PROLIA 60mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Prolia 60 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 60 mg Denosumab in 1 ml Lösung (60 mg/ml).

Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-

Technologie in einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) hergestellt wird.

Dieses Arzneimittel enthält 47 mg Sorbitol in jedem ml der Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis leicht gelbe Lösung.

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit erhöhtem

Frakturrisiko. Bei postmenopausalen Frauen vermindert Prolia signifikant das Risiko für vertebrale,nicht-vertebrale und Hüftfrakturen.

Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit

Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Prolia vermindert bei Männern mit

Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie signifikant das Risiko für vertebrale Frakturen.

Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid-

Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Denosumab. Diese wird einmal alle 6 Monate als einzelnesubkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Zusätzlich müssen die Patienten angemessen mit Calcium und Vitamin D versorgt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Prolia behandelt werden, sollten die Packungsbeilage und die

Patientenerinnerungskarte ausgehändigt bekommen.

Die optimale Gesamtdauer einer antiresorptiven Behandlung der Osteoporose (einschließlich

Denosumab und Bisphosphonate) wurde nicht ermittelt. Die Notwendigkeit einer kontinuierlichen

Behandlung sollte, basierend auf dem patientenindividuellen Nutzen und den möglichen Risiken von

Denosumab, insbesondere nach 5 oder mehr Jahren der Anwendung, regelmäßig neu bewertet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4für Empfehlungen bezüglich der Überwachung von Calcium).

Es liegen keine Daten für Patienten mit systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie und schwerer

Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate, GFR < 30 ml/min) vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungennicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Prolia darf nicht bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren angewendet werden,aufgrund von Sicherheitsbedenken hinsichtlich schwerer Hyperkalzämie und aufgrund einermöglichen Inhibition des Knochenwachstums und des Zahndurchbruches (siehe Abschnitte 4.4und 5.3). Zurzeit vorliegende Daten für Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren werden in den

Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben.

Zur subkutanen Anwendung.

Die Anwendung ist durch eine Person durchzuführen, die in Injektionstechniken angemessen geschultwurde.

Die Anleitung für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung ist in Abschnitt 6.6 zu finden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Ergänzung mit Calcium und Vitamin D

Eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypokalzämie

Es ist wichtig, Patienten mit Hypokalzämie-Risiko zu erkennen. Bevor mit der Therapie begonnenwird, muss eine Hypokalzämie durch eine ausreichende Zufuhr an Calcium und Vitamin D korrigiertwerden. Vor jeder Anwendung wird eine klinische Kontrolle der Calciumspiegel empfohlen sowie bei

Patienten mit einer Prädisposition für eine Hypokalzämie innerhalb von zwei Wochen nach der

Anfangsdosis. Wenn ein Patient während der Therapie verdächtige Symptome einer Hypokalzämiezeigt, müssen die Calciumspiegel gemessen werden (siehe Abschnitt 4.8 bezüglich Symptome).

Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypokalzämie hinweisen, zuberichten.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (die mit Hospitalisierung,lebensbedrohlichen Ereignissen und Fällen mit tödlichem Ausgang einherging) berichtet. Zwar tratendie meisten Fälle in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, aber diese sind auch späteraufgetreten.

Eine gleichzeitige Glucocorticoid-Therapie stellt ein zusätzliches Risiko für Hypokalzämie dar.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder beidialysepflichtigen Patienten besteht ein höheres Risiko, dass sie eine Hypokalzämie entwickeln. Das

Risiko, eine Hypokalzämie und einen begleitenden Parathormon-Anstieg zu entwickeln, erhöht sichmit steigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. Über schwere und tödlich verlaufende Fälle wurdeberichtet. Bei diesen Patienten sind eine adäquate Einnahme von Calcium und Vitamin D sowie eineregelmäßige Überwachung von Calcium besonders wichtig, siehe oben.

Hautinfektionen

Patienten, die Denosumab erhalten, können Hautinfektionen entwickeln (hauptsächlich bakterielle

Entzündungen des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisierung führen können (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sie

Anzeichen oder Symptome einer bakteriellen Entzündung des Unterhautgewebes entwickeln.

Kieferosteonekrose (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

ONJ wurde selten bei Patienten berichtet, die mit Prolia gegen Osteoporose behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung/eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheiltenoffenen Weichteilläsionen im Mundraum verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mitpräventiver Zahnbehandlung und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der

Behandlung mit Denosumab bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten bei der Einschätzung des Risikos des Patienten für die

Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden:

* Wirksamkeit des Arzneimittels, welches die Knochenresorption inhibiert (höheres Risiko beihochwirksamen Präparaten), Art der Anwendung (höheres Risiko für parenterale Anwendung)und kumulative Dosis einer Therapie zur Behandlung der Knochenresorption.

* Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen.

* Begleittherapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogeneseinhibitoren, Radiotherapie im

Kopf-Hals-Bereich.

* Schlechte Mundhygiene, Erkrankung des Zahnfleisches, schlecht passende Zahnprothesen,vorbestehende Zahnerkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen).

Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche

Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und unverzüglich jegliche Symptome im Mundraumwie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende wunde Stellen oder

Ausfluss während der Behandlung mit Denosumab zu berichten. Während der Behandlung sollteninvasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung und nicht zeitnah zur Denosumab-

Anwendung durchgeführt werden.

Der Behandlungsplan der Patienten, die ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischendem behandelnden Arzt und einem ONJ-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen erstellt werden.

Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung sollte erwogen werden, bis sich der Zustandzurückentwickelt hat und sich die Risikofaktoren nach Möglichkeit abgeschwächt haben.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Denosumab wurde über Osteonekrose des äußeren Gehörgangs berichtet. Zuden möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendungvon Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder

Traumata. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten in

Betracht gezogen werden, die Denosumab erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohrinfektionen, vorstellig werden.

Atypische Femurfrakturen

Über atypische Femurfrakturen wurde bei Patienten berichtet, die Denosumab erhielten (siehe

Abschnitt 4.8). Atypische Femurfrakturen können in subtrochantären und diaphysären Bereichen des

Femurs nach geringem oder ohne Trauma auftreten. Bestimmte radiologische Befunde kennzeichnendiese Ereignisse. Über atypische Femurfrakturen wurde ebenfalls bei Patienten mit bestimmten

Begleiterkrankungen (z. B. Vitamin D-Mangel, Rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei der

Anwendung bestimmter Arzneimittel (z. B. Bisphosphonate, Glucocorticoide, Protonenpumpen-

Inhibitoren) berichtet. Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Vergleichbare

Frakturen, über die im Zusammenhang mit Bisphosphonaten berichtet wurde, waren häufig bilateral;daher sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Denosumab eine Femurschaftfraktur erlittenhaben, auch das kontralaterale Femur untersucht werden. Auf der Grundlage einer individuellen

Nutzen-Risiko-Einschätzung sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur ein

Abbruch der Denosumab-Therapie erwogen werden. Während der Behandlung mit Denosumab solltendie Patienten angewiesen werden, neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder

Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige

Femurfraktur hin untersucht werden.

Langzeitbehandlung mit Antiresorptiva

Die Langzeitbehandlung mit Antiresorptiva (einschließlich Denosumab und Bisphosphonate) kannaufgrund von signifikanter Suppression des Knochenumbaus zu einem erhöhten Risiko vonunerwünschten Folgen wie beispielsweise Kieferosteonekrosen und atypischen Femurfrakturenbeitragen (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln

Patienten, die mit Denosumab behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen

Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln (zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei

Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren) behandelt werden.

Hyperkalzämie bei Kindern und Jugendlichen

Prolia darf nicht bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) angewendet werden. Es wurde überschwere Hyperkalzämie berichtet. Einige Fälle in klinischen Studien hatten akutes Nierenversagen als

Komplikation.

Warnhinweise für sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 47 mg Sorbitol in jedem ml der Lösung. Die additive Wirkung gleichzeitigangewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder

Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 60 mg, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen wurde die Pharmakokinetik von Midazolam, dasdurch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird, durch Denosumab nicht beeinflusst. Diesweist darauf hin, dass Denosumab die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch CYP3A4metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.

Es existieren keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Denosumab und einer

Hormonersatztherapie (Östrogene). Das Potenzial für eine pharmakodynamische Wechselwirkungwird jedoch als gering eingeschätzt.

Basierend auf den Daten einer Therapiewechselstudie (von Alendronsäure zu Denosumab) wurden die

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit

Osteoporose durch eine vorherige Alendronsäure-Therapie nicht verändert.

Bisher liegt keine oder nur eine begrenzte Datenmenge zur Anwendung von Denosumab bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Prolia während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, diekeine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Frauen sollten darauf hingewiesenwerden, während und für mindestens 5 Monate nach der Prolia-Behandlung nicht schwanger zuwerden. Jegliche Wirkung von Prolia ist während des zweiten und dritten Trimesters der

Schwangerschaft wahrscheinlich größer, da monoklonale Antikörper auf lineare Weise durch die

Plazenta transportiert werden, während die Schwangerschaft fortschreitet. Die höchste Menge wirdwährend des dritten Trimesters transferiert.

Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übergeht. Bei genetisch manipulierten

Mäusen, bei denen RANKL durch Gendeletion ausgeschaltet wurde ('Knockout-Maus“), weisen

Studien darauf hin, dass das Fehlen von RANKL (das Zielmolekül von Denosumab, siehe

Abschnitt 5.1) während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüsen und damit die

Milchproduktion nach der Geburt beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungmit Prolia verzichtet werden soll. Dabei sollen sowohl der Nutzen des Stillens für das

Neugeborene/Kind als auch der Nutzen der Prolia-Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Denosumab auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschenvor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine direkte oder indirekte schädigende Wirkung in

Bezug auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin (siehe Abschnitt 5.3).

Prolia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Denosumab (bei mehr als einem von zehn Patienten beobachtet)sind muskuloskelettale Schmerzen und Schmerzen in den Extremitäten. Gelegentliche Fälle vonbakterieller Entzündung des Unterhautgewebes, seltene Fälle von Hypokalzämie,

Überempfindlichkeit, Kieferosteonekrosen und atypischen Femurfrakturen (siehe Abschnitte 4.4und 4.8 - Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen) wurden bei mit Denosumab behandelten

Patienten beobachtet.

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Die Daten in untenstehender Tabelle 1 beschreiben Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien der

Phase II und III bei Patienten mit Osteoporose und Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom, die

Hormonablation erhielten, und/oder aus dem Spontanberichtswesen stammen.

Die folgende Konvention wurde für die Klassifikation von Nebenwirkungen verwendet (siehe

Tabelle 1): sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklassewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten mit Mamma-oder Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie berichtet wurden

Systemorganklassen gemäß Häufigkeit Nebenwirkungen

MedDRA

Infektionen und parasitäre Häufig Harnwegsinfektion

Erkrankungen Häufig Infektion der oberen Atemwege

Gelegentlich Divertikulitis1

Gelegentlich Bakterielle Entzündung des

Unterhautgewebes1

Gelegentlich Infektion der Ohren

Erkrankungen des Selten Arzneimittelüberempfindlichkeit1

Immunsystems Selten Anaphylaktische Reaktion1

Stoffwechsel- und Selten Hypokalzämie1

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Häufig Ischiassyndrom

Nervensystems

Erkrankungen des Häufig Obstipation

Gastrointestinaltrakts Häufig Bauchbeschwerden

Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlagdes Unterhautgewebes Häufig Ekzeme

Häufig Alopezie

Gelegentlich Lichenoide Arzneimittelexantheme1

Sehr selten Hypersensitivitätsvaskulitis

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Gliederschmerzen

Bindegewebs- und Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen1

Knochenerkrankungen Selten Kieferosteonekrose1

Selten Atypische Femurfrakturen1

Nicht bekannt Osteonekrose des äußeren

Gehörgangs21 Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.2 Siehe Abschnitt 4.4.

In einer gepoolten Analyse der Daten aus allen Placebo-kontrollierten Studien der Phase II und

Phase III wurde über Influenza-ähnliche Erkrankungen mit einer rohen Inzidenzrate von 1,2 % für

Denosumab und 0,7 % für Placebo berichtet. Obwohl dieses Ungleichgewicht in einer gepoolten

Analyse beobachtet wurde, wurde es nicht in einer stratifizierten Analyse identifiziert.

Hypokalzämie

In zwei Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei postmenopausalen Frauen mit

Osteoporose trat nach der Anwendung von Prolia bei etwa 0,05 % (2 von 4 050) der Patienten ein

Absinken der Serumcalciumspiegel (weniger als 1,88 mmol/l) auf. Weder in den zwei

Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten unter Hormonablationstherapienoch in der Placebo-kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei Männern mit Osteoporose wurdeein Absinken der Serumcalciumspiegel (weniger als 1,88 mmol/l) berichtet.

Nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von schwerer symptomatischer Hypokalzämie, diemit Hospitalisierung, lebensbedrohlichen Ereignissen und Fällen mit tödlichem Ausgang einherging,berichtet, überwiegend bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hypokalzämie, die Denosumaberhielten, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Beispieleklinischer Manifestationen schwerer symptomatischer Hypokalzämie schlossen QT-

Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände ein (siehe

Abschnitt 4.4). Symptome von Hypokalzämie in klinischen Studien mit Denosumab schlossen

Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein.

Hautinfektionen

In Placebo-kontrollierten Studien der Phase III war die Gesamtinzidenz an Hautinfektionen zwischender Placebo- und der Denosumab-Gruppe vergleichbar: bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose(Placebo [1,2 %, 50 von 4 041] im Vergleich zu Prolia [1,5 %, 59 von 4 050]); bei Männern mit

Osteoporose (Placebo [0,8 %, 1 von 120] im Vergleich zu Prolia [0 %, 0 von 120]); beihormonablatierten Mamma- oder Prostatakarzinom-Patienten (Placebo [1,7 %, 14 von 845] im

Vergleich zu Prolia [1,4 %, 12 von 860]). Hautinfektionen, die zur Hospitalisierung führten, wurdenbei 0,1 % (3 von 4 041) der postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die Placebo erhielten,berichtet, verglichen mit 0,4 % (16 von 4 050) der Frauen, die Prolia erhielten. Bei diesen Fällenhandelte es sich überwiegend um bakterielle Entzündungen des Unterhautgewebes. In den Mamma-und Prostatakarzinom-Studien waren Hautinfektionen, die als schwerwiegende unerwünschte

Arzneimittelwirkungen berichtet wurden, in der Placebo- (0,6 %, 5 von 845) und in der Prolia-Gruppe(0,6 %, 5 von 860) vergleichbar.

Kieferosteonekrose

In klinischen Studien bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten mit Mamma- oder

Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie mit insgesamt 23 148 Patienten wurde selten (bei16 Patienten) über ONJ berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Dreizehn dieser ONJ-Fälle traten beipostmenopausalen Frauen mit Osteoporose während der Verlängerung der klinischen Phase-III-Studienach Denosumab-Behandlung von bis zu 10 Jahren auf. Die Inzidenz von ONJ lag bei 0,04 % nach3 Jahren, bei 0,06 % nach 5 Jahren und bei 0,44 % nach 10 Jahren Behandlung mit Denosumab. Das

Risiko von ONJ stieg mit der Dauer der Exposition gegenüber Denosumab.

Das Risiko von ONJ wurde auch in einer retrospektiven Kohortenstudie mit 76 192 postmenopausalen

Frauen, die eine Behandlung mit Prolia neu begonnen hatten, untersucht. Die Inzidenz von ONJ betrug0,32 % (95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,26; 0,39) bei Patienten, die Denosumab bis zu 3 Jahrenanwendeten, und 0,51 % (95 % KI: 0,39; 0,65) bei Patienten, die Denosumab bis zu einem

Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren anwendeten.

Atypische Femurfrakturen

Im klinischen Osteoporose-Studienprogramm wurden atypische Femurfrakturen selten bei Patientenberichtet, die mit Denosumab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer einzelnen Placebo-kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei Patienten mit

Prostatakarzinom, die eine Androgendeprivationstherapie (androgen deprivation therapy, ADT)erhielten, wurde ein Ungleichgewicht bei dem unerwünschten Ereignis Divertikulitis beobachtet(1,2 % Denosumab, 0 % Placebo). Bei postmenopausalen Frauen oder bei Männern mit Osteoporosesowie bei Frauen mit nicht-metastasiertem Mammakarzinom, die eine Therapie mit

Aromatasehemmern erhielten, war die Inzidenz von Divertikulitis zwischen den Behandlungsgruppenvergleichbar.

Arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Prolia erhielten, seltene Ereignisse vonarzneimittelbedingter Überempfindlichkeit, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Schwellung des

Gesichts, Erythem und anaphylaktischer Reaktionen, berichtet.

Muskuloskelettale Schmerzen

Muskuloskelettale Schmerzen, einschließlich schwerer Fälle, wurden nach Markteinführung bei

Patienten berichtet, die Prolia erhielten. In klinischen Studien traten muskuloskelettale Schmerzen sehrhäufig sowohl in den Placebo- als auch in den Denosumab-Gruppen auf. Muskuloskelettale

Schmerzen, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, traten selten auf.

Lichenoide Arzneimittelexantheme

Lichenoide Arzneimittelexantheme (z. B. Lichen planus-artige Reaktionen) wurden nach

Markteinführung bei Patienten berichtet.

Andere spezielle Populationen

Prolia darf nicht bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) angewendet werden. Es wurde überschwere Hyperkalzämie berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Einige Fälle in klinischen Studien hattenakutes Nierenversagen als Komplikation.

In klinischen Studien hatten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) oder Dialysepatienten ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln, wenn siekeine begleitende Calciumergänzung erhielten. Eine angemessene Calcium- und Vitamin D-Aufnahmeist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Dialysepatienten wichtig (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Studien gibt es keine Erfahrungen mit Überdosierungen. Denosumab wurde inklinischen Studien in Dosierungen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen angewendet (kumulative Dosisvon bis zu 1 080 mg über 6 Monate), wobei keine zusätzlichen Nebenwirkungen beobachtet wurden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen - Andere Mittelmit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an

RANKL bindet. Dadurch wird RANKL daran gehindert, seinen Rezeptor RANK auf der Oberflächevon Osteoklasten und deren Vorläuferzellen zu aktivieren. Durch die Unterbrechung der

RANKL/RANK-Interaktion werden die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasteninhibiert und dadurch die Knochenresorption sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochenvermindert.

Die Behandlung mit Prolia führte zu einer schnellen Reduktion des Knochenumsatzes und erreichteeinen Nadir für den Knochenresorptionsmarker Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um85 %) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall.

Am Ende jedes Dosierungsintervalls waren die CTX-Reduktionen teilweise von einer maximalen

Senkung von ≥ 87 % auf ca. ≥ 45 % (Bereich 45 bis 80 %) abgeschwächt. Dies spiegelt die

Reversibilität der Wirkung von Prolia auf den Knochenumbau bei abfallenden Serumspiegeln wider.

Diese Effekte blieben bei kontinuierlicher Behandlung bestehen. In der Regel erreichten die

Knochenumsatzmarker innerhalb von 9 Monaten nach der letzten Dosis wieder die Werte vor

Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung waren die CTX-Reduktionen durch Denosumabvergleichbar mit denjenigen bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.

In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter

Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1 % der Patienten, die bis zu 5 Jahremit Denosumab behandelt wurden, positiv auf bindende, nicht-neutralisierende Antikörper getestet.

Dabei wurde kein Hinweis auf eine Veränderung der Pharmakokinetik, der Toxizität oder desklinischen Ansprechens gefunden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Denosumab einmal alle 6 Monate wurden für3 Jahre bei postmenopausalen Frauen untersucht (7 808 Frauen im Alter von 60 bis 91 Jahren, vondenen 23,6 % prävalente vertebrale Frakturen hatten). Diese wiesen einen Ausgangswert der

Knochenmineraldichte-(bone mineral density, BMD-)T-Scores zwischen -2,5 und -4,0 im Bereich der

Lendenwirbelsäule oder der Gesamthüfte und eine mittlere absolute 10-Jahre-

Frakturwahrscheinlichkeit von 18,60 % (Dezile: 7,9 - 32,4 %) für die typischen osteoporotischen

Frakturen und 7,22 % (Dezile: 1,4 - 14,9 %) für Hüftfrakturen auf. Frauen mit anderen Erkrankungenoder unter Behandlung mit Therapeutika, die einen Einfluss auf die Knochen haben könnten, wurdenvon dieser Studie ausgeschlossen. Die Frauen erhielten täglich als Ergänzung Calcium (mindestens1 000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 I.E.).

Auswirkungen auf vertebrale Frakturen

Nach 1, 2 und 3 Jahren reduzierte Prolia signifikant das Risiko für neue vertebrale Frakturen(p < 0,0001) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Die Auswirkungen von Prolia auf das Risiko für neue vertebrale Frakturen

Anteil der Frauen mit Frakturen (%) Absolute Relative

Placebo Prolia Risikoreduktion (%) Risikoreduktion (%)n = 3 906 n = 3 902 (95 % KI) (95 % KI)0-1 Jahr 2,2 0,9 1,4 (0,8; 1,9) 61 (42; 74)**0-2 Jahre 5,0 1,4 3,5 (2,7; 4,3) 71 (61; 79)**0-3 Jahre 7,2 2,3 4,8 (3,9; 5,8) 68 (59; 74)*

*p < 0,0001; **p < 0,0001 - exploratorische Analyse

Auswirkungen auf Hüftfrakturen

Prolia zeigte eine relative Risikoreduktion von 40 % (0,5 % absolute Risikoreduktion) für eine

Hüftfraktur über 3 Jahre (p < 0,05). Die Inzidenz von Hüftfrakturen nach 3 Jahren war 1,2 % in der

Placebo-Gruppe verglichen mit 0,7 % in der Prolia-Gruppe.

In einer Post-hoc-Analyse bei Frauen > 75 Jahre wurde eine relative Risikoreduktion von 62 % mit

Prolia beobachtet (1,4 % absolute Risikoreduktion, p < 0,01).

Auswirkung auf alle klinischen Frakturen

Prolia verringerte Frakturen signifikant über alle Frakturtypen/-gruppen hinweg (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Die Auswirkungen von Prolia auf das Risiko klinischer Frakturen über 3 Jahre

Anteil der Frauen mit Absolute Relative

Frakturen (%)+ Risikoreduktion Risikoreduktion

Placebo Prolia (%) (%)n = 3 906 n = 3 902 (95 % KI) (95 % KI)

Alle klinischen Frakturen1 10,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19; 41)***

Klinische vertebrale Frakturen 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53; 80)***

Nicht-vertebrale Frakturen2 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5; 33)**

Typische nicht-vertebrale 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3; 34)*

Frakturen3

Typische Osteoporose- 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22; 45)***bedingte Frakturen4

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (sekundärer Endpunkt war in die Korrektur für Multiplizität eingeschlossen);

***p ≤ 0,0001+ Ereignisraten basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen nach 3 Jahren.1 Einschließlich klinischer vertebraler Frakturen und nicht-vertebraler Frakturen.2 Frakturen der Wirbelkörper, des Schädels, des Gesichts, der Mandibula, der Mittelhand und der Finger- und

Zehenglieder ausgeschlossen.3 Einschließlich Frakturen des Beckens, des distalen Femurs, der proximalen Tibia, der Rippen, des proximalen

Humerus, des Unterarms und der Hüfte.4 Einschließlich klinischer vertebraler Frakturen, Frakturen der Hüfte, des Unterarms und des Humerus gemäß

WHO-Definition.

Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD am Schenkelhals von ≤ -2,5 reduzierte Prolia das Risikonicht-vertebraler Frakturen (35 % relative Risikoreduktion, 4,1 % absolute Risikoreduktion, p < 0,001,exploratorische Analyse).

Unabhängig von dem Ausgangswert der 10-Jahre-Wahrscheinlichkeit einer Fraktur wurde einekonsistente Reduktion der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen und

Hüftfrakturen mit Prolia über 3 Jahre beobachtet.

Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte

Im Vergleich zu Placebo erhöhte Prolia die BMD nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant an allen

Skelettlokalisationen. Nach 3 Jahren erhöhte Prolia die BMD um 9,2 % an der Lendenwirbelsäule,6,0 % an der Gesamthüfte, 4,8 % am Schenkelhals, 7,9 % am Hüft-Trochanter, 3,5 % am distalen

Drittel des Radius und 4,1 % im gesamten Körper (alle p < 0,0001).

In klinischen Studien, die die Auswirkungen einer Unterbrechung der Behandlung mit Proliauntersuchten, kehrte die BMD ungefähr auf Werte vor der Behandlung zurück und blieb innerhalb von18 Monaten nach der letzten Dosis oberhalb der Werte der Placebo-Gruppe. Diese Daten deutendarauf hin, dass eine kontinuierliche Behandlung mit Prolia erforderlich ist, um den

Behandlungseffekt des Arzneimittels aufrechtzuerhalten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit

Prolia führte zu Erhöhungen der BMD vergleichbar mit der ersten Prolia-Anwendung.

Offene Verlängerungsstudie zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Insgesamt 4 550 Frauen (2 343 Prolia und 2 207 Placebo), die in der oben beschriebenen

Zulassungsstudie nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparates ausgelassen und die Studienvisite zum

Monat 36 abgeschlossen hatten, stimmten der Aufnahme in eine auf 7 Jahre angelegte multinationale,multizentrische, offene, einarmige Verlängerungsstudie zur Evaluierung der Langzeitsicherheit und

- wirksamkeit von Prolia zu. Alle Frauen in der Verlängerungsstudie sollten alle 6 Monate 60 mg

Prolia sowie täglich Calcium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 I.E.) erhalten. Esschlossen insgesamt 2 626 Patientinnen die Verlängerungsstudie ab (d. h. 58 % der Frauen, die in die

Verlängerungsstudie, bzw. 34 % der Frauen, die in die pivotale Zulassungsstudie aufgenommenwurden).

Bei Patienten, die bis zu 10 Jahre mit Prolia behandelt wurden, erhöhte sich die BMD gegenüber dem

Ausgangswert der pivotalen Studie um 21,7 % an der Lendenwirbelsäule, 9,2 % an der Gesamthüfte,9,0 % am Schenkelhals, 13,0 % am Trochanter und 2,8 % am distalen Drittel des Radius. Der mittlere

BMD-T-Score an der Lendenwirbelsäule lag am Ende der Studie bei -1,3 bei Patienten, die 10 Jahrebehandelt wurden.

Die Inzidenz von Frakturen wurde als Sicherheitsendpunkt analysiert, aber die Wirksamkeit bei der

Frakturprävention kann wegen einer hohen Abbruchrate und dem offenen Studiendesign nichtabgeschätzt werden. Die kumulative Inzidenz neuer vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen lag bei

Patienten, die 10 Jahre mit Denosumab behandelt wurden (n = 1 278) bei etwa 6,8 % bzw. 13,1 %.

Patienten, die aus jeglichen Gründen die Studie nicht abgeschlossen haben, zeigten während der

Behandlung höhere Frakturraten.

13 gesicherte Fälle von Kieferosteonekrosen (ONJ) und 2 gesicherte Fälle von atypischen

Femurfrakturen traten während der Verlängerungsstudie auf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Männern mit Osteoporose

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Prolia einmal alle 6 Monate für 1 Jahr wurdenbei 242 Männern im Alter von 31 bis 84 Jahren untersucht. Patienten mit einer eGFR< 30 ml/min/1,73 m2 wurden von der Studie ausgeschlossen. Alle Männer erhielten eine tägliche

Ergänzung mit Calcium (mindestens 1 000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 I.E.).

Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Änderung der BMD an der Lendenwirbelsäule.

Die Wirksamkeit bezüglich Frakturen wurde nicht evaluiert. Prolia erhöhte die BMD signifikant anallen gemessenen Skelettlokalisationen nach 12 Monaten im Vergleich zu Placebo: um 4,8 % an der

Lendenwirbelsäule, 2,0 % an der Gesamthüfte, 2,2 % am Schenkelhals, 2,3 % am Hüft-Trochanter und0,9 % am distalen Drittel des Radius (alle p < 0,05). Prolia erhöhte die BMD an der

Lendenwirbelsäule bei 94,7 % der Männer nach 1 Jahr gegenüber dem Ausgangswert.

Nach 6 Monaten wurden signifikante BMD-Anstiege an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte,

Schenkelhals und Hüft-Trochanter beobachtet (p < 0,0001).

Knochenhistologie bei postmenopausalen Frauen und Männern mit Osteoporose

Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder

Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronsäure-Therapie zu einernachfolgenden 1- bis 3-jährigen Behandlung mit Prolia wechselten, wurde die Knochenhistologieuntersucht. 59 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie zum Monat 24 (n = 41) und/oder zum

Monat 84 (n = 22) der Verlängerungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose teil. Bei17 Männern mit Osteoporose wurde die Knochenhistologie ebenfalls nach 1 Jahr der Behandlung mit

Prolia untersucht. Ergebnisse von Knochenbiopsien zeigten sowohl eine normale Architektur als aucheine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte,

Geflechtknochen oder Knochenmarkfibrosen. Histomorphometrische Befunde aus der

Verlängerungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigten, dass die antiresorptiven

Wirkungen von Prolia, gemessen mittels Aktivierungsfrequenz und Knochenbildungsraten, überdiesen Zeitraum aufrechterhalten wurden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenschwund im Zusammenhang mit

Androgenentzug

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Prolia einmal alle 6 Monate für 3 Jahre wurdenbei Männern mit histologisch bestätigtem, nicht-metastasiertem Prostatakarzinom, die eine ADTerhielten (1 468 Männer im Alter von 48 bis 97 Jahren) und die ein erhöhtes Frakturrisiko aufwiesen(definiert als > 70 Jahre oder < 70 Jahre mit einem BMD-T-Score < -1,0 an der Lendenwirbelsäule,der Gesamthüfte oder am Schenkelhals oder eine vorbestehende osteoporotische Fraktur), untersucht.

Alle Männer erhielten als tägliche Ergänzung Calcium (mindestens 1 000 mg) und Vitamin D(mindestens 400 I.E.).

Prolia erhöhte im Vergleich zur Behandlung mit Placebo nach 3 Jahren signifikant die BMD an allengemessenen Skelettlokalisationen: um 7,9 % an der Lendenwirbelsäule, 5,7 % an der Gesamthüfte,4,9 % am Schenkelhals, 6,9 % am Hüft-Trochanter, 6,9 % am distalen Drittel des Radius und 4,7 %am gesamten Körper (alle p < 0,0001). In einer prospektiv geplanten exploratorischen Analyse wurde1 Monat nach der initialen Dosis eine signifikante Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule, der

Gesamthüfte, am Schenkelhals und am Hüft-Trochanter beobachtet.

Prolia zeigte eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue vertebrale Frakturen: 85 %(1,6 % absolute Risikoreduktion) nach 1 Jahr, 69 % (2,2 % absolute Risikoreduktion) nach 2 Jahrenund 62 % (2,4 % absolute Risikoreduktion) nach 3 Jahren (alle p < 0,01).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenschwund im Zusammenhang miteiner adjuvanten Therapie mit Aromataseinhibitoren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia einmal alle 6 Monate für 2 Jahre wurden bei Frauen mitnicht-metastasiertem Mammakarzinom (252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren) untersucht.

Diese wiesen einen Ausgangs-BMD-T-Score zwischen -1,0 und -2,5 an der Lendenwirbelsäule, an der

Gesamthüfte oder am Schenkelhals auf. Alle Frauen erhielten als tägliche Ergänzung Calcium(mindestens 1 000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 I.E.).

Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Änderung der BMD an der Lendenwirbelsäule.

Die Wirksamkeit bezüglich Frakturen wurde nicht evaluiert. Im Vergleich zur Behandlung mit

Placebo erhöhte Prolia nach 2 Jahren signifikant die BMD an allen gemessenen Skelettlokalisationen:

um 7,6 % an der Lendenwirbelsäule, 4,7 % an der Gesamthüfte, 3,6 % am Schenkelhals, 5,9 % am

Hüft-Trochanter, 6,1 % am distalen Drittel des Radius und 4,2 % am gesamten Körper (allep < 0,0001).

Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid-Therapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Prolia wurden bei 795 Patienten (70 % Frauenund 30 % Männern) im Alter zwischen 20 und 94 Jahren untersucht, die mit einer täglichen oralen

Gabe von ≥ 7,5 mg Prednison (oder einem vergleichbaren Arzneimittel) behandelt wurden.

Es wurden zwei Subpopulationen untersucht: Glucocorticoid-Weiterbehandlung (tägliche Dosis von≥ 7,5 mg Prednison oder einem Äquivalent im Zeitraum von ≥ 3 Monaten vor Aufnahme in die Studie;n = 505) und Glucocorticoid-Neubehandlung (tägliche Dosis von ≥ 7,5 mg Prednison oder einem

Äquivalent im Zeitraum von < 3 Monaten vor Aufnahme in die Studie; n = 290). Die Patienten wurdenrandomisiert (1:1), um über einen Zeitraum von 2 Jahren entweder alle 6 Monate 60 mg Proliasubkutan oder einmal täglich 5 mg Risedronat oral (aktive Kontrolle) zu erhalten. Die Patientenerhielten täglich als Ergänzung Calcium (mindestens 1 000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 I.E.).

Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte (BMD)

In der Subpopulation mit Glucocorticoid-Weiterbehandlung zeigte Prolia eine größere Erhöhung der

BMD an der Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Risedronat nach 1 Jahr (Prolia 3,6 %, Risedronat2,0 %; p < 0,001) und nach 2 Jahren (Prolia 4,5 %, Risedronat 2,2 %; p < 0,001). In der Subpopulationmit Glucocorticoid-Neubehandlung zeigte Prolia eine größere Erhöhung der BMD an der

Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Risedronat nach 1 Jahr (Prolia 3,1 %, Risedronat 0,8 %;p < 0,001) und nach 2 Jahren (Prolia 4,6 %, Risedronat 1,5 %; p < 0,001).

Außerdem zeigte Prolia eine signifikant größere mittlere prozentuale BMD-Erhöhung ab

Studienbeginn im Vergleich zu Risedronat an der Gesamthüfte, am Schenkelhals und am Hüft-

Trochanter.

Die Studie war nicht dafür ausgelegt, einen Unterschied bei Frakturen aufzuzeigen. Nach 1 Jahr lagdie Häufigkeit neuer radiologischer vertebraler Frakturen bei 2,7 % (Denosumab) versus 3,2 %(Risedronat). Die Häufigkeit von nicht-vertebralen Frakturen lag bei 4,3 % (Denosumab) versus 2,5 %(Risedronat). Nach 2 Jahren lagen die entsprechenden Zahlen bei 4,1 % versus 5,8 % für neueradiologische vertebrale Frakturen und bei 5,3 % versus 3,8 % für nicht-vertebrale Frakturen. Diemeisten Frakturen traten in der Subpopulation mit Glucocorticoid-Weiterbehandlung auf.

Bei Kindern mit Osteogenesis imperfecta im Alter von 2 bis 17 Jahren, 52,3 % männlich, 88,2 %kaukasische Abstammung, wurde eine einarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit,

Sicherheit und Pharmakokinetik durchgeführt. Insgesamt erhielten 153 Patienten anfänglich 1 mg/kg

Denosumab subkutan (s.c.) bis maximal 60 mg alle 6 Monate über einen Zeitraum von 36 Monaten.

Sechzig Patienten wechselten zur Anwendung alle 3 Monate.

Bei der Anwendung alle 3 Monate betrug in Monat 12 die Veränderung des Z-Scores der

Knochenmineraldichte (KMD) der Lendenwirbelsäule gegenüber Baseline 1,01 (0,12) (kleinste

Quadrate (LS)-Mittelwerte; standard error, SE).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse während der Anwendung alle 6 Monatewaren Arthralgie (45,8 %), Schmerzen in den Gliedmaßen (37,9 %), Rückenschmerzen (32,7 %) und

Hyperkalzurie (32,0 %). Hyperkalzämie wurde während der Anwendung alle 6 Monate (19 %) undwährend der Anwendung alle 3 Monate (36,7 %) berichtet. Schwere unerwünschte Ereignisse einer

Hyperkalzämie (13,3 %) wurden während der Anwendung alle 3 Monate berichtet.

In einer Verlängerungsstudie (N = 75) wurden schwere unerwünschte Ereignisse einer Hyperkalzämie(18,5 %) während der Anwendung alle 3 Monate beobachtet.

Die Studien wurden aufgrund des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse und von

Krankenhausaufenthalten, bedingt durch eine Hyperkalzämie, vorzeitig beendet (siehe Abschnitt 4.2).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten

Parallelgruppenstudie, die bei 24 Kindern und Jugendlichen mit Glucocorticoid-induzierter

Osteoporose im Alter von 5 bis 17 Jahren zur Beurteilung der Veränderung des Z-Scores der KMD der

Lendenwirbelsäule gegenüber Baseline durchgeführt wurde, wurden die Sicherheit und Wirksamkeitnicht ermittelt. Daher darf Prolia für dieses Anwendungsgebiet nicht angewendet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Prolia eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlagevon Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von

Knochenschwund, der mit der ablativen Therapie der Sexualhormone verbunden ist, und inpädiatrischen Altersklassen unter 2 Jahren bei der Behandlung von Osteoporose gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach subkutaner Anwendung einer Dosis von 1,0 mg/kg, die annähernd der zugelassenen Dosis von60 mg entspricht, betrug die auf AUC basierende Exposition 78 % im Vergleich zu einer intravenösen

Anwendung bei gleicher Dosierung. Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg trat die maximale

Denosumab-Serumkonzentration (Cmax) von 6 µg/ml (Bereich 1 bis 17 µg/ml) nach 10 Tagen(Bereich 2 bis 28 Tage) auf.

Denosumab ist als natives Immunglobulin ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydratenaufgebaut. Es ist unwahrscheinlich, dass es über Mechanismen der hepatischen Metabolisierungausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Elimination dem Weg des

Abbaus von Immunglobulinen folgen, resultierend in der Degradierung zu kleinen Peptiden undeinzelnen Aminosäuren.

Nach dem Erreichen von Cmax nahmen die Serumspiegel mit einer Halbwertszeit von 26 Tagen(Bereich 6 bis 52 Tage) über einen Zeitraum von 3 Monaten (Bereich 1,5 bis 4,5 Monate) ab. Sechs

Monate nach Anwendung konnten bei 53 % der Patienten keine messbaren Mengen von Denosumabnachgewiesen werden.

Bei wiederholter subkutaner Dosierung von 60 mg einmal alle 6 Monate wurde keine Akkumulationoder Veränderung der Denosumab-Pharmakokinetik beobachtet. Die Pharmakokinetik von

Denosumab war bei Frauen und Männern vergleichbar und wurde nicht durch die Bildung von

Denosumab-bindenden Antikörpern beeinflusst. Alter (28 bis 87 Jahre), ethnische Zugehörigkeit und

Krankheitsstatus (geringe Knochenmasse oder Osteoporose, Prostata- oder Mammakarzinom)scheinen keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Denosumab zu haben.

Basierend auf der AUC und der Cmax wurde ein Trend zwischen höherem Körpergewicht undgeringerer Exposition beobachtet. Da die pharmakodynamischen Effekte, basierend auf

Knochenumsatzmarkern und Anstieg der BMD, konsistent über einen breiten Bereich des

Körpergewichtes waren, wird dieser Trend jedoch nicht als klinisch bedeutsam eingestuft.

In Studien zum Dosierungsbereich wies Denosumab eine nicht-lineare, dosisabhängige

Pharmakokinetik auf. Dabei war die Clearance bei höheren Dosierungen oder Konzentrationengeringer, aber der Expositionsanstieg für Dosierungen ab 60 mg und höher war ungefähr proportionalzur Dosis.

In einer Studie bei 55 Patienten mit unterschiedlichem Grad der Nierenfunktion, einschließlichdialysepflichtiger Patienten, hatte der Grad der Nierenfunktionsstörung keine Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Denosumab.

Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Im

Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht über Mechanismen der hepatischen

Metabolisierung eliminiert. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Leberfunktionsstörung die

Pharmakokinetik von Denosumab beeinflusst.

Prolia darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

In einer Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta (N = 153) wurdenmaximale Konzentrationen von Denosumab im Serum an Tag 10 in allen Altersgruppen beobachtet.

Bei der Anwendung alle 3 Monate und alle 6 Monate wurde beobachtet, dass die mittleren

Talkonzentrationen von Denosumab im Serum bei Kindern im Alter von 11 bis 17 Jahren höherwaren; Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren wiesen die niedrigsten mittleren Talkonzentrationen auf.

In Studien zur Toxizität bei Einmalgabe oder wiederholter Anwendung bei Javaneraffen wurden

Denosumab-Dosierungen verwendet, die - verglichen mit der empfohlenen humantherapeutischen

Dosis - in einer 100- bis 150-fach höheren systemischen Exposition resultierten. Diese Dosierungenhatten keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Physiologie, die männliche oder weibliche Fertilität undverursachten keine spezifischen Toxizitäten an Zielorganen.

Standardtests zur Untersuchung des genotoxischen Potenzials von Denosumab wurden nichtdurchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine

Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab genotoxisches Potenzial besitzt.

Das karzinogene Potenzial von Denosumab wurde nicht in Langzeitstudien mit Tieren untersucht.

In präklinischen Studien mit Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde beim Fötus eine

Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung beobachtet. Ebenso wurde bei Knockout-Mäusen ohne

RANK oder RANKL eine fehlende Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der

Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Trächtigkeit) beobachtet.

In einer Studie mit Javaneraffen, bei denen Denosumab während eines dem ersten Trimesterentsprechenden Zeitraums mit AUC-Expositionen angewendet wurde, die bis zu 99-fach höher warenals die humantherapeutische Dosis (60 mg alle 6 Monate), gab es keinen Nachweis mütterlicher oderfetaler Schädigung. Fetale Lymphknoten wurden in dieser Studie nicht untersucht.

In einer weiteren Studie bei Javaneraffen, bei denen Denosumab während der gesamten Trächtigkeitmit AUC-Expositionen angewendet wurde, die 119-fach höher waren als die humantherapeutische

Dosis (60 mg alle 6 Monate), gab es einen Anstieg von Fehlgeburten und postnataler Mortalität;abnormes Knochenwachstum mit dem Ergebnis reduzierter Knochenstärke, reduzierte Hämatopoeseund Zahnfehlstellungen; Fehlen von peripheren Lymphknoten; vermindertes neonatales Wachstum. Eswurde kein NOAEL (no observed adverse effect level - Dosis ohne beobachtete schädigende

Wirkung) für den Einfluss auf die Reproduktion ermittelt. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nachder Geburt zeigte sich eine Wiederherstellung der knochenbezogenen Veränderungen, und es gabkeine Auswirkungen auf den Zahndurchbruch. Die Auswirkungen auf Lymphknoten und

Zahnfehlstellungen persistierten jedoch, und bei einem Tier wurde geringe bis mäßige Mineralisierungin mehreren Geweben beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung ungewiss). Es gab keinen

Nachweis für eine maternale Schädigung vor der Entbindung; gelegentlich traten unerwünschtematernale Effekte während der Entbindung auf. Die Entwicklung der maternalen Brustdrüse warnormal.

In präklinischen Studien zur Knochenqualität bei Affen unter Langzeitbehandlung mit Denosumabging eine Reduktion des Knochenumsatzes mit einer Verbesserung der Knochenfestigkeit und mitnormaler Knochenhistologie einher. Bei ovarektomierten Affen, die mit Denosumab behandeltwurden, waren die Calciumspiegel vorübergehend verringert und die Parathormonspiegelvorübergehend erhöht.

In transgenen männlichen Mäusen, die humane RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren('Knockin-Mäuse“) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte

Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus.

Die biomechanische Festigkeit war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Knockout-Mäuse (siehe Abschnitt 4.6) ohne RANK oder RANKL zeigten reduziertes Körpergewicht,reduziertes Knochenwachstum und Fehlen des Zahndurchbruchs. Bei neonatalen Ratten ging die

RANKL-Inhibition (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus

Osteoprotegerin, das an Fc gebunden war (OPG-Fc), mit einer Inhibition des Knochenwachstums unddes Zahndurchbruchs einher. Diese Änderungen waren in diesem Modell teilweise reversibel, wenndie Anwendung von RANKL-Inhibitoren abgesetzt wurde. Adoleszente Primaten, die mit den 27- und150-fachen (10 und 50 mg/kg Dosis) Dosierungen der klinischen Exposition von Denosumabbehandelt wurden, zeigten abnormale Wachstumsfugen. Daher könnte die Behandlung mit

Denosumab bei Kindern mit offenen Wachstumsfugen zu einem beeinträchtigten Knochenwachstumund zu einer Hemmung des Zahndurchbruchs führen.

Essigsäure 99 %*

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)*

Sorbitol (E 420)

Wasser für Injektionszwecke

* Der Acetatpuffer wird durch Mischen von Essigsäure mit Natriumhydroxid gebildet.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Prolia kann nach der Entnahme aus dem Kühlschrank in der Originalverpackung bei Raumtemperatur(bis zu 25 °C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Es muss innerhalb dieser 30-Tage-Frist verwendetwerden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1 ml Lösung in einer Fertigspritze zum Einmalgebrauch aus Glas Typ I mit 27 Gauge-Injektionsnadel,hergestellt aus rostfreiem Stahl, mit oder ohne Nadelschutz.

Packungsgröße mit einer Fertigspritze als verblisterte (Fertigspritze mit oder ohne Nadelschutz) oderunverblisterte Packung (nur Fertigspritze ohne Nadelschutz).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

* Vor der Anwendung sollte die Lösung untersucht werden. Injizieren Sie die Lösung nicht, fallssie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist.

* Nicht schütteln.

* Um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden, sollte die Fertigspritze vor der Injektion

Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreichen und die Injektion langsam erfolgen.

* Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Amgen Europe B.V.

Minervum 70614817 ZK Breda

Niederlande

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Mai 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Januar 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.