POLIVY 30mg 20mg / ml pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Polivy 30 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Polivy 140 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Polivy 30 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține polatuzumab vedotin 30 mg.

După reconstituire, fiecare ml conține polatuzumab vedotin 20 mg.

Polivy 140 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține polatuzumab vedotin 140 mg.

După reconstituire, fiecare ml conține polatuzumab vedotin 20 mg.

Polatuzumab vedotin este un conjugat anticorp-medicament compus din agentul antimitotic monometil auristatin E (MMAE) conjugat covalent cu un anticorp monoclonal direcționat către CD79b (anticorp umanizat recombinant de tip imunoglobulină G1 [IgG1] produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant).

Fiecare flacon de 30 mg de Polivy conține 1,8 mg polisorbat 20.

Fiecare flacon de 140 mg de Polivy conține 8,4 mg polisorbat 20.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Masă compactă liofilizată de culoare albă până la alb-cenușie.

Polivy în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (R-CHP) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL), netratat anterior .

Polivy, în asociere cu bendamustină și rituximab, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) recidivat/refractar, care nu sunt candidați pentru transplantul de celule stem hematopoietice.

Polivy se administrează numai sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății, cu experiență în diagnosticul și tratamentul pacienților oncologici.

Limfom difuz cu celulă mare B

Doza recomandată de Polivy este de 1,8 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la 21 de zile în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (R-CHP) timp de 6 cicluri. Polivy, rituximab, ciclofosfamidă și doxorubicină pot fi administrate în orice ordine în Ziua 1 după administrarea prednisonului. Prednisonul este administrat în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu.

Ciclurile 7 și 8 constau din rituximab în monoterapie.

Consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentele chimioterapice administrate în asociere cu Polivy pentru pacienții cu DLBCL netratat anterior.

Pacienţi recidivanţi sau refractari

Doza recomandată de Polivy este de 1,8 mg/kg, administrat sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la 21 zile în asociere cu bendamustină și rituximab, timp de 6 cicluri. Polivy, bendamustină și rituximab se pot administra în orice ordine în Ziua 1 a fiecărui ciclu. Atunci când se administrează cu

Polivy, doza recomandată de bendamustină este de 90 mg/m2/zi în Ziua 1 și Ziua 2 a fiecărui ciclu, iar doza recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu. Din cauza experienţei clinice limitate la pacienţii trataţi cu Polivy 1,8 mg/kg, la o doză totală >240 mg, se recomandă să nu se depăşească doza de 240 mg/ciclu.

Pacienți netratați anterior și recidivanţi sau refractari

Dacă pacientul nu a fost deja premedicat, premedicația cu un antihistaminic și un antipiretic trebuie administrată pacienților înaintea administrării Polivy.

Dacă ați omis o doză planificată de Polivy, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, iar calendarul administrării trebuie ajustat astfel încât să se mențină un interval de 21 zile între doze.

Viteza de perfuzie a Polivy trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul manifestă o reacție la administrarea perfuziei. Polivy trebuie întrerupt imediat și definitiv dacă pacientul manifestă o reacție ce pune în pericol viața.

Există diferite modificări potențiale ale dozei de Polivy la pacienții cu DLBCL netratat anterior și la cei care sunt recidivanți sau refractari.

Pentru modificările dozei în controlul neuropatiei periferice (pct. 4.4), vezi Tabelul 1 de mai jos.

Tabelul 1 Modificări ale dozei de Polivy în cazul neuropatiei periferice (NP)

Indicație Severitatea NP în Ziua Modificarea dozei 1 a oricărui ciclu

DLBCL netratat Gradul 2a Neuropatie senzorială: anterior * Reduceţi doza de Polivy la 1,4 mg/kg.

* Dacă Gradul 2 persistă sau reapare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, reduceți Polivy la 1,0 mg/kg.

* Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg şi Gradul 2 apare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, întrerupeți administrarea Polivy.

Neuropatie motorie:

* Întrerupeţi dozele de Polivy până la ameliorarea la Grad ≤ 1.

* Reîncepeți administrarea de Polivy la următorul ciclu cu 1,4 mg/kg.

* Dacă doza este deja la 1,4 mg/kg şi Gradul 2 apare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, întrerupeţi administrarea Polivy până la îmbunăţirea la Grad ≤ 1. Reîncepeţi Polivy la 1,0 mg/kg.

* Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg şi Gradul 2 apare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, întrerupeți administrarea Polivy.

În cazul apariţiei concomitente a neuropatiei senzoriale şi motorie, urmaţi cea mai severă recomandare prezentată mai sus.

Gradul 3a Neuropatie senzorială:

* Întrerupeţi dozele de Polivy până la ameliorarea la Grad ≤ 2.

* Reduceţi doza de Polivy la 1,4 mg/kg.

* Dacă doza este deja la 1,4 mg/kg, reduceţi Polivy la 1,0 mg/kg. Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg, întrerupeți administrarea Polivy.

Neuropatie motorie:

* Întrerupeţi dozele de Polivy până la ameliorarea la Grad ≤ 1.

* Reîncepeți administrarea de Polivy la următorul ciclu cu 1,4 mg/kg.

* Dacă doza este deja la 1,4 mg/kg şi Gradul 2-3 apare, întrerupeţi administrarea Polivy până la îmbunăţirea la Grad ≤ 1. Reîncepeţi Polivy la 1,0 mg/kg.

* Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg şi Gradul 2-3 apare, întrerupeți administrarea Polivy.

În cazul apariţiei concomitente a neuropatiei senzoriale şi motorie, urmaţi cea mai severă recomandare prezentată mai sus.

Gradul 4 Întrerupeți administrarea Polivy.

Indicație Severitatea NP în Ziua Modificarea dozei 1 a oricărui ciclu

R/R DLBCL Gradul 2-3 Întrerupeţi dozele de Polivy până la ameliorarea la

Grad ≤ 1.

Dacă s-a ameliorat la Grad ≤ 1 în Ziua 14 sau înainte de aceasta, reluați Polivy la o doză redusă permanent de 1,4 mg/kg.

Dacă a avut loc o reducere anterioară a dozei la 1,4 mg/kg, întrerupeți Polivy.

Dacă nu s-a ameliorat la Grad ≤ 1 în Ziua 14 sau înainte de aceasta, întrerupeți Polivy.

Gradul 4 Întrerupeți administrarea Polivy. a R-CHP poate continua să fie administrat.

Pentru modificările dozei în cazul controlului mielosupresiei (pct. 4.4), vezi Tabelul 2 de mai jos.

Tabelul 2 Modificări ale dozei de Polivy, chimioterapie și rituximab în controlul mielosupresiei

Indicație Severitatea mielosupresiei Modificarea dozei în Ziua 1 a oricărui ciclu

DLBCL Gradul 3-4 Neutropenie Întrerupeţi întreg tratamentul până când ANC* se netratat ameliorează la > 1000/µl. anterior Dacă ANC se ameliorează la > 1000/µl în Ziua 7 sau înainte de aceasta, reluaţi întregul tratament fără nicio reducere a dozei.

Dacă ANC se ameliorează la > 1000/µl după Ziua 7:

* reluaţi întregul tratament; luați în considerare o reducere a dozei de ciclofosfamidă și/sau doxorubicină cu 25-50%.

* dacă ciclofosfamida și/sau doxorubicina sunt deja reduse cu 25%, luați în considerare reducerea unuia sau a ambelor medicamente la 50%.

Gradul 3-4 Întrerupeţi întreg tratamentul până când nivelul

Thrombocitopenie trombocitelor se ameliorează la > 75000/µl.

Dacă nivelul trombocitelor se ameliorează la > 75000/µl în

Ziua 7 sau înainte de aceasta, reluaţi întregul tratament fără nicio reducere a dozei.

Dacă nivelul trombocitelor se ameliorează la > 75000/µl după Ziua 7:

* reluaţi întregul tratament; luați în considerare o reducere a dozei de ciclofosfamidă și/sau doxorubicină cu 25-50%.

* dacă ciclofosfamida și/sau doxorubicina sunt deja reduse cu 25%, luați în considerare reducerea unuia sau a ambelor medicamente la 50%.

DLBCL Gradul 3-4 Întrerupeţi tot tratamentul până când valoarea ANC revine

R/R Neutropenie1 la > 1000/µl.

Dacă valoarea ANC revine la > 1000/µl în Ziua 7 sau înainte de Ziua 7, reluați tot tratamentul fără nicio reducere suplimentară a dozelor. Dacă valoarea ANC revine la > 1000/µl după Ziua 7: * reluați tot tratamentul cu o reducere a dozei de bendamustină de la 90 mg/m2 la 70 mg/m2 sau de la 70 mg/m2 la 50 mg/m2.

G radul 3-4 Întrer upeţi to t tratam en tu l până cân d valoarea

Trombocitopenie1 trombocitelor revine la > 750 00/µl.

Dacă valoarea tromb ocitelor revine la > 75000/µl µl în

Ziua 7 sau înainte de Ziua 7, reluați tot tratamentul fără nicio reducere a dozelor.

Dacă valoarea trombocitelor revine la > 75000/µl după

Ziua 7:

* reluați tot tratamentul cu o reducere a dozei de bendamustină de la 90 mg/m2 la 70 mg/m2 sau de la 70 mg/m2 la 50 mg/m2.

* dacă a avut loc o reducere anterioară a dozei de bendamustină la 50 mg/m2, întrerupeți tot tratamentul.

1În situația în care cauza primară este datorată limfomului, poate să nu fie necesară reducerea dozei de bendamustină.

*ANC: număr absolut de neutrofile

Pentru modificări ale dozei în cazul controlului reacţiilor legate de perfuzie (pct. 4.4), vezi Tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Modificări ale dozei de Polivy în cazul reacţiilor legate de perfuzie (IRR)

Indicație Severitatea IRR în Ziua 1 Modificarea dozei a oricărui ciclu

DLBCL Gradul 1-3 Întrerupeţi perfuzia de Polivy şi administraţi tratament de netratat IRR susţinere. anterior și Pentru primul caz de wheezing grad 3, bronhospasm, sau

DLBCL urticarie generalizată, întrerupeţi permanent Polivy.

R/R

În cazul wheezing-ului sau urticariei de grad 2 recurente, sau pentru recurenţa oricăror simptome de grad 3, întrerupeţi permanent Polivy.

În caz contrar, la rezolvarea completă a simptomelor, perfuzia poate fi reluată la 50% din rata atinsă înainte de întrerupere. În absenţa reacţiilor asociate perfuziei, rata perfuziei poate crescută în trepte cu câte 50 mg/oră la fiecare 30 minute.

Pentru următorul ciclu, administraţi în perfuzie Polivy timp de 90 minute. Dacă nu apar reacţii legate de perfuzie, perfuziile ulterioare pot fi administrate timp de 30 minute.

Administraţi premedicaţie pentru toate ciclurile.

Gradul 4 Întrerupeţi perfuzia de Polivy imediat.

IRR Administraţi tratament de susţinere. Întrerupeţi permanent Polivy.

Nu este necesară ajustarea dozei de Polivy la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Polivy la pacienții cu clearance-ul creatininei (Clcr) ≥ 30 ml/minut.

Nu a fost stabilită o doză recomandată pentru pacienții cu Clcr < 30 ml/minut din cauza datelor limitate.

Trebuie evitată administrarea de Polivy la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (bilirubina mai mare de 1,5 × valoarea superioară de referinţă [ULN]).

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de Polivy la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina mai mare de ULN și mai mică sau egală cu 1,5 × ULN sau cu aspartat aminotransferaza [AST] > ULN).

La populația studiată cu insuficiență hepatică ușoară (definite ca AST sau ALT > 1,0 până la 2,5 ×

ULN sau bilirubina totală >1,0 până la 1,5 × ULN), a fost o creștere de cel mult 40% a expunerii

MMAE neconjugat, ceea ce nu a fost considerat clinic semnificativ.

Siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Polivy este pentru administrare intravenoasă.

Doza iniţială de Polivy trebuie administrată ca o perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru IRR/reacţii de hipersensibilitate în timpul administrării perfuziei şi cel puţin 90 minute după terminarea dozei iniţiale.

Dacă prima perfuzie este bine tolerată, următoarea doză de Polivy poate fi administrată ca o perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute şi pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pe durata perfuziei şi cel puţin 30 minute după finalizarea perfuziei.

Polivy trebuie reconstituit și diluat folosind o tehnică aseptică sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă printr-o linie de perfuzie dedicată, prevăzută cu un filtru apirogen, steril, montat în linie sau încorporat (dimensiunea porilor de 0,2 sau 0,22 micrometri), cu captare redusă de proteine, și cu un cateter. Polivy nu trebuie administrat prin injecție intravenoasă rapidă sau în bolus.

Pentru instrucțiuni de reconstituire și diluare a medicamentului înaintea administrării, vezi pct. 6.6.

Polivy conţine o componentă citotoxică, care este atașată covalent de anticorpul monoclonal. Urmaţi procedurile adecvate de manipulare şi eliminare (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active severe (vezi pct. 4.4).

În scopul de a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea comercială și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate.

S-au raportat cazuri grave și severe de neutropenie și neutropenie febrile la pacienții tratați cu Polivy încă din timpul primului ciclu terapeutic. Administrarea profilactică de factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) a fost necesară pe parcursul dezvoltării clinice și trebuie luată în considerare. De asemenea, la administrarea Polivy poate apărea trombocitopenia de gradul 3 sau 4, sau anemia. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înaintea administrării fiecărei doze de Polivy.

În cazul pacienților cu neutropenie și/sau trombocitopenie de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere o monitorizare mai frecventă a analizelor de laborator și/sau întârzierea sau întreruperea administrării de

Polivy (vezi pct. 4.2).

Neuropatie periferică (NP)

S-a raportat NP la pacienții tratați cu Polivy încă din timpul primului ciclu terapeutic, iar riscul crește odată cu dozele secvențiale. Pacienții cu NP preexistentă pot resimți o agravare a acestei afecțiuni. NP raportată în cazul tratamentului cu Polivy este predominant NP senzitivă. Cu toate acestea, s-a raportat și NP motorie și senzorio-motorie. Pacienții trebuie monitorizați pentru simptome ale NP precum hipoestezia, hiperestezia, parestezia, disestezia, durerea neuropată, senzațiile de arsură, slăbiciune musculară sau perturbări ale mersului. Pacienții care prezintă NP nouă sau care se agravează pot necesita o întârziere, o reducere a dozei sau o întrerupere a tratamentului cu Polivy (vezi pct. 4.2).

Infecțiile grave, care pun în pericol viața sau care sunt letale, inclusiv infecțiile oportuniste, cum ar fi pneumonia (inclusiv pneumocystis jirovecii și alte pneumonii fungice), bacteriemia, sepsisul, infecțiile herpetice și infecțiile cu citomegalovirus au fost raportate la pacienții tratați cu Polivy (vezi pct. 4.8).

S-au raportat reactivări ale unor infecții latente. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe durata tratamentului pentru semne ale unor infecții bacteriene, fungice sau virale și trebuie să ceară sfatul medicului dacă apar semne sau simptome. Trebuie luată în considerare profilaxia antiinfecțioasă pe durata tratamentului cu Polivy. Polivy nu trebuie administrat în prezenţa unei infecţii active grave.

Polivy și orice chimioterapie concomitentă trebuie întrerupte la pacienții care dezvoltă infecții grave.

Virusul imunodeficienţei umane (HIV)

Polivy nu a fost evaluat la pacienţii cu HIV. Referitor la administrarea concomitentă de inhibitori

CYP3A, a se vedea pct. 4.5.

Imunizarea

Vaccinurile cu virus viu sau viu atenuat nu trebuie administrate concomitent cu tratamentul. Nu au fost efectuate studii la pacienții care au fost imunizați recent cu un vaccin cu virus viu.

S-a raportat LMP în cadrul tratamentului cu Polivy (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru modificări neurologice, cognitive sau comportamentale noi sau care se agravează, care pot sugera apariția LMP. Polivy și orice chimioterapie concomitentă trebuie menținute dacă se suspectează LMP și întrerupte definitiv dacă diagnosticul se confirmă.

Pacienții cu un grad mare de încărcare tumorală și tumori cu un ritm de proliferare rapid pot fi expuși unui risc crescut de SLT. Trebuie luate măsuri corespunzătoare/profilaxie în conformitate cu orientările locale înaintea începerii tratamentului cu Polivy. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru SLT pe durata tratamentului cu Polivy.

Tratamentul cu Polivy poate cauza IRR, incluzând cazuri grave. Au apărut IRR întârziate, cel mai târziu la 24 de ore după tratamentul cu Polivy. Trebuie administrat un antihistaminic şi un antipiretic înainte de administrarea Polivy şi monitorizaţi pacienţii cu atenţie pe parcursul perfuziei. Dacă apare o

IRR, întrerupeţi perfuzia şi instituiţi control medical corespunzător (vezi pct. 4.2).

Pe baza mecanismului de acțiune și a studiilor nonclinice, Polivy poate fi dăunător fătului atunci când se administrează unei femei însărcinate (vezi pct. 5.3). Femeile însărcinate trebuie sfătuite cu privire la riscul pentru făt.

Pacientele cu potenţial fertil trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu Polivy și timp de cel puțin 9 luni după ultima doză (vezi pct. 4.6). Pacienții cu partenere având potenţial fertil trebuie sfătuiți să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu Polivy și timp de cel puțin 6 luni după ultima doză (vezi pct. 4.6).

În studiile nonclinice, polatuzumab vedotin a avut ca efect toxicitatea testiculară, și poate afecta funcția reproducătoare și fertilitatea masculină (vezi pct. 5.3). Așadar, bărbații tratați cu acest medicament sunt sfătuiți să-și conserve și să-și păstreze probe de spermă anterior tratamentului (vezi pct. 4.6).

Dintre cei 435 pacienți cu DLBCL netratați anterior, tratați cu Polivy în asociere cu R-CHP în studiul

GO39942, 227 (52,2%) aveau vârsta ≥ 65 de ani. Pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani au avut o incidență a reacțiilor adverse grave de 39,2% și 28,4% la pacienții cu vârsta < 65 de ani. S-a observat o incidență similară a reacțiilor adverse grave la pacienții vârstnici din brațul de tratament cu R-CHOP.

Dintre cei 151 de pacienți cu DLBCL tratați anterior, tratați cu Polivy în asociere cu bendamustină și rituximab (BR), în studiul GO29365, 103 (68%) aveau vârsta ≥ 65 ani. Pacienții cu vârsta ≥ 65 ani au avut o incidență similară de reacții adverse grave (55%) cu pacienții cu vârsta < 65 ani (56%). Studiile clinice cu Polivy nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta ≥ 65 ani, pentru a determina dacă aceștia răspund diferit de pacienții mai tineri.

La pacienții tratați cu Polivy au fost observate cazuri grave de toxicitate hepatică compatibile cu leziunile hepatocelulare, inclusiv creșteri ale valorilor transaminazelor și/sau bilirubinei (vezi pct. 4.8).

Bolile hepatice preexistente, valorile inițiale crescute ale enzimelor hepatice, și medicamentele administrate concomitent pot crește acest risc. Valorile enzimelor hepatice și bilirubinei trebuie monitorizate (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doza, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Acest medicament conține polisorbat 20. Fiecare flacon de Polivy 30 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 1,8 mg polisorbat 20. Fiecare flacon de Polivy 140 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 8,4 mg polisorbat 20, care este echivalent cu 1,2 mg/ml. Polisorbat 20 poate determina reacții alergice.

Nu au fost efectuate la om studii clinice dedicate de interacțiune medicament-medicament cu polatuzumab vedotin.

Interacțiuni cu medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori, substaturi sau inductori ai

CYP3A4 sau medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori ai P-gp

Pe baza simulărilor modelelor farmacocinetice fiziologice ale MMAE eliberat din polatuzumab vedotin, inhibitorii puternici ai CYP3A4 şi inhibitori ai P-gp (de exemplu, ketoconazol) pot crește aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a MMAE neconjugat cu 48%. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4. Pacienții cărora li se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, boceprevir, claritromicină, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol) trebuie monitorizați cu mai multă atenție pentru semne ale toxicităților.

MMAE neconjugat nu se așteaptă să modifice ASC a medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale CYP3A4 (de exemplu, midazolam).

Inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare [Hypericum perforatum]) pot scădea expunerea MMAE neconjugat.

Interacțiunile medicamentelor rituximab, bendamustină, ciclofosfamidă și doxorubicină în asociere cu polatuzumab vedotin

Farmacocinetica (FK) rituximabului, bendamustinei, ciclofosfamidei, doxorubicinei nu este afectată de administrarea concomitentă cu polatuzumab vedotin. Rituximab administrat concomitent este asociat cu o creștere a ASC plasmatice a MMAE conjugat cu anticorp (acMMAE) cu 24% și o scădere a ASC plasmatice a MMAE neconjugat cu 37%, pe baza analizei farmacocinetice a populației. ASC plasmatică a acMMAE și MMAE neconjugat pentru Polivy plus R-CHP este în concordanță cu cea din alte studii ale Polivy. Nu este necesară ajustarea dozei.

Bendamustina nu afectează ASC plasmatică a acMMAE și MMAE neconjugat.

Femei cu potenţial fertil/Contracepția la bărbați și femei

Femei

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu polatuzumab vedotin și timp de cel puțin 9 luni după ultima doză.

Bărbați

Pacienții cu partenere având potenţial fertil trebuie sfătuiți să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu polatuzumab vedotin și timp de cel puțin 6 luni după ultima doză.

Nu există date privind administrarea de Polivy la femeile însărcinate. Studiile efectuate la animal au arătat toxicitate pentru reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza mecanismului de acțiune și studiilor nonclinice, polatuzumab vedotin poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la o femeie gravidă. În cazul femeilor cu potenţial fertil, trebuie verificat status-ul de sarcină, înainte de tratament. Polivy nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode contraceptive decât dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.

Nu se știe dacă polatuzumab vedotin sau metaboliții acestuia se elimină în laptele matern uman. Nu poate fi exclus riscul la copiii alăptați. Femeile trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu

Polivy și cel puțin 3 luni după ultima doză.

În studiile nonclinice, polatuzumab vedotin a avut ca efect toxicitatea testiculară, și poate afecta funcția reproducătoare și fertilitatea masculină (vezi pct. 5.3).

Așadar, bărbații tratați cu acest medicament sunt sfătuiți să-și conserve și să-și păstreze probe de spermă anterior tratamentului. Bărbații tratați cu Polivy sunt sfătuiți să nu conceapă un copil pe durata tratamentului și până la 6 luni după ultima doză.

Polivy are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu Polivy pot apărea IRR, NP, fatigabilitate și amețeli (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Siguranța Polivy a fost evaluată la 435 de pacienți în studiul GO39942 (POLARIX). RA descrise la pct. 4.8 au fost identificate:

* în timpul tratamentului și monitorizării pacienților cu DLBCL netratați anterior din studiul clinic pivot GO39942 (POLARIX), cărora li s-a administrat Polivy plus R-CHP (n=435) sau

R-CHOP (n=438). În grupul Polivy plus R-CHP, 91,7% au primit 6 cicluri de Polivy comparativ cu 88,5% dintre pacienții care au primit 6 cicluri de vincristină în grupul R-CHOP.

La pacienții cu DLBCL netratați anterior, tratați cu Polivy plus R-CHP:

* Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RA) raportate (≥ 30%) la pacienții tratați cu

Polivy plus R-CHP pentru DLBCL netratată anterior au fost neuropatia periferică (52,9%), greața (41,6%), neutropenia (38,4%) și diareea (30,8%).

* S-au raportat reacții adverse grave la 24,1% dintre pacienții tratați cu Polivy plus R-CHP.

* Cele mai frecvente reacții adverse grave raportate la ≥ 5% dintre pacienți au fost neutropenia febrilă (10,6%) și pneumonia (5,3%).

* RA care au dus la întreruperea schemei de tratament la > 1% dintre pacienții tratați cu Polivy plus R-CHP a fost pneumonia (1,1%).

Siguranța Polivy a fost evaluată la 151 de pacienți în studiul GO29365. RA descrise la pct. 4.8 au fost identificate:

* în timpul tratamentului și monitorizării pacienților cu DLBCL (n=151) care au urmat anterior tratament, incluși în studiul clinic pivot GO29365. Aceștia includ pacienții din faza de preincludere (n=6), cei randomizați (n=39) și pacienții din extensia cohortei (n=106), cărora li s-a administrat Polivy plus BR, în comparație cu pacienții randomizați (n=39) cărora li s-a administrat numai BR. Pacienții din brațele de tratament au primit un număr median de 5 cicluri terapeutice, în timp ce pacienții randomizați în brațul comparator au primit un număr median de 3 cicluri terapeutice.

La pacienții cu DLBCL tratați anterior, tratați cu Polivy plus BR:

* Cele mai frecvente RA (≥ 30%) raportate (toate gradele) la pacienții cu DLBCL tratați anterior, tratați cu Polivy plus BR au fost neutropenia (45,7%), diareea (35,8%), greața (33,1%) trombocitopenia (32,5%), anemia (31,8%) și neuropatia periferică (30,5%).

* Reacțiile adverse severe au fost raportate la 41,% din pacienții tratați cu Polivy plus BR.

* Cele mai frecvente reacții adverse grave raportate la > 5% dintre pacienți au fost neutropenie febrilă (10,6%), sepsis (9,9%), pneumonie (8,6%) și pirexie (7,9%).

* RA care au dus la întreruperea regimului terapeutic la >5% din pacienții tratați cu Polivy plus

BR a fost trombocitopenia (7,9%).

Listă tabelară a RA din studiile clinice

RA de la 586 pacienţi trataţi cu Polivy sunt prezentate în Tabelul 4. RA sunt enumerate mai jos în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) și categorii de frecvență.

Categoria de frecvență corespunzătoare fiecărei reacții adverse se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4 Lista tabulară a RA la pacienții tratați cu Polivy în studiile clinice

Foarte frecvente pneumoniea, infecție a tractului respirator superior

Frecvente sepsisa, infecție cu virusul herpetica, infecție cu virusul citomegalic, infecție a tractului urinarc

Foarte frecvente neutropenie febrilă, neutropenie, trombocitopenie, anemie, leucopenie

Frecvente limfopenie, pancitopenie

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente hipopotasemie, apetit scăzut

Frecvente hipocalcemie, hipoalbuminemie

Foarte frecvente neuropatie periferică

Frecvente amețeli

Mai puțin frecvente vedere încețoșatăb

Foarte frecvente tuse

Frecvente pneumonită, dispneec

Foarte frecvente diaree, greață, constipație, vărsături, mucozităc, dureri abdominale

Foarte frecvente alopeciec

Frecvente prurit, infecţii ale pieliic, erupţie cutanată tranzitoriec, xerodermiec

Frecvente artralgie, mialgiec

Foarte frecvente pirexie, fatigabilitate, astenie

Frecvente edem perifericc, frisoane

Investigații

Foarte frecvente scădere în greutate

Frecvente creșteri ale valorilor transaminazelor, creșterea lipazeib, hipofosfatemie

Foarte frecvente reacție la administrarea perfuzieib a RA asociate cu evoluție letală b RA observate doar în DLBCL recidivat sau refractar. c RA observate doar în DLBCL netratat anterior.

RA listate au fost observate atât în DLBCL netratat anterior cât şi în DLBCL recidivat sau refractar, exceptând cazul în care este indicat cu note în subsolul paginii.

RA rare şi foarte rare: niciuna

Descrierea reacțiilor adverse selectate din studiile clinice

În studiul clinic controlat cu placebo, GO39942 (POLARIX), 0,5% dintre pacienții din grupul Polivy plus R-CHP au întrerupt tratamentul de studiu din cauza neutropeniei. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul de studiu în brațul cu R-CHOP din cauza neutropeniei. Evenimentele de trombocitopenie au dus la întreruperea tratamentului de studiu la 0,2% dintre pacienții din brațul de tratament cu Polivy plus R-CHP în comparație cu, niciun pacient din brațul R-CHOP. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza anemiei atât în brațul Polivy plus R-CHP, cât şi în brațul R-CHOP.

În studiul clinic deschis GO29365, 4% din pacienții din grupurile de tratament cu Polivy plus BR au întrerupt administrarea Polivy din cauza neutropeniei, față de 2,6% din pacienții din grupul tratat cu BR care au întrerupt tratamentul din cauza neutropeniei. Cazurile de trombocitopenie au dus la întreruperea tratamentului la 7,9% din pacienții din grupurile tratate cu Polivy plus BR și 5,1% din pacienții din grupul tratat cu BR. Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza anemiei, nici în grupurile tratate cu Polivy plus BR, nici în cel tratat cu BR. În grupurile de tratament cu Polivy plus BR au fost raportate neutropenie de grad 3 sau mai mare, trombocitopenie şi anemie la 40,4%, 25,8% şi, respectiv 12,6% dintre pacienţi.

Neuropatie periferică (NP)

În studiul clinic controlat cu placebo GO39942 (POLARIX), în braţul de tratament cu Polivy plus

R-CHP, s-a raportat NP de gradul 1, 2 și 3 la 39,1%, 12,2% și respectiv, 1,6% din pacienți. În grupul tratat cu R-CHOP, s-au raportat evenimente de NP de gradul 1, 2 și 3 la 37,2%, 15,5% și respectiv, 1,1% din pacienți. Nu au fost raportate cazuri de NP de gradele 4-5 nici în braţul de tratament cu

Polivy plus R-CHP, nici în cel de tratament cu R-CHOP. În braţul de tratament cu Polivy plus R-CHP, 0,7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul de studiu din cauza NP, comparativ cu 2,3% în braţul tratat cu R-CHOP. Reducerea dozei de tratament de studiu din cauza NP a fost necesară la 4,6% dintre pacienţi în braţul de tratament cu Polivy plus R-CHP, comparativ cu 8,2% în braţul tratat cu R-CHOP.

Intervalul de timp median până la debutul primului eveniment de NP a fost de 2,27 luni în braţul de tratament cu Polivy plus R-CHP, comparativ cu 1,87 luni în braţul tratat cu R-CHOP. La data limită pentru colectarea rezultatelor clinice, evenimentele NP erau remise la 57,8% dintre pacienţi în braţul de tratament cu Polivy plus R-CHP comparativ cu 66,9% dintre pacienţii braţului tratat cu R-CHOP.

Durata mediană până la rezoluţia neuropatiei periferice a fost de 4,04 luni în braţul de tratament cu

Polivy plus R-CHP, comparativ cu 4,6 luni în braţul de tratament cu R-CHOP.

În cadrul unui studiu cu design deschis, GO29365, în grupurile tratate cu Polivy plus BR, au fost raportate evenimente de NP de gradul 1 şi de gradul 2 la 15,9% şi, respectiv, la 12,6% dintre pacienţi.

În grupul de tratament cu BR, evenimentele de gradul 1 şi de gradul 2 au fost raportate la 2,6% şi, respectiv, 5,1% dintre pacienţi. În grupurile tratate cu Polivy plus BR s-a raportat un eveniment de NP de grad 3 și niciun pacient nu a raportat evenimente de NP din grupul tratat cu BR. Nu s-au raportat cazuri de NP de gradele 4-5 nici în grupurile tratate cu Polivy plus BR, nici în cel tratat doar cu BR. 2,6% din pacienți au întrerupt tratamentul cu Polivy din cauza NP și 2,0% din pacienți au redus doza de Polivy din cauza NP. În grupul tratat cu BR nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul sau să reducă doza din cauza NP. În grupurile tratate cu Polivy plus BR, intervalul median de timp până la debutul primului eveniment de NP a fost la 1,6 luni, și 39,1% din pacienții cu cazuri de NP au raportat soluționarea acestora.

Într-un studiu controlat cu placebo, GO39942 (POLARIX), infecţiile, inclusiv pneumonie şi alte tipuri de infecţii, au fost raportate la 49,7% dintre pacienţii braţului de tratament cu Polivy plus R-CHP şi de 42,7% dintre pacienţii braţului de tratament cu R-CHOP. Infecţiile de gradele 3-4 au fost înregistrate la 14,0% dintre pacienţii grupului tratat cu Polivy plus R-CHP şi la 11,2% dintre pacienţii grupului tratat cu R-CHOP. În braţul de tratament cu Polivy plus R-CHP, infecţiile grave au fost raportate la 14,0% dintre pacienţi, iar infecţiile fatale, la 1,1% dintre pacienţi. În braţul de tratament cu R-CHOP, infecţiile grave au fost raportate la 10,3% dintre pacienţi, iar infecţiile fatale, la 1,4% dintre pacienţi.

În braţul de tratament cu Polivy plus R-CHP, 7 pacienţi (1,6%) au întrerupt tratamentul din cauza infecţiei, comparativ cu 10 pacienţi (2,3%) din braţul de tratament cu R-CHOP.

Într-un studiu deschis, GO29365, infecțiile, inclusiv pneumonia și alte tipuri de infecții, au fost raportate la 48,3% din pacienții din grupurile tratate cu Polivy plus BR și la 51,3% din pacienții din grupul tratat cu BR. În grupurile tratate cu Polivy plus BR, incidența infecțiilor severe a fost de 27,2% din pacienți, iar incidența infecțiilor fatale a fost de 6,6% din pacienți. În grupul tratat cu BR, au fost raportate infecții severe la 30,8% din pacienți, și infecții fatale la 10,3% din pacienți. Patru pacienți (2,6%) din grupurile tratate cu Polivy plus BR a întrerupt tratamentul din cauza infecțiilor, comparativ cu 2 pacienți (5,1%) din grupul tratat cu BR.

În studiul controlat cu placebo GO39942 (POLARIX) nu a fost raportat niciun caz de LMP.

Într-un studiu deschis, GO29365, un caz de LMP, care a fost fatală, a apărut la un pacient tratat cu

Polivy plus bendamustină și obinutuzumab. Acest pacient avusese trei linii terapeutice anterioare care au inclus anticorpi anti-CD20.

Într-un studiu controlat cu placebo, GO39942 (POLARIX), apariţia toxicităţii hepatice a fost raportată la 10,6% dintre pacienţii braţului de tratament cu Polivy plus R-CHP şi la 7,3% dintre pacienţii braţului tratat cu R-CHOP. În braţul de tratament cu Polivy plus R-CHP, cele mai multe evenimente au fost de gradele 1-2 (8,7%); evenimentele de gradul 3 au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi. Nu s-au raportat evenimente de gradul 4 sau 5. Evenimentele de toxicitate hepatică gravă au fost raportate la 1 pacient (0,2%) şi au avut caracter reversibil.

Într-un alt studiu, au fost raportate două cazuri de toxicitate hepatică gravă (leziuni hepatocelulare și steatoză hepatică), acestea fiind reversibile.

Toxicitate gastrointestinală

Într-un studiu controlat cu placebo, GO39942 (POLARIX) au fost raportate evenimente de toxicitate gastrointestinală la 76,1% dintre pacienții braţului tratat cu Polivy plus R-CHP, comparativ cu 71,9% dintre pacienții braţului de tratament cu R-CHOP. Cele mai multe evenimente au fost de gradele 1-2, iar evenimentele de grad ≥ 3 au fost raportate la 9,7% dintre pacienţii braţului tratat cu Polivy plus R-

CHP, comparativ cu 8,2% dintre pacienţii braţului de tratament cu R-CHOP. Cele mai frecvente evenimente de toxicitate gastrointestinală au fost greaţa şi diareea.

Într-un studiu deschis, GO29365, au fost raportate evenimente de toxicitate gastrointestinală la 72,8% din pacienții din grupurile tratate cu Polivy plus BR comparativ cu 66,7% din pacienții din grupul tratat cu BR. Cele mai multe evenimente au fost de gradele 1-2, iar evenimentele de gradele 3-4 au fost raportate la 16,5% din pacienții din grupurile tratate cu Polivy plus BR comparativ cu 12,9% din pacienții din grupul tratat cu BR. Cele mai frecvente evenimente de toxicitate gastrointestinală au fost diareea și greața.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Nu există experiență privind supradozajul în studiile clinice la om. Cea mai ridicată doză testată până acum este de 2,4 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă; a fost asociată cu o frecvenţă crescută şi severitate a evenimentelor de NP. Pacienții cu supradozaj trebuie să întrerupă imediat administrarea perfuziei și trebuie să fie monitorizați cu atenție.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; alte medicamente antineoplazice; anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FX14

Polatuzumab vedotin este un conjugat anticorp-medicament ce țintește CD79b și care transmite preferențial un agent antimitotic puternic (monometil auristatin E sau MMAE) către celulele B, ceea ce duce la distrugerea celulelor B maligne. Molecula de polatuzumab vedotin este alcătuită din

MMAE legat covalent de un anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G1 printr-un linker de clivare. Anticorpul monoclonal se leagă cu o afinitate și selectivitate ridicată de CD79b, o componentă de la suprafața celulei a receptorului celulelor B. Expresia CD79b este limitată la celulele normale din linia de celule B (cu excepția celulelor plasmatice) și la celulele B maligne; expresia are loc în > 95% din cazurile de limfom difuz cu celule B mari. După legarea de CD79b, polatuzumab vedotin este internalizat rapid, iar linker-ul este clivat de proteazele lizozomale pentru a permite transportul intracelular al MMAE. MMAE se leagă de microtuburi și distruge celulele proliferante prin inhibarea diviziunii celulare și inducerea apoptozei.

Polatuzumab vedotin nu a prelungit intervalul mediu QTc în nicio măsură relevantă clinic pe baza datelor obținute la EKG în două studii deschise la pacienții cu tumori maligne cu celule B tratate anterior, în care s-a administrat doza recomandată.

DLBCL netratat anterior

Eficacitatea Polivy a fost evaluată în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (POLARIX, GO39942), derulat la 879 pacienţi cu DLBCL netratat anterior.

Pacienţii eligibili au avut vârste cuprinse între 18 şi 80 de ani, un scor IPI de 2-5 şi status de performanţă ECOG 0-2. Histologiile au inclus DLBCL (nespecificat altfel [not otherwise specified,

NOS], limfom cu celule B activate [activated B-cell, ABC], limfom cu celule B ale centrului germinal [germinal center B-cell, GCB]), limfoame cu celule B de grad înalt [high-grade B-cell lymphoma,

HGBL] (NOS, cu mutaţii în două şi în trei gene) şi alte subtipuri de limfom cu celule B mari (pozitiv pentru virusul EBV, bogat în limfocite T/histiocite). Pacienţii nu prezentau limfom al SNC diagnosticat sau neuropatie periferică de grad >1.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra Polivy plus R-CHP sau R-CHOP timp de şase cicluri a câte 21 de zile, urmate de două cicluri suplimentare de rituximab în monoterapie, în ambele braţe de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de scorul IPI (2 comparativ cu 3-5), prezenţa sau absenţa masei tumorale mari (leziune ≥ 7,5 cm) şi regiunea geografică.

Polivy a fost administrat pe cale intravenoasă, în doză de 1,8 mg/kg în Ziua 1 a ciclurilor 1-6.

Regimurile R-CHP sau R-CHOP au fost administrate începând din Ziua 1 în ciclurile 1-6, fiind urmate de rituximab în monoterapie în Ziua 1 a ciclurilor 7-8. Dozele din fiecare braţ de tratament s-au administrat conform următoarelor scheme:

* Braţul de tratament cu Polivy + R-CHP: Polivy 1,8 mg/kg, rituximab 375 mg/m², ciclofosfamidă 750 mg/m², doxorubicină 50 mg/m² şi prednison 100 mg/zi, în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu, pe cale orală

* Braţul de tratament cu R-CHOP: rituximab 375 mg/m², ciclofosfamidă 750 mg/m², doxorubicină 50 mg/m², vincristină 1,4 mg/m² şi prednison 100 mg/zi, în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu, pe cale orală

Cele două grupuri de tratament au fost în general echilibrate din punct de vedere al caracteristicilor demografice şi al caracteristicilor bolii, la momentul înrolării. Vârsta mediană a fost de 65 de ani (interval 19-80 ani), 53,6% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană şi 53,8% au fost de sex masculin; 43,8% au avut masă tumorală mare, 38,0% au avut un scor IPI de 2, 62,0% un scor IPI de 3-5 şi 88,7%, boală în stadiul 3 sau 4. Pentru 211 pacienţi, rezultatele nu au evidenţiat o celulă de origine (cell of origin, COO). Dintre pacienţii evaluabili din punct de vedere al COO (n=688), 33,1% au avut

DLBCL de tip ABC şi 52,7% dintre pacienţi au avut DLBCL de tip GCB conform profilului de expresie genică.

Principalul criteriu de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără progresie determinată de investigator. Durata mediană a urmăririi a fost de 28,2 luni. Rezultatele cu privire la eficacitate sunt rezumate în Tabelul 5 şi în Figura 1.

Tabelul 5 Rezumatul datelor de eficacitate la pacienţii cu DLBCL netratat anterior din studiul GO39942 (POLARIX) Polivy + R-CHP R-CHOP

N=440 N=439

Obiectivul primar

Supravieţuirea fără progresie1,*

Numărul (%) de pacienţi cu evenimente 107 (24,3%) 134 (30,5%)

RR [IÎ 95%] 0,73 [0,57, 0,95] valoarea p 3,** 0,0177

SFP estimată la 2-ani 76,7 70,2 [IÎ 95%] [72,65, 80,76] [65,80, 74,61]

Obiectivele finale secundare

Supravieţuirea fără evenimente (SFE 1eff)

Numărul (%) de pacienţi cu evenimente 112 (25,5%) 138 (31,4%)

RR [IÎ 95%] 0,75 [0,58, 0,96] valoarea p3,** 0,0244

Rata de răspuns obiectiv (RRO) la sfârșitul tratamentului2

Pacienți care au răspuns la tratament (%) (RC, RP) 376 (85,5%) 368 (83,8%)

Diferențe ale ratei de răspuns (%) [IÎ 95%] 1,63 [-3,32, 6,57]

Răspuns complet (%) (RC) Rate2,*

Pacienți care au răspuns la tratament (%) 343 (78,0%) 325 (74,0%)

Diferențe ale ratei de răspuns (%) [IÎ 95%] 3,92 [-1,89, 9,70]

Răspuns parțial (%) (RP) 33 (7,5%) 43 (9,8%)

IÎ 95% Clopper-Pearson [5,22, 10,37] [7,18, 12,97]

INV: Investigator; BICR: evaluare centrală independentă în regim orb (blinded independent central review);

IÎ: interval de încredere; RR: risc relativ; SFP: supravieţuirea fără progresia bolii; SFEeff: eficacitatea în funcţie de supravieţuirea fără evenimente: utilizată pentru a reflecta evenimentele SFE care sunt datorate eficacităţii şi definită prin intervalul de la data randomizării până la prima apariţie a oricăruia dintre următoarele evenimente: progresia bolii/recidivă, decesul de orice cauză, principalul motiv de eficacitate determinat de investigator, în afara progresiei bolii/recidivei, care a condus la iniţierea oricărui tratament anti-limfom nespecificat în protocol (non-protocol specified anti-lymphoma treatment, NALT), dacă s-a prelevat o biopsie după încheierea tratamentului şi analiza acesteia a relevat prezenţa bolii reziduale, indiferent dacă s-a iniţiat sau nu NALT; CMH,

Cochran-Mantel-Haenszel 1) Evaluată de INV 2) Evaluată de BICR 3) Test log-rank stratificat

*conform criteriilor de răspuns Lugano din 2014

**stratificaţi în funcţie de scorul IPI (2 comparativ cu 3-5), prezenţa sau absenţa masei tumorale mari, regiunea geografică

La analiza intermediară, rezultatele conform criteriului de evaluare secundar, reprezentat de SG, au fost imature şi nu au evidenţiat o diferenţă statistică [risc relativ stratificat de 0,94 (IÎ 95%, 0,65, 1,37); valoare p=0,7524].

Figura 1 Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) evaluată de INV în studiul

GO39942 (POLARIX)

DLBCL recidivat sau refractar

Eficacitatea Polivy a fost evaluată într-un studiu deschis, multicentric, internațional (GO29365) care a inclus o cohortă randomizată de 80 pacienți cu DLBCL pentru care au urmat anterior tratament.

Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra Polivy plus BR sau numai BR timp de șase cicluri terapeutice a câte 21 de zile. Pacienții au fost stratificați în funcție de durata răspunsului la ultimul tratament anterior, de ≤ 12 luni sau > 12 luni.

Pacienții eligibili nu erau candidați pentru transplantul autolog de celule stem hematopoietice (TCSH) și aveau boală recidivată sau refractară după administrarea a cel puțin un regim anterior de chimioterapie sistemică. Studiul a exclus pacienții cu TCSH alogenic anterior, limfom al sistemului nervos central, limfom indolent transformat, LF de gradul 3b, boli cardiovasculare sau pulmonare semnificative, infecții active, AST sau alanin aminotransferaza (ALT) > 2,5 × ULN sau bilirubină totală ≥ 1,5 × ULN, creatinina > 1,5 × ULN (sau ClCr < 40 ml/minut) decât în cazul în care acestea au survenit din cauza limfomului.

Polivy a fost administrat intravenos la o doză de 1,8 mg/kg, în Ziua 2 a Ciclului 1 și Ziua 1 a Ciclurilor 2-6. Bendamustina a fost administrată intravenos la o doză de 90 mg/m2 zilnic, în Zilele 2 și 3 ale

Ciclului 1 și în Zilele 1 și 2 ale Ciclurilor 2-6. Rituximab a fost administrat la o doză de 375 mg/m2 în

Ziua 1 a Ciclurilor 1-6.

Dintre cei 80 pacienți care au fost randomizați în vederea administrării de Polivy plus BR (n=40) sau doar BR (n=40), majoritatea erau albi (71%) și de sex masculin (66%). Vârsta mediană a fost de 69 ani (interval: 30-86 ani). 64 din 80 pacienți (80%) aveau un status de performanță (SP) ECOG de 0-1, iar 14 din 80 pacienți (18%) aveau un SP ECOG 2. Majoritatea pacienților (98%) aveau DLBCL nespecificat (NS). În total, 48% din pacienți aveau DLBCL cu celule B activate (ABC), iar 40% aveau

DLBCL cu celule B ale centrului germinal (GCB). Motivele principale pentru care pacienții nu au fost eligibili pentru TCSH au inclus vârsta (40%), răspunsul insuficient la tratamentul paliativ (26%) și eșecul transplantului anterior (20%). Numărul median al terapiilor anterioare a fost 2 (interval: 1-7), 29% din pacienți (n=23) au primit o terapie anterioară, 25% (n=20) au primit 2 terapii anterioare, iar 46% (n=37) au primit 3 sau mai multe terapii anterioare. Toți pacienții, cu excepția unuia din brațul de tratament cu polatuzumab+BR din studiul randomizat de fază II, nu au fost tratați anterior cu bendamustină. 80% din pacienți aveau boală refractară. Pentru pacienții cărora li s-a administrat polatuzumab vedotin plus BR și au avut numărul de limfocite CD3 + evaluat, numărul absolut de limfocite CD3+ a fost > 200 celule/μl în 95%, 79% și 83% dintre pacienții analizați înainte de tratament (n=134), la sfârșitul tratamentului (n=72) și, respectiv, la 6 luni de la sfârșitul tratamentului (n=18).

Obiectivul primar al studiului a fost rata de răspuns complet (RC) la sfârșitul tratamentului (6-8 săptămâni după Ziua 1 a Ciclului 6 sau a ultimului tratament din studiu), așa cum a fost evaluată la

PET-CT de către o comisie de analiză independentă (IRC).

Tabelul 6 Sumarul eficacității la pacienții cu DLBCL din studiul GO29365 pentru care au urmat anterior tratament Polivy + bendamustină Bendamustină + + rituximab rituximab

N=40 N=40 Durata mediană de observație 22 luni

Obiectivul primar

Rata de răspuns complet* (analiză independentă) la sfârșitul tratamentului**

Pacienți care au răspuns la tratament (%) 16 (40,0) 7 (17,5)

Diferențe ale ratei de răspuns (%) [IÎ 95%] 22,5 [2,6, 40,2] valoarea p (test CMH chi pătrat***) 0,0261

Obiectivele finale secundare și exploratorii

Durata de răspuns (evaluată de INV)

Numărul pacienților incluși în analiză 28 13

Număr (%) de pacienți cu un eveniment 17 (60,7) 11 (84,6)

DR mediană (IÎ 95%), luni 10,3 (5,6, NE) 4,1 (2,6, 12,7)

RR [IÎ 95%] 0,44 [0,20, 0,95] valoarea p (test Log-Rank, stratificat***) 0,0321

Rata de răspuns general* (evaluată de INV) la sfârșitul tratamentului**

Pacienți care au răspuns la tratament (%) (RC, RP) 19 (47,5) 7 (17,5)

Diferențe ale ratei de răspuns (%) [IÎ 95%] 30,0 [9,5, 47,4] valoarea p (test CMH chi pătrat***) 0,0036

Răspuns complet (%) (RC) 17 (42,5) 6 (15,0)

Diferențe ale ratei de răspuns (%) [IÎ 95%] 27,5 [7,7, 44.7] valoarea p (test CMH chi pătrat***) 0,0061

Răspuns parțial (%) (RP) 2 (5.0) 1 (2,5)

IÎ 95% Clopper-Pearson [0,6, 16,9] [0,06, 13,2]

Cea mai bună rată de răspuns general* (evaluată de INV)

Pacienți care au răspuns la tratament (%) (RC, RP) 28 (70,0) 13 (32,5)

Diferențe ale ratei de răspuns (%) [IÎ 95%] 37,5 [15,6, 54,7]

Răspuns complet (%) (RC) 23 (57,5) 8 (20,0)

IÎ 95% Clopper-Pearson [40,9, 73,0] [9,1, 35,7]

Răspuns parțial (%) (RP) 5 (12,5) 5 (12,5)

IÎ 95% Clopper-Pearson [4,2, 26,8] [4,2, 26,8]

IÎ: Interval de încredere; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; RC: Răspuns complet; DR: Durata răspunsului RR: Risc relativ;

INV: Investigator; IRC: Comisie de analiză independentă; NE: Neevaluabil; RP: Răspuns parțial

*Conform criteriilor modificate ale clasificării Lugano 2014: Este necesară confirmarea RC prin PET-CT de măduvă osoasă.

RP la PET-CT trebuie să îndeplinească atât criteriile PET-CT, cât și cele CT.

**6-8 săptămâni după Ziua 1 a Ciclului 6 sau a ultimului tratament din studiu

***Stratificare în funcție de durata răspunsului la terapia anterioară (≤ 12 luni versus > 12 luni)

Supraviețuirea generală (SG) a fost un obiectiv primar explorator care nu a fost o eroare de tip 1 controlată. SG mediană în brațul Polivy plus BR a fost de 12,4 luni (IÎ 95%: 9,0, NE) versus 4,7 luni (IÎ 95%: 3,7; 8,3) în brațul de control. Valoarea neajustată estimată a RR pentru SG a fost de 0,42.

Atunci când se ține cont de influența covariabilelor inițiale, RR pentru SG a fost ajustată la 0,59.

Covariabilele includ statusul primar refractor, numărul de linii anterioare de tratament,

IPI (Indexul Internațional de Prognostic), și transplantul cu celule stem anterior.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluatĂ de investigator a fost un obiectiv primar explorator care nu a fost o eroare de tip 1 controlată. SG mediană în brațul Polivy plus BR a fost de 7,6 luni (IÎ 95%: 6,0; 17,0) versus 2,0 luni (IÎ 95%: 1,5; 3,7) în brațul de control. Valoarea neajustată estimată a

RR pentru SG a fost de 0,34.

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențialul unui răspuns imun la pacienții tratați cu polatuzumab vedotin. În studiile GO39442 (POLARIX) și GO29365, 1,4% (6/427) și 5,2% (12/233) din pacienți au fost testați pozitiv pentru anticorpi anti-polatuzumab vedotin, respectiv, dintre care niciunul nu a fost pozitiv pentru anticorpi neutralizanţi. Din cauza numărului limitat de pacienți testați pozitiv pentru anticorpi anti-polatuzumab vedotin, nu pot fi formulate concluzii referitoare la un potențial efect al imunogenității asupra eficacității sau siguranței.

Rezultatele testelor de imunogenitate sunt puternic dependente de mai mulți factori, inclusiv sensibilitatea și specificitatea testelor, metodologia acestora, manipularea probelor, calendarul recoltării probelor, medicamentele administrate concomitent și bolile preexistente. Din aceste motive, comparația incidenței anticorpilor la polatuzumab vedotin cu incidența anticorpilor la alte medicamente poate fi înșelătoare.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Polivy la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Expunerea plasmatică la MMAE conjugat cu anticorp (acMMAE) a crescut proporțional cu doza în cadrul intervalului de doze de polatuzumab vedotin cuprins între 0,1 și 2,4 mg/kg. După prima doză de polatuzumab vedotin de 1,8 mg/kg, concentrația maximă medie a acMMAE (Cmax) a fost de 803 (±233) ng/ml, iar aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la T0 la infinit (AUCinf) a fost de 1860 (±966) zi*ng/ml. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC a acMMAE în Ciclul 3 a crescut cu aproximativ 30% față de ASC din Ciclul 1, și a atins peste 90% din valoarea ASC a Ciclului 6. Timpul de înjumătățire terminal al acMMAE în Ciclul 6 a fost de aproximativ 12 zile (II 95% în 8,1-19,5 zile). Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, concentraţia anticipată a acMMAE la sfârşitul ciclului 6 este de aproximativ 80% din valoarea teoretică la starea de echilibru. Expunerile la MMAE neconjugat, componenta citotoxică a polatuzumab vedotin, au crescut proporțional cu doza în cadrul intervalului de doze de polatuzumab vedotin cuprins între 0,1 și 2,4 mg/kg. Concentrațiile plasmatice ale MMAE au urmat o cinetică limitată de rata de formare. După prima doză de polatuzumab vedotin de 1,8 mg/kg, Cmax a fost de 6,82 (± 4,73) ng/ml, durata până la atingerea concentrației plasmatice maxime este de aproximativ 2,5 zile, iar timpul de înjumătățire terminal este de aproximativ 4 zile. Expunerile plasmatice la MMAE neconjugat sunt <3% din expunerile acMMAE. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, există o scădere a expunerii plasmatice (ASC) la MMAE neconjugat după dozajul repetat o dată la trei săptămâni.

Pe baza simulărilor farmacocinetice populaționale, o analiză post-hoc a prevăzut creșterea cu cel mult 55% a expunerii la MMAE neconjugat la pacienții cu o greutate corporală de peste 100 kg.

Polivy se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu au fost efectuate studii cu o altă cale de administrare.

Estimarea volumului de distribuție a acMMAE în compartimentul central la pacient a fost de 3,15 litri, aproximând volumul plasmatic. In vitro, MMAE se leagă într-o proporție moderată (71%-77%) de proteinele plasmatice umane. MMAE nu se împarte în mod semnificativ în hematii umane in vitro; raportul dintre cantitatea în sânge și cantitatea în plasmă este de 0,79 la 0,98.

Datele in vitro indică faptul că MMAE este un substrat al P-gp, dar nu inhibă P-gp în concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Se așteaptă ca polatuzumab vedotin să fie transformat prin catabolism la pacienți, ducând la producția de peptide mici, aminoacizi, MMAE neconjugat și produși catabolici derivați din MMAE neconjugat.

Valorile metaboliților MMAE nu au fost măsurate în plasma umană.

Studiile in vitro indică faptul că MMAE este un substrat al CYP3A4/5, dar nu determină inducția enzimelor CYP majore. MMAE este un slab inhibitor dependent de timp al CYP3A4/5, dar nu inhibă

CYP3A4/5 în mod competitiv în concentrații relevante din punct de vedere clinic.

MMAE nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6.

Pe baza analizei farmacocinetice a populației, conjugatul (acMMAE) se elimină în principal prin clearance liniar nespecific cu o valoare de 0,9 litri/zi. Studiile in vivo la șobolan cărora le-au fost administrate doze de polatuzumab vedotin (radiomarcaj pe MMAE) demonstrează că majoritatea radioactivității este eliminată în fecale, iar minoritatea radioactivității este excretată în urină.

Nu au fost efectuate studii pentru a investiga farmacocinetica polatuzumab vedotin la copii și adolescenți (<18 ani).

Vârsta nu a avut efect asupra farmacocineticii acMMAE și MMAE neconjugat pe baza analizelor farmacocinetice a populației la pacienți cu vârsta cuprinsă între 19 și 89 ani. Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește farmacocinetica acMMAE și a MMAE neconjugat între pacienții cu vârsta < 65 ani (n=394) și pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (n=495), pe baza analizelor farmacocinetice a populației.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (Clcr 60-89 ml/minut, n=361) sau moderată (Clcr 30-59 ml/minut, n=163), expunerile la acMMAE și MMAE neconjugat sunt similare cu cele ale pacienților cu funcție renală normală (Clcr ≥ 90 ml/minut, n=356), pe baza analizelor farmacocinetice populaționale. Nu există suficiente date pentru a evalua impactul insuficienței renale severe (Clcr 15-29 ml/minut, n=4) asupra farmacocineticii. Nu există date disponibile la pacienții cu boală renală terminală și/sau care sunt sub dializă.

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară [AST sau ALT > 1,0 pînă la 2,5 × ULN sau bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 × ULN, n=133], expunerea la acMMAE este similară, în timp ce ASC a

MMAE neconjugat sunt cu 40% mai ridicate față de cele ale pacienților cu funcție hepatică normală (n=737), pe baza analizelor farmacocinetice a populației.

Nu există suficiente date pentru a evalua impactul insuficienței hepatice moderate (bilirubina totală > 1,5-3 × ULN, n=11) asupra farmacocineticii. Există date disponibile limitate la pacienții cu insuficiență hepatică severă sau transplant de ficat.

Atât la șobolani, cât și la maimuțele cynomolgus, toxicitățile sistemice predominante asociate cu administrarea de MMAE și polatuzumab vedotin au inclus toxicitatea reversibilă a măduvei osoase și efecte asociate la nivelul celulelor sanguine periferice.

Genotoxicitatea

Nu au fost efectuate studii dedicate de mutagenitate cu polatuzumab vedotin. MMAE nu a fost mutagen în testul bacterian de mutație inversă (testul Ames) sau în testul mutației progresive pe celule de limfom de șoarece L5178Y.

MMAE a fost genotoxic în studiul asupra micronucleilor din măduva osoasă la șobolan probabil printr-un mecanism aneugenic. Acest mecanism este compatibil cu efectul farmacologic al MMAE ca agent perturbator al microtuburilor.

Nu au fost efectuate studii dedicate de carcinogenitate cu polatuzumab vedotin și/sau MMAE.

Nu au fost efectuate studii dedicate de fertilitate cu polatuzumab vedotin la animal. Cu toate acestea, rezultatele toxicității la șobolan într-un studiu desfășurat pe durata a patru săptămâni indică potențialul polatuzumab vedotin de a afecta funcția reproducătoare și fertilitatea masculină. Degenerarea tuburilor seminifere testiculare nu a fost reversibilă după o perioadă de 6 săptămâni fără tratament și s-a corelat cu greutatea redusă a testiculelor și cu datele macroscopice la necropsia de recuperare a testiculelor mici și/sau moi la masculii cărora li s-a administrat o doză ≥ 2 mg/kg.

Nu au fost efectuate studii dedicate de teratogenitate cu polatuzumab vedotin la animale. Cu toate acestea, tratamentul femelelor gestante de șobolan cu MMAE în doză de 0,2 mg/kg a cauzat embrioletalitate și malformații fetale (inclusiv limbă ieșită în afară, malrotația membrelor, gastroschizis și agnație). Expunerea sistemică (ASC) la șobolani la o doză de MMAE de 0,2 mg/kg reprezintă aproximativ 50% din ASC la pacienții cărora li s-a administrat doza recomandată de Polivy de 1,8 mg/kg o dată la 21 zile.

Acid succinic

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Polisorbat 20 (E 432)

Acest medicament nu trebuie amestecat sau diluat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 30 luni

Soluția reconstituită

Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul și condițiile de păstrare după deschiderea flaconului și înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 ore la frigider (2°C-8°C), cu excepția cazului în care reconstituirea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate.

Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite după deschiderea flaconului a fost demonstrată timp de până la 72 ore la frigider (2°C-8°C) și până la 24 ore la temperatura camerei (la 9°C-25°C).

Soluția diluată

Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul și condițiile de păstrare după deschiderea flaconului și înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 ore la frigider (2°C-8°C), cu excepția cazului în care diluarea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate. Stabilitatea chimică și fizică a soluției perfuzabile preparate a fost demonstrată pentru duratele enumerate în Tabelul 7. Soluția diluată trebuie eliminată dacă timpul de păstrare depășește limitele specificate în Tabelul 7.

Tabelul 7 Duratele pentru care s-a demonstrat stabilitatea chimică și fizică a soluției perfuzabile preparate

Diluant utilizat pentru prepararea Condiții de păstrare a soluției perfuzabile1 soluției perfuzabile

Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Până la 72 ore la frigider (2°C - 8°C) sau până la 4 ore la temperatura camerei (9°C - 25°C)

Clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) Până la 72 ore la frigider (2°C- 8°C) sau până la 8 ore la temperatura camerei (9°C - 25°C)

Glucoză 5% Până la 72 ore la frigider (2°C - 8°C sau până la 8 ore la temperatura camerei (9°C - 25°C) 1 Pentru asigurarea stabilității produsului, nu depășiți duratele de păstrare specificate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea și diluarea medicamentului, a se vedea pct. 6.3.

Polivy 30 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă:

Flacon (din sticlă de tip 1, incoloră) de 6 ml, închis cu un dop (din laminat de fluoro-rășină), cu un sigiliu de aluminiu cu un capac detașabil din plastic, conținând 30 mg polatuzumab vedotin. Cutie cu un flacon.

Polivy 140 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă:

Flacon (din sticlă de tip 1, incoloră) de 20 ml, închis cu un dop (din laminat de fluoro-rășină), cu un sigiliu de aluminiu cu un capac detașabil din plastic, conținând 140 mg polatuzumab vedotin. Cutie cu un flacon.

Polivy conţine o componentă citotoxică. A se administra sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor citotoxice. Trebuie utilizate procedurile de manipulare și eliminare corespunzătoare a medicamentelor antineoplazice şi citotoxice.

Medicamentul reconstituit nu conține conservanți și este indicat pentru o singură doză. Trebuie respectate tehnicile aseptice corespunzătoare pe toată durata manipulării acestui medicament.

Polivy trebuie reconstituit folosind apă sterilă pentru preparate injectabile și diluat într-o pungă de perfuzie intravenoasă conţinând soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), soluţie injectabilă, sau soluţie injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau glucoză 5%, înaintea administrării.

Soluția reconstituită și soluția perfuzabilă nu trebuie congelate sau expuse direct la lumina soarelui.

* Polivy 30 mg: Folosind o seringă sterilă, injectați lent 1,8 ml apă sterilă pentru preparate injectabile în flaconul de Polivy de 30 mg pentru a obține o soluție monodoză cu un conținut de polatuzumab vedotin de 20 mg/ml. Turnați apa spre peretele flaconului și nu direct pe turta liofilizată.

* Polivy 140 mg: Folosind o seringă sterilă, injectați lent 7,2 ml apă sterilă pentru preparate injectabile în flaconul de Polivy de 140 mg pentru a obține o soluție monodoză cu un conținut de polatuzumab vedotin de 20 mg/ml. Turnați apa spre peretele flaconului și nu direct pe turta liofilizată.

* Învârtiți ușor flaconul până când s-a dizolvat complet. Nu agitați.

* Verificați soluția reconstituită pentru decelarea oricăror decolorări sau particule. Soluția reconstituită trebuie să fie incoloră până la ușor brună, limpede până la ușor opalescentă, și fără particule vizibile. Soluția reconstituită nu trebuie utilizată dacă este decolorată, tulbure, sau dacă conține particule vizibile.

Instrucțiuni de diluare 1. Polivy trebuie diluat la o concentrație finală de 0,72-2,7 mg/ml într-o pungă de perfuzie intravenoasă, cu un volum minim de 50 ml, conţinând soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml, sau soluţie injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml sau glucoză 5%.

2. Stabiliți volumul de soluție reconstituită de 20 mg/ml necesară pe baza dozei necesare (vezi mai jos):

Doza totală de Polivy (ml) ce trebuie diluată = Doza de Polivy (mg/kg) X greutatea pacientului (kg)

Concentrația reconstituită în flacon (20 mg/ml) 3. Extrageți volumul necesar de soluție reconstituită din flaconul de Polivy folosind o seringă sterilă și diluați soluția în punga de perfuzie intravenoasă. Eliminați orice reziduu neutilizat rămas în flacon.

4. Amestecați ușor punga de perfuzie intravenoasă întorcând-o încet. Nu agitați. 5. Verificați punga de perfuzie intravenoasă și aruncaţi soluția dacă sunt prezente particule.

Evitați transportarea soluției perfuzabile preparate întrucât stresul de agitație poate duce la agregare.

Dacă perfuzia preparată va fi transportată, scoateți aerul din punga de perfuzie și limitați transportarea la 30 minute la temperatura cemerei (9°C - 25°C) sau la 24 ore la frigider (2°C - 8°C). Dacă aerul este eliminat, este necesară o trusă de perfuzie cu un vârf perforator ventilant pentru a asigura dozarea precisă pe durata administrării perfuziei. Durata totală a păstrării plus timpii de transportare a produsului diluat nu trebuie să depășească durata de păstrare specificată în Tabelul 7 (vezi pct. 6.3).

Polivy trebuie administrat folosind o linie de perfuzie dedicată, prevăzută cu un filtru apirogen, steril, montat în linie sau încorporat (dimensiunea porilor de 0,2 sau 0,22 micrometri), cu captare redusă de proteine, și cu un cateter.

Polivy este compatibil cu pungile de perfuzie intravenoasă din materiale care iau contact cu produsul, respectiv policlorură de vinil (PVC) sau poliolefină, cum ar fi polietilena (PE) și polipropilena. În plus, nu s-au observat incompatibilități cu trusele de perfuzie sau articolele auxiliare perfuziilor din materiale care iau contact cu produsul, respectiv PVC, PE, poliuretan, polibutadienă, acrilonitril-butadien-stiren, policarbonat, polieteruretan, etilen-propilenă fluorurată sau politetrafluoretilenă și cu membranele filtrelor alcătuite din polieter sulfonă sau polisulfonă.

Polivy este indicat pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/19/1388/001

EU/1/19/1388/002

Data primei autorizări: 16 Ianuarie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 03 Decembrie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.