POLIVY 30mg 20mg / ml pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Polivy 30 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

Polivy 140 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

Polivy 30 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Jede Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats enthält 30 mg

Polatuzumab Vedotin.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml 20 mg Polatuzumab Vedotin.

Polivy 140 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Jede Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats enthält 140 mg

Polatuzumab Vedotin.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml 20 mg Polatuzumab Vedotin.

Polatuzumab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bestehend aus dem Mitosehemmstoff

Monomethyl-Auristatin-E (MMAE), der kovalent an einen gegen CD79b gerichteten monoklonalen

Antikörper gebunden ist (rekombinantes humanisiertes Immunglobulin G1 [IgG1]), hergestellt mittelsrekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters.

Jede Polivy 30-mg-Durchstechflasche enthält 1,8 mg Polysorbat 20.

Jede Polivy 140-mg-Durchstechflasche enthält 8,4 mg Polysorbat 20.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats).

Weißer bis gräulich-weißer Lyophilisat-Kuchen.

Polivy in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (R-CHP) wirdangewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem diffusem großzelligem

B-Zell-Lymphom (DLBCL).

Polivy in Kombination mit Bendamustin und Rituximab wird angewendet zur Behandlungerwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom(DLBCL), die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen.

Polivy darf nur unter Aufsicht von in der Diagnose und Behandlung von Krebspatienten erfahrenemmedizinischem Fachpersonal angewendet werden.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Bisher unbehandelte Patienten

Die empfohlene Dosis von Polivy beträgt 1,8 mg/kg, angewendet als intravenöse Infusion alle21 Tage, in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (R-CHP)über 6 Zyklen. Polivy, Rituximab, Cyclophosphamid und Doxorubicin können in beliebiger

Reihenfolge an Tag 1 nach der Gabe von Prednison angewendet werden. Prednison wird an den Tagen1 - 5 eines jeden Zyklus gegeben. Die Zyklen 7 und 8 bestehen aus Rituximab als Monotherapie.

Die Fachinformationen der Chemotherapeutika, die in Kombination mit Polivy bei Patienten mitbisher unbehandeltem DLBCL angewendet werden, sind zu beachten.

Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung

Die empfohlene Dosis von Polivy beträgt 1,8 mg/kg, angewendet als intravenöse Infusion alle21 Tage, in Kombination mit Bendamustin und Rituximab über 6 Zyklen. Polivy, Bendamustin und

Rituximab können in beliebiger Reihenfolge an Tag 1 eines jeden Zyklus angewendet werden. Wird

Bendamustin mit Polivy angewendet, beträgt die empfohlene Dosis von Bendamustin 90 mg/m2/Tagan Tag 1 und Tag 2 eines jeden Zyklus und die empfohlene Dosis von Rituximab 375 mg/m2 an Tag 1eines jeden Zyklus. Aufgrund begrenzter klinischer Erfahrungen bei Patienten, die mit 1,8 mg/kg

Polivy bei einer Gesamtdosis von > 240 mg behandelt werden, wird empfohlen, die Dosis von240 mg/Zyklus nicht zu überschreiten.

Bisher unbehandelte Patienten und Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung

Wenn nicht bereits eine Prämedikation besteht, ist bei Patienten vor Anwendung von Polivy eine

Prämedikation mit einem Antihistaminikum und einem Antipyretikum zu verabreichen.

Wenn eine geplante Dosis von Polivy versäumt wurde, ist sie so bald wie möglich nachzuholen unddas Anwendungsschema so anzupassen, dass ein 21-tägiges Intervall zwischen den Dosen beibehaltenwird.

Wenn bei einem Patienten eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion auftritt, ist die

Infusionsrate von Polivy zu verlangsamen oder die Anwendung zu unterbrechen. Die Anwendung von

Polivy ist umgehend und dauerhaft abzubrechen, wenn bei einem Patienten eine lebensbedrohliche

Reaktion auftritt.

Es gibt verschiedene mögliche Dosisanpassungen für Polivy bei Patienten mit bisher unbehandeltem

DLBCL und bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung.

Für Dosisanpassungen bei peripherer Neuropathie (Abschnitt 4.4) siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Dosisanpassungen von Polivy bei peripherer Neuropathie (PN)

Anwendungs- Schweregrad der PN an Dosisanpassungengebiet Tag 1 eines jeden Zyklus

Bisher Grad 2a Sensorische Neuropathie:unbehandeltes Polivy auf 1,4 mg/kg reduzieren.

DLBCL * Wenn Grad 2 bestehen bleibt oder an Tag 1eines zukünftigen Zyklus wieder auftritt,

Behandlung mit Polivy auf 1,0 mg/kgreduzieren.

* Wenn Polivy bereits auf 1,0 mg/kg reduziertwurde und Grad 2 an Tag 1 eines zukünftigen

Zyklus auftritt, Behandlung mit Polivyabbrechen.

Motorische Neuropathie:

* Behandlung mit Polivy unterbrechen bis

Verbesserung auf Grad ≤ 1.

* Behandlung mit Polivy im nächsten Zyklusmit 1,4 mg/kg fortsetzen.

* Wenn bereits eine Dosisreduktion auf1,4 mg/kg erfolgt ist und an Tag 1 eineszukünftigen Behandlungszyklus Grad 2auftritt, Behandlung mit Polivy unterbechenbis Verbesserung auf Grad ≤ 1. Behandlungmit Polivy mit 1,0 mg/kg fortsetzen.

* Wenn bereits eine Dosisreduktion auf1,0 mg/kg erfolgt ist und an Tag 1 eineszukünftigen Behandlungszyklus Grad 2auftritt, Behandlung mit Polivy abbrechen.

Bei gleichzeitiger sensorischer und motorischer

Neuropathie ist die strengste oben genannte

Dosisanpassung zu befolgen.

Grad 3a Sensorische Neuropathie:

* Behandlung mit Polivy unterbrechen bis

Verbesserung auf Grad ≤ 2.

* Polivy auf 1,4 mg/kg reduzieren.

* Wenn Polivy bereits auf 1,4 mg/kg reduziertwurde, Polivy auf 1,0 mg/kg reduzieren.

Wenn Polivy bereits auf 1,0 mg/kg reduziertwurde, Behandlung mit Polivy abbrechen.

Motorische Neuropathie:

* Behandlung mit Polivy unterbrechen bis

Verbesserung auf Grad ≤ 1.

* Behandlung mit Polivy im nächsten Zyklusmit 1,4 mg/kg fortsetzen.

* Wenn bereits eine Dosisreduktion auf1,4 mg/kg erfolgt ist und eine Grad 2 - 3auftritt, Behandlung mit Polivy unterbrechenbis Verbesserung auf Grad ≤ 1. Behandlungmit Polivy mit 1,0 mg/kg fortsetzen.

* Wenn bereits eine Dosisreduktion auf1,0 mg/kg erfolgt ist und eine Grad 2 - 3auftritt, Behandlung mit Polivy abbrechen.

Anwendungs- Schweregrad der PN an Dosisanpassungengebiet Tag 1 eines jeden Zyklus

Bei gleichzeitiger sensorischer und motorischer

Neuropathie ist die strengste oben genannte

Dosisanpassung zu befolgen.

Grad 4 Behandlung mit Polivy abbrechen.

R/R DLBCL Grad 2 - 3 Behandlung mit Polivy unterbrechen bis

Verbesserung auf Grad ≤ 1.

Bei Verbesserung auf Grad ≤ 1 an oder vor Tag 14,

Behandlung mit Polivy mit dauerhaft reduzierter

Dosis von 1,4 mg/kg fortsetzen.

Wenn bereits eine Dosisreduktion auf 1,4 mg/kgerfolgt ist, Behandlung mit Polivy abbrechen.

Wenn keine Verbesserung auf Grad ≤ 1 an oder vor

Tag 14 eingetreten ist, Behandlung mit Polivyabbrechen.

Grad 4 Behandlung mit Polivy abbrechen.a R-CHP kann weiterhin angewendet werden.

Für Dosisanpassungen bei Myelosuppression (Abschnitt 4.4), siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Dosisanpassungen von Polivy, Chemotherapie und Rituximab bei Myelosuppression

Anwendungs- Schweregrad der Dosisanpassunggebiet Myelosuppressionan Tag 1 eines jeden

Zyklus

Bisher Grad 3 - 4 Jegliche Behandlung unterbrechen, bis Wiederanstieg derunbehandeltes Neutropenie ANC* auf > 1.000/µl.

DLBCL Bei Wiederanstieg der ANC auf > 1.000/µl an oder vor

Tag 7, Wiederaufnahme der vollständigen Behandlungohne Dosisreduktionen.

Bei Wiederanstieg der ANC auf > 1.000/µl nach Tag 7:

* Wiederaufnahme der vollständigen Behandlung;

Dosisreduktion von Cyclophosphamid und/oder

Doxorubicin um 25 - 50 % in Erwägung ziehen.

* Wenn bereits eine Dosisreduktion von

Cyclophosphamid und/oder Doxorubicin um 25 %erfolgt ist, Reduktion eines oder beider

Chemotherapeutika um 50 % in Erwägung ziehen.

Anwendungs- Schweregrad der Dosisanpassunggebiet Myelosuppressionan Tag 1 eines jeden

Zyklus

Grad 3 - 4 Jegliche Behandlung unterbrechen, bis Wiederanstieg der

Thrombozytopenie Thrombozyten auf > 75.000/µl.

Bei Wiederanstieg der Thrombozyten auf > 75.000/µl anoder vor Tag 7, Wiederaufnahme der vollständigen

Behandlung ohne Dosisreduktionen.

Bei Wiederanstieg der Thrombozyten auf > 75.000/µlnach Tag 7:

* Wiederaufnahme der vollständigen Behandlung;

Dosisreduktion von Cyclophosphamid und/oder

Doxorubicin um 25 - 50 % in Erwägung ziehen.

* Wenn bereits eine Dosisreduktion von

Cyclophosphamid und/oder Doxorubicin um 25 %erfolgt ist, Reduktion eines oder beider

Chemotherapeutika um 50 % in Erwägung ziehen.

R/R DLBCL Grad 3 - 4 Jegliche Behandlung unterbrechen, bis Wiederanstieg der

Neutropenie1 ANC auf > 1.000/µl.

Bei Wiederanstieg der ANC auf > 1.000/µl an oder vor

Tag 7, Wiederaufnahme der vollständigen Behandlungohne zusätzliche Dosisreduktionen.

Bei Wiederanstieg der ANC auf > 1.000/µl nach Tag 7:

* Wiederaufnahme der vollständigen Behandlung mit

Dosisreduktion von Bendamustin entweder von90 mg/m2 auf 70 mg/m2 oder von 70 mg/m2 auf50 mg/m2.

* Wenn bereits eine Dosisreduktion von Bendamustinauf 50 mg/m2 erfolgt ist, Behandlung komplettabbrechen.

Grad 3 - 4 Jegliche Behandlung unterbrechen, bis Wiederanstieg der

Thrombozytopenie1 Thrombozyten auf > 75.000/µl.

Bei Wiederanstieg der Thrombozyten auf > 75.000/µl anoder vor Tag 7, Wiederaufnahme der vollständigen

Behandlung ohne Dosisreduktionen.

Bei Wiederanstieg der Thrombozyten auf > 75.000/µlnach Tag 7:

* Wiederaufnahme der vollständigen Behandlung mit

Dosisreduktion von Bendamustin entweder von90 mg/m2 auf 70 mg/m2 oder von 70 mg/m2 auf50 mg/m2.

* Wenn bereits eine Dosisreduktion von Bendamustinauf 50 mg/m2 erfolgt ist, Behandlung komplettabbrechen.

1 Wenn die Primärursache lymphombedingt ist, muss die Dosis von Bendamustin möglicherweise nicht reduziertwerden.

*ANC: absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)

Für Dosisanpassungen bei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (Abschnitt 4.4), siehe

Tabelle 3.

Tabelle 3: Dosisanpassungen von Polivy bei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion(infusion-related reaction, IRR)

Anwendungs- Schweregrad der Dosisanpassunggebiet IRR an Tag 1 einesjeden Zyklus

Bisher Grad 1 - 3 Unterbrechung der Infusion von Polivy undunbehandeltes IRR Einleitung einer unterstützenden Behandlung.und R/R DLBCL Beim ersten Auftreten von Giemen, Bronchospasmusoder einer generalisierten Urtikaria von Grad 3,

Behandlung mit Polivy dauerhaft abbrechen.

Bei wiederkehrendem Giemen oder Urtikaria von

Grad 2 oder dem wiederkehrenden Auftretenjeglicher Symptome von Grad 3, Behandlung mit

Polivy dauerhaft abbrechen.

Andernfalls kann die Infusion, nach vollständigem

Abklingen der Symptome, mit einer um 50 %verringerten Infusionsgeschwindigkeit wie vor der

Unterbrechung fortgeführt werden. Treten keineweiteren Symptome einer Reaktion im

Zusammenhang mit einer Infusion auf, kann die

Infusionsgeschwindigkeit in Schritten von50 mg/Std. alle 30 Minuten erhöht werden.

Beim nächsten Behandlungszyklus Polivy über90 Minuten infundieren. Tritt keine Reaktion im

Zusammenhang mit einer Infusion auf, können dienachfolgenden Infusionen über 30 Minutenverabreicht werden. Vor jedem Behandlungszyklus

Prämedikation verabreichen.

Grad 4 Infusion von Polivy sofort abbrechen.

IRR Einleitung einer unterstützenden Behandlung.

Behandlung mit Polivy dauerhaft abbrechen.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung von Polivy erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung von Polivyerforderlich. Eine Dosisempfehlung für Patienten mit CrCl < 30 ml/min wurde aufgrund begrenzter

Daten nicht bestimmt.

Die Anwendung von Polivy bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubingrößer als 1,5 × obere Normalgrenze [upper limit of normal, ULN]) ist zu vermeiden.

Eine Anpassung der Anfangsdosis ist nicht erforderlich, wenn Polivy bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Bilirubin größer als ULN bis kleiner oder gleich 1,5 × ULN oder Aspartat-

Aminotransferase [AST] größer als ULN) angewendet wird.

In der Studienpopulation mit leichter Leberfunktionsstörung [definiert als AST oder ALT > 1,0 bis2,5 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN] gab es einen Anstieg der unkonjugierten

MMAE-Exposition um weniger als 40 %, der nicht als klinisch signifikant eingestuft wurde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Polivy bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichtuntersucht. Es liegen keine Daten vor.

Polivy wird intravenös angewendet.

Die Initialdosis von Polivy ist als 90-minütige intravenöse Infusion zu verabreichen. Die Patientensind während der Infusion und für mindestens 90 Minuten nach Beendigung der Initialdosis auf

IRR/Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen.

Wenn die vorherige Infusion gut vertragen wurde, kann die nachfolgende Dosis von Polivy als30-minütige Infusion verabreicht werden und die Patienten sind während der Infusion und fürmindestens 30 Minuten nach Beendigung der Infusion zu überwachen.

Polivy muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht von Angehörigen von

Gesundheitsberufen rekonstituiert und verdünnt werden. Polivy ist als intravenöse Infusion durch eineigenes Infusionssystem, das mit einem sterilen, pyrogenfreien, Inline- oder Add-on-Filter (0,2 oder0,22 Mikrometer Porengröße) mit niedriger Proteinbindungskapazität und einem Katheter ausgestattetist, anzuwenden. Polivy darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Vorsichtsmaßnahmen vor Handhabung oder Anwendung des Arzneimittels

Polivy enthält eine zytotoxische Komponente, die kovalent an den monoklonalen Antikörpergebunden ist. Angemessene Verfahren für die korrekte Handhabung und Beseitigung sind zu befolgen(siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Schwerwiegende und schwere Neutropenie und febrile Neutropenie wurden bereits im ersten Zyklusbei Patienten berichtet, die mit Polivy behandelt wurden. Die prophylaktische Gabe von Granulozyten-

Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) war in der klinischen Entwicklung vorgeschrieben und ist in

Erwägung zu ziehen. Thrombozytopenie oder Anämie von Grad 3 oder 4 können ebenfalls unter

Anwendung von Polivy auftreten. Das große Blutbild ist vor jeder Anwendung von Polivy zuüberprüfen. Eine häufigere Überwachung der Laborwerte und/oder ein Aufschub oder ein Abbruch der

Behandlung mit Polivy ist bei Patienten mit Neutropenie und/oder Thrombozytopenie von Grad 3 oder4 in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Periphere Neuropathie (PN)

Eine PN wurde bei mit Polivy behandelten Patienten bereits im ersten Zyklus berichtet und das Risikosteigt mit aufeinanderfolgenden Dosen an. Bei Patienten mit vorbestehender PN kann es zu einer

Verschlechterung dieser Nebenwirkung kommen. Bei der PN, die unter Behandlung mit Polivyberichtet wurde, handelt es sich überwiegend um sensorische PN. Dennoch wurde auch motorischeund sensomotorische PN berichtet. Patienten sind auf Symptome einer PN, wie Hypästhesie,

Hyperästhesie, Parästhesie, Dysästhesie, neuropathische Schmerzen, Gefühl des Brennens,

Muskelschwäche und Gangstörungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen eine neue PN auftrittoder sich eine PN verschlechtert, kann ein Aufschub, eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der

Behandlung mit Polivy erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Infektionen, einschließlichopportunistische Infektionen, wie Pneumonie (einschließlich Pneumocystis jirovecii und andere durch

Pilze verursachte Pneumonien), Bakteriämie, Sepsis, Herpesinfektion und Zytomegalievirus-Infektion,wurden bei Patienten unter Behandlung mit Polivy berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Reaktivierunglatenter Infektionen wurde berichtet. Patienten sind während der Behandlung engmaschig auf

Anzeichen bakterieller, mykotischer oder viraler Infektionen zu überwachen und müssenmedizinischen Rat einholen, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome auftreten. Eine antiinfektive

Prophylaxe ist über den gesamten Zeitraum der Behandlung mit Polivy in Betracht zu ziehen. Bei

Vorliegen einer aktiven schweren Infektion ist Polivy nicht zu verabreichen. Polivy und jeglichegleichzeitige Chemotherapie ist bei Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen auftreten,abzubrechen.

Humaner Immundefizienz-Virus (HIV)

Polivy wurde bei Patienten mit HIV nicht untersucht. Hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von

CYP3A-Inhibitoren, siehe Abschnitt 4.5.

Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe sind nicht gleichzeitig mit der Behandlung anzuwenden.

Es wurden keine Studien bei Patienten durchgeführt, die kurz vor Behandlungsbeginn

Lebendimpfstoffe erhalten haben.

PML wurde unter Behandlung mit Polivy berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sindengmaschig auf neue oder sich verschlechternde neurologische, kognitive oder

Verhaltensveränderungen, die auf eine PML hinweisen, zu überwachen. Wenn Verdacht auf eine PMLbesteht, ist die Behandlung mit Polivy und jegliche gleichzeitige Chemotherapie zu unterbrechen undwenn die Diagnose bestätigt wird, dauerhaft abzusetzen.

Für Patienten mit hoher Tumorlast und schnell proliferierendem Tumor kann ein erhöhtes Risiko fürdie Entwicklung eines TLS bestehen. Geeignete Maßnahmen/eine geeignete Prophylaxe in

Übereinstimmung mit lokalen Leitlinien sind vor Beginn der Behandlung mit Polivy zu ergreifen.

Während einer Behandlung mit Polivy sind Patienten engmaschig auf das Auftreten eines TLS zuüberwachen.

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion

Polivy kann IRR verursachen, einschließlich schwere Fälle. Verzögerte IRR bis zu 24 Stunden nachder Behandlung mit Polivy sind aufgetreten. Vor der Behandlung mit Polivy sind ein

Antihistaminikum und ein Antipyretikum zu verabreichen und die Patienten sind während der Infusionengmaschig zu überwachen. Tritt eine IRR auf, ist die Infusion zu unterbrechen und entsprechendemedizinische Maßnahmen sind einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf dem Wirkmechanismus und präklinischen Studien kann Polivy bei Anwendung an

Schwangeren den Fötus schädigen (siehe Abschnitt 5.3). Schwangere sind über das Risiko für den

Fötus aufzuklären.

Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit Polivy und fürmindestens 9 Monate nach der letzten Dosis, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden(siehe Abschnitt 4.6). Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen,während der Behandlung mit Polivy und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis, einezuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

In präklinischen Studien führte Polatuzumab Vedotin zu testikulärer Toxizität und kann die männliche

Reproduktionsfähigkeit und Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Deswegen wird Männern, die mit Polivy behandelt werden, geraten, vor Behandlungsbeginn

Spermaproben einfrieren und aufbewahren zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Von den 435 bisher unbehandelten DLBCL-Patienten, die in der Studie GO39942 mit Polivy in

Kombination mit R-CHP behandelt wurden, waren 227 (52,2 %) ≥ 65 Jahre. Patienten ≥ 65 Jahrehatten eine Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen von 39,2 % und Patienten < 65 Jahre von28,4 %. Eine vergleichbare Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen wurde bei älteren Patientenim R-CHOP-Behandlungsarm festgestellt.

Von den 151 vorbehandelten DLBCL-Patienten, die in der Studie GO29365 mit Polivy in

Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) behandelt wurden, waren 103 (68 %) ≥ 65 Jahre.

Patienten ≥ 65 Jahre hatten eine vergleichbare Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (55 %) zu

Patienten < 65 Jahre (56 %). Klinische Studien mit Polivy schlossen keine ausreichende Anzahl an

Patienten ≥ 65 Jahre ein, um zu ermitteln, ob sie anders auf Polivy ansprechen als jüngere Patienten.

Schwerwiegende Fälle von Hepatotoxizität, die vergleichbar mit einem hepatozellulären Schadenwaren, einschließlich Erhöhungen der Transaminasen und/oder des Bilirubins, sind bei Patienten unter

Behandlung mit Polivy aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine vorbestehende Lebererkrankung,erhöhte Ausgangs-Leberenzymwerte und gleichzeitig angewendete Arzneimittel können das Risikoerhöhen. Die Leberenzym- und Bilirubinwerte sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 20. Jede Durchstechflasche mit Polivy 30 mg Pulver zur

Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats enthält 1,8 mg Polysorbat 20. Jede Durchstechflaschemit Polivy 140 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats enthält 8,4 mg

Polysorbat 20, entsprechend 1,2 mg/ml. Polysorbat 20 kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine klinischen Studien beim Menschen mit Polatuzumab Vedotin zu Wechselwirkungenmit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die CYP3A4-Inhibitoren, -Substrateoder -Induktoren sind und mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die P-gp-Inhibitoren sind

Basierend auf physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen (PBPK) von MMAE, welches aus

Polatuzumab Vedotin freigesetzt wird, können starke CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol) die Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (area under the concentration-time curve,

AUC) von unkonjugiertem MMAE um 48 % erhöhen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-

Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten (z. B.

Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol,

Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol), sind engmaschiger auf Anzeichen für

Toxizitäten zu überwachen.

Unkonjugiertes MMAE verändert voraussichtlich die AUC gleichzeitig angewendeter Arzneimittel,die CYP3A4-Substrate sind (z. B. Midazolam), nicht.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,

Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können die Exposition von unkonjugiertem MMAEverringern.

Arzneimittelwechselwirkungen von Rituximab, Bendamustin, Cyclophosphamid und Doxorubicin in

Kombination mit Polatuzumab Vedotin

Die Pharmakokinetik (PK) von Rituximab, Bendamustin, Cyclophosphamid und Doxorubicin wirddurch die gleichzeitige Anwendung von Polatuzumab Vedotin nicht beeinflusst. Basierend auf PK-

Populationsanalysen wird gleichzeitig angewendetes Rituximab mit um 24 % erhöhter Plasma-AUCvon antikörperkonjugiertem MMAE (acMMAE) und um 37 % verringerter unkonjugierter Plasma-

AUC von MMAE in Verbindung gebracht. Die Plasma-AUC von acMMAE und unkonjugierter

MMAE für Polivy plus R-CHP entsprechen denen in anderen Studien mit Polivy. Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bendamustin hat keine Wirkung auf acMMAE- und unkonjugierte MMAE-Plasma-AUC.

Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit Polatuzumab Vedotinund für mindestens 9 Monate nach der letzten Dosis, eine zuverlässige Verhütungsmethodeanzuwenden.

Männliche Patienten von Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der

Behandlung mit Polatuzumab Vedotin und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis, einezuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Es gibt keine Daten zu Schwangeren unter Behandlung mit Polivy. Tierexperimentelle Studien habeneine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf dem Wirkmechanismus undpräklinischen Studien kann Polatuzumab Vedotin den Fötus schädigen, wenn es bei Schwangerenangewendet wird. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstestdurchzuführen. Die Anwendung von Polivy während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen, es sei denn derpotenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Es ist nicht bekannt, ob Polatuzumab Vedotin oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während einer

Behandlung mit Polivy und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

In präklinischen Studien führte Polatuzumab Vedotin zu testikulärer Toxizität und kann die männliche

Reproduktionsfähigkeit und Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Deswegen wird Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, geraten, vor

Behandlungsbeginn Spermaproben einfrieren und aufbewahren zu lassen. Männern, die mit Polivybehandelt werden, wird empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten

Dosis kein Kind zu zeugen.

Polivy hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. IRR, PN, Ermüdung (Fatigue) und Schwindelgefühl können während der Behandlung mit

Polivy auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Sicherheit von Polivy wurde bei 435 Patienten in der Studie GO39942 (POLARIX) bewertet. Diein Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen wurden identifiziert:

* während der Behandlung und der Nachbeobachtung von bisher unbehandelten DLBCL-

Patienten, die in der pivotalen klinischen Prüfung GO39942 (POLARIX) Polivy plus R-CHP(n = 435) oder R-CHOP (n = 438) erhielten. In der Gruppe Polivy plus R-CHP erhielten 91,7 %der Patienten 6 Zyklen Polivy versus 88,5 % der Patienten, die in der R-CHOP-Gruppe6 Zyklen Vincristin erhielten.

Bei bisher unbehandelten DLBCL-Patienten, die mit Polivy plus R-CHP behandelt wurden:

* Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 30 %) bei mit Polivy plus R-CHPbehandelten bisher unbehandelten DLBCL-Patienten, waren periphere Neuropathie (52,9 %),

Übelkeit (41,6 %), Neutropenie (38,4 %) und Diarrhö (30,8 %).

* Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 24,1 % der mit Polivy plus R-CHP behandelten

Patienten berichtet.

* Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten berichtetwurden, waren febrile Neutropenie (10,6 %) und Pneumonie (5,3 %).

* Die Nebenwirkung, die bei > 1 % der mit Polivy plus R-CHP behandelten Patienten zu einem

Abbruch der Therapie führte, war Pneumonie (1,1 %).

Die Sicherheit von Polivy wurde bei 151 Patienten in der Studie GO29365 bewertet. Die in

Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen wurden identifiziert:

* während der Behandlung und der Nachbeobachtung von vorbehandelten DLBCL-Patienten(n = 151) in der pivotalen klinischen Studie GO29365. Das schließt Patienten aus der Run-in-

Phase (n = 6), randomisierte Patienten (n = 39) und Patienten aus der erweiterten Kohorte(n = 106), die Polivy plus BR, verglichen zu randomisierten Patienten (n = 39), die nur BRerhielten, ein. Die Patienten erhielten in den Behandlungsarmen im Median5 Behandlungszyklen, wohingegen Patienten im Vergleichsarm im Median3 Behandlungszyklen erhielten.

Bei vorbehandelten DLBCL-Patienten, die mit Polivy plus BR behandelt wurden:

* Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 30 %) (alle Grade) bei vorbehandelten

DLBCL-Patienten, die mit Polivy plus BR behandelt wurden, waren Neutropenie (45,7 %),

Diarrhö (35,8 %), Übelkeit (33,1 %), Thrombozytopenie (32,5 %), Anämie (31,8 %) undperiphere Neuropathie (30,5 %).

* Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 41,7 % der mit Polivy plus BR behandelten

Patienten berichtet.

* Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten berichtetwurden, waren febrile Neutropenie (10,6 %), Sepsis (9,9 %), Pneumonie (8,6 %) und Fieber(7,9 %).

* Die Nebenwirkung, die bei > 5 % der mit Polivy plus BR behandelten Patienten zu einem

Abbruch der Therapie führte, war Thrombozytopenie (7,9 %).

Die Nebenwirkungen, die bei 586 mit Polivy behandelten Patienten aufgetreten sind, sind in Tabelle 4dargestellt. Die Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß MedDRA nach Systemorganklasse (systemorgan class = SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die folgenden Häufigkeitskategorienwurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen bei mit

Polivy behandelten Patienten auftraten

Sehr häufig Pneumoniea, Infektion der oberen Atemwege

Häufig Sepsisa, Herpesvirus-Infektiona, Zytomegalievirus-Infektion,

Harnwegsinfektionc

Sehr häufig Febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Häufig Lymphopenie, Panzytopenie

Sehr häufig Hypokaliämie, Appetit vermindert

Häufig Hypokalzämie, Hypalbuminämie

Sehr häufig Periphere Neuropathie

Häufig Schwindelgefühl

Gelegentlich Sehen verschwommenb

Sehr häufig Husten

Häufig Pneumonitis, Dyspnoec

Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Mukositisc, Abdominalschmerz

Sehr häufig Alopeziec

Häufig Pruritus, Hautinfektionc, Ausschlagc, trockene Hautc

Häufig Arthralgie, Myalgiec

Sehr häufig Fieber, Ermüdung (Fatigue), Asthenie

Häufig Peripheres Ödemc, Schüttelfrost

Untersuchungen

Sehr häufig Gewicht erniedrigt

Häufig Transaminasen erhöht, Lipase erhöhtb, Hypophosphatämie

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusiona Nebenwirkungen, die mit tödlichem Ausgang assoziiert sindb Nebenwirkungen, die nur bei rezidivierendem oder refraktärem DLBCL beobachtet wurden.c Nebenwirkungen, die nur bei bisher unbehandeltem DLBCL beobachtet wurden.

Die aufgelisteten Nebenwirkungen wurden sowohl bei bisher unbehandeltem DLBCL als auch beirezidivierendem oder refraktärem DLBCL beobachtet, sofern nicht mit Fußnote versehen

Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen: keine

In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) brachen 0,5 % der Patienten im

Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP die Studienbehandlung aufgrund einer Neutropenie ab. Im

Behandlungsarm mit R-CHOP brach kein Patient die Studienbehandlung aufgrund einer Neutropenieab. Thrombozytopenische Ereignisse führten bei 0,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit Polivyplus R-CHP zu einem Abbruch der Studienbehandlung, während es im Behandlungsarm mit R-CHOPbei keinem Patienten zu einem Abbruch kam. Weder im Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHPnoch im Behandlungsarm mit R-CHOP brach ein Patient die Behandlung aufgrund von Anämie ab.

In der unverblindeten Studie GO29365 brachen 4 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit

Polivy plus BR die Anwendung von Polivy aufgrund von Neutropenie ab, während es im

Behandlungsarm mit BR bei 2,6 % der Patienten zu einem Abbruch kam. Thrombozytopenische

Ereignisse führten bei 7,9 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR zu einem

Behandlungsabbruch und bei 5,1 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Kein Patient brach die

Behandlung aufgrund einer Anämie ab, weder in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR noch im

Behandlungsarm mit BR. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR wurden Neutropenien,

Thrombozytopenien bzw. Anämien von jeweils Grad 3 oder höher bei 40,4 % der Patienten, bei25,8 % der Patienten bzw. bei 12,6 % der Patienten festgestellt.

Periphere Neuropathie (PN)

In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurde im Behandlungsarm mit Polivy plus

R-CHP bei 39,1 % der Patienten eine PN Grad 1, bei 12,2 % der Patienten eine PN Grad 2 und bei1,6 % der Patienten eine PN Grad 3 berichtet. Im Behandlungsarm mit R-CHOP wurde bei 37,2 % der

Patienten eine PN Grad 1, bei 15,5 % der Patienten eine PN Grad 2 und bei 1,1 % der Patienten eine

PN Grad 3 berichtet. Es wurde keine PN Grad 4 - 5 im Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP oderim Behandlungsarm mit R-CHOP berichtet. Aufgrund einer PN brachen 0,7 % der Patienten im

Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP die Behandlung ab, im Vergleich zu 2,3 % der Patienten im

Behandlungsarm mit R-CHOP. 4,6 % der Patienten im Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHPbenötigten eine Dosisreduktion der Studienbehandlung aufgrund von PN, im Vergleich zu 8,2 % im

Behandlungsarm mit R-CHOP. Im Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP betrug die mediane Zeitbis zum Auftreten des ersten PN-Ereignisses 2,27 Monate im Vergleich zu 1,87 Monaten im

Behandlungsarm mit R-CHOP. PN-Ereignisse klangen bei 57,8 % der Patienten im Behandlungsarmmit Polivy plus R-CHP zum klinischen Stichtag ab, verglichen mit 66,9 % in der R-CHOP-Gruppe.

Die mediane Zeit bis zum Verschwinden der peripheren Neuropathie betrug 4,04 Monate im

Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP im Vergleich zu 4,6 Monaten im Behandlungsarm mit R-

CHOP.

In der unverblindeten Studie GO29365 wurde in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR bei15,9 % der Patienten eine PN Grad 1 und bei 12,6 % der Patienten eine PN Grad 2 berichtet. Im

Behandlungsarm mit BR wurde bei 2,6 % der Patienten eine PN Grad 1 und bei 5,1 % der Patienteneine PN Grad 2 berichtet. Eine PN Grad 3 wurde in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BRberichtet und im Behandlungsarm mit BR berichtete kein Patient PN-Ereignisse. Es wurde keine PN

Grad 4 - 5 in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR oder im Behandlungsarm mit BR berichtet.

Aufgrund einer PN brachen 2,6 % der Patienten die Behandlung mit Polivy ab und 2,0 % der Patientenbenötigten eine Dosisreduktion. Kein Patient brach im Behandlungsarm mit BR die Behandlung aboder benötigte aufgrund einer PN eine Dosisreduktion. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BRbetrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer PN 1,6 Monate und 39,1 % der Patienten mit

PN-Ereignissen berichteten im Verlauf über ein Abklingen der Ereignisse.

In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurden bei 49,7 % der Patienten im

Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP und bei 42,7 % der Patienten im Behandlungsarm mit R-

CHOP Infektionen, einschließlich Pneumonie und andere Arten von Infektionen, berichtet.

Infektionen von Grad 3 - 4 traten bei 14,0 % der Patienten im Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHPund bei 11,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit R-CHOP auf. Im Behandlungsarm mit Polivyplus R-CHP wurden bei 14,0 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 1,1 % der

Patienten tödliche Infektionen berichtet. Im Behandlungsarm mit R-CHOP wurden bei 10,3 % der

Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 1,4 % der Patienten tödliche Infektionen berichtet.7 Patienten (1,6 %) im Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP brachen die Behandlung aufgrundeiner Infektion ab, verglichen mit 10 Patienten (2,3 %) im Behandlungsarm mit R-CHOP.

In der unverblindeten Studie GO29365 wurden Infektionen, einschließlich Pneumonie und anderer

Arten von Infektionen, bei 48,3 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR und bei51,3 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR berichtet. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus

BR wurden bei 27,2 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 6,6 % der Patienten tödlichverlaufende Infektionen berichtet. Im Behandlungsarm mit BR wurden bei 30,8 % der Patientenschwerwiegende Infektionen und bei 10,3 % der Patienten tödlich verlaufende Infektionen berichtet.

In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR brachen vier Patienten (2,6 %) die Behandlungaufgrund von einer Infektion ab, im Vergleich zu zwei Patienten (5,1 %) im Behandlungsarm mit BR.

In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurden keine Fälle einer PML berichtet.

In der unverblindeten Studie GO29365 kam es bei einem mit Polivy plus Bendamustin und

Obinutuzumab behandelten Patienten zu einer tödlich verlaufenen PML. Dieser Patient hatte dreivorangegangene Therapielinien erhalten, die Anti-CD20-Antikörper enthielten.

In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurde bei 10,6 % der Patienten im

Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP und bei 7,3 % der Patienten im Behandlungsarm mit

R-CHOP eine Lebertoxizität berichtet. Im Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP waren die meisten

Ereignisse von Grad 1 - 2 (8,7 %); Ereignisse von Grad 3 wurden bei 1,8 % der Patienten berichtet. Estraten keine Ereignisse von Grad 4 oder 5 auf. Schwerwiegende Ereignisse einer Lebertoxizitätwurden bei 1 Patienten (0,2 %) berichtet und waren reversibel.

In einer anderen Studie wurden zwei Fälle schwerwiegender Lebertoxizität (hepatozellulärer Schadenund Steatosis hepatis) berichtet, die reversibel waren.

Gastrointestinale Toxizität

In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurde gastrointestinale Toxizität bei76,1 % der Patienten im Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHP berichtet, im Vergleich zu 71,9 %der Patienten im Behandlungsarm mit R-CHOP. Die meisten Ereignisse waren von Grad 1 - 2 und

Ereignisse von Grad ≥ 3 wurden bei 9,7 % der Patienten im Behandlungsarm mit Polivy plus R-CHPgegenüber 8,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit R-CHOP berichtet. Die häufigsten Ereignissegastrointestinaler Toxizität waren Übelkeit und Diarrhö.

In der unverblindeten Studie GO29365 wurde gastrointestinale Toxizität bei 72,8 % der Patienten inden Behandlungsarmen mit Polivy plus BR berichtet, im Vergleich zu 66,7 % der Patienten im

Behandlungsarm mit BR. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 - 2 und Grad 3 - 4 Ereignisse wurdenbei 16,5 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR berichtet, im Vergleich zu12,9 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Die häufigsten gastrointestinalen Ereignisse waren

Diarrhö und Übelkeit.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Diebisher höchste getestete Dosis beträgt 2,4 mg/kg, die als intravenöse Infusion angewendet wurde. Indieser Dosis traten PN-Ereignisse mit höherer Häufigkeit und höherem Schweregrad auf. Bei

Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung gekommen ist, ist die Infusion sofort abzubrechen undeine engmaschige Überwachung ist angezeigt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Arzneimittel; monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX14

Polatuzumab Vedotin ist ein gegen CD79b-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das bevorzugtan B-Zellen einen Mitosehemmstoff abgibt (Monomethylauristatin E oder MMAE), was zur Abtötungmaligner B-Zellen führt. Das Polatuzumab-Vedotin-Molekül besteht aus MMAE, welches über einenspaltbaren Linker kovalent an einen humanisierten monoklonalen Immunglobulin-G1-Antikörpergebunden ist. Der monoklonale Antikörper bindet mit hoher Affinität und Selektivität an CD79b, eine

Zelloberflächenkomponente des B-Zell-Rezeptors. Die CD79b-Expression ist auf normale Zelleninnerhalb der B-Zelllinien (mit Ausnahme von Plasmazellen) und auf maligne B-Zellen beschränkt.

CD79b wird bei > 95 % der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome exprimiert. Nach Bindung an

CD79b wird Polatuzumab Vedotin schnell internalisiert und der Linker durch lysosomale Proteasenabgespalten, um die intrazelluläre Freisetzung von MMAE zu ermöglichen. MMAE bindet an

Mikrotubuli und tötet sich teilende Zellen durch Mitosehemmung und Induktion der Apoptose.

Basierend auf EKG-Daten aus zwei unverblindeten Studien bei Patienten mit vorbehandeltenmalignen B-Zell-Erkrankungen verlängerte Polatuzumab Vedotin in der empfohlenen Dosierung nichtdas mittlere QTc-Intervall in klinisch relevantem Ausmaß.

Bisher unbehandeltes DLBCL

Die Wirksamkeit von Polivy wurde in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (POLARIX, GO39942) an 879 Patienten mit bisherunbehandeltem DLBCL untersucht.

Geeignete Patienten waren zwischen 18 - 80 Jahre alt, hatten einen Internationalen Prognostischen

Index(IPI)-Score von 2 - 5 und einen Eastern-Cooperative-Oncology-Group-Performance-Status(ECOG-PS) von 0 - 2. Zu den Histologien gehörten DLBCL [nicht anderweitig spezifiziert (nototherwise specified, NOS), ABC-(activated B-cell-)DLBCL, GCB-(germinal center B-cell)DLBCL],

HGBCL (NOS, Double-Hit, Triple-Hit) und andere Subtypen des großzelligen B-Zell-Lymphoms(EBV-positiv, T-Zell-/Histiozyten-reich). Die Patienten hatten kein bekanntes ZNS-Lymphom undkeine periphere Neuropathie > Grad 1.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Polivy plus R-CHP oder

R-CHOP für sechs 21-tägige Zyklen, gefolgt von zwei zusätzlichen Zyklen mit Rituximab allein inbeiden Armen. Die Patienten wurden nach IPI-Score (2 vs. 3 - 5), Vorhandensein oder

Nichtvorhandensein einer Bulky-Disease (Läsion ≥ 7,5 cm) und nach geografischer Regionstratifiziert.

Polivy wurde intravenös in einer Dosis von 1,8 mg/kg an Tag 1 der Zyklen 1 - 6 verabreicht. R-CHPoder R-CHOP wurden ab Tag 1 der Zyklen 1 - 6 verabreicht, gefolgt von Rituximab allein an Tag 1der Zyklen 7 - 8. Die Dosierung in jedem Behandlungsarm war wie folgt:

* Polivy + R-CHP-Arm: Polivy 1,8 mg/kg, Rituximab 375 mg/m², Cyclophosphamid 750 mg/m²,

Doxorubicin 50 mg/m² sowie Prednison oral 100 mg/Tag, an den Tagen 1 - 5 jedes Zyklus.

* R-CHOP-Arm: Rituximab 375 mg/m², Cyclophosphamid 750 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m²,

Vincristin 1,4 mg/m² sowie Prednison oral 100 mg/Tag, an den Tagen 1 - 5 jedes Zyklus.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen Merkmale und der

Krankheitsmerkmale zu Behandlungsbeginn insgesamt ausgewogen. Das mediane Alter betrug65 Jahre (Spanne 19 bis 80 Jahre), 53,6 % der Patienten waren hellhäutig und 53,8 % waren männlich.43,8 % hatten eine Bulky-Disease, 38,0 % einen IPI-Wert von 2, 62,0 % einen IPI-Wert von 3 bis 5und 88,7 % eine Erkrankung von Grad 3 oder 4.

Bei 211 Patienten wurde kein Ergebnis für die Ursprungszelle (cell of origin, COO) gemeldet. Von der

COO-auswertbaren Population (n = 668) wiesen 33,1 % der Patienten ein ABC-artiges DLBCL und52,7 % der Patienten ein GCB-artiges DLBCL auf, das mittels Genexpressionsanalysen bestimmtwurde.

Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben. Diemediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 28,2 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in

Tabelle 5 und in Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit bisher unbehandeltem DLBCLaus der Studie GO39942 (POLARIX)

Polivy + R-CHP R-CHOPn = 440 n = 439

Primärer Endpunkt

Progressionsfreies Überleben1,*

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 107 (24,3 %) 134 (30,5 %)

HR (95-%-KI) 0,73 [0,57; 0,95]p-Wert3,** 0,01772-Jahres-Schätzung für PFS (%) 76,7 70,2[95-%-KI] [72,65; 80,76] [65,80; 74,61]

Wesentliche sekundäre Endpunkte

Ereignisfreies Überleben (EFS 1eff)

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 112 (25,5 %) 138 (31,4%)

HR [95-%-KI] 0,75 [0,58; 0,96]p-Wert3,** 0,0244

Objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR)zu Behandlungsende2

Patienten mit Ansprechen (%) (CR, PR) 376 (85,5 %) 368 (83,8 %)

Unterschied der Ansprechrate (%) [95-%-KI] 1,63 [-3,32; 6,57]

Vollständiges Ansprechen (%) (CR)2,*

Patienten mit Ansprechen (%) 343 (78,0 %) 325 (74,0 %)

Unterschied der Ansprechrate (%) [95-%-KI] 3,92 [-1,89; 9,70]

Partielles Ansprechen (%) (PR) 33 (7,5 %) 43 (9,8 %)95-%-KI Clopper-Pearson [5,22; 10,37] [7,18; 12,97]

INV: Prüfarzt (investigator); BICR: Verblindetes unabhängiges Prüfkomitee (Blinded independent centralreview); KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; PFS: Progressionsfreies Überleben (Progression freesurvival); EFSeff: Ereignisfreies Überleben bezogen auf Wirksamkeit (Event free survival efficacy): wirdverwendet, um EFS-Ereignisse widerzuspiegeln, die die Wirksamkeit adressieren, und ist definiert als Zeit vom

Datum der Randomisierung bis zum frühesten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Fortschreiten der

Erkrankung/Rezidiv, Tod jedweder Ursache, vom Prüfarzt bewertete primäre wirksamkeitsbezogene

Notwendigkeit (außer Fortschreiten der Erkrankung/Rezidiv), die zur Einleitung einer nicht protokollgemäßen

Anti-Lymphom-Behandlung (non-protocol specified anti-lymphoma treatment, NALT) geführt hat oder wennnach Abschluss der Behandlung eine Biopsie entnommen wurde, die unabhängig davon, ob eine NALTeingeleitet wurde oder nicht, eine positive Resterkrankung ergab; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel1) INV-bewertet2) BICR-bewertet3) stratifizierter Log-Rank-Test

* gemäß Lugano-2014-Kriterien

** stratifiziert nach IPI (2 vs. 3 - 5), Vorhandensein oder Abwesenheit von Bulky-Disease, geografische Region

Bei der Zwischenanalyse war der wesentliche sekundäre Endpunkt OS unreif und unterschied sichstatistisch nicht [stratifizierte Hazard Ratio von 0,94 (95-%-KI: 0,65; 1,37); p = 0,7524].

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Prüfarzt-bewerteten progressionsfreien Überlebens(PFS) in der Studie GO39942 (POLARIX)

Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung

Die Wirksamkeit von Polivy wurde in einer internationalen, multizentrischen, unverblindeten Studie(GO29365), die eine randomisierte Kohorte von 80 Patienten mit vorbehandeltem DLBCL einschloss,bewertet. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um entweder Polivy plus BR oder BR allein übersechs 21-Tage-Zyklen zu erhalten. Patienten wurden nach Ansprechdauer auf die letztevorangegangene Behandlung von ≤ 12 Monaten oder > 12 Monaten stratifiziert.

Geeignete Patienten kamen nicht für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT)in Frage und hatten nach Erhalt von mindestens einem vorangegangenen systemischen

Chemotherapieregime eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung. Die Studie schloss Patientenmit vorangegangener allogener HSCT, Lymphom des zentralen Nervensystems, transformiertemindolenten Lymphom, follikulärem Lymphom von Grad 3b, signifikanter kardiovaskulärer oderpulmonaler Erkrankung, aktiven Infektionen, AST oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 × ULNoder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN, Kreatinin > 1,5 × ULN (oder CrCl < 40 ml/min) aus, es sei denn,die veränderten Werte waren auf das zugrundeliegende Lymphom zurückzuführen.

Polivy wurde an Tag 2 des 1. Zyklus und an Tag 1 der Zyklen 2 - 6 intravenös in einer Dosierung von1,8 mg/kg verabreicht. Bendamustin wurde an den Tagen 2 und 3 des 1. Zyklus und den Tagen 1 und2 der Zyklen 2 - 6 intravenös in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag verabreicht. Rituximab wurde an

Tag 1 der Zyklen 1 - 6 in einer Dosierung von 375 mg/m2 verabreicht.

Unter den 80 Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit Polivy plus BR (n = 40) oder BR allein(n = 40) zugeteilt wurden, war die Mehrheit hellhäutig (71 %) und männlich (66 %) und das mediane

Alter betrug 69 Jahre (Spanne: 30 - 86 Jahre). 64 der 80 Patienten (80 %) hatten einen ECOG-PS von0 - 1 und 14 der 80 Patienten (18 %) hatten einen ECOG-PS von 2. Die Mehrheit der Patienten (98 %)hatten ein nicht anderweitig spezifiziertes (not otherwise specified, NOS) DLBCL. Insgesamt hatten48 % der Patienten eine ABC-(activated B-cell-)DLBCL und 40 % hatten eine GCB-(germinal center

B-cell like-)DLBCL. Die primären Gründe, warum Patienten nicht für eine HSCT in Frage kamen,waren Alter (40 %), nicht ausreichendes Ansprechen auf eine Behandlung (26 %) und

Therapieversagen einer vorangegangenen Transplantation (20 %). Die mediane Anzahlvorangegangener Therapien betrug 2 (Spanne: 1 - 7). 29 % (n = 23) der Patienten hatten einevorangegangene Therapie, 25 % (n = 20) hatten 2 vorangegangene Therapien und 46 % (n = 37) hatten3 oder mehr vorangegangene Therapien erhalten. Alle Patienten, mit Ausnahme eines Patienten im

Arm Polatuzumab Vedotin + BR der randomisierten Phase-II-Studie, hatten noch keine Bendamustin-

Behandlung erhalten. 80 % der Patienten hatten eine refraktäre Erkrankung. Bei Patienten, die

Polatuzumab Vedotin plus BR erhielten und deren CD3+-Lymphozytenzahl ausgewertet wurde,betrug die absolute CD3+-Lymphozytenzahl > 200 Zellen/µl bei 95 % der Patienten, die vor der

Therapie (n = 134) analysiert wurden, bei 79 % der Patienten, die am Ende der Behandlung (n = 72)bzw. bei 83 % der Patienten, die 6 Monate nach Ende der Behandlung (n = 18) analysiert wurden.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (complete response, CR) am Ende der

Behandlung (6 - 8 Wochen nach Tag 1 des 6. Behandlungszyklus oder der letzten Studienbehandlung),bewertet mittels PET-CT durch ein unabhängiges Prüfkomitee (Independent Review Committee,

IRC).

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit vorbehandeltem DLBCL aus

Studie GO29365

Polivy + Bendamustin + Bendamustin +

Rituximab Rituximabn = 40 n = 40

Mediane Beobachtungszeit 22 Monate

Primärer Endpunkt

Gesamtansprechrate* (IRC-bewertet) zum

Behandlungsende**

Patienten mit Ansprechen (%) 16 (40,0) 7 (17,5)

Unterschied der Ansprechrate (%) [95-%-KI] 22,5 [2,6; 40,2]p-Wert (CMH Chi-Quadrat-Test***) 0,0261

Wesentliche sekundäre und exploratorische

Endpunkte

Dauer des Ansprechens (INV-bewertet)

Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen

Patienten 28 13

Anzahl der Patienten mit Ereignis (%) 17 (60,7) 11 (84,6)

Mediane Dauer des Ansprechens (95-%-KI),

Monate 10,3 (5,6; nb) 4,1 (2,6; 12,7)

HR [95-%-KI] 0,44 (0,20; 0,95)p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert***) 0,0321

Gesamtansprechrate* (INV-bewertet) zu

Behandlungsende**

Patienten mit Ansprechen (%) (CR, PR) 19 (47,5) 7 (17,5)

Unterschied der Ansprechrate (%)[95-%-KI] 30,0 [9,5; 47,4]p-Wert (CMH Chi-Quadrat-Test***) 0,0036

Vollständiges Ansprechen (%) (CR) 17 (42,5) 6 (15,0)

Unterschied der Ansprechrate (%)[95-%-KI] 27,5 [7,7; 44,7]p-Wert (CMH Chi-Quadrat-Test***) 0,0061

Partielles Ansprechen (%) (PR) 2 (5,0) 1 (2,5)95-%-KI Clopper-Pearson [0,6; 16,9] [0,06; 13,2]

Beste Gesamtansprechrate* (INV-bewertet)

Patienten mit Ansprechen (%) (CR, PR) 28 (70,0) 13 (32,5)

Unterschied der Ansprechrate (%)[95-%-KI] 37,5 [15,6; 54,7]

Vollständiges Ansprechen (%) (CR) 23 (57,5) 8 (20,0)95-%-KI Clopper-Pearson [40,9; 73,0] [9,1; 35,7]

Partielles Ansprechen (%) (PR) 5 (12,5) 5 (12,5)95-%-KI Clopper-Pearson [4,2; 26,8] [4,2; 26,8]

KI: Konfidenzintervall; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; CR: vollständiges Ansprechen (complete response); DOR: Dauerdes Ansprechens (duration of response); HR: Hazard Ratio; INV: Prüfarzt (investigator); IRC: Unabhängiges Prüfkomitee(Independent Review Committee); nb: nicht bewertbar; PR: partielles Ansprechen (partial response)

* gemäß modifizierten Lugano-2014-Kriterien: Knochenmarksbestätigung des PET-CT CR erforderlich. PET-CT PRerforderte das Erreichen sowohl der PET-CT- als auch der CT-Kriterien.

** 6 - 8 Wochen nach Tag 1 des 6. Zyklus oder letzte Studienbehandlung

*** Stratifizierung durch Ansprechdauer auf die vorangegangene Therapie (≤ 12 Monate vs. > 12 Monate)

Das Gesamtüberleben (overall survival, OS) war ein explorativer Endpunkt mit nicht-kontrolliertem

Fehler 1. Art. Das mediane OS im Polivy plus BR-Arm betrug 12,4 Monate (95-%-KI: 9,0; nb)gegenüber 4,7 Monaten (95-%-KI: 3,7; 8,3) im Kontrollarm. Der nicht-adjustierte Schätzer für OS-HRbetrug 0,42. Unter Berücksichtigung des Einflusses von Baseline-Kovariablen wurde das OS-HR auf0,59 angepasst. Zu den Kovariablen gehörten der primär refraktäre Status, die Anzahl der vorherigen

Therapielinien, der IPI und eine vorherige Stammzelltransplantation.

Das vom Prüfer bewertete progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) war einexplorativer Endpunkt mit nicht-kontrolliertem Fehler 1. Art. Das mediane PFS im Polivy plus BR-

Arm betrug 7,6 Monate (95-%-KI: 6,0; 17,0) gegenüber 2,0 Monaten (95-%-KI: 1,5; 3,7) im

Kontrollarm. Der nicht-adjustierte Schätzer für PFS HR betrug 0,34.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunantwort bei Patienten,die mit Polatuzumab Vedotin behandelt wurden. In den Studien GO39442 (POLARIX) und GO29365wurden bei 1,4 % (6/427) bzw. 5,2 % (12/233) der Patienten Anti-Polatuzumab-Vedotin-Antikörpernachgewiesen, von denen keiner ein neutralisierender Antikörper war. Aufgrund der limitierten

Anzahl der Anti-Polatuzumab-Vedotin-Antikörper-positiven Patienten, können im Hinblick auf einepotenzielle Auswirkung der Immunogenität auf die Wirksamkeit oder Sicherheit keine

Schlussfolgerungen gezogen werden.

Immunogenitäts-Testergebnisse hängen stark von mehreren Faktoren ab, darunter Testempfindlichkeitund -spezifizität, Testmethoden, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, gleichzeitigangewendete Arzneimittel und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen ist ein Vergleich der

Inzidenz von Antikörpern gegen Polatuzumab Vedotin mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere

Substanzen eventuell irreführend.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Polivy eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung reifer B-

Zell-Neoplasien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Plasmaverfügbarkeit von antikörperkonjugiertem MMAE (acMMAE) stieg gegenüber dem

Dosisbereich von Polatuzumab Vedotin von 0,1 bis 2,4 mg/kg dosisproportional an. Nach der ersten

Dosis von 1,8 mg/kg Polatuzumab Vedotin betrug die mittlere maximale Konzentration (Cmax) vonacMMAE 803 (± 233) ng/ml und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve ab Zeitpunkt null bisunendlich (AUCinf) betrug 1.860 (± 966) Tag * ng/ml. Basierend auf der PK-Populationsanalyse stiegdie AUC von acMMAE in Zyklus 3 um etwa 30 % über die AUC aus Zyklus 1 und erreichte mehr als90 % der AUC von Zyklus 6. Die terminale Halbwertszeit für acMMAE in Zyklus 6 betrug etwa12 Tage (95-%-KI von 8,1 - 19,5 Tage). Basierend auf einer PK-Populationsanalyse beträgt dievorhergesagte acMMAE-Konzentration am Ende von Zyklus 6 ca. 80 % des theoretischen Steady-

State-Wertes. Expositionen von unkonjugiertem MMAE, der zytotoxischen Komponente von

Polatuzumab Vedotin, stiegen über den Dosisbereich von Polatuzumab Vedotin von 0,1 bis 2,4 mg/kgdosisproportional an. Die Plasmakonzentrationen von MMAE folgten einer durch die Bildungsratebegrenzten Kinetik. Nach der ersten Dosis von 1,8 mg/kg Polatuzumab Vedotin betrug die Cmax6,82 (± 4,73) ng/ml, die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration etwa 2,5 Tage und die terminale

Halbwertszeit etwa 4 Tage. Die Plasmaverfügbarkeiten von unkonjugiertem MMAE betragen < 3 %der acMMAE-Expositionen. Basierend auf der PK-Populationsanalyse kommt es nach wiederholterdreiwöchentlicher Dosierung zu einer Verringerung der unkonjugierten MMAE-Exposition im Plasma(AUC).

Basierend auf einer Post-hoc-Analyse von populationspharmakokinetischen Simulationen wird eineum nicht mehr als 55 % erhöhte Exposition gegenüber unkonjugiertem MMAE bei Patienten miteinem Körpergewicht von mehr als 100 kg angenommen.

Polivy wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen

Darreichungsformen durchgeführt.

Der Populationsschätzer des zentralen Verteilungsvolumens von acMMAE betrug 3,15 l, wasannähernd dem Plasmavolumen entsprach. In vitro bindet MMAE mäßig an menschliche

Plasmaproteine (71 - 77 %). In vitro geht MMAE nicht signifikant in menschliche rote Blutzellenüber; die Blut-Plasma-Ratio beträgt 0,79 zu 0,98.

In-vitro-Daten zeigen, dass MMAE ein P-gp-Substrat ist, aber in klinisch relevanten Konzentrationenkein Inhibitor von P-gp ist.

Man nimmt an, dass Polatuzumab Vedotin bei Patienten einen Katabolismus durchläuft, der zur

Produktion kleiner Peptide, Aminosäuren, unkonjugiertem MMAE und zugehörigen Kataboliten vonunkonjugiertem MMAE führt. Die Spiegel der MMAE-Metabolite wurden in menschlichem Plasmanicht gemessen.

In-vitro-Studien zeigen, dass MMAE ein Substrat für CYP3A4/5 ist, aber keine wichtigen CYP-

Enzyme induziert. MMAE ist ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4/5, der aber inklinisch relevanten Konzentrationen CYP3A4/5 nicht kompetitiv inhibiert.

MMAE ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.

Basierend auf einer PK-Populationsanalyse wird das Konjugat (acMMAE) primär durch nicht-spezifische lineare Clearance mit einem Wert von 0,9 l/Tag eliminiert. In-vivo-Studien mit Ratten, die

Polatuzumab Vedotin erhielten (mit radioaktiv markiertem MMAE), zeigten, dass der Großteil der

Radioaktivität mit den Faeces ausgeschieden wird und der kleinere Teil der Radioaktivität mit dem

Urin.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Polatuzumab Vedotin bei

Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) durchgeführt.

Basierend auf PK-Populationsanalysen mit Patienten zwischen 19 - 89 Jahren hatte das Alter keine

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von acMMAE und unkonjugiertem MMAE. Bei

Patienten < 65 Jahre (n = 394) und Patienten ≥ 65 Jahre (n = 495) wurden basierend auf PK-

Populationsanalysen keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von acMMAE undunkonjugiertem MMAE beobachtet.

Basierend auf PK-Populationsanalysen mit Patienten mit leichter (CrCl 60 - 89 ml/min, n = 361) odermäßiger (CrCl 30 - 59 ml/min, n = 163) Nierenfunktionsstörung, waren Expositionen von acMMAEund unkonjugiertem MMAE vergleichbar zu den Expositionen bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 356). Zur Bewertung der Auswirkungen einer schweren

Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 - 29 ml/min, n = 4) auf die PK liegen unzureichende Daten vor. Zu

Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor.

Basierend auf PK-Populationsanalysen sind bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung [ASToder ALT > 1,0 bis 2,5 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN, n = 133] die acMMAE-

Expositionen gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 737) vergleichbar, wohingegen die

AUC von unkonjugiertem MMAE um nicht mehr als 40 % höher liegt.

Zur Bewertung der Auswirkungen einer mäßigen Leberfunktionsstörung(Gesamtbilirubin > 1,5 - 3 × ULN, n = 11) auf die PK liegen unzureichende Daten vor. Zu Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung oder Lebertransplantation liegen begrenzte Daten vor.

Sowohl bei Ratten als auch bei Cynomolgus-Affen schlossen die vorherrschenden systemischen

Toxizitäten, die mit der Anwendung von MMAE und Polatuzumab Vedotin in Verbindung standen,reversible Knochenmarkstoxizität und damit verbundene Auswirkungen auf periphere Blutzellen ein.

Es wurden keine speziellen Mutagenitätsstudien mit Polatuzumab Vedotin durchgeführt. Imbakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) oder dem L5178Y-Maus-Lymphom-Mutationstest war

MMAE nicht mutagen.

MMAE zeigte in einer Knochenmarks-Mikronukleusstudie an Ratten genotoxische Eigenschaften,vermutlich über einen aneugenischen Mechanismus. Dieser Mechanismus stimmt mit derpharmakologischen Wirkung von MMAE als Mikrotubuli zerstörende Substanz überein.

Es wurden keine speziellen Kanzerogenitätsstudien mit Polatuzumab Vedotin und/oder MMAEdurchgeführt.

Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien an Tieren mit Polatuzumab Vedotin durchgeführt. Die

Ergebnisse der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei Ratten zeigen jedoch das Potenzial von

Polatuzumab Vedotin, die männliche Zeugungsfähigkeit und Fertilität zu beeinträchtigen. Die

Degeneration der testikulären seminiferen Tubuli war nach einer 6-wöchigen behandlungsfreien

Zeitspanne nicht reversibel und korrelierte mit verringertem Hodengewicht und dem Gesamtbefundvon kleinen und/oder weichen Hoden nach Nekropsie von Männchen, die Dosen von ≥ 2 mg/kgerhalten hatten und sich davon erholten.

Es wurden keine speziellen Teratogenitätsstudien mit Polatuzumab Vedotin bei Tieren durchgeführt.

Die Behandlung trächtiger Ratten mit MMAE in einer Dosierung von 0,2 mg/kg führte zu

Embryoletalität und fetalen Missbildungen (einschließlich vorstehender Zunge, verdrehten

Gliedmaßen, Gastroschisis und Agnathie).

Die systemische Exposition (AUC) bei Ratten mit Dosen von 0,2 mg/kg MMAE liegt bei etwa 50 %der AUC von Patienten, die die empfohlene Dosis von 1,8 mg/kg Polivy alle 21 Tage erhielten.

Bernsteinsäure

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Polysorbat 20 (E432)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche30 Monate

Aus mikrobiologischer Sicht soll die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Falls die

Lösung nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur

Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden gekühlt(2 °C - 8 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Die chemische und physikalische Haltbarkeit derrekonstituierten Lösung wurde über 72 Stunden gekühlt (2 °C - 8 °C) bzw. 24-stündiger Lagerung bei

Raumtemperatur (9 °C - 25 °C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die

Lösung nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur

Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden gekühlt(2 °C - 8 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen stattgefunden. Eine chemische und physikalische Haltbarkeit derzubereiteten Infusionslösung wurde für die in Tabelle 7 aufgeführten Zeitspannen nachgewiesen.

Verdünnte Lösung ist zu verwerfen, wenn die Aufbewahrungszeit die in Tabelle 7 aufgeführten

Zeitspannen überschritten hat.

Tabelle 7: Zeitspannen, für die eine chemische und physikalische Haltbarkeit der zubereiteten

Infusionslösung gezeigt wurde

Verdünnungsmittel zur Aufbewahrungszeit der Infusionslösung1

Zubereitung der Infusionslösung

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Bis zu 72 Stunden gekühlt (2 °C - 8 °C) oderbis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (9 °C - 25 °C)

Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) Bis zu 72 Stunden gekühlt (2 °C - 8 °C) oderbis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (9 °C - 25 °C)5 % Glucose Bis zu 72 Stunden gekühlt (2 °C - 8 °C) oderbis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (9 °C - 25 °C)1 Zur Sicherstellung der Produktstabilität, angegebene Aufbewahrungszeiten nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Polivy 30 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats:

6-ml-Durchstechflasche (Glasart I, farblos) mit Stopfen (Fluorharzlaminat) und Aluminiumsiegel mit

Flip-off-Deckel aus Kunststoff verschlossen. Enthält 30 mg Polatuzumab Vedotin. Packung miteiner Durchstechflasche.

Polivy 140 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats:

20-ml-Durchstechflasche (Glasart I, farblos) mit Stopfen (Fluorharzlaminat) und Aluminiumsiegel mit

Flip-off-Deckel aus Kunststoff verschlossen. Enthält 140 mg Polatuzumab Vedotin. Packung miteiner Durchstechflasche.

Polivy enthält eine zytotoxische Komponente und muss unter Aufsicht eines in der Anwendung vonzytotoxischen Substanzen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Verfahren für die korrekte

Handhabung und Beseitigung von antineoplastischen und zytotoxischen Arzneimitteln sind zubefolgen.

Das rekonstituierte Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zum einmaligen

Gebrauch bestimmt. Während der gesamten Handhabung dieses Arzneimittels ist eine geeigneteaseptische Technik anzuwenden.

Polivy muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden und vor der Anwendungin einem intravenösen Infusionsbeutel verdünnt werden, der eine 9-mg/ml-Natriumchlorid-

Injektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %) oder 5-%-

Glucoselösung enthält.

Die rekonstituierte Lösung sowie die Infusionslösung dürfen nicht eingefroren oder direktem

Sonnenlicht ausgesetzt werden.

Anweisungen zur Rekonstitution

* Polivy 30 mg: Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze langsam 1,8 ml steriles Wasser für

Injektionszwecke in die Polivy 30-mg-Durchstechflasche, um eine Einmaldosis der Lösung mit20 mg/ml Polatuzumab Vedotin zu erhalten. Richten Sie den Strahl auf die Wand der

Durchstechflasche und nicht direkt auf den Lyophilisat-Kuchen.

* Polivy 140 mg: Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für

Injektionszwecke in die Polivy 140-mg-Durchstechflasche, um eine Einmaldosis der Lösungmit 20 mg/ml Polatuzumab Vedotin zu erhalten. Richten Sie den Strahl auf die Wand der

Durchstechflasche und nicht direkt auf den Lyophilisat-Kuchen.

* Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist. Nichtschütteln.

* Prüfen Sie die rekonstituierte Lösung auf Verfärbungen und Partikel. Die zubereitete Lösungmuss farblos bis leicht bräunlich, klar bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikelnsein. Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lösung eine Verfärbung oder eine Trübungaufweist oder sichtbare Partikel enthält.

Anweisungen zur Verdünnung1. Polivy muss in einem intravenösen Infusionsbeutel mit einem minimalen Volumen von 50 ml,der eine 9-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung oder 4,5-mg/ml Natriumchlorid-

Injektionslösung oder 5-%-Glucoselösung enthält, auf eine finale Konzentration von0,72 - 2,7 mg/ml verdünnt werden.

2. Bestimmen Sie das Volumen der benötigten rekonstituierten 20 mg/ml Lösung anhand dererforderlichen Dosis (siehe unten):

Gesamtdosis von Polivy (ml), zur weiteren Dosis Polivy (mg/kg) x Körpergewicht des Patienten (kg)

Verdünnung = Konzentration der rekonstituierten Lösung in der

Durchstechflasche (20 mg/ml)3. Entnehmen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung aus der Polivy

Durchstechflasche unter Verwendung einer sterilen Spritze und verdünnen Sie es imintravenösen Infusionsbeutel. Verwerfen Sie in der Durchstechflasche übrig gebliebenerekonstituierte Lösung.

4. Mischen Sie vorsichtig den intravenösen Infusionsbeutel indem Sie ihn langsam umdrehen.

Nicht schütteln.

5. Prüfen Sie den Inhalt des intravenösen Infusionsbeutels auf Partikel und verwerfen Sie die

Lösung, wenn Partikel vorhanden sind.

Vermeiden Sie den Transport der zubereiteten Infusionslösung, da Bewegung zu Aggregation führenkann. Wenn die zubereitete Infusion transportiert werden soll, entnehmen Sie die Luft aus dem

Infusionsbeutel und begrenzen Sie den Transport auf 30 Minuten bei Raumtemperatur (9 °C - 25 °C)oder 24 Stunden gekühlt (bei 2 °C - 8 °C). Wenn die Luft entnommen wurde, ist ein Infusionsset miteinem Einstechdorn und Belüftung erforderlich, um eine korrekte Dosierung während der Infusionsicherzustellen. Die gesamte Aufbewahrungs- und Transportzeit der verdünnten Lösung darf die in

Tabelle 7 definierte Aufbewahrungszeit nicht überschreiten (siehe Abschnitt 6.3).

Polivy muss über ein eigenes Infusionssystem verabreicht werden, das mit einem sterilen,pyrogenfreien, In-line- oder Add-on-Filter (0,2 oder 0,22 Mikrometer Porengröße) mit niedriger

Proteinbindungskapazität und einem Katheter ausgestattet ist.

Polivy ist kompatibel mit intravenösen Infusionsbeuteln mit Produktkontaktflächen aus

Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen, wie Polyethylen (PE) und Polypropylen. Zusätzlichwurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen mit Produktkontaktflächen aus

PVC, PE, Polyurethan, Polybutadien, Acrylnitril-Butadien-Styrol, Polycarbonat, Polyetherurethan,

Fluorethylenpropylen oder Polytetrafluorethylen oder mit Filtermembranen aus Polyethersulfon oder

Polysulfon beobachtet.

Hinweise zur Beseitigung

Polivy ist nur zur Einmalanwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/19/1388/001

EU/1/19/1388/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. Dezember 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.