Nicht auswertbar (PET-positiv 33 24 24ohne Referenzstandard)

CLR % (95-%-KI) 86 (79,92) 87 (80,94) 85 (78,92)

Abkürzungen: CLR = Regionen-angepasster positiver prädiktiver Wert, CI = Konfidenzintervall

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der PET/CT mit Piflufolastat (18F) auf Patientenebene aus dem Majority

Read, nach PSA-Serumspiegel stratifiziert. Die prozentuale PET-Positivität wurde als Anteil der

Patienten mit einer positiven PET/CT an allen gescannten Patienten berechnet. Die

Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient mindestens eine Piflufolastat (18F)-PET-positive Läsion aufweist,stieg im Allgemeinen mit höherem PSA-Serumspiegel an.

Tabelle 4: Nach dem PSA-Serumspiegel stratifizierte Ergebnisse und prozentuale PET-

Positivität* der PET mit Piflufolastat (18F) auf Patientenebene in der CONDOR-Studie mit

Majoritätsablesung von drei Lesern (n=199)**

PSA (ng/ml) PET-positive Patienten PET- Prozentualenegative PET-

Patienten Positivität(95-%-KI)*

Gesamt RP FP Nicht auswertbar(ohne

Referenzstandard)< 0,5 24 11 4 9 45 35 (24;46)≥ 0,5 und < 1 18 12 3 3 18 50 (34;66)≥ 1 und < 2 21 15 3 3 10 68 (51;84)≥ 2 57 50 3 4 6 90 (83;98)

Gesamt 120 88 13 19 79 60 (54;67)

* Prozentuale PET-Positivität = PET-positive Patienten/Gesamtzahl gescannter Patienten. Zu den PET-positiven

Patienten zählen richtig positive und falsch positive Patienten sowie Patienten, die keine Informationenhinsichtlich Referenzstandards hatten.

** Sechs Patienten wurden aufgrund eines fehlenden PSA-Ausgangswertes aus dieser Tabelle ausgeschlossenund drei Patienten wurden aufgrund der fehlenden Majoritätsablesung unter drei Lesern aus dieser Tabelleausgeschlossen.

Abkürzungen: RP = richtig positiv, FP = falsch positiv, KI = Konfidenzintervall

Bei den 207 Patienten mit Fragebögen zur medizinischen Behandlung, die von behandelnden Ärztenvor und nach der PSMA-Bildgebung ausgefüllt wurden, kam es bei 64 % (131/207) der Patienten nach

Piflufolastat (18F)-PET/CT zu einer Veränderung der geplanten Behandlung. Von den Patienten mitgeänderten klinischen Plänen waren 79 % (103/131) auf positive PSMA-PET/CT-Befunde und 21 %(28/131) auf negative Scans zurückzuführen. Die häufigsten Änderungen waren die Umstellung vonder lokalen Rettungstherapie auf die systemische Therapie (58 Patienten), von der Beobachtung aufdie Einleitung einer Therapie (49 Patienten), von der nicht-kurativen systemischen Therapie auf dielokale Rettungstherapie (43 Patienten) und von der geplanten Behandlung auf die Beobachtung (keine

Behandlung) (9 Patienten).

PYTHON war eine randomisierte, offene Cross-over-Studie zweier Behandlungsmethoden. Sieumfasste 217 männliche Patienten mit erstmaligem biochemischen Wiederauftreten von Prostatakrebs,die sich einer definitiven Therapie unterzogen (radikale Prostatektomie (RP) ± verlängerte

Lymphknotendissektion (eLND, von engl. extended lymph node dissection) bei 73,2 % der Patienten,

EBRT oder Brachytherapie bei 26,8 % der Patienten). Der primäre Endpunkt war die Detektionsrate(DR), definiert als Anzahl der Patienten, die auf Patientenebene von den unabhängigen Lesern alspositiv definiert wurden, bezogen auf die Gesamtzahl der bewerteten Patienten (für Piflufolastat (18F)-

PET/CT und Fluorocholin (18F)-PET/CT). Ein signifikanter Unterschied bei der Detektionsrate von12 % zugunsten von Piflufolastat (18F) gegenüber Fluorocholin (18F) war vordefiniert. Sekundäre

Endpunkte waren Sensitivität (Verhältnis zwischen der Anzahl der Patienten, die von denunabhängigen Lesern als positiv für eine bestimmte Region definiert wurde, und der Gesamtzahl der

Patienten, die von der Wahrheitsgruppe als positiv für eine bestimmte Region bewertet wurden),

Konkordanz (Verhältnis zwischen der Anzahl der Regionen, die sowohl von Piflufolastat (18F)-

PET/CT als auch von Fluorocholin (18F)-PET/CT als positiv definiert wurden, + die Anzahl der

Regionen, die sowohl von Piflufolastat (18F)-PET/CT als auch von Fluorocholin (18F)-PET/CT alsnegativ definiert wurden und die Gesamtzahl der bewerteten Regionen) und Auswirkungen auf das

Patientenmanagement.

Bei 201 Patienten wurden eine PET/CT mit Piflufolastat (18F) und eine PET/CT mit Fluorocholin (18F)von der Oberschenkelmitte bis zum Vertex in randomisierter Reihenfolge durchgeführt. Dreiunabhängige zentrale Leser, die allen klinischen Informationen gegenüber 'blind“ waren, bewertetenjede PET/CT mit Piflufolastat (18F) und jede PET/CT mit Fluorocholin (18F) im Hinblick auf das

Vorliegen und die Lage positiver Läsionen. Die Lage der einzelnen Läsionen wurde in 5 Regionen(Prostata/Prostatabett, Beckenlymphknoten, andere Lymphknoten, Weichgewebe, Knochen) eingeteilt.

Das Wiederauftreten wurde von den Blindleseexperten bei jeweils 119 (60,4 %) bzw. 82 (41,0 %)

Patienten mit Piflufolastat (18F) bzw. Fluorocholin (18F)-PET/CT festgestellt. Die

Gesamtinterpretation der unabhängigen Leser nach PSA-Spiegel ist in Tabelle 5 detailliert aufgeführt.

Tabelle 5: Die Detektionsrate der PET/CT pro Patient nach PSA-Spiegel in der PYTHON-

Studie (N=201)

PSA-Spiegel (ng/ml) bei der ersten Piflufolastat (18F) Fluorocholin (18F)

Injektion

PSA < 0,2 (n=6) 2 (33,3 %) 1 (16,7 %)

PSA [0,2 - 0,5] (N=68) 24 (35,3 %) 21 (30,9 %)

PSA [0,51 - 1] (N=31) 17 (54,8 %) 10 (32,3 %)

PSA [1,01 - 2] (N=19) 13 (68,4 %) 6 (31,6 %)

PSA >2 (N=57) 50 (87,7 %) 39 (68,4 %)

Die Sensitivität pro Patient wurde bei 37 Patienten mit einem Wahrheitsstandard bewertet und ist in

Tabelle 6 angegeben. Die Sensitivität von Piflufolastat (18F) pro Patient war signifikant höher als dievon Fluorocholin (18F) (p<0,0001).

Tabelle 6: Sensitivität pro Patient (n=37)

PET/CT Piflufolastat (18F) Fluorocholin (18F)

Sensitivität (95 % 58,3 % (95-%-KI 51,5;64,9) 40,6 % (95-%-KI 34,1;47,5)

CI)

Die Konkordanzrate zwischen Piflufolastat (18F)-PET/CT und Fluorocholin (18F)-PET/CT, die vonzentralen Blindlesern ermittelt wurde, war für alle untersuchten Regionen bemerkenswert hoch,nämlich Prostatabett: 87,3 % (81,9; 91,3), Beckenlymphknoten: 73,9 % (67,3; 79,5),extrapelvineLymphknoten: 86,5 % (81,0; 90,6), Knochen: 86,9 % (81,5;91,0) und andere Organe:92,0 % (87,3; 95,1).

Hinsichtlich der Lokalisierung des Wiederauftretens erzielten die zentralen Leser eine

Übereinstimmung von 84,2 % mit einer Fleiss-Kappa-Statistik von 0,58 (95-%-KI: 0,47; 0,70) für alle

Biopsiebilder in der OSPREY-Kohorte B. In CONDOR zeigten die zentralen Leser 76 %ige

Übereinstimmung bei der Interpretation von positiven oder negativen Piflufolastat (18F)-PET/CT-

Scans mit einer Fleiss-Kappa-Statistik von 0,65 (95-%-KI: 0,58; 0,73), während die Übereinstimmungzwischen jedem zentralen Leser und dem lokalen Leser zwischen 83% und 84 % lag. In PYTHONbetrug der Prozentsatz der Übereinstimmung zwischen den Lesern 67,8 % und der entsprechende

Fleiss-Kappa 0,55 (95-%-KI: 0,47; 0,63).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pylclari eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Diagnose von

Prostatakrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Blutspiegel sinken biphasisch. Die Verteilungshalbwertszeit beträgt 0,17 ± 0,04 Stunden und die

Eliminationshalbwertszeit 3,47 ± 0,49 Stunden.

Aufnahme in Organe

Eine physiologische Akkumulation von Piflufolastat (18F) wird in den Nieren (16,5 % derverabreichten Aktivität), der Leber (9,3 %) und der Lunge (2,9 %) innerhalb von 60 Minuten nachintravenöser Verabreichung beobachtet. Der Großteil der restlichen 70 % der Aktivität in 60 Minutenfindet sich mit dem Rest der Körper-Hintergrund-Region.

Die einzige radioaktive Komponente, die in Plasmaproben durch

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bis zu 173 Minuten nach der Injektionnachgewiesen wurde, war unverändertes Piflufolastat (18F).

Die Elimination erfolgt über den Urin. In den ersten 8 Stunden nach der Injektion werden etwa 50 %der verabreichten Radioaktivität im Urin ausgeschieden.

Halbwertszeit

Die biologische bzw. effektive Halbwertszeit von Piflufolastat (18F) beträgt jeweils 3,47 ± 0,49

Stunden bzw. ca. 70 Minuten.

Nieren-/Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik nicht beschrieben.

Bei Ratten wurde eine erweiterte Studie zur Toxizität mit einer Einzeldosis mit dem nicht-radioaktiven

Arzneimittel durchgeführt. Bei keinem der Tiere wurden Schadwirkungen beobachtet, und bei derhöchsten geprüften Dosis von 0,5 mg/kg traten keine Todesfälle auf. Diese Dosis ist mehr als 875-fachhöher als die maximale klinische Dosis von 40 µg/Patient (oder 0,5714 µg/kg bei einem

Referenzkörpergewicht von 70 kg); auf der Grundlage der Körperoberfläche liegt diese Dosis etwa142-fach höher, was auf eine ausreichende Sicherheitsmarge hindeutet.

Es wurden keine weiteren Studien durchgeführt.

Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmäßigen oder kontinuierlichen Anwendung bestimmt. Bei denchemischen Konzentrationen und den für diagnostische Untersuchungen verwendeten Tätigkeitenscheinen zusätzliche Studien nicht erforderlich zu sein.

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung

Natriumascorbat

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 12 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

10 Stunden nach Kalibrierung.

Tag und Zeitpunkt des Ablaufs sind auf den Etiketten angegeben.

Nach der ersten Entnahme sind für dieses Arzneimittel keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Nach dem Verdünnen maximal 4 Stunden lagern, ohne den Verfallszeitpunkt zu überschreiten.

In der Original-Bleiabschirmung aufbewahren.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach erster Entnahme des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit den nationalen

Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen.

15 ml Durchstechflasche aus Glas Typ I, verschlossen mit einem Chlorobutyl-Stopfen und einem

Aluminiumsiegel.

Packungsgröße: Eine Mehrdosendurchstechflasche enthält 0,5 ml bis 10 ml Lösung, das entspricht:

- 500 bis 10 000 MBq zum Zeitpunkt der Kalibrierung von Pylclari 1 000 MBq/ml

- 750 bis 15 000 MBq zum Zeitpunkt der Kalibrierung von Pylclari 1 500 MBq/ml

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmtenklinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Ihre

Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den Bestimmungenund/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen undunter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeigneteaseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Dieses Produkt wird über einen intravenösen flexiblen Katheter verabreicht. Die Verabreichung mussstreng intravenös erfolgen, um eine Bestrahlung infolge lokaler Extravasation sowie Artefakte in der

Bildgebung zu vermeiden.

Nach der Bolusgabe erfolgt eine Spülung mit 5-10 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-

Injektionslösung, um die vollständige Abgabe der Dosis sicherzustellen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit der

Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf sie nicht verwendet werden.

Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels undeiner Strahlenexposition der Anwender auf ein Minimum beschränkt wird. Ausreichende

Abschirmung ist zwingend erforderlich.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personenaufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontamination durch Verschütten von

Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungenentsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

CURIUM PET FRANCE3 Rue Marie Curie, Biopole Clermont-Limagne63 360 Saint-Beauzire - Frankreich

EU/1/23/1746/001

EU/1/23/1746/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 24 Juli 2023

Die unten aufgeführten Informationen stammen aus gesponserten klinischen Studien.

Annahmen:

Fluor (18F) hat eine Halbwertszeit von 110 Minuten und zerfällt zu stabilem Sauerstoff (18O), indem eseine Positronenstrahlung mit einer Maximalenergie von 634 keV emittiert, gefolgt von

Photonenstrahlung von 511 keV.

Piflufolastat (18F) zeigt biexponentielles Verhalten im Blut, wobei die Verteilungshalbwertszeit0,17 ± 0,044 Stunden und die Eliminationshalbwertszeit 3,47 ± 0,49 Stunden beträgt. Innerhalb von60 Minuten nach intravenöser Verabreichung verteilt es sich auf die Nieren (16,5 % der verabreichten

Aktivität), die Leber (9,3 %) und die Lunge (2,9 %).

Methodik:

Die zeitintegrierte Aktivität im Ausgangsgewebe wurde aus longitudinalen Bilddaten gewonnen.

Konturen oder interessierende Volumina (Volumes of Interest, VOIs) wurden in der Regel umverschiedene aktivitätshaltige Organe gezeichnet, die zu jedem Zeitpunkt auf jedem Bild identifiziertwurden. Der S-Wert wurde mittels Monte-Carlo-Simulation ermittelt. Die Berechnung derabsorbierten Dosen wurde mit der Software 3D-RD-S durchgeführt. Die resultierende wirksame Dosiswurde nach ICRP 103 berechnet.

ORGAN ABSORBIERTE DOSIS PRO

VERABREICHTE EINHEIT

AKTIVITÄT (mGy/MBq)

Nebennieren 0,0326

Knochenoberflächen 0,00662

Gehirn 0,00215

Brust 0,00767

Gallenblasenwand 0,0255

Gastrointestinaltrakt

Magenwand 0,0127

Dünndarmwand 0,0101

Kolonwand

Obere Dickdarmwand 0,0125

Untere Dickdarmwand 0,0101

Herzwand 0,0178

Nieren 0,124

Leber 0,0388

Lunge 0,0121

Muskeln 0,00714

Pankreas 0,0183

Rotes Knochenmark 0,00851

Haut 0,0054

Milz 0,0283

Testes 0,00638

Thymus 0,00769

Schilddrüse 0,00687

Harnblasenwand 0,00712

Effektive Dosis (mSv/MBq) 0,0121

Die effektive Dosis, die sich aus der Verabreichung einer empfohlenen maximalen Aktivität von360 MBq für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg ergibt, beträgt etwa 4,4 mSv.

Bei einer verabreichten Aktivität von 360 MBq betragen die typischen Strahlendosen an die kritischen

Organe (Nieren, Leber und Milz) je 44,6 mGy, 14 mGy bzw. 10,2 mGy.

Methode der Zubereitung

Dieses gebrauchsfertige Arzneimittel kann mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösungverdünnt werden.

Die Entnahme des entsprechenden Volumens hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen. Die

Durchstechflasche darf nicht geöffnet werden. Nach der Desinfektion des Stopfens sollte die Lösungüber den Stopfen mit einer Einzeldosis-Spritze, die mit einer geeigneten Schutzabschirmung und einersterilen Einwegnadel versehen ist, oder mit einem zugelassenen automatischen und qualifizierten

Applikationssystem aufgezogen werden.

Wenn die Unversehrtheit der Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf das Arzneimittel nichtverwendet werden.

Dieses Arzneimittel darf nur angewendet werden, wenn das Injektionsvolumen größer als 0,2 ml ist.

Liegt das Injektionsvolumen zwischen 0,2 und 1 ml, sollten nur Spritzen einer angemessenen Größe(1 ml) verwendet werden.

Die Umhüllung muss vor der Anwendung kontrolliert und die Aktivität der Lösung mit einem

Aktivimeter gemessen werden.

Die Lösung muss vor der Verwendung visuell überprüft werden. Nur klare Lösungen, die frei vonsichtbaren Partikeln sind, dürfen verwendet werden.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.