PLUVICTO 1 000 MBQ/ml injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

Pluvicto 1 000 MBq/ml Injektions-/Infusionslösung

Ein Milliliter Lösung enthält am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung 1 000 MBq(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan.

Die Gesamtmenge an Radioaktivität pro Einzeldosis-Durchstechflasche am Tag und zum Zeitpunktder Verabreichung beträgt 7 400 MBq ± 10 %. Das Volumen der Lösung in der Durchstechflaschekann aufgrund der volumetrisch fixierten Aktivität von 1 000 MBq/ml am Tag und zum Zeitpunkt der

Kalibrierung in einem Bereich von 7,5 ml bis 12,5 ml liegen, um am Tag und zum Zeitpunkt der

Verabreichung die benötigte Menge an Radioaktivität bereitzustellen.

Lutetium-177 zerfällt zu stabilem Hafnium-177 mit einer physikalischen Halbwertszeit von6,647 Tagen durch Emission von Beta-Minus-Strahlung mit einer Maximalenergie von 0,498 MeV(79 %) und von Photonenstrahlung (γ) mit 0,208 MeV (11 %) und 0,113 MeV (6,4 %).

Jeder Milliliter der Lösung enthält bis zu 0,312 mmol (7,1 mg) Natrium. Jede Durchstechflascheenthält bis zu 88,75 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektions-/Infusionslösung.

Klare, farblose bis schwach gelbliche Lösung, pH: 4,5 bis 7,0.

Pluvicto wird in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) mit oder ohne Inhibition des

Androgenrezeptor-(AR-)Signalwegs angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitprogredientem Prostata-spezifischen-Membranantigen-(PSMA-)positiven, metastasierten,kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mittels Inhibition des AR-Signalwegsund taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Pluvicto darf nur in dazu bestimmten klinischen Bereichen von Personen verabreicht werden, die zur

Handhabung von radioaktiven Arzneimitteln berechtigt sind (siehe Abschnitt 6.6), sowie nach

Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt.

Radioaktive Arzneimittel, einschließlich Pluvicto, müssen von bzw. unter der Kontrolle vonmedizinischen Fachpersonen verwendet werden, die durch eine spezielle Ausbildung und Erfahrung inder sicheren Anwendung und Handhabung von radioaktiven Arzneimitteln qualifiziert sind. Ihre

Erfahrung und Ausbildung müssen von der staatlichen Behörde, die für die Erteilung von

Genehmigungen für die Verwendung von radioaktiven Arzneimitteln zuständig ist, genehmigt wordensein.

Die Identifikation von Patienten für die Behandlung sollte mittels PSMA-Bildgebung erfolgen.

Das empfohlene Behandlungsschema von Pluvicto beträgt 7 400 MBq intravenös alle 6 Wochen(± 1 Woche) bis zu einer Gesamtzahl von maximal 6 Dosen, es sei denn, eine Tumorprogression oderinakzeptable Toxizität tritt auf.

Die medikamentöse Kastration mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Analogon solltewährend der Behandlung bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, aufrechterhalten werden.

Vor und während der Behandlung mit Pluvicto müssen Labortests durchgeführt werden. Die

Dosierung muss möglicherweise auf Grundlage der Testergebnisse verändert werden (siehe Tabelle 1).

* Hämatologie (Hämoglobin, Leukozytenzahl, absolute Neutrophilenzahl, Thrombozytenzahl)

* Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, berechnete Kreatinin-Clearance [CLcr])

* Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase,

Serumalbumin, Gesamtbilirubin)

Empfohlene Dosisanpassungen für Pluvicto aufgrund von Nebenwirkungen sind Tabelle 1 zuentnehmen. Das Management von schweren oder nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen kann einevorübergehende Behandlungsunterbrechung (Verlängerung des Dosierungsintervalls um 4 Wochenvon 6 Wochen auf 10 Wochen), eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlungmit Pluvicto erforderlich machen. Wenn eine Therapieverzögerung aufgrund einer Nebenwirkung> 4 Wochen andauert, muss die Behandlung mit Pluvicto abgebrochen werden. Die Dosis von Pluvictokann einmalig um 20 % vermindert werden; die Dosis sollte nicht wieder erhöht werden. Sollten beieinem Patienten weitere Nebenwirkungen auftreten, die eine zusätzliche Dosisreduktion erfordernwürden, muss die Behandlung mit Pluvicto abgebrochen werden.

Tabelle 1 Empfohlene Dosisanpassungen für Pluvicto aufgrund von Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrada Dosisanpassung

Mundtrockenheit Grad 3 Pluvicto-Dosis um 20 % reduzieren.

Grad ≥ 3 (kein Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf

Gastrointestinale Toxizität Ansprechen auf Grad 2 oder Ausgangszustand erreicht ist.

medizinische Intervention) Pluvicto-Dosis um 20 % reduzieren.

Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf

Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist.

Management nach Erfordernis. Die

Anwendung von Wachstumsfaktoren istzulässig, sollte aber beendet werden, sobald

Besserung auf Grad 1 oder

Anämie, Grad 2

Ausgangszustand erreicht ist. Eine Kontrolle

Thrombozytopenie, des Spiegels blutbildender Komponenten

Leukopenie, Neutropenie, (Eisen, Vitamin B12 und Folsäure) sowie

Panzytopenie eine Supplementierung werden empfohlen.

Transfusionen können nach klinischer

Indikation verabreicht werden.

Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf

Grad ≥ 3 Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist.

Pluvicto-Dosis um 20 % reduzieren.

Definiert als:

* Bestätigter Anstiegdes Serumkreatinins(Grad ≥ 2)

* Bestätigte CLcr

Pluvicto aussetzen, bis Besserung eintritt.

< 50 ml/min;berechnet anhand

Cockcroft-Gault-

Formel mit aktuellem

Definiert als:

* Bestätigter Anstiegdes Serumkreatinins

Nephrotoxizitätum ≥ 40 % gegenüberdem Ausgangswertund

Pluvicto aussetzen, bis Besserung oder

* Bestätigte Abnahme

Rückkehr zum Ausgangszustand erreicht ist.

der CLcr um > 40 %

Pluvicto-Dosis um 20 % reduzieren.

gegenüber dem

Ausgangswert;berechnet anhand

Cockcroft-Gault-

Formel mit aktuellem

Wiederkehrende

Pluvicto dauerhaft absetzen.

Nephrotoxizität (Grad ≥ 3)

Pluvicto aussetzen, bis die Kompressionadäquat behandelt wurde und sich etwaige

Rückenmarkskompression Alle Gradeneurologische Folgeerscheinungen sowieder ECOG-Patientenstatus stabilisiert haben.

Pluvicto aussetzen, bis die Fraktur adäquat

Fraktur von tragenden

Alle Grade stabilisiert/behandelt wurde und sich der

Knochen

ECOG-Patientenstatus stabilisiert hat.

Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf

Fatigue Grad ≥ 3

Grad 2 oder Ausgangszustand erreicht ist.

Elektrolyt- oder

Pluvicto aussetzen, bis Besserung aufmetabolische Grad ≥ 2

Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist.

Abnormitäten

Nicht-hämatologische

Toxizität (klinisch Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf

Grad ≥ 2signifikant, nicht Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist.

anderweitig genannt)

AST- oder ALT-Anstiegauf mehr als das 5-Fache

AST- oder ALT-Anstieg Pluvicto dauerhaft absetzen.

der ULN ohne Vorliegenvon Lebermetastasen

Abkürzungen: CLcr, Kreatinin-Clearance; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; AST, Aspartat-

Aminotransferase; ALT, Alanin-Aminotransferase; ULN, upper limit of normal (oberer Normwert).

Einstufung gemäß neuester Version der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).a Die gleichen Grenzwerte gelten auch für die Ausgangswerte zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit

Pluvicto.

Bei Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine Behandlungmit Pluvicto wird bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung mit einem

CLcr-Ausgangswert < 50 ml/min oder terminaler Nierenerkrankung nicht empfohlen, da daspharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Pluvicto bei diesen Patienten nicht untersuchtwurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Pluvicto wurde bei

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet des PSMA-exprimierenden Prostatakarzinoms keinen relevanten

Nutzen von Pluvicto bei Kindern und Jugendlichen.

Pluvicto ist eine gebrauchsfertige Injektions-/Infusionslösung und nur zur einmaligen Anwendungbestimmt.

Die empfohlene Dosis von Pluvicto kann intravenös als Injektion mit einer Einwegspritze mit

Abschirmung (mit oder ohne Spritzenpumpe), als Infusion nach der Schwerkraftmethode (mit oderohne Infusionspumpe) oder als Infusion aus der Durchstechflasche (mit einer peristaltischen

Infusionspumpe) verabreicht werden.

Für die Verabreichung einer reduzierten Dosis von Pluvicto sollte die Spritzenmethode (mit oder ohne

Spritzenpumpe) oder die Methode aus der Durchstechflasche (mit einer peristaltischen

Infusionspumpe) gewählt werden. Die Schwerkraftmethode wird für die Verabreichung einerreduzierten Dosis von Pluvicto nicht empfohlen, da sie zur Abgabe eines falschen Volumens von

Pluvicto führen kann, wenn die Dosis vor der Verabreichung nicht angepasst wird.

Vor der Verabreichung ist der ausschließlich für die Verabreichung von Pluvicto verwendete

Venenkatheter mit ≥ 10 ml einer sterilen 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) zu spülen,um die Durchgängigkeit sicherzustellen und das Risiko eines Paravasats zu minimieren. Paravasatesollten entsprechend den Richtlinien der Einrichtung behandelt werden. Die Patienten solltenangehalten werden, vor und nach der Verabreichung von Pluvicto reichlich zu trinken und häufig zuurinieren (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Methode der Zubereitung und zu intravenösen Verabreichungsmethoden, siehe

Abschnitt 12.

Hinweise zur Vorbereitung des Patienten, siehe Abschnitt 4.4.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den voraussichtlichen Nutzen gerechtfertigtsein. Es sollte in jedem Fall die geringstmögliche Aktivität verabreicht werden, mit der sich diegewünschte therapeutische Wirkung erzielen lässt.

Pluvicto trägt zur langfristigen kumulativen Gesamtstrahlenbelastung eines Patienten bei. Einelangfristige kumulative Strahlenbelastung ist mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert.

Die Strahlenbelastung der Patienten, des medizinischen Personals und der Haushaltsmitglieder solltewährend und nach der Behandlung mit Pluvicto so gering wie möglich gehalten werden, und zwar in

Übereinstimmung mit der Strahlenschutzpraxis der Einrichtung, den Verfahren für das

Patientenmanagement und den Anweisungen für den nachfolgenden Strahlenschutz im häuslichen

Umfeld des Patienten.

Die Patienten sollten aufgefordert werden, verstärkt Flüssigkeit zu sich zu nehmen und so oft wiemöglich die Blase zu entleeren, um die Strahlenbelastung der Blase - insbesondere nach hohen

Aktivitäten - zu verringern, z. B. bei einer Radionuklidtherapie.

Bevor der Patient entlassen wird, sollte der Facharzt für Nuklearmedizin oder das nuklearmedizinische

Fachpersonal dem Patienten die erforderlichen Strahlenschutzvorkehrungen erläutern, um die

Strahlenbelastung für andere auf ein Minimum zu begrenzen.

Die folgenden generellen Empfehlungen für Patienten können nach jeder Verabreichung von Pluvictozusammen mit nationalen, lokalen und institutionellen Prozessen und Vorschriften berücksichtigtwerden.

* Engen Kontakt (weniger als 1 Meter) mit anderen Mitgliedern ihres Haushalts für die Dauer von2 Tagen bzw. mit Kindern und schwangeren Frauen für die Dauer von 7 Tagen begrenzen.

* 7 Tage lang auf sexuelle Aktivitäten verzichten.

* 3 Tage lang getrennt von anderen Mitgliedern ihres Haushalts, 7 Tage lang getrennt von

Kindern und 15 Tage lang getrennt von schwangeren Frauen in einem anderen Schlafzimmerschlafen.

In der VISION-Studie trat Myelosuppression, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang, häufigerauf bei Patienten, die Pluvicto plus bestmögliche Standardversorgung (BSoC; best standard of care)erhielten, als bei Patienten unter alleiniger BSoC (siehe Abschnitt 4.8).

Vor und während der Behandlung mit Pluvicto sollten hämatologische Laboruntersuchungendurchgeführt werden, einschließlich Hämoglobin, Leukozytenzahl, absolute Neutrophilenzahl und

Thrombozytenzahl. Abhängig von der Schwere der Myelosuppression sollte Pluvicto entwederausgesetzt, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden, und die Patienten sollten nach

Bedarf klinisch betreut werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nephrotoxizität

In der VISION-Studie trat Nephrotoxizität bei Patienten, die Pluvicto plus bestmögliche

Standardversorgung (BSoC) erhielten, häufiger auf als bei Patienten unter alleiniger BSoC (siehe

Abschnitt 4.8).

Vor und nach der Verabreichung von Pluvicto sollten die Patienten aufgefordert werden, verstärkt

Flüssigkeit zu sich zu nehmen und so oft wie möglich die Blase zu entleeren, insbesondere nach hohen

Aktivitäten, z. B. bei einer Radionuklidtherapie. Labortests der Nierenfunktion, darunter

Serumkreatinin und berechnete CLcr, sollten vor und während der Behandlung mit Pluvictodurchgeführt werden. Abhängig von der Schwere der Nephrotoxizität sollte Pluvicto entwederausgesetzt, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nieren-/Leberfunktionsstörung

Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, dasie einer höheren Strahlenexposition ausgesetzt sein könnten.

Die Exposition (AUC) gegenüber (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan steigt voraussichtlich mit dem

Grad der Nierenfunktionsstörung an (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter odermittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann das Toxizitätsrisiko höher sein. Patienten mit leichter bismittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollten engmaschig im Hinblick auf Nierenfunktion und

Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit Pluvicto wird bei

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert< 50 ml/min oder terminaler Nierenerkrankung nicht empfohlen.

Die Strahlung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan könnte potenziell toxische Wirkungen aufmännliche Gonaden und die Spermatogenese besitzen. Die empfohlene kumulative Dosis von44 400 MBq Pluvicto führt in den Hoden zu einer absorbierten Strahlendosis in einem Bereich, in demeine Unfruchtbarkeit induziert werden könnte. Wenn Patienten nach der Behandlung Kinder habenmöchten, ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Über die Möglichkeit einer Kryokonservierungvon Spermien kann mit männlichen Patienten vor der Behandlung als Option gesprochen werden(siehe Abschnitt 4.6).

Männlichen Patienten wird geraten, während der Behandlung mit Pluvicto und für die Dauer von14 Wochen nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und beim Geschlechtsverkehr Kondome zuverwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,9 mmol (88,75 mg) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend4,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung von 2 g.

Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich der Risiken für die Umwelt, siehe Abschnitt 6.6.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Aufgrund der mit der Strahlung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan assoziierten potenziellen

Wirkungen auf die Spermatogenese wird männlichen Patienten geraten, während der Behandlung mit

Pluvicto und für die Dauer von 14 Wochen nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und beim

Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pluvicto ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Mit (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetanwurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um seine Wirkung auf die weibliche

Reproduktion und die embryofetale Entwicklung zu beurteilen. Allerdings können alle radioaktiven

Arzneimittel, so auch Pluvicto, potenziell eine Schädigung des Fötus verursachen, wenn sie bei

Schwangeren angewendet werden.

Pluvicto ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Zum Übergang von(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan in die menschliche Muttermilch, seinen Wirkungen auf dasgestillte Neugeborene/den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung liegen keine Daten vor.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkungen von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan aufdie Fertilität durchgeführt. Die Strahlung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan könnte potenzielltoxische Wirkungen auf männliche Gonaden und die Spermatogenese besitzen. Die empfohlenekumulative Dosis von 44 400 MBq Pluvicto führt in den Hoden zu einer absorbierten Strahlendosis ineinem Bereich, in dem eine Unfruchtbarkeit induziert werden könnte. Wenn Patienten nach der

Behandlung Kinder haben möchten, ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Über die Möglichkeiteiner Kryokonservierung von Spermien kann mit männlichen Patienten vor der Behandlung als Optiongesprochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pluvicto kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben.

Sofern nicht anders angegeben, beruht die Häufigkeit der aufgeführten Nebenwirkungen auf Daten ausder VISION-Studie, in deren Rahmen 529 Patienten mindestens eine Dosis von 7 400 MBq erhielten(die mediane Anzahl der Dosen betrug fünf).

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören: Ermüdung (43,1 %), Mundtrockenheit (39,3 %),

Übelkeit (35,3 %), Anämie (31,8 %), verminderter Appetit (21,2 %) und Obstipation (20,2 %). Diehäufigsten Nebenwirkungen des Grads 3 bis 4 umfassen: Anämie (12,9 %), Thrombozytopenie(7,9 %), Lymphopenie (7,8 %) und Ermüdung (5,9 %).

Die Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder

Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt, wobei diehäufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus beruht die jeweilige

Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die in der VISION-Studie bei Patienten unter Pluvicto plus BSoChäufiger auftraten als bei Patienten unter BSoC alleina

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Alle Grade Grade

Nebenwirkung n (%) 3 bis 4bn (%)

Anämie Sehr häufig 168 (31,8) 68 (12,9)

Thrombozytopenie Sehr häufig 91 (17,2) 42 (7,9)

Leukopeniec Sehr häufig 83 (15,7) 22 (4,2)

Lymphopenie Sehr häufig 75 (14,2) 41 (7,8)

Panzytopenied Häufig 9 (1,7) 7 (1,3)b

Schwindelgefühl Häufig 44 (8,3) 5 (0,9)

Kopfschmerzen Häufig 37 (7,0) 4 (0,8)

Dysgeusiee Häufig 37 (7,0) 0 (0,0)

Trockenes Auge Häufig 16 (3,0) 0 (0,0)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Drehschwindel Häufig 11 (2,1) 0 (0,0)

Mundtrockenheitf Sehr häufig 208 (39,3) 0 (0,0)

Übelkeit Sehr häufig 187 (35,3) 7 (1,3)

Obstipation Sehr häufig 107 (20,2) 6 (1,1)

Erbrecheng Sehr häufig 101 (19,1) 5 (0,9)

Durchfall Sehr häufig 100 (18,9) 4 (0,8)

Abdominalschmerzh Sehr häufig 59 (11,2) 6 (1,1)

Harnwegsinfektioni Sehr häufig 61 (11,5) 20 (3,8)

Akute Nierenschädigungj Häufig 45 (8,5) 17 (3,2)

Müdigkeit Sehr häufig 228 (43,1) 31 (5,9)

Verminderter Appetit Sehr häufig 112 (21,2) 10 (1,9)

Vermindertes Gewicht Sehr häufig 57 (10,8) 2 (0,4)

Peripheres Ödemk Häufig 52 (9,8) 2 (0,4)

Fieber Häufig 36 (6,8) 2 (0,4)

Abkürzung: BSoC, bestmögliche Standardversorgung (best standard of care).a Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE)

Version 5.0.b Umfasst nur Nebenwirkungen der Grade 3 bis 4, ausgenommen Panzytopenie. Über eine

Panzytopenie des Grads 5 (tödlich) wurde bei 2 Patienten berichtet, die Pluvicto plus BSoCerhielten.c Leukopenie umfasst Leukopenie und Neutropenie.d Panzytopenie umfasst Panzytopenie und Bizytopenie.e Dysgeusie umfasst Dysgeusie und Geschmacksstörung.f Mundtrockenheit umfasst Mundtrockenheit, Aptyalismus und Halstrockenheit.g Erbrechen umfasst Erbrechen und Brechreiz.h Abdominalschmerz umfasst Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen, abdominale

Beschwerden, Unterbauchschmerzen, abdominaler Druckschmerz und gastrointestinale

Schmerzen.i Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion, Zystitis und bakterielle Zystitis.j Akute Nierenschädigung umfasst erhöhtes Kreatinin im Blut, akute Nierenschädigung,

Nierenversagen und erhöhten Blut-Harnstoff.k Peripheres Ödem umfasst peripheres Ödem, Flüssigkeitsretention und Überwässerung.

In der VISION-Studie trat eine Myelosuppression bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten,häufiger auf als bei Patienten unter alleiniger BSoC (alle Grade/Grad ≥ 3): Anämie (31,8 %/12,9 %)versus (13,2 %/4,9 %); Thrombozytopenie (17,2 %/7,9 %) versus (4,4 %/1,0 %); Leukopenie(12,5 %/2,5 %) versus (2,0 %/0,5 %); Lymphopenie (14,2 %/7,8 %) versus (3,9 %/0,5 %);

Neutropenie (8,5 %/3,4 %) versus (1,5 %/0,5 %); Panzytopenie (1,5 %/1,1 %) versus (0 %/0 %),darunter zwei tödliche Ereignisse einer Panzytopenie bei Patienten unter Pluvicto plus BSoC; und

Bizytopenie (0,2 %/0,2 %) versus (0 %/0 %).

Nebenwirkungen im Rahmen einer Myelosuppression, die bei ≥ 0,5 % der Patienten unter Pluvictoplus BSoC zum dauerhaften Absetzen führten, umfassten: Anämie (2,8 %), Thrombozytopenie(2,8 %), Leukopenie (1,3 %), Neutropenie (0,8 %) und Panzytopenie (0,6 %). Nebenwirkungen im

Rahmen einer Myelosuppression, die bei ≥ 0,5 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zu

Behandlungsunterbrechungen/Dosisreduktionen führten, umfassten: Anämie (5,1 %/1,3 %),

Thrombozytopenie (3,6 %/1,9 %), Leukopenie (1,5 %/0,6 %) und Neutropenie (0,8 %/0,6 %).

Nephrotoxizität

In der VISION-Studie trat Nephrotoxizität bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, häufigerauf als bei Patienten unter alleiniger BSoC (alle Grade/Grade 3 bis 4): Kreatinin im Blut erhöht(5,3 %/0,2 %) versus (2,4 %/0,5 %); akute Nierenschädigung (3,6 %/3,0 %) versus (3,9 %/2,4 %);

Nierenversagen (0,2 %/0 %) versus (0 %/0 %); und Blut-Harnstoff erhöht (0,2 %/0 %) versus(0 %/0 %).

Renale Nebenwirkungen, die bei ≥ 0,2 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zum dauerhaften

Absetzen führten, umfassten: Kreatinin im Blut erhöht (0,2 %). Renale Nebenwirkungen, die bei≥ 0,2 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zu Behandlungsunterbrechungen/Dosisreduktionenführten, umfassten: Kreatinin im Blut erhöht (0,2 %/0,4 %) und akute Nierenschädigung (0,2 %/0 %).

Sekundäre Primärmalignitäten

Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wird mit der Entstehung von Krebs und einermöglichen Schädigung des Erbguts in Verbindung gebracht. Die aus der therapeutischen Expositionresultierende Strahlendosis kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebs und Mutationen führen. Inallen Fällen muss sichergestellt werden, dass die Risiken der Strahlenbelastung geringer sind als dieder Krankheit selbst. Da Pluvicto zur Langzeit-Strahlenexposition eines Patienten beiträgt, die miteinem erhöhten Krebsrisiko assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4), kann ein mögliches Risiko vonsekundären Primärmalignitäten für Radiopharmazeutika wie Pluvicto nicht ausgeschlossen werden.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse in VISION (cut-off date 27. Januar 2021) wurden Fälle von

Plattenepithelkarzinomen (4 Patienten; 0,8 %), Basalzellkarzinomen, malignen Melanomen und

Plattenepithelkarzinomen der Haut (je 1 Patient; 0,2 % jeweils) von Patienten berichtet, die Pluvictound BoSC bekamen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Falls im Rahmen der Anwendung von Pluvicto eine zu hohe Strahlendosis verabreicht wurde, solltedie vom Patienten aufgenommene Dosis nach Möglichkeit reduziert werden, indem die Ausscheidungdes Radionuklids aus dem Körper durch häufiges Wasserlassen oder durch forcierte Diurese undhäufige Blasenentleerung erhöht wird. Es kann hilfreich sein, die verabreichte wirksame Dosisabzuschätzen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiotherapeutika, Andere Radiotherapeutika, ATC-Code:

V10XX05

Die aktive Komponente von Pluvicto ist das Radionuklid Lutetium-177, das mit einemniedermolekularen Liganden verbunden ist, der wiederum auf das Transmembranprotein PSMAabzielt und mit hoher Affinität an dieses bindet. Dieses Transmembranprotein wird bei Prostatakrebsstark exprimiert, so auch beim mCRPC. Durch die Bindung von Pluvicto an PSMA-exprimierende

Tumorzellen führt die Emission von Beta-Minus-Strahlung aus Lutetium-177 therapeutisch an der

Zielzelle sowie an umliegenden Zellen zu DNA-Schäden, die zum Zelltod führen können.

Nicht-markiertes Vipivotidtetraxetan besitzt keinerlei pharmakodynamische Aktivität.

VISION

Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit einem progredienten, PSMA-positiven mCRPCwurde im Rahmen der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie VISION beurteilt.

Achthunderteinunddreißig (N = 831) erwachsene Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhieltenentweder Pluvicto 7 400 MBq alle 6 Wochen mit insgesamt bis zu 6 Dosen plus bestmögliche

Standardversorgung (BSoC) (N = 551) oder BSoC allein (N = 280). Patienten, die 4 Dosen Pluvictoerhalten hatten, wurden auf Anzeichen für ein Ansprechen, Anzeichen einer Resterkrankung und im

Hinblick auf die Verträglichkeit erneut untersucht und konnten nach Ermessen des Arztes bis zu2 weitere Dosen erhalten.

Zur Aufrechterhaltung des Kastrationsstatus erhielten alle Patienten weiterhin ein GnRH-Analogonoder hatten sich zuvor einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Geeignete Patienten mussten

Folgendes aufweisen: progredientes, PSMA-positives mCRPC, Patientenstatus (PS; performancestatus) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2, mindestens eine metastatische

Läsion in der Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder

Knochenszintigraphie sowie eine adäquate Nieren- und Leberfunktion sowie Blutbildung.

Darüber hinaus mussten geeignete Patienten mindestens einen Inhibitor des AR-Signalwegs, wie

Abirateronacetat oder Enzalutamid, sowie 1 oder 2 vorherige taxanhaltige Chemotherapieregimeerhalten haben (wobei ein Regime als Exposition gegenüber mindestens 2 Taxan-Zyklen definiertwar). Patienten, die zuvor nur ein einziges taxanhaltiges Chemotherapieregime erhalten hatten, kamenfür eine Teilnahme infrage, wenn die Patienten ein zweites Chemotherapieregime ablehnten oder aus

Sicht des Arztes dafür nicht geeignet waren. Patienten mit instabilen symptomatischen Metastasen deszentralen Nervensystems oder mit einer symptomatischen oder klinisch/radiologisch drohenden

Rückenmarkskompression waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Patienten unterzogensich einer Positronenemissionstomographie (PET) mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid, um nach zentralen

Bewertungskriterien die PSMA-Expression in den Läsionen zu beurteilen. Für die Teilnahme infragekommende Patienten mussten ein PSMA-positives mCRPC aufweisen, definiert als mindestens eine

Tumorläsion mit einer stärkeren Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Aufnahme als in normalem Lebergewebe.

Patienten wurden ausgeschlossen, wenn eine Läsion, die die Größenkriterien in der kurzen Achseüberschritt (Organe ≥ 1 cm, Lymphknoten ≥ 2,5 cm, Knochen [Weichteilkomponente] ≥ 1 cm), einegeringere oder gleiche Aufnahme wie in normalem Lebergewebe aufwies.

Zu der nach Ermessen des Arztes verabreichten BSoC gehörten: unterstützende Maßnahmeneinschließlich Schmerztherapie, Flüssigkeitszufuhr, Bluttransfusionen usw.; Ketoconazol; Bestrahlung(darunter Seed-Implantation oder jegliche externe Strahlentherapie [auch körperstereotaktische

Bestrahlung und palliative externe Strahlentherapie]) von lokalisierten Prostatakarzinom-Zielarealen;auf die Knochen abzielende Substanzen einschließlich Zoledronsäure, Denosumab und jeglicher

Biphosphonate; Androgenentzugstherapien mit GnRH-Analoga, jegliche Corticosteroide und 5-Alpha-

Reduktasen; Inhibitoren des AR-Signalwegs. Nicht als BSoC galten Arzneimittel in der Erprobung,zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie, andere systemische Radioisotope und Hemikörper-

Die Patienten setzten die randomisierte Behandlung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignissefort: Tumorprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes gemäß den Kriterien der Prostate

Cancer Working Group 3 [PCWG3]), inakzeptable Toxizität, Anwendung einer nicht zulässigen

Behandlung, fehlende Einhaltung der Studienvorgaben oder Widerruf der Einwilligung, fehlenderklinischer Nutzen.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, overall survival) und dasradiographische progressionsfreie Überleben (rPFS, radiographic progression-free survival)entsprechend einer verblindeten unabhängigen zentralen Begutachtung (BICR, blinded independentcentral review) gemäß PCWG3-Kriterien. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die

Gesamtansprechrate (ORR, overall response rate) entsprechend BICR gemäß den Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) V1.1 und die Zeit bis zum ersten symptomatischenskelettbezogenen Ereignis (SSE), definiert als erste neue symptomatische pathologische

Knochenfraktur, Rückenmarkskompression, tumorbedingter orthopädischer chirurgischer Eingriff,

Notwendigkeit einer Strahlentherapie zur Linderung von Knochenschmerzen oder Tod jeglicher

Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt. Radiologische Aufnahmen zur Tumorbeurteilung (CT mit

Kontrastmittel/MRT-Bildgebung und Knochenszintigraphie) erfolgten in den ersten 24 Wochen(unabhängig von Dosisverzögerungen) alle 8 Wochen (± 4 Tage) nach der ersten Dosis, danach alle12 Wochen (± 4 Tage).

Die demographischen und krankheitsspezifischen Ausgangsmerkmale waren zwischen den

Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne: 40 bis 94 Jahre); 86,8 %

Weiße; 6,6 % Schwarze oder Afroamerikaner; 2,4 % Asiaten; 92,4 % wiesen einen ECOG-PS von 0-1und 7,6 % einen ECOG-PS von 2 auf. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Lactat-

Dehydrogenase-Ausgangswert (LDH ≤ 260 IE/l vs. > 260 IE/l), Vorliegen von Lebermetastasen (ja vs.

nein), ECOG-PS-Score (0 oder 1 vs. 2) und Einschluss eines Inhibitors des AR-Signalwegs als Teilder BSoC zum Zeitpunkt der Randomisierung (ja vs. nein). Zum Zeitpunkt der Randomisierung hattensich alle Patienten (100,0 %) mindestens einem vorherigen taxanhaltigen Chemotherapieregimeunterzogen, 41,2 % der Patienten hatten bereits zwei solche Regime absolviert; 97,1 % der Patientenhatten Docetaxel und 38,0 % der Patienten hatten Cabazitaxel erhalten. 51,3 % der Patienten warenzum Zeitpunkt der Randomisierung mit einem, 41,0 % der Patienten mit zwei und 7,7 % der Patientenmit drei oder mehr Inhibitoren des AR-Signalwegs vorbehandelt. Während der randomisierten

Behandlungsphase erhielten 52,6 % der Patienten des Behandlungsarms mit Pluvicto plus BSoC und67,8 % der Patienten des Kontrollarms mit alleiniger BSoC mindestens einen Inhibitor des AR-

Signalwegs.

Die Wirksamkeitsergebnisse der VISION-Studie sind in Tabelle 3 sowie in den Abbildungen 1 und 2dargestellt. Die finalen Analysen des OS und rPFS waren ereignisgesteuert und wurden durchgeführt,nachdem 530 Todesfälle bzw. 347 Ereignisse aufgetreten waren.

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse in VISION

Wirksamkeitsparameter Pluvicto plus BSoC BSoC

Alternative primäre Wirksamkeitsendpunkte

Gesamtüberleben (OS)a N = 551 N = 280

Todesfälle, n (%) 343 (62,3 %) 187 (66,8 %)

Median, Monate (95%-KI)b 15,3 (14,2; 16,9) 11,3 (9,8; 13,5)

Hazard Ratio (95%-KI)c 0,62 (0,52; 0,74)

P-Wertd < 0,001

Radioraphisches progressionsfreies Überleben N = 385 N = 196(rPFS)e,f

Ereignisse (Progression oder Tod), n (%) 254 (66,0 %) 93 (47,4 %)

Radiographische Progressionen, n (%) 171 (44,4 %) 59 (30,1 %)

Todesfälle, n (%) 83 (21,6 %) 34 (17,3 %)

Median, Monate (99,2%-KI)b 8,7 (7,9; 10,8) 3,4 (2,4; 4,0)

Hazard Ratio (99,2%-KI)c 0,40 (0,29; 0,57)

P-Wertd < 0,001

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Zeit bis zum ersten symptomatischen N = 385 N = 196skelettbezogenen Ereignis (SSE)f

Ereignisse (SSE oder Tod), n (%) 256 (66,5 %) 137 (69,9 %)

SSE, n (%) 60 (15,6 %) 34 (17,3 %)

Todesfälle, n (%) 196 (50,9 %) 103 (52,6 %)

Median, Monate (95%-KI)b 11,5 (10,3; 13,2) 6,8 (5,2; 8,5)

Hazard Ratio (95%-KI)c 0,50 (0,40; 0,62)

P-Wertg < 0,001

Bestes Gesamtansprechen (BOR)

Patienten mit beurteilbarer Erkrankung zu N = 319 N = 120

Studienbeginn

Komplettes Ansprechen (CR), n (%) 18 (5,6 %) 0 (0 %)

Partielles Ansprechen (PR), n (%) 77 (24,1 %) 2 (1,7 %)

Gesamtansprechrate (ORR)h,i 95 (29,8 %) 2 (1,7 %)

P-Wertj < 0,001

Dauer des Ansprechens (DOR)h

Median, Monate (95%-KI)b 9,8 (9,1; 11,7) 10,6 (NE; NE)k

BSoC: bestmögliche Standardversorgung (best standard of care); KI: Konfidenzintervall; NE: nichtevaluierbar; BICR: verblindete unabhängige zentrale Begutachtung (blinded independent central review);

PCWG3: Prostate Cancer Working Group 3; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.a Analysiert auf intent-to-treat (ITT)-Basis bei allen randomisierten Patienten.b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzung.c Hazard Ratio auf Grundlage eines stratifizierten Cox-PH-Modells. Hazard Ratio < 1 favorisiert Pluvictoplus BSoC.d Einseitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test.e Gemäß BICR nach PCWG3-Kriterien. Die primäre Analyse des rPFS beinhaltete eine Zensierung von

Patienten mit ≥ 2 konsekutiven fehlenden Tumorbeurteilungen unmittelbar vor der Progredienz oder dem

Tod. Die Ergebnisse zum rPFS fielen mit und ohne Zensierung wegen fehlender Beurteilungenübereinstimmend aus.f Analysiert auf ITT-Basis bei allen Patienten, die am oder nach dem 05. März 2019 randomisiert wurden,als Maßnahmen zur Verringerung des vorzeitigen Ausscheidens aus dem BSoC-Arm implementiertwurden.g Zweiseitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test.h Gemäß BICR nach RECIST V1.1.i ORR: CR+PR. Bestätigtes Ansprechen bei CR und PR.j Zweiseitiger p-Wert aus stratifiziertem Wald-Chi-Quadrat-Test.k Die mediane DOR im Behandlungsarm mit BSoC allein war nicht verlässlich, da nur einer der beiden

Patienten mit Ansprechen eine radiologische Progression nach RECIST V1.1 erlitt oder verstarb.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des OS in VISION

Zeitpunkt der Zensierung(a) Lu-PSMA-617+BSoC(b) BSoC allein

Anzahl überlebender Patienten

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Stratifizierter Log-Rank-Test und stratifiziertes Cox-Modell unter Verwendung von Daten der mittels Interactive

Response Technology (IRT) generierten Strata nach LDH-Wert, Vorliegen von Lebermetastasen, ECOG-Scoreund Einschluss eines Inhibitors des AR-Signalwegs als Teil der BSoC zum Zeitpunkt der Randomisierung.

n/N: Anzahl von Ereignissen/Anzahl von Patienten im Behandlungsarm.

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit(%)

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des mittels BICR beurteilten rPFS in VISION

Zeitpunkt der Zensierung(a) Lu-PSMA-617+BSoC(b) BSoC allein

Anzahl überlebender Patienten

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Stratifizierter Log-Rank-Test und stratifiziertes Cox-Modell unter Verwendung von Daten der mittels IRTgenerierten Strata nach LDH-Wert, Vorliegen von Lebermetastasen, ECOG-Score und Einschluss eines

Inhibitors des AR-Signalwegs als Teil der BSoC zum Zeitpunkt der Randomisierung.

n/N: Anzahl von Ereignissen/Anzahl von Patienten im Behandlungsarm.

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit(%)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pluvicto eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des

PSMA-exprimierenden Prostatakarzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wurde im Rahmen der Substudie der

Phase-III-Studie VISION bei 30 Patienten beschrieben.

Pluvicto wird intravenös verabreicht und ist sofort und vollständig bioverfügbar.

Die geometrische mittlere Exposition im Blut (Fläche unter der Kurve [AUCinf]) beträgt für(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan in der empfohlenen Dosierung 52,3 ng.h/ml (geometrischermittlerer Variationskoeffizient [CV] 31,4 %). Die geometrische mittlere Spitzenkonzentration von(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan im Blut (Cmax) beläuft sich auf 6,58 ng/ml (CV 43,5 %).

Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen (V ) von (177z Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan liegt bei123 l (CV 78,1 %).

Nicht-markiertes Vipivotidtetraxetan und nicht-radioaktives (175Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetanwerden zu jeweils 60 % bis 70 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Aufnahme in Organe

Die Bioverteilung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan zeigt eine primäre Aufnahme in die

Tränendrüsen, Speicheldrüsen, Nieren, Harnblasenwand, Leber, in den Dünndarm und in den

Dickdarm (links- und rechtsseitiges Kolon).

Die geometrische mittlere Clearance (CL) von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan beträgt 2,04 l/h (CV31,5 %).

(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wird vorwiegend renal ausgeschieden.

Halbwertszeit

Pluvicto zeigt eine biexponentielle Elimination mit einer geometrischen mittleren terminalen

Eliminationshalbwertszeit (t½) von 41,6 Stunden (CV 68,8 %).

Biotransformation(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan durchläuft keine hepatische oder renale Metabolisierung.

CYP450-Enzyme

Vipivotidtetraxetan ist kein Substrat von Cytochrom-P450-(CYP450-)Enzymen. Es bewirkt in vitroweder eine Induktion von Cytochrom-P450-(CYP-)1A2, -2B6 oder -3A4 noch eine Hemmung von

Cytochrom-P450-(CYP-)1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6 oder -3A4/5.

Vipivotidtetraxetan ist in vitro weder ein Substrat von BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1,

OAT3 oder OCT2 noch ein Inhibitor von BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3,

OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2.

Auswirkungen von Alter und Körpergewicht

Die folgenden Kovariaten, die in der Substudie der Phase-III-Studie VISION an 30 Patienten beurteiltwurden, besaßen keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parametervon (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan: Alter (Median: 67 Jahre; Spanne: 52 bis 80 Jahre) und

Körpergewicht (Median: 88,8 kg; Spanne: 63,8 bis 143,0 kg).

Die Exposition (AUC) gegenüber (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan nahm bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu normaler Nierenfunktion um 20 % zu. Die Halbwertszeit derin den Nieren gemessenen Dosis nahm bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung mit51 Stunden im Vergleich zu 37 Stunden bei normaler Nierenfunktion ebenfalls zu. Patienten mitleichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung könnten einem höheren Toxizitätsrisiko ausgesetztsein (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit mittelgradigerbis hochgradiger Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert < 50 ml/min oder terminaler

Nierenerkrankung vor.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie oder zur Toxizität bei einmaliger Gabe, in denen bei Rattenund Minischweinen eine nicht-radioaktive Formulierung mit nicht-markiertem Vipivotidtetraxetan und(175Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan appliziert wurde, sowie in Studien zur Toxizität bei wiederholter

Gabe an Ratten, denen nicht-markiertes Vipivotidtetraxetan verabreicht wurde, waren keinetoxikologischen Wirkungen zu beobachten.

Es wurden keine Studien mit (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan zur Beurteilung der Mutagenität undder langfristigen Kanzerogenität durchgeführt; Strahlung ist jedoch sowohl kanzerogen als auchmutagen.

Essigsäure 99%

Natriumacetat

Gentisinsäure

Natriumascorbat

Pentetsäure

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 4.2 und 12 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

120 Stunden (5 Tage) ab dem Tag und Zeitpunkt der Kalibrierung.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um vor ionisierender Strahlung zu schützen(Bleiabschirmung).

Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit den nationalen

Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen.

Klare, farblose Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Brombutyl-Gummistopfenund einem Aluminiumsiegel.

Jede Durchstechflasche enthält ein Lösungsvolumen im Bereich von 7,5 ml bis 12,5 ml, entsprechendeiner Radioaktivität von 7 400 MBq ± 10 % am Tag und zum Zeitpunkt der Verabreichung.

Die Durchstechflasche ist zur Abschirmung von einem Bleibehältnis umschlossen.

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmtenklinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Ihre

Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, ihr Transport und ihre Entsorgung unterliegen den

Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Strahlenschutzvorkehrungen und unter Beachtungpharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische

Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit des

Bleibehältnisses oder der Durchstechflasche beeinträchtigt ist, darf es nicht verwendet werden.

Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels undeiner Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Eine ausreichende

Abschirmung ist zwingend erforderlich.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personenaufgrund von externer Strahlung oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw.

dar. Daher müssen die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Diese Zubereitung führt bei den meisten Patienten wahrscheinlich zu einer relativ hohen

Strahlendosis. Die Anwendung von Pluvicto kann zu einem erheblichen Risiko für die Umwelt führen.

Dies kann für den engen Familienumkreis der behandelten Person oder für die Öffentlichkeitbedeutsam sein, abhängig vom Niveau der verabreichten Aktivität. Bezüglich der von Patienteneliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um jegliche Kontamination zu verhindern.

Lutetium-177 für Pluvicto kann aus zwei verschiedenen Quellen stabiler Isotope hergestellt werden(entweder Lutetium-176 oder Ytterbium-176). Lutetium-177 für Pluvicto, das aus dem stabilen Isotop

Lutetium-176 hergestellt wird ('geträgert“), erfordert aufgrund der Anwesenheit von langlebigemmetastabilem Lutetium-177 (177mLu), das eine Halbwertszeit von 160,4 Tagen aufweist, besondere

Aufmerksamkeit im Hinblick auf die Abfallentsorgung. Lutetium-177 für Pluvicto wird unter

Verwendung von Ytterbium-176 hergestellt ('nicht geträgert“), sofern auf dem Freigabezertifikat fürdie Produktcharge nicht anders angegeben. Der Anwender muss vor der Verwendung von Pluvicto daszur Verfügung gestellte Freigabezertifikat für die Produktcharge einsehen, um eine angemessene

Abfallentsorgung sicherzustellen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/22/1703/001

ZULASSUNG09. Dezember 2022

Die Strahlendosis für bestimmte Organe, die möglicherweise nicht Zielorgan der Therapie sind, kanndurch pathophysiologische Veränderungen, die durch den Krankheitsprozess ausgelöst sind, erheblichbeeinflusst werden. Dies muss bei Verwendung der folgenden Informationen berücksichtigt werden.

Die Dosimetrie von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wurde in der Substudie der Phase-III-Studie

VISION bei 29 Patienten erhoben, um die Strahlendosimetrie für den gesamten Körper und dieeinzelnen Organe zu ermitteln. In Tabelle 4 sind die geschätzten mittleren Dosen mit

Standardabweichung (SD) aufgeführt, die bei erwachsenen Patienten unter Behandlung mit Pluvictovon verschiedenen Organen absorbiert wurden. Bei den Organen mit der höchsten absorbierten Dosishandelt es sich um die Tränen- und Speicheldrüsen.

Die maximale Gewebepenetration von Lutetium-177 liegt bei ungefähr 2 mm und die mittlere

Penetration bei 0,67 mm.

Tabelle 4 Geschätzte absorbierte Dosis aus Pluvicto in der VISION-Substudie

Absorbierte Dosis pro Berechnete Berechnete absorbierte

Aktivitätseinheit absorbierte Dosis Dosis bei(mGy/MBq)a bei Verabreichung 6 x 7 400 MBq(N = 29) von 7 400 MBq (kumulative Aktivität(Gy)a von 44 400 MBq)(Gy)a

Organ Mittel SD Mittel SD Mittel SD

Nebennieren 0,033 0,025 0,24 0,19 1,5 1,1

Gehirn 0,007 0,005 0,049 0,035 0,30 0,22

Augen 0,022 0,024 0,16 0,18 0,99 1,1

Gallenblasenwand 0,028 0,026 0,20 0,19 1,2 1,1

Herzwand 0,17 0,12 1,2 0,83 7,8 5,2

Nieren 0,43 0,16 3,1 1,2 19 7,3

Tränendrüsen 2,1 0,47 15 3,4 92 21

Linksseitiges Kolon 0,58 0,14 4,1 1,0 26 6,0

Leber 0,090 0,044 0,64 0,32 4,0 2,0

Lungen 0,11 0,11 0,76 0,81 4,7 4,9

Ösophagus 0,025 0,026 0,18 0,19 1,1 1,1

Osteogene Zellen 0,036 0,028 0,26 0,21 1,6 1,3

Pankreas 0,027 0,026 0,19 0,19 1,2 1,1

Prostata 0,027 0,026 0,19 0,19 1,2 1,1

Rotes Knochenmark 0,035 0,020 0,25 0,15 1,5 0,90

Rektum 0,56 0,14 4,0 1,1 25 6,2

Rechtsseitiges Kolon 0,32 0,078 2,3 0,58 14 3,4

Speicheldrüsen 0,63 0,36 4,5 2,6 28 16

Dünndarm 0,071 0,031 0,50 0,23 3,1 1,4

Milz 0,067 0,027 0,48 0,20 3,0 1,2

Magenwand 0,025 0,026 0,18 0,19 1,1 1,1

Hoden 0,023 0,025 0,16 0,18 1,0 1,1

Thymus 0,025 0,026 0,18 0,19 1,1 1,1

Schilddrüse 0,26 0,37 1,8 2,7 11 16

Gesamter Körper 0,037 0,027 0,27 0,20 1,6 1,2

Harnblasenwand 0,32 0,025 2,3 0,19 14 1,1

Effektive Dosisb 0,120 0,043 0,886 0,315 5,319 1,892mSv/MBq mSv/MBq Sv Sv Sv Sva Schätzwerte der absorbierten Dosen wurden mittels OLINDA v2.2 ermittelt. Die Werte wurden auf der

Grundlage von Dosimetrieschätzungen in voller Genauigkeit berechnet und auf relevante Stellengerundet.b Abgeleitet gemäß ICRP Publikation 103

Der Anwender muss vor der Anwendung das zur Verfügung gestellte Freigabezertifikat für die

Produktcharge einsehen, um eine angemessene Abfallentsorgung sicherzustellen (siehe Abschnitt 6.6).

Entnahmen müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Durchstechflaschen dürfen vor dem

Desinfizieren des Stopfens nicht geöffnet werden. Die Lösung ist mit einer Einzeldosis-Spritze mitgeeigneter Schutzabschirmung und einer sterilen Einwegnadel oder mit einem zugelassenenautomatischen Applikationssystem über den Stopfen zu entnehmen.

* Verwenden Sie bei der Handhabung und Verabreichung von Pluvicto aseptische Techniken und

Abschirmungen gegen Strahlung; gegebenenfalls kann eine Zange verwendet werden, um die

Strahlenbelastung so gering wie möglich zu halten.

* Prüfen Sie die Durchstechflasche vor der Verabreichung hinter einer Schutzabschirmung visuellauf Partikel und Verfärbungen. Sind Partikel und/oder Verfärbungen zu erkennen, verwerfen

Sie die Durchstechflasche.

* Injizieren Sie die Pluvicto-Lösung nicht direkt in eine andere Lösung zur intravenösen

* Bestätigen Sie die an den Patienten abgegebene Menge an Radioaktivität vor und nach der

Verabreichung von Pluvicto mit einem entsprechend kalibrierten Dosiskalibrator.

* Nach Desinfektion des Stopfens der Durchstechflasche ziehen Sie mit einer Einwegspritze, diemit einer Spritzenabschirmung und einer sterilen Einwegnadel versehen ist, ein entsprechendes

Volumen der Pluvicto-Lösung mit der gewünschten Radioaktivität auf.

* Verabreichen Sie dem Patienten Pluvicto als langsamen intravenösen Bolus über ungefähr 1 bis10 Minuten (entweder mit einer Spritzenpumpe oder manuell ohne Spritzenpumpe) über einen

Venenkatheter, der mit steriler 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) vorgefüllt istund ausschließlich für die Verabreichung von Pluvicto an den Patienten verwendet wird.

* Sobald die gewünschte Radioaktivität aus Pluvicto verabreicht wurde, nehmen Sie eineintravenöse Spülung mit ≥ 10 ml einer sterilen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml,0,9 %) über den Venenkatheter des Patienten vor.

* Führen Sie eine 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Nadel) in die Durchstechflasche mit

Pluvicto ein und schließen Sie sie über einen Katheter an 500 ml sterile 9 mg/ml

Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) an (diese dient dem Transport der Pluvicto-Lösungwährend der Infusion). Stellen Sie sicher, dass die kurze Nadel die Pluvicto-Lösung in der

Durchstechflasche nicht berührt, und schließen Sie die kurze Nadel nicht direkt an den Patientenan. Achten Sie darauf, dass die sterile 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) vor

Beginn der Pluvicto-Infusion nicht in die Durchstechflasche mit Pluvicto fließt, und injizieren

Sie die Pluvicto-Lösung nicht direkt in die sterile 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung(0,9 %).

* Führen Sie eine zweite Nadel mit 9 cm Länge und 18 Gauge (lange Nadel) in die

Durchstechflasche mit Pluvicto ein und achten Sie darauf, dass die lange Nadel während dergesamten Infusion den Boden der Durchstechflasche mit Pluvicto berührt und dort fixiert ist.

Schließen Sie die lange Nadel über einen Venenkatheter, der mit steriler 9 mg/ml

Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) vorgefüllt ist und ausschließlich für die Infusion von

Pluvicto bei diesem Patienten verwendet wird, an den Patienten an.

* Verwenden Sie eine Klemme oder eine Infusionspumpe, um den Fluss der sterilen 9 mg/ml

Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) durch die kurze Nadel in die Durchstechflasche mit

Pluvicto zu regulieren. Die sterile 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) gelangtüber die kurze Nadel in die Durchstechflasche. Dadurch wird die Pluvicto-Lösung innerhalbvon ca. 30 Minuten über den an die lange Nadel angeschlossenen Venenkatheter aus der

Durchstechflasche zum Patienten befördert.

* Achten Sie darauf, dass der Lösungsspiegel in der Durchstechflasche mit Pluvicto während der

Infusion konstant bleibt.

* Trennen Sie die Durchstechflasche von der Leitung mit der langen Nadel und klemmen Sie die

Natriumchloridleitung ab, sobald der Gehalt an Radioaktivität seit mindestens fünf Minutenstabil ist.

* Im Anschluss an die Infusion nehmen Sie eine intravenöse Spülung mit ≥ 10 ml einer sterilen9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) über den Venenkatheter des Patienten vor.

* Führen Sie eine 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) in die

Durchstechflasche mit Pluvicto ein. Stellen Sie sicher, dass die kurze Nadel die Pluvicto-

Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt, und schließen Sie die kurze Nadel nicht direktan den Patienten oder an die peristaltische Infusionspumpe an.

* Führen Sie eine zweite Nadel mit 9 cm Länge und 18 Gauge (lange Nadel) in die

Durchstechflasche mit Pluvicto ein und achten Sie darauf, dass die lange Nadel während dergesamten Infusion den Boden der Durchstechflasche mit Pluvicto berührt und dort gesichert ist.

Verbinden Sie die lange Nadel sowie eine sterile 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung(0,9 %) über eine geeignete Leitung mit einem 3-Wege-Hahnventil.

* Verbinden Sie den Ausgang des 3-Wege-Hahnventils gemäß den Anweisungen des Herstellersmit der Leitung, die an der Eingangsseite der peristaltischen Infusionspumpe installiert ist.

* Füllen Sie die Leitung, indem Sie das 3-Wege-Hahnventil öffnen und die Pluvicto-Lösungdurch die Leitung pumpen, bis sie den Ausgang des Ventils erreicht.

* Füllen Sie den Venenkatheter, der mit dem Patienten verbunden wird, indem Sie das 3-Wege-

Hahnventil zur sterilen 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung ( 0,9 %) öffnen und pumpen,bis diese am Ende der Katheterleitung austritt.

* Schließen Sie den vorgefüllten Venenkatheter an den Patienten an und stellen Sie das 3-Wege-

Hahnventil so ein, dass die Pluvicto-Lösung mit der peristaltischen Infusionspumpe ausgerichtetist.

* Infundieren Sie das der gewünschten Radioaktivität entsprechende Volumen der Pluvicto-

Lösung mit einer Rate von ungefähr 25 ml/Stunde.

* Sobald die gewünschte Radioaktivität aus Pluvicto verabreicht wurde, stoppen Sie dieperistaltische Infusionspumpe und stellen dann das 3-Wege-Hahnventil so ein, dass dieperistaltische Infusionspumpe an der sterilen 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %)ausgerichtet ist. Starten Sie die peristaltische Infusionspumpe neu und infundieren Sie eineintravenöse Spülung mit ≥ 10 ml einer sterilen 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung(0,9 %) über den Venenkatheter des Patienten.

Die Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schäden und Kontamination geprüft werden; nurklare Lösungen, die frei von sichtbaren Partikeln sind, dürfen verwendet werden. Die Sichtprüfung der

Lösung ist zum Schutz vor Strahlung hinter einer Abschirmung durchzuführen. Die Durchstechflaschedarf nicht geöffnet werden.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit des

Bleibehältnisses oder der Durchstechflasche beeinträchtigt ist, darf es nicht verwendet werden.

Der Gehalt an Radioaktivität in der Durchstechflasche muss vor der Verabreichung mit einemgeeigneten Kalibriersystem für Radioaktivität gemessen werden, um sicherzustellen, dass dietatsächlich zu verabreichende Menge an Radioaktivität zum Verabreichungszeitpunkt mit dergeplanten Menge übereinstimmt.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.