PHESGO 600mg / 600mg injektionslösung merkblatt medikamente

Phesgo 600 mg/600 mg Injektionslösung

Phesgo 1 200 mg/600 mg Injektionslösung

Phesgo 600 mg/600 mg Injektionslösung

Eine Durchstechflasche mit 10 ml Lösung enthält 600 mg Pertuzumab und 600 mg Trastuzumab.

Jeder ml Lösung enthält 60 mg Pertuzumab und 60 mg Trastuzumab.

Phesgo 1 200 mg/600 mg Injektionslösung

Eine Durchstechflasche mit 15 ml Lösung enthält 1 200 mg Pertuzumab und 600 mg Trastuzumab.

Jeder ml Lösung enthält 80 mg Pertuzumab und 40 mg Trastuzumab.

Pertuzumab und Trastuzumab sind humanisierte monoklonale Immunglobulin(Ig)G1-Antikörper, diemit rekombinanter Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Technologie in Säugetierzellen (Ovarialzellen deschinesischen Hamsters) hergestellt werden.

Jede 15-ml-Durchstechflasche Phesgo enthält 6,0 mg Polysorbat 20.

Jede 10-ml-Durchstechflasche Phesgo enthält 4,0 mg Polysorbat 20.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare bis opaleszente Lösung, farblos bis leicht bräunlich, pH 5,2 - 5,8; Osmolalität von 270 - 370und 275 - 375 mOsmol/kg für die 1 200 mg/600 mg bzw. 600 mg/600 mg Lösung.

Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer - EBC)

Phesgo ist zur Anwendung in Kombination mit Chemotherapie indiziert zur:

* neoadjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokalfortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko (siehe

Abschnitt 5.1)

* adjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebs mithohem Rezidivrisiko (siehe Abschnitt 5.1)

Metastasierter Brustkrebs (metastatic breast cancer - MBC)

Phesgo ist zur Anwendung in Kombination mit Docetaxel bei erwachsenen Patienten mit

HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, diezuvor noch keine Anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten

Erkrankung erhalten haben.

Die Behandlung mit Phesgo darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung antineoplastischer

Arzneimittel erfahrenen Arztes begonnen werden. Phesgo ist von medizinischem Fachpersonal zuverabreichen, das in der Behandlung einer Anaphylaxie ausgebildet ist und in einer Umgebung, in dereine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist. Sobald die pertuzumabbasierte

Therapie sicher etabliert ist, kann der Arzt entscheiden, ob die Anwendung von Phesgo durchmedizinisches Fachpersonal außerhalb des klinischen Umfelds (z. B. zu Hause) erfolgen kann (siehe

Abschnitt 4.4).

Um Behandlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, das Etikett der Durchstechflasche zu überprüfen,um sicherzustellen, dass das Arzneimittel, das zubereitet und angewendet wird, Phesgo ist.

Patienten, die aktuell mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelt werden,können zu einer Behandlung mit Phesgo wechseln.

Ein Wechsel von der intravenösen Behandlung mit Pertuzumab und Trastuzumab zu Phesgo (oderumgekehrt) wurde in der Studie MO40628 untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Patienten, die mit Phesgo behandelt werden, müssen einen HER2-positiven Tumorstatus haben,immunohistochemisch (IHC) definiert durch einen Wert von 3+ und/oder eine In-situ-Hybridisierung(ISH) mit einem Verhältnis von ≥ 2,0; der mit einem validierten Test ermittelt wurde.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, müssen die Tests in einem spezialisierten

Labor durchgeführt werden, in dem eine Validierung der Testmethoden sichergestellt werden kann.

Die vollständige Anleitung zur Durchführung und Auswertung des Tests ist den Packungsbeilagen dervalidierten HER2-Tests zu entnehmen.

Dosierungsempfehlungen für Phesgo bei frühem und metastasiertem Brustkrebs sind Tabelle 1 zuentnehmen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung und Verabreichung von Phesgo

Dosierung (unabhängig Ungefähre Dauer der Beobachtungszeita, bvom Körpergewicht) subkutanen Injektion

Initialdosis 1 200 mg Pertuzumab/ 8 Minuten 30 Minuten600 mg Trastuzumab

Erhaltungsdosis 600 mg Pertuzumab/ 5 Minuten 15 Minuten(alle 3 Wochen) 600 mg TrastuzumabaDie Patienten müssen auf injektionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen überwachtwerdenbDie Beobachtung sollte nach Verabreichung von Phesgo beginnen und vor jeder nachfolgenden Anwendungeiner Chemotherapie abgeschlossen sein

Bei Patienten, die ein Taxan erhalten, ist Phesgo vor dem Taxan zu verabreichen.

Wenn Docetaxel zusammen mit Phesgo verabreicht wird, kann mit einer Docetaxel-Dosis von75 mg/m² begonnen und diese nachfolgend bis auf 100 mg/m² gesteigert werden, abhängig vomausgewählten Schema und der Verträglichkeit der Initialdosis. Alternativ kann Docetaxel ab

Behandlungsbeginn mit einer Dosis von 100 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht werden, ebenfallsabhängig vom ausgewählten Schema. Wird ein carboplatinbasiertes Schema angewendet, beträgt dieempfohlene Dosis von Docetaxel durchgängig 75 mg/m² (keine Dosissteigerung). Wenn imadjuvanten Setting eine Verabreichung zusammen mit Phesgo erfolgt, beträgt die empfohlene Dosisvon Paclitaxel 80 mg/m² einmal wöchentlich über 12 wöchentliche Zyklen.

Bei Patienten, die eine anthrazyklinbasierte Therapie erhalten, ist Phesgo nach Abschluss dervollständigen Anthrazyklintherapie zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Phesgo ist in Kombination mit Docetaxel zu verabreichen. Die Behandlung mit Phesgo kann bis zur

Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität weitergeführt werden, auchwenn die Gabe von Docetaxel beendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Im neoadjuvanten Setting ist Phesgo über 3 bis 6 Zyklen in Kombination mit Chemotherapie als Teileines vollständigen Behandlungsschemas des frühen Brustkrebses zu verabreichen (siehe

Abschnitt 5.1).

Im adjuvanten Setting ist Phesgo für insgesamt ein Jahr (bis zu 18 Zyklen oder bis zum Rezidiv oderbis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt) als Teil einesvollständigen Behandlungsschemas bei Brustkrebs im Frühstadium, unabhängig vom Zeitpunkt der

Operation, zu verabreichen. Die Behandlung sollte eine anthrazyklin- und/oder eine taxanbasierte

Standardchemotherapie einschließen. Phesgo ist an Tag 1 des ersten taxanhaltigen Zyklus zu startenund sollte auch dann weitergeführt werden, wenn die Chemotherapie beendet wird.

Wenn der Zeitraum zwischen zwei aufeinanderfolgenden Injektionen:

* weniger als 6 Wochen beträgt, ist die Erhaltungsdosis von Phesgo 600 mg/600 mg sobald wiemöglich zu verabreichen. Anschließend das 3-wöchentliche Schema fortsetzen.

* 6 Wochen oder mehr beträgt, ist erneut eine Initialdosis von Phesgo 1 200 mg/600 mg zuverabreichen, gefolgt von der Erhaltungsdosis von Phesgo 600 mg/600 mg alle 3 Wochen.

Dosierungsanpassungen

Eine Dosisreduktion von Phesgo wird nicht empfohlen. Ein Absetzen der Behandlung mit Phesgokann nach Ermessen des Arztes erforderlich sein.

Patienten können die Therapie bei Auftreten einer reversiblen Chemotherapie-induzierten

Myelosuppression fortsetzen, sollen aber während dieser Zeit engmaschig auf Komplikationen einer

Neutropenie überwacht werden.

Dosierungssanpassungen von Docetaxel und anderen Chemotherapeutika sind den entsprechenden

Fachinformationen zu entnehmen.

Wechsel der Anwendung von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab zu Phesgo

* Bei Patienten, die intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab erhalten und derenletzte Verabreichung weniger als 6 Wochen zurückliegt, ist Phesgo als Erhaltungsdosis von600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab anzuwenden. Die nachfolgenden Verabreichungensind im Abstand von 3 Wochen anzuwenden.

* Bei Patienten, die intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab erhalten und derenletzte Verabreichung 6 Wochen oder länger zurückliegt, ist Phesgo als Initialdosis von 1 200 mg

Pertuzumab/600 mg Trastuzumab, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 600 mg

Pertuzumab/600 mg Trastuzumab alle 3 Wochen für nachfolgende Verabreichungenanzuwenden.

Phesgo ist für mindestens 3 Wochen abzusetzen, wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die aufeine kongestive Herzinsuffizienz hinweisen. Phesgo sollte abgesetzt werden, wenn einesymptomatische Herzinsuffizienz bestätigt wurde (siehe Abschnitt 4.4 für weitere Details).

Patienten mit metastasiertem Brustkrebs

Die Patienten sollen vor Behandlung eine linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) von ≥ 50 %aufweisen. Phesgo ist für mindestens 3 Wochen abzusetzen bei:

* Absinken der LVEF auf unter 40 %

* einer LVEF von 40 % - 45 % verbunden mit einem Absinken von ≥ 10 Prozentpunkten unterden Ausgangswert vor Behandlungsbeginn.

Die Behandlung mit Phesgo kann wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder auf > 45 %gestiegen ist oder auf 40 % - 45 % verbunden mit einer Differenz von < 10 Prozentpunkten unter die

Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn.

Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium

Die Patienten sollen vor Behandlung eine LVEF von ≥ 55 % aufweisen (≥ 50 % nach Beendigung der

Anthrazyklin-Komponente der Chemotherapie, wenn zutreffend).

Phesgo ist für mindestens 3 Wochen abzusetzen bei Rückgang der LVEF auf weniger als 50 %verbunden mit einem Absinken von ≥ 10 Prozentpunkten unter die Ausgangswerte vor

Die Behandlung mit Phesgo kann wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder auf ≥ 50 %gestiegen ist oder eine Differenz von < 10 Prozentpunkten unter den Ausgangswerten vor

Behandlungsbeginn vorliegt.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 und < 65 Jahren wurden keine generellen Unterschiede bezüglich der

Wirksamkeit von Phesgo beobachtet. Bei älteren Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von

Phesgo erforderlich. Zu Patienten > 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.

Siehe Abschnitt 4.8 zur Bewertung der Sicherheit bei älteren Patienten.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassungvon Phesgo erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung könnenaufgrund der begrenzten verfügbaren pharmakokinetischen (PK) Daten keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Leber

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phesgo wurde bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Lebernicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Leber eine

Dosisanpassung vorgenommen werden muss. Es werden keine spezifischen Dosisanpassungenempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phesgo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurdenicht untersucht. Für das Anwendungsgebiet Brustkrebs gibt es in der pädiatrischen Population keinenrelevanten Einsatz von Phesgo.

Phesgo sollte nur als subkutane Injektion verabreicht werden. Phesgo ist nicht zur intravenösen

Verabreichung vorgesehen.

Als Injektionsstelle sollte nur zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abgewechseltwerden. Neue Injektionen sollten mit einem Mindestabstand von 2,5 cm neben einer alten

Injektionsstelle auf gesunder Haut gesetzt werden und niemals an Stellen, an denen die Haut gerötet,verletzt, empfindlich oder verhärtet ist. Die Dosis sollte nicht auf zwei Spritzen oder auf zwei

Injektionsstellen aufgeteilt werden. Während der Behandlung mit Phesgo sollten andere Arzneimittelzur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

Die Initialdosis und die Erhaltungsdosis sollten über 8 bzw. 5 Minuten verabreicht werden.

Zur Beobachtung von injektionsbedingten Reaktionen wird ein Zeitraum von 30 Minuten nach

Abschluss der Initialdosis von Phesgo und von 15 Minuten nach Abschluss der Erhaltungsdosisempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Injektionsbedingte Reaktionen

Wenn der Patient injektionsbedingte Symptome entwickelt, kann die Injektion verlangsamt oderunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8). Behandlungen mit Sauerstoff, Beta-

Agonisten, Antihistaminika, schneller intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Antipyretika könnenebenso zur Linderung der systemischen Symptome beitragen.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Injektion sollte sofort und dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwere Reaktionvom Grad 4 gemäß National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events(NCI-CTCAE)-Kriterien (Anaphylaxie), Bronchospasmus oder ein akutes respiratorisches

Distresssyndrom entwickelt (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8).

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Linksventrikuläre Dysfunktion (inklusive kongestiver Herzinsuffizienz)

Ein Absinken der LVEF wurde bei Arzneimitteln berichtet, die die HER2-Aktivität hemmen, so auchbei Pertuzumab und Trastuzumab. Die Inzidenz symptomatischer linksventrikulärer systolischer

Dysfunktion (LVD [kongestive Herzinsuffizienz]) war bei Patienten, die mit Pertuzumab in

Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, höher als bei Patienten, die mit

Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden. Die Mehrzahl der Fälle symptomatischer

Herzinsuffizienz, über die im adjuvanten Setting berichtet wurde, trat bei Patienten mitanthrazyklinbasierter Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Basierend auf Studien mit intravenösverabreichtem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie können Patienten,die im Vorfeld Anthrazykline oder eine Strahlentherapie des Brustraums erhalten hatten, ein höheres

Risiko für ein Absinken der LVEF haben.

Patienten mit schwerwiegenden Herz- oder anderen Erkrankungen in der Anamnese, ventrikulären

Dysrhythmien oder Risikofaktoren für ventrikuläre Dysrhythmien in der Anamnese, wurden von der(neo-)adjuvanten EBC-Zulassungsstudie FEDERICA mit Phesgo ausgeschlossen.

Phesgo wurde bei Patienten mit folgenden Charakteristika nicht untersucht: LVEF-Werte vor der

Behandlung von < 55 % (EBC) oder von < 50 % (MBC); kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in der

Anamnese; Zustände, die die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen können, wie z. B. nichtkontrollierte Hypertonie, kürzlich erfolgter Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige

Herzrhythmusstörungen oder eine vorangegangene kumulative Anthrazyklin-Exposition von> 360 mg/m² mit Doxorubicin oder einem Äquivalent. Darüber hinaus wurde Pertuzumab in

Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie nicht bei Patienten mit Absinken der LVEF auf< 50 % während einer vorangegangenen adjuvanten Therapie mit Trastuzumab untersucht.

Die LVEF muss vor dem Behandlungsbeginn mit Phesgo und während der Behandlung inregelmäßigen Abständen (z. B. im neoadjuvanten Setting einmal, im adjuvanten und metastasierten

Setting alle 12 Wochen) untersucht werden, um sicherzustellen, dass sie im Normalbereich liegt.

Wenn die LVEF wie in Abschnitt 4.2 beschrieben gesunken ist und sich nicht verbessert hat, oder inden nachfolgenden Untersuchungen weiter gesunken ist, sollte ernsthaft erwogen werden, Phesgoabzusetzen, es sei denn, der Nutzen für den einzelnen Patienten überwiegt das Risiko.

Vor der Anwendung von Phesgo mit einem Anthrazyklin sollten Risikofaktoren für ein kardiales

Ereignis sorgfältig beachtet und gegen die medizinische Notwendigkeit für den einzelnen Patientenabgewogen werden. Aufgrund der pharmakologischen Wirkungsweise der gegen HER2-gerichteten

Wirkstoffe und der Anthrazykline kann ein höheres Risiko kardialer Toxizität bei gleichzeitiger

Anwendung von Phesgo und Anthrazyklinen angenommen werden als bei sequenzieller Anwendung.

Die sequenzielle Anwendung von Phesgo (in Kombination mit einem Taxan) nach Behandlung mitder Doxorubicin-Komponente von zwei anthrazyklinbasierten Schemata wurde in der FEDERICA-

Studie untersucht, während die sequenzielle Anwendung von intravenös verabreichtem Pertuzumab(in Kombination mit Trastuzumab und einem Taxan) nach einer Behandlung mit der Epirubicin- oder

Doxorubicin-Komponente vieler anthrazyklinbasierter Schemata in den Studien APHINITY und

BERENICE untersucht wurde. Zur gleichzeitigen Anwendung von intravenös verabreichtem

Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und einem Anthrazyklin liegen nur begrenzt

Sicherheitsdaten vor. In der TRYPHAENA-Studie wurde intravenös verabreichtes Pertuzumab in

Kombination mit Trastuzumab gleichzeitig mit Epirubicin, als Teil des FEC(5-Fluorouracil,

Epirubicin, Cyclophosphamid)-Schemas verabreicht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Nur

Chemotherapie-naive Patienten wurden behandelt und erhielten niedrige kumulative Dosen von

Epirubicin (bis zu 300 mg/m2). In dieser Studie war die kardiale Sicherheit vergleichbar mit der von

Patienten, die das gleiche Schema, allerdings mit sequenzieller Gabe von Pertuzumab, erhielten (nach

FEC-Chemotherapie).

Injektionsbedingte Reaktionen/Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs)

Phesgo wurde mit injektionsbedingten Reaktionen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Injektionsbedingte Reaktionen waren definiert als jede systemische Reaktion mit Symptomen wie

Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, wahrscheinlich als Folge einer Freisetzung von Zytokinen, dieinnerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Phesgo auftraten. Eine engmaschige

Überwachung des Patienten wird während und für 30 Minuten nach Verabreichung der Initialdosissowie während und für 15 Minuten nach Verabreichung der Erhaltungsdosis von Phesgo empfohlen.

Wenn eine bedeutende injektionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Injektion verlangsamt oderunterbrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Patientensollten untersucht und bis zum vollständigen Abklingen der Anzeichen und Symptome engmaschigüberwacht werden. Bei Patienten mit schweren injektionsbedingten Reaktionen sollte ein dauerhafter

Abbruch der Behandlung erwogen werden. Die klinische Beurteilung sollte darauf beruhen, wieschwer die vorangegangene Reaktion und wie das Ansprechen auf die Behandlung der Nebenwirkungwar (siehe Abschnitt 4.2). Tödliche Ausgänge infolge von injektionsbedingten Reaktionen wurdenzwar unter Phesgo nicht beobachtet, dennoch ist Vorsicht geboten, da mit intravenös verabreichtem

Pertuzumab in Kombination mit intravenös verabreichtem Trastuzumab und Chemotherapie tödliche

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion verbunden waren.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Patienten sollten engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie und Ereignisse mit tödlichem Ausgangwurden bei Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der anaphylaktischen Reaktionen trat innerhalb der ersten 6 - 8

Behandlungszyklen auf, wenn Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapieverabreicht wurden. Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie eine Notfallausrüstungsollten zur unmittelbaren Anwendung zur Verfügung stehen.

Für die Anwendung außerhalb des klinischen Umfelds müssen geeignete Arzneimittel zur Behandlungvon Überempfindlichkeitsreaktionen gemäß der lokalen klinischen Standards (in Abhängigkeit von

Art und Schweregrad der Reaktion z. B. Epinephrin, Beta-Agonisten, Antihistaminika und

Corticosteroide) zur sofortigen Anwendung zur Verfügung stehen.

Phesgo muss bei Überempfindlichkeitsreaktionen vom Grad 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien(Anaphylaxie), Bronchospasmus oder akutem respiratorischem Distresssyndrom dauerhaft abgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.2). Phesgo ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen

Pertuzumab, Trastuzumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Febrile Neutropenie

Patienten, die mit Phesgo in Kombination mit einem Taxan behandelt werden, haben ein erhöhtes

Risiko für eine febrile Neutropenie.

Patienten, die mit intravenös verabreichtem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und

Docetaxel behandelt werden, haben im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und

Docetaxel behandelt werden, vor allem während der ersten 3 Zyklen der Behandlung ein erhöhtes

Risiko für eine febrile Neutropenie (siehe Abschnitt 4.8). In der CLEOPATRA-Studie beimetastasiertem Brustkrebs war der Nadir der Neutrophilenzahl bei Patienten, die mit Pertuzumabbehandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich. Bei Patienten, diemit Pertuzumab behandelt wurden, war die höhere Inzidenz febriler Neutropenien mit einer höheren

Inzidenz von Mukositis und Diarrhö assoziiert. Eine symptomatische Behandlung der Mukositis undder Diarrhö sollte in Erwägung gezogen werden. Nach Absetzen von Docetaxel wurden keine

Ereignisse von febriler Neutropenie berichtet.

Phesgo kann schwere Diarrhö hervorrufen. Diarrhö tritt am häufigsten während einer gleichzeitigen

Therapie mit Taxanen auf. Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) haben ein größeres Risiko für das Auftretenvon Diarrhö als jüngere Patienten (< 65 Jahre). Eine Diarrhö sollte gemäß klinischer Praxis und

Leitlinien behandelt werden. Eine frühe Intervention mit Loperamid, Flüssigkeit und Elektrolytersatzist, insbesondere bei älteren Patienten und im Falle von schwerer oder länger andauernder Diarrhö, in

Erwägung zu ziehen. Wenn keine Verbesserung des Zustandes des Patienten erreicht werden kann,sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Phesgo in Erwägung gezogen werden. Wenn die

Diarrhö unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit Phesgo wieder aufgenommen werden.

Über schwerwiegende pulmonale Ereignisse in Zusammenhang mit der Anwendung von Trastuzumabist nach der Markteinführung berichtet worden. Diese Ereignisse waren gelegentlich tödlich.

Zusätzlich wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Lungeninfiltraten,akutem respiratorischem Distresssyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem

Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz berichtet. Zu den Risikofaktoren, die mit einerinterstitiellen Lungenerkrankung in Zusammenhang stehen, gehört die vorherige oder gleichzeitige

Behandlung mit anderen anti-neoplastischen Therapien, die bekanntermaßen mit einer interstitiellen

Lungenerkrankung in Verbindung stehen, wie z. B. eine Therapie mit Taxanen, Gemcitabin,

Vinorelbin und eine Strahlentherapie. Diese Ereignisse können als Teil einer infusionsbedingten

Reaktion oder mit verzögertem Beginn auftreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von

Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Komorbiditäten kann ein erhöhtes Risikofür das Auftreten pulmonaler Ereignisse bestehen. Daher sind diese Patienten nicht mit Phesgo zubehandeln. Vorsicht ist bei Pneumonitis geboten, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig mit

Taxanen behandelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 20. Jede Durchstechflasche mit 15 ml Lösung enthält 6,0 mg

Polysorbat 20. Jede Durchstechflasche mit 10 ml Lösung enthält 4,0 mg Polysorbat 20. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Pertuzumab

In einer Substudie der randomisierten Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebsmit 37 Patienten wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Pertuzumab und

Trastuzumab oder zwischen Pertuzumab und Docetaxel beobachtet. Zusätzlich ergab die Analyse zur

Populations-Pharmakokinetik keine Anzeichen für Arzneimittelwechselwirkungen zwischen

Pertuzumab und Trastuzumab oder zwischen Pertuzumab und Docetaxel. Das Fehlen von

Arzneimittelwechselwirkungen wurde durch pharmakokinetische Daten aus den Studien

NEOSPHERE und APHINITY bestätigt.

In fünf Studien wurde die Wirkung von Pertuzumab auf die Pharmakokinetik (PK) gleichzeitigverabreichter zytotoxischer Substanzen (Docetaxel, Paclitaxel, Gemcitabin, Capecitabin, Carboplatinund Erlotinib) evaluiert. Sie ergaben keine Hinweise auf pharmakokinetische Wechselwirkungenzwischen Pertuzumab und einer dieser Substanzen. Die PK von Pertuzumab war in diesen Studien mitder in Monotherapie-Studien beobachteten vergleichbar.

Trastuzumab

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und den in klinischen Studiengleichzeitig angewendeten Arzneimitteln wurden nicht beobachtet.

Daten zur PK aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem metastasiertem

Brustkrebs weisen darauf hin, dass die Exposition gegenüber Paclitaxel und Doxorubicin (und deren

Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel, POH, und Doxorubicinol, DOL) durch das Vorhandenseinvon Trastuzumab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg intravenös als Initialdosis, gefolgt von6 mg/kg 3-wöchentlich bzw. 2 mg/kg wöchentlich intravenös). Dennoch kann Trastuzumab die

Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen (7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon,

D7D). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische Wirkung der Erhöhung dieses Metabolitenblieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Trastuzumab (4 mg/kg intravenös als

Initialdosis und 2 mg/kg intravenös wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m2 intravenös) beijapanischen Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs lassen vermuten, dass diegleichzeitige Verabreichung von Trastuzumab keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich um eine Substudie von

BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weiblichen japanischen Patienten mit fortgeschrittenem

Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei

Anwendung mit oder ohne Trastuzumab zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudie lassenvermuten, dass die Exposition gegenüber den biologisch aktiven Metaboliten von Capecitabin (z. B.5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder von Cisplatin plus Trastuzumab nichtbeeinträchtigt wird. Capecitabin hat jedoch in Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationenund eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die

Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin oder von

Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinträchtigt wird.

Daten zur PK aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oder lokalfortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs weisen darauf hin, dass Trastuzumab keinen

Einfluss auf die PK von Carboplatin hatte.

Ein Vergleich von simulierten Trastuzumab-Serumkonzentrationen nach Monotherapie mit

Trastuzumab (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich intravenös) und von

Serumkonzentrationen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs(Studie JP16003) beobachtet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige

Verabreichung von Docetaxel eine Wirkung auf die PK von Trastuzumab hat. Der Vergleich von PK-

Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer Phase-III-Studie (H0648g),in denen Patienten gleichzeitig mit Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurden, und zwei Phase-II-

Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (WO16229 und MO16982) an Frauen mit

HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dass individuelle und mittlere Talspiegelder Serumkonzentration von Trastuzumab innerhalb der Studien und von Studie zu Studie variierten,eine gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel jedoch keine eindeutige Wirkung auf die

Pharmakokinetik von Trastuzumab hatte.

Ein Vergleich von Trastuzumab-PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivemmetastasiertem Brustkrebs gleichzeitig mit Trastuzumab, Paclitaxel und Doxorubicin behandeltwurden, mit Trastuzumab-PK-Daten aus Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (Studie

H0649g) oder in Kombination mit Anthrazyklinen plus Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie

H0648g) angewendet wurde, lässt vermuten, dass Doxorubicin und Paclitaxel keine Auswirkung aufdie Pharmakokinetik von Trastuzumab haben.

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Carboplatin keine

Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Trastuzumab zu haben.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Phesgo und für 7 Monate nach der

Behandlung mit Phesgo eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

In tierexperimentellen Studien hat Pertuzumab eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Es liegen nur sehrbegrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pertuzumab bei Schwangeren vor.

Aus tierexperimentellen Studien ist nicht bekannt, ob Trastuzumab die Reproduktionsfähigkeitbeeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3). Jedoch wurde nach der Markteinführung bei schwangeren Frauen,die mit Trastuzumab behandelt wurden, in Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von

Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nierenfunktionsbeeinträchtigungen beim Fötus berichtet,von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen.

Auf Grundlage der oben erwähnten tierexperimentellen Studien und der Daten nach der

Markteinführung sollte die Anwendung von Phesgo daher während der Schwangerschaft vermiedenwerden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den

Fötus. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fötushingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Phesgo behandelt wird, oder wenn eine

Patientin während der Einnahme von Phesgo oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von

Phesgo schwanger wird, wird eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Teamempfohlen.

Da menschliches IgG in die Muttermilch übergeht und das Potenzial zur Resorption und Schädigungdes Säuglings nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit Phesgo und für mindestens7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Pertuzumab

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Wirkung von

Pertuzumab auf die Fertilität durchgeführt. In Studien zur Toxizität von Pertuzumab bei Cynomolgus-

Affen wurden bei wiederholter Gabe und einer Dauer von bis zu sechs Monaten keine unerwünschten

Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Trastuzumab

An Cynomolgus-Affen mit Trastuzumab durchgeführte Reproduktionsstudien ergaben keine Hinweiseauf eine beeinträchtigte Fertilität bei weiblichen Cynomolgus-Affen (siehe Abschnitt 5.3).

Phesgo hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit injektionsbedingten Reaktionen oder Schwindelgefühl(siehe Abschnitt 4.4) sollen angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zuführen und keine Maschinen zu bedienen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 30 %), die bei mit Phesgo oder intravenös verabreichtem

Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelten Patienten berichtetwurden, waren Alopezie, Diarrhö, Übelkeit, Anämie, Asthenie und Arthralgie.

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (serious adverse events - SAEs) (≥ 1 %),die bei mit Phesgo oder intravenös verabreichtem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumabbehandelten Patienten berichtet wurden, waren febrile Neutropenie, Herzinsuffizienz, Pyrexie,

Neutropenie, neutropenische Sepsis, verminderte Neutrophilenzahl und Pneumonie.

Das Sicherheitsprofil von Phesgo entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenösverabreichtem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab. Reaktionen an der Injektionsstelle tratenals zusätzliche Nebenwirkung auf (15,3 % vs. 0,4 %).

In der Zulassungsstudie FEDERICA waren schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zwischen dem

Behandlungsarm mit Phesgo und dem Behandlungsarm mit intravenös verabreichtem Pertuzumab in

Kombination mit Trastuzumab gleichmäßig verteilt. Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter

Phesgo häufiger (≥ 5 %) als unter intravenös verabreichtem Pertuzumab in Kombination mit

Trastuzumab berichtet: Alopezie 79 % vs. 73 %, Myalgie 27,0 % vs. 20,6 % und Dyspnoe 12,1 % vs.6 %.

Die Sicherheit von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab wurde in den Zulassungsstudien

CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY und FEDERICA bei 3 834 Patienten mit

HER2-positivem Brustkrebs untersucht. Sie war in den Studien im Allgemeinen konsistent, jedochvariierten die Inzidenz und die häufigsten Nebenwirkungen abhängig davon, ob Pertuzumab in

Kombination mit Trastuzumab mit oder ohne gleichzeitig angewendete antineoplastische Arzneimittelverabreicht wurde.

In Tabelle 2 sind in der ersten Spalte die Nebenwirkungen aufgeführt, die in Zusammenhang mit der

Anwendung von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie in dennachfolgend genannten klinischen Zulassungsstudien (n = 3 834) und nach der Markteinführungberichtet wurden. Da Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie angewendetwird, ist es schwierig, den kausalen Zusammenhang zwischen einer Nebenwirkung und einembestimmten Arzneimittel mit Sicherheit herzustellen. In den letzten beiden Spalten sind die

Nebenwirkungen aufgeführt, die von Patienten im Behandlungsarm mit Phesgo in der Studie

FEDERICA (n = 243) berichtet wurden, in der Phesgo mit Chemotherapie und als Monotherapieverabreicht wurde.

* CLEOPATRA, in der Patienten mit metastasiertem Brustkrebs Pertuzumab in Kombination mit

Trastuzumab und Docetaxel erhielten (n = 453)

* NEOSPHERE (n = 309) und TRYPHAENA (n = 218), in denen Patienten mit lokalfortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs neoadjuvant Pertuzumab in

Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie erhielten

* APHINITY, in der Patienten mit frühem Brustkrebs adjuvant Pertuzumab in Kombination mit

Trastuzumab und einer anthrazyklinbasierten oder nicht anthrazyklinbasierten, taxanhaltigen

Chemotherapie erhielten (n = 2 364)

* FEDERICA, in der Patienten mit frühem Brustkrebs Phesgo (n = 243) oder intravenösverabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab (n = 247) zunächst in Kombination mit

Chemotherapie (neoadjuvante Phase) und anschließend als Monotherapie (adjuvante Phase)verabreicht wurde.

Diese Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß MedDRA nach Systemorganklasse und denfolgenden Häufigkeitskategorien aufgelistet:

* Sehr häufig (≥ 1/10)

* Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

* Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

* Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

* Sehr selten (< 1/10 000)

* Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen

Zulassungsstudien mit Pertuzumab und Trastuzumab behandelt wurden^, ^^, unddie nach der Markteinführung berichtet wurden†n = 3 834^ n = 243^^

Pertuzumab + Phesgo mit Phesgo als

Trastuzumab Chemotherapie Monotherapie

Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Häufigkeitskategorie Häufigkeitskatego-(Bevorzugter Begriff rienach MedDRA)

Systemorganklasse

Erkrankungen des Blu-tes und des Lymphsys-tems

Neutropenie Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Anämie Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Febrile Neutropenie* Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Leukopenie Sehr häufig Häufig Häufig

Linksventrikuläre Häufig Gelegentlich Gelegentlich

Dysfunktion**

Herzinsuffizienz** Häufig Gelegentlich Häufig

Tränensekretion verstärkt Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Erbrechen Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Stomatitis Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Obstipation Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Dyspepsie Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Abdominalschmerz Sehr häufig Häufig Häufign = 3 834^ n = 243^^

Pertuzumab + Phesgo mit Phesgo als

Trastuzumab Chemotherapie Monotherapie

Allgemeine Erkrankun-gen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Ermüdung Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Schleimhautentzündung Sehr häufig Sehr häufig Gelegentlich

Asthenie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Fieber Sehr häufig Häufig Häufig

Ödem peripher Sehr häufig Häufig Häufig

Reaktion an der In- Sehr häufig Häufig Sehr häufigjektionsstelle°°°

Erkrankungen des Im-munsystems

Überempfindlichkeit*° Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Arzneimittelüberempfind- Häufig Gelegentlich Gelegentlichlichkeit*°

Anaphylaktische Reak- Gelegentlich Nicht bekannt Nicht bekannttion*°

Zytokin-Freisetzungssyn- Selten Nicht bekannt Nicht bekanntdrom°

Infektionen und parasi-täre Erkrankungen

Nasopharyngitis Sehr häufig Häufig Häufig

Infektion der oberen Häufig Häufig Häufig

Atemwege

Paronychie Häufig Häufig Häufig

Stoffwechsel- und Er-nährungsstörungen

Appetit vermindert Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Tumorlysesyndrom† Selten Nicht bekannt Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bin-degewebs- und Kno-chenerkrankungen

Arthralgie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Myalgie Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Schmerz in einer Extremi- Sehr häufig Häufig Häufigtät

Erkrankungen des Ner-vensystems

Dysgeusie Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Kopfschmerzen Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Periphere sensorische Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Neuropathie

Periphere Neuropathie Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Schwindelgefühl Sehr häufig Häufig Häufig

Parästhesie Sehr häufig Häufig Häufig

Psychiatrische Erkran-kungen

Schlaflosigkeit Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und Medias-tinums

Epistaxis Sehr häufig Sehr häufig Häufign = 3 834^ n = 243^^

Pertuzumab + Phesgo mit Phesgo als

Trastuzumab Chemotherapie Monotherapie

Husten Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Atemnot Sehr häufig Häufig Häufig

Interstitielle Lungener- Gelegentlich Nicht bekannt Nicht bekanntkrankung°°

Erkrankungen der Hautund des Unterhautgewe-bes

Alopezie Sehr häufig Sehr häufig Gelegentlich

Ausschlag Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Trockene Haut Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Nagelerkrankung Sehr häufig Häufig Häufig

Pruritus Sehr häufig Häufig Häufig

Hitzewallung Sehr häufig Häufig Sehr häufig^ Zeigt gepoolte Daten aus der Gesamtbehandlungszeit in CLEOPATRA (Datenschnitt 11. Februar 2014;mediane Anzahl an Zyklen mit Pertuzumab betrug 24), aus dem neoadjuvanten Behandlungszeitraum in

NEOSPHERE (mediane Anzahl an Zyklen mit Pertuzumab betrug über alle Behandlungsarme 4) und

TRYPHAENA (mediane Anzahl an Zyklen mit Pertuzumab betrug über alle Behandlungsarme 3 - 6), aus dem

Behandlungszeitraum in APHINITY (mediane Anzahl an Zyklen mit Pertuzumab betrug 18) sowie aus der

Gesamtbehandlungszeit in FEDERICA (mediane Anzahl an Zyklen mit Phesgo betrug 18)^^ Zeigt die Daten für Phesgo aus der Gesamtbehandlungszeit in FEDERICA (mediane Anzahl an Zyklen mit

Phesgo betrug 18)

* Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.

** Für die Gesamtbehandlungszeit in allen 5 Studien (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA,

APHINITY, FEDERICA). Die Inzidenzen von linksventrikulärer Dysfunktion und kongestiver

Herzinsuffizienz stellen die in den jeweiligen Studien berichteten MedDRA Preferred Terms dar.

° Die am häufigsten genannten Begriffe im Rahmen der medizinischen Konzepte 'Anaphylaktische

Reaktion“ und 'Injektionsbedingte Reaktionen/Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion“, werden im

Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ näher beschrieben.°° In der Studie FEDERICA wurden keine Ereignisse von interstitieller Lungenerkrankung berichtet, diese

Ereignisse wurden jedoch unter Trastuzumab beobachtet.°°° Ausschließlich unter Phesgo beobachtet (in Zusammenhang mit subkutaner Anwendung). Die in deradjuvanten Phase beobachtete größere Häufigkeit steht in Zusammenhang mit einer längeren

Behandlungsdauer bei Gabe von Phesgo als Monotherapie.

† Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung unter i.v. verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumabberichtet wurden.

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA lag die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz (New

York Heart Association [NYHA]-Klasse III oder IV) mit einem Absinken der LVEF von mindestens10 Prozentpunkten gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % in der neoadjuvanten Phase (beigleichzeitiger Verabreichung mit Chemotherapie) bei 0,4 % der mit Phesgo behandelten Patienten im

Vergleich zu 0 % der mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten

Patienten. Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatte sich keiner der mit Phesgobehandelten Patienten am Tag des Datenschnitts erholt und bei einem Patienten wurde die Behandlungmit Phesgo wegen symptomatischem kardialem Versagen abgebrochen. Die Inzidenzen einersymptomatischen Herzinsuffizienz mit einem Absinken der LVEF um mindestens 10 Prozentpunktegegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % waren in der adjuvanten Phase (bei alleiniger Gabe von

Phesgo) und der Nachbeobachtungsphase ähnlich. Ein asymptomatisches oder schwachsymptomatisches (NYHA-Klasse II) Absinken der LVEF von mindestens 10 Prozentpunktengegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % (bestätigt durch sekundäre LVEF) wurde in derneoadjuvanten Phase bei keinem der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 0,4 % der mitintravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten berichtet (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Während der adjuvanten Phase gab es in den beiden Armen keine Berichteüber ein asymptomatisches oder schwach symptomatisches (NYHA‑Klasse II) Absinken der LVEFum mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % (bestätigt durchsekundäre LVEF). In der Nachbeobachtungsphase kam es bei 1,6 % der mit Phesgo behandelten

Patienten und 3,6 % der mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten

Patienten zu dieser Art von kardialem Ereignis.

Intravenös verabreichtes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA war die Inzidenz von LVD während der Behandlung in der mit

Placebo behandelten Gruppe höher als in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe (8,6 % bzw. 6,6 %).

Die Inzidenz symptomatischer LVD war in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe ebenfallsniedriger (1,8 % in der mit Placebo behandelten Gruppe gegenüber 1,5 % in der mit Pertuzumabbehandelten Gruppe) (siehe Abschnitt 4.4).

In der neoadjuvanten NEOSPHERE-Studie, in der die Patienten vier Zyklen Pertuzumab alsneoadjuvante Behandlung erhielten, war die Inzidenz von LVD (während des gesamten

Behandlungszeitraums) in der mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppehöher (7,5 %) als in der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9 %). In der mit

Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVD.

In der neoadjuvanten TRYPHAENA-Studie betrug die Inzidenz von LVD (während des gesamten

Behandlungszeitraums) in der mit Pertuzumab plus Trastuzumab und FEC (5-Fluorouracil, Epirubicin,

Cyclophosphamid) gefolgt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe8,3 %, in der nach FEC mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe 9,3 %und in der mit Pertuzumab in Kombination mit TCH (Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab)behandelten Gruppe 6,6 %. Die Inzidenz symptomatischer LVD (kongestive Herzinsuffizienz) betrug1,3 % in der nach FEC mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe(ausgenommen eine Patientin, bei der es während der FEC-Behandlung zu symptomatischer LVDkam, bevor sie Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel erhielt) und ebenfalls 1,3 % in der mit

Pertuzumab in Kombination mit TCH behandelten Gruppe. Bei keinem Patienten in der mit

Pertuzumab plus Trastuzumab und FEC gefolgt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxelbehandelten Gruppe trat eine symptomatische LVD auf.

In der neoadjuvanten Phase der Studie BERENICE betrug die Inzidenz von NYHA-Klasse III/IVsymptomatischer LVD (kongestive Herzinsuffizienz gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v4) 1,5 % in der

Gruppe, die mit dosisintensiviertem Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) gefolgt von Pertuzumabplus Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurde. Bei keinem der Patienten (0 %) aus der Gruppe, diemit FEC, gefolgt von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurde,trat eine symptomatische LVD auf. Die Inzidenz asymptomatischer LVD (Abnahme der

Auswurffraktion gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v4) lag bei 7 % in der Gruppe, die dosisintensiviertes

AC gefolgt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Paclitaxel erhielt, und 3,5 % in der Gruppe, die

FEC gefolgt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel erhielt.

In der APHINITY-Studie betrug die Inzidenz von symptomatischer Herzinsuffizienz(NYHA-Klasse III oder IV) mit einem LVEF-Rückgang von mindestens 10 Prozentpunktengegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % weniger als 1 % (0,6 % der mit Pertuzumabbehandelten Patienten vs. 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten). Von den Patienten mitsymptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich 46,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und57,1 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Datenschnitt erholt (definiert als2 aufeinanderfolgende LVEF Messungen über 50 %). Die Mehrzahl der Ereignisse wurde in der mit

Anthrazyklin behandelten Patientengruppe berichtet. Ein asymptomatisches oder schwachsymptomatisches (NYHA-Klasse II) Absinken der LVEF von mindestens 10 Prozentpunktengegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % wurde bei 2,7 % der mit Pertuzumab behandelten

Patienten und bei 2,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet, von denen sich zum

Datenschnitt 79,7 % der mit Pertuzumab behandelten und 80,6 % der mit Placebo behandelten

Patienten erholt hatten.

Injektionsbedingte Reaktionen und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA war eine Injektionsbedingte Reaktion/Reaktion im

Zusammenhang mit einer Infusion definiert als jede systemische Reaktion, die innerhalb von24 Stunden nach Verabreichung von Phesgo oder von intravenös verabreichtem Pertuzumab in

Kombination mit Trastuzumab berichtet wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Injektionsbedingte Reaktionen wurden in der neoadjuvanten Phase bei 0,4 % der mit Phesgobehandelten Patienten berichtet und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion bei 10,7 % dermit intravenös verabreichtem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab behandelten Patienten. Inder adjuvanten Phase wurden keine injektionsbedingten Reaktionen von den mit Phesgo behandelten

Patienten berichtet, und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion wurden von 1,6 % der mitintravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten berichtet. Die meistensystemischen injektionsbedingte Reaktionen/Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die bei

Phesgo oder intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab beobachtet wurden, waren

Schüttelfrost, Übelkeit oder Erbrechen.

Reaktionen an der Injektionsstelle, definiert als jede lokale Reaktion innerhalb von 24 Stunden nach

Verabreichung von Phesgo, wurden in der neoadjuvanten Phase bei 6,9 % und in der adjuvanten Phasebei 12,9 % der mit Phesgo behandelten Patienten berichtet und waren alle Ereignisse vom Grad 1 oder2. Die meisten der lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle, die bei Phesgo beobachtet wurden,waren entweder Schmerzen an der Injektionsstelle oder Erythem an der Injektionsstelle.

Intravenös verabreichtes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie

Eine verabreichungsbedingte Reaktion war in den Zulassungsstudien definiert als jedes Ereignis, dasals Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokin-

Freisetzungs-Syndrom berichtet wurde und das während einer Infusion oder am Tag der Infusionauftrat. In der Zulassungsstudie CLEOPATRA wurde die Initialdosis von Pertuzumab am Tag vor der

Anwendung von Trastuzumab und Docetaxel verabreicht, damit mit Pertuzumab assoziierte

Nebenwirkungen untersucht werden konnten. Am ersten Tag, an dem nur Pertuzumab verabreichtwurde, lag die Gesamthäufigkeit von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion in der mit

Placebo behandelten Gruppe bei 9,8 % und in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe bei 13,2 %.

Hierbei war die Mehrzahl der Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion leicht oder mäßig. Diehäufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (≥ 1,0 %) in der mit Pertuzumabbehandelten Gruppe waren Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, Kopfschmerzen, Asthenie,

Überempfindlichkeit und Erbrechen.

Während des zweiten Zyklus, bei dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren diehäufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (≥ 1,0 %) in der mit Pertuzumabbehandelten Gruppe Fatigue, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit,

Myalgie und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studien mit neoadjuvantem und adjuvantem Setting wurde Pertuzumab am selben Tag verabreichtwie die anderen Studienbehandlungen. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion traten bei18,6 % - 25,0 % der Patienten am ersten Tag der Pertuzumab-Gabe (in Kombination mit Trastuzumabund Chemotherapie) auf. Art und Schweregrad der Ereignisse stimmten mit jenen überein, die in der

CLEOPATRA-Studie beobachtet wurden; dabei handelte es sich meist um leichte oder mäßig schwere

Reaktionen.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA betrug die Gesamthäufigkeit der in Zusammenhang mit der gegen

HER2 gerichteten Therapie berichteten Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse bei den mit

Phesgo behandelten Patienten 1,2 % vs. 0,8 % bei den mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und

Trastuzumab behandelten Patienten. Keines der Ereignisse war vom Grad 3 - 4 gemäß

NCI-CTCAE-Kriterien (Version 4.0) (siehe Abschnitt 4.4). Bei einem Patienten trat eine

Überempfindlichkeitsreaktion/Anaphylaxie während oder unmittelbar nach der Verabreichung von

Phesgo im ersten Zyklus auf, was zum Abbruch der Therapie führte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Während der neoadjuvanten Phase trat eine Arzneimittelüberempfindlichkeit bei 0,4 % der mit Phesgobehandelten Patienten und 0,4 % der mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumabbehandelten Patienten auf. Während der adjuvanten Phase kam es bei 0,4 % der mit Phesgobehandelten Patienten zu einer Arzneimittelüberempfindlichkeit, und bei keinem der mit intravenösverabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten trat eine Überempfindlichkeit oder

Arzneimittelüberempfindlichkeit auf.

Intravenös verabreichtes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA mit Patienten mit metastasiertem Brustkrebs lag die

Gesamthäufigkeit der vom Prüfarzt berichteten Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignissewährend des gesamten Behandlungszeitraums bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 9,3 %und bei den mit Pertuzumab behandelten Patienten bei 11,3 %. Davon waren 2,5 % bzw. 2,0 % vom

Grad 3 - 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien. Insgesamt kam es in der mit Placebo behandelten Gruppebei 2 Patienten und in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe bei 4 Patienten zu einem vom Prüfarztals Anaphylaxie beschriebenen Ereignis (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt war die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen von leichtem oder mäßigem

Schweregrad und klang nach Behandlung wieder ab. Auf der Basis der Anpassungen in Bezug auf die

Behandlung in den Studien wurden die meisten Reaktionen als eine Folge der Docetaxel-Infusionenbewertet.

In den Studien im neoadjuvanten und adjuvanten Setting stimmten die Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse mit jenen in der CLEOPATRA-Studie überein. In der NEOSPHERE-Studiekam es bei zwei Patienten in der mit Pertuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe zur Anaphylaxie.

In der TRYPHAENA-Studie und der APHINITY-Studie war die Gesamthäufigkeit von

Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Pertuzumab und TCH behandelten Gruppe am höchsten(13,2 % bzw. 7,6 %). Davon waren 2,6 % bzw. 1,3 % der Ereignisse vom Grad 3 - 4 gemäß

NCI-CTCAE-Kriterien.

Febrile Neutropenie

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA trat febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) in der neoadjuvanten

Phase bei 6,6 % der mit Phesgo und bei 5,6 % der mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und

Trastuzumab behandelten Patienten auf. Während der adjuvanten Phase traten keine Ereignisse vonfebriler Neutropenie (Grad 3 oder 4) auf.

Wie in den Zulassungsstudien zu intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab wurde beiden mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten asiatischen Patienten inder neoadjuvanten Phase eine höhere Inzidenz febriler Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet(13,0 %). Ähnlich war auch die Inzidenz febriler Neutropenie bei den mit Phesgo behandeltenasiatischen Patienten höher (13,7 %). Während der adjuvanten Phase wurden in keinem der Arme

Ereignisse von febriler Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet.

Intravenös verabreichtes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA kam es bei der Mehrzahl der Patienten beider

Behandlungsgruppen zu mindestens einem Ereignis von Leukopenie (bei 63,0 % der mit Pertuzumabbehandelten Patienten und bei 58,3 % der mit Placebo behandelten Patienten), wovon die meisten

Neutropenie-Ereignisse waren (siehe Abschnitt 4.4). Eine febrile Neutropenie trat bei 13,7 % der mit

Pertuzumab behandelten Patienten und bei 7,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. In beiden

Behandlungsgruppen war der Anteil der Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie auftrat, imersten Therapiezyklus am höchsten und nahm danach stetig ab. Bei asiatischen Patienten wurde im

Vergleich zu Patienten anderer Bevölkerungsgruppen und anderer geographischer Regionen in beiden

Behandlungsgruppen eine erhöhte Inzidenz febriler Neutropenie beobachtet. Bei asiatischen Patientenwar die Inzidenz febriler Neutropenie in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe (25,8 %) höher als inder mit Placebo behandelten Gruppe (11,3 %).

In der NEOSPHERE-Studie trat bei 8,4 % der neoadjuvant mit Pertuzumab, Trastuzumab und

Docetaxel behandelten Patienten febrile Neutropenie auf im Vergleich zu 7,5 % der mit Trastuzumabund Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie trat febrile Neutropenie bei 17,1 %der neoadjuvant mit Pertuzumab + TCH behandelten Patienten auf und bei 9,3 % der mit FEC gefolgtvon neoadjuvant mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der

TRYPHAENA-Studie war die Häufigkeit von febriler Neutropenie bei Patienten, die sechs Zyklen

Pertuzumab erhielten, höher als bei Patienten, die drei Zyklen Pertuzumab erhielten, unabhängig vonder verabreichten Chemotherapie. Wie in der CLEOPATRA-Studie wurde in beiden neoadjuvanten

Studien bei asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine höhere Inzidenz von

Neutropenie und febriler Neutropenie beobachtet. In der NEOSPHERE-Studie trat bei 8,3 % derneoadjuvant mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten febrile

Neutropenie auf im Vergleich zu 4,0 % der neoadjuvant mit Trastuzumab und Docetaxel behandeltenasiatischen Patienten.

In der APHINITY-Studie trat eine febrile Neutropenie bei 12,1 % der mit Pertuzumab behandelten

Patienten und bei 11,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wie in den Studien

CLEOPATRA, TRYPHAENA und NEOSPHERE wurde eine höhere Inzidenz febriler Neutropenienbei mit Pertuzumab behandelten asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppenin der APHINITY-Studie beobachtet (15,9 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und 9,9 % dermit Placebo behandelten Patienten).

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA trat Diarrhö in der neoadjuvanten Phase bei 60,5 % der mit

Phesgo und bei 54,8 % der mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten

Patienten auf. Eine Diarrhö vom Grad ≥ 3 wurde bei 6,6 % der Patienten im Behandlungsarm mit

Phesgo und bei 4,0 % der Patienten im Behandlungsarm mit intravenös verabreichtem Pertuzumabund Trastuzumab berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Während der adjuvanten Phase trat Diarrhö bei 17,7 % der mit Phesgo behandelten Patienten und bei20,6 % der mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten auf.

Eine Grad ≥ 3 Diarrhö wurde bei 0 % der Patienten im Behandlungsarm mit Phesgo und bei 1,2 % der

Patienten im Behandlungsarm mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab berichtet.

Intravenös verabreichtes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs kam es bei 68,4 % der mit

Pertuzumab behandelten Patienten und bei 48,7 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Diarrhö(siehe Abschnitt 4.4). Die meisten Ereignisse waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad undtraten in den ersten Behandlungszyklen auf. Die Inzidenz von Diarrhö vom Grad 3 - 4 gemäß

NCI-CTCAE-Kriterien betrug bei den mit Pertuzumab behandelten Patienten 9,3 % im Vergleich zu5,1 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer der längsten Episode betrug beiden mit Pertuzumab behandelten Patienten 18 Tage und bei den mit Placebo behandelten Patienten8 Tage. Ereignisse von Diarrhö sprachen gut auf eine proaktive Behandlung mit Antidiarrhoika an.

In der NEOSPHERE-Studie trat bei 45,8 % der neoadjuvant mit Pertuzumab, Trastuzumab und

Docetaxel behandelten Patienten Diarrhö auf im Vergleich zu 33,6 % der mit Trastuzumab und

Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie trat Diarrhö bei 72,3 % derneoadjuvant mit Pertuzumab + TCH behandelten Patienten auf und bei 61,4 % der mit FEC gefolgtvon neoadjuvant mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In beiden

Studien waren die meisten Ereignisse leicht bis mäßig.

In der APHINITY-Studie wurde eine höhere Inzidenz von Diarrhö im mit Pertuzumab behandelten

Arm (71,2 %) verglichen mit dem Placebo-Arm (45,2 %) festgestellt. Diarrhö Grad ≥ 3 wurde bei9,8 % der Patienten im Pertuzumab-Arm vs. 3,7 % im Placebo-Arm berichtet. Die Mehrzahl derberichteten Ereignisse war vom Grad 1 oder 2. Die höchste Inzidenz von Diarrhö (alle Grade) wurdewährend des Zeitraums mit zielgerichteter Therapie + Taxan-Chemotherapie (61,4 % der Patienten im

Pertuzumab-Arm vs. 33,8 % der Patienten im Placebo-Arm) berichtet. Die Inzidenz von Diarrhö warnach Ende der Chemotherapie viel geringer und betraf 18,1 % der Patienten im Pertuzumab-Arm vs.9,2 % der Patienten im Placebo-Arm im Zeitraum der zielgerichteten Therapie nach Ende der

Chemotherapie.

Ausschlag

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA trat Ausschlag in der neoadjuvanten Phase bei 10,7 % der mit

Phesgo behandelten Patienten und bei 15,5 % der mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und

Trastuzumab behandelten Patienten auf. Während der adjuvanten Phase trat Ausschlag bei 8,2 % dermit Phesgo behandelten Patienten und bei 8,7 % der mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und

Trastuzumab behandelten Patienten auf. Die Mehrzahl der Ereignisse von Ausschlag war vom Grad 1oder 2.

Intravenös verabreichtes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs traten bei 51,7 % der mit

Pertuzumab behandelten Patienten Ausschläge auf im Vergleich zu 38,9 % der mit Placebobehandelten Patienten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, traten während der ersten2 Zyklen auf und sprachen auf eine Standardbehandlung wie z. B. eine topische oder orale Akne-

Behandlung an.

In der NEOSPHERE-Studie traten bei 40,2 % der neoadjuvant mit Pertuzumab, Trastuzumab und

Docetaxel behandelten Patienten Ausschläge auf im Vergleich zu 29,0 % der mit Trastuzumab und

Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie traten Ausschläge bei 36,8 % derneoadjuvant mit Pertuzumab + TCH behandelten Patienten und bei 20,0 % der mit FEC gefolgt vonneoadjuvant mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten auf. Die Inzidenzvon Ausschlägen bei Patienten, die sechs Zyklen Pertuzumab erhielten, war höher als bei Patienten,die drei Zyklen Pertuzumab erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie.

In der APHINITY-Studie traten Ausschläge bei 25,8 % der Patienten im Pertuzumab-Arm vs. 20,3 %der Patienten im Placebo-Arm als Nebenwirkung auf. Die Mehrzahl der Ereignisse von Ausschlag warvom Grad 1 oder 2.

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA war die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäß

NCI-CTCAE-Kriterien v4 zwischen den beiden Behandlungsgruppen in der neoadjuvanten Phaseausgeglichen (13,6 % bei den mit Phesgo behandelten Patienten und 13,9 % bei den mit intravenösverabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten) und in der adjuvanten Phasesignifikant geringer (0,8 % bei den mit Phesgo behandelten Patienten und 0 % bei den mit intravenösverabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten).

Intravenös verabreichtes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von

Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v3 zwischen den beiden

Behandlungsgruppen ausgeglichen (86,3 % bei den mit Pertuzumab behandelten Patienten und 86,6 %bei den mit Placebo behandelten Patienten, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 60,7 % bzw. 64,8 %der Patienten).

In der NEOSPHERE-Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäß

NCI-CTCAE-Kriterien v3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxelbehandelt wurden, bei 74,5 %, verglichen mit 84,5 % bei Patienten, die mit Trastuzumab und

Docetaxel behandelt wurden, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 50,9 % bzw. 60,2 %. In der

TRYPHAENA-Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäß

NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Pertuzumab + TCH behandelt wurden,bei 85,3 % und bei Patienten, die mit FEC gefolgt von neoadjuvant Pertuzumab, Trastuzumab und

Docetaxel behandelt wurden, bei 77,0 %, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 66,7 % bzw. 59,5 %.

In der APHINITY-Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäß

NCI-CTCAE-Kriterien v4 bei mit Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie behandelten

Patienten bei 40,6 % verglichen mit 39,1 % bei Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und

Chemotherapie behandelt wurden, darunter 28,3 % bzw. 26,5 % Neutropenien vom Grad 4.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht bei mit Phesgo behandelten Patienten das Potenzialfür eine Immunreaktion auf Pertuzumab und Trastuzumab.

In der FEDERICA-Studie betrug die Inzidenz behandlungsbedingter Anti-Pertuzumab- und Anti-

Trastuzumab-Antikörper bei mit intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten

Patienten 10,6 % (26/245) bzw. 0,4 % (1/245). Von den Patienten, die positiv auf Anti-Pertuzumab-

Antikörper getestet wurden, wurden bei drei Patienten neutralisierende Anti-Pertuzumab-Antikörperfestgestellt.

Die Inzidenz behandlungsbedingter Anti-Pertuzumab-, Anti-Trastuzumab- und Anti-Vorhyaluronidasealfa-Antikörper lag bei mit Phesgo behandelten Patienten bei 12,9 % (31/241), 2,1 % (5/241) bzw.6,3 % (15/238). Von diesen Patienten wurden bei zwei Patienten neutralisierende Anti-Pertuzumab-

Antikörper und bei einem Patienten neutralisierende Anti-Trastuzumab-Antikörper nachgewiesen.

Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Pertuzumab-, Anti-Trastuzumab- oder Anti-

Vorhyaluronidase-alfa-Antikörpern nach der Behandlung mit Phesgo ist nicht bekannt.

Wechsel der Behandlung von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab zu Phesgo(oder umgekehrt)

In der Studie MO40628 wurde die Sicherheit in Bezug auf einen Wechsel von intravenösverabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab zu Phesgo subkutan (Arm A) und umgekehrt (Arm B)untersucht, mit dem primären Ziel, die Patientenpräferenz für Phesgo zu bewerten (siehe Abschnitt 5.1für Details zum Studiendesign).

Bei den Patienten in Arm A betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 - 3(intravenöse Behandlung) 77,5 % (62/80 Patienten) im Vergleich zu 72,5 % (58/80 Patienten)während der Zyklen 4 - 6 (subkutane Behandlung). Bei den Patienten in Arm B betrug die Inzidenzunerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 - 3 (subkutane Behandlung) 77,5 % (62/80 Patienten)im Vergleich zu 63,8 % (51/80 Patienten) während der Zyklen 4 - 6 (intravenöse Behandlung). Diesliegt hauptsächlich an der höheren Inzidenz lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle (alle von Grad 1oder 2) während der Verabreichung von Phesgo. Vor dem Wechsel (Zyklen 1 - 3) waren die Raten fürschwerwiegende unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 und

Behandlungsabbrüche wegen unerwünschten Ereignissen niedrig (< 6 %) und vergleichbar mit den

Raten nach dem Wechsel (Zyklen 4 - 6).

Es wurden keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4 oder Grad 5 berichtet.

In der FEDERICA-Studie wurden keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Phesgo zwischen

Patienten ≥ 65 und < 65 Jahren beobachtet.

In den zulassungsrelevanten klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Pertuzumab in

Kombination mit Trastuzumab traten jedoch verminderter Appetit, Anämie, Gewichtsabnahme,

Asthenie, Dysgeusie, periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie und Diarrhö bei Patienten ≥ 65 Jahren(n = 418) mit einer um ≥ 5 % höheren Inzidenz im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren (n = 2 926) auf.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien liegen bei Patienten > 75 Jahren vor, die mit Phesgo oderintravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab behandelt wurden. Daten nach der

Markteinführung zeigen keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Pertuzumab in Kombinationmit Trastuzumab bei Patienten ≥ 65 und < 65 Jahren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Die höchste geprüfte Dosis von Phesgo ist 1 200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab. Im Fall einer

Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungenüberwacht und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L01FY01

Phesgo enthält Pertuzumab und Trastuzumab, die für die therapeutische Wirkung dieses Arzneimittelssorgen, und Vorhyaluronidase alfa, ein Enzym, das bei subkutaner Anwendung zur Erhöhung der

Dispersion und Resorption von coformulierten Substanzen verwendet wird.

Pertuzumab und Trastuzumab sind rekombinante humanisierte monoklonale IgG1-Antikörper, die sichgezielt gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (human epidermal growthfactor receptor 2, HER2) richten. Beide Substanzen binden an unterschiedliche HER2-Subdomänen,ohne miteinander zu konkurrieren, und verfügen über komplementäre Mechanismen zur

Unterbrechung der HER2-Signalübertragung:

* Pertuzumab bindet spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) von

HER2 und hemmt dabei die ligandenabhängige Heterodimerisierung von HER2 mit anderen

Rezeptoren der HER-Rezeptorfamilie, einschließlich epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor(epidermal growth factor receptor - EGFR), HER3 und HER4. Dadurch hemmt Pertuzumab dieligandenabhängige intrazelluläre Signalübertragung über zwei wesentliche Signalwege, den dermitogenaktivierten Proteinkinase (MAP) und den der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Die

Hemmung dieser Signalwege kann jeweils zu zellulärem Wachstumsstopp bzw. Apoptoseführen.

* Trastuzumab bindet an die Subdomäne IV in der extrazellulären Domäne des HER2-Proteinsund hemmt dadurch die ligandenunabhängige, HER2-vermittelte Proliferation und

Überlebenssignale menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren.

Darüber hinaus vermitteln beide Substanzen eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC). In vitro bewirken Pertuzumab und

Trastuzumab die ADCC vorzugsweise auf HER2-überexprimierenden Tumorzellen und weniger auf

Tumorzellen, die HER2 nicht überexprimieren.

In diesem Abschnitt werden die klinischen Erfahrungen mit Phesgo, der Fixdosiskombination von

Pertuzumab und Trastuzumab, sowie mit intravenös verabreichtem Pertuzumab in Kombination mit

Trastuzumab bei Patienten mit HER2-überexprimierendem frühem und metastasiertem Brustkrebsvorgestellt.

Klinische Erfahrungen mit Phesgo bei Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium

Die klinischen Erfahrungen mit Phesgo basieren auf Daten aus einer klinischen Phase-III-Studie(FEDERICA WO40324) und einer klinischen Phase-II-Studie (PHRANCESCA MO40628) bei

Patienten mit HER2-überexprimierendem Brustkrebs im Frühstadium. Die HER2-Überexpressionwurde in einem Zentrallabor bestimmt und in der nachfolgend aufgeführten Studie als Wert von 3+ inder IHC oder einem Amplifikationsverhältnis von ≥ 2,0 in der ISH definiert.

FEDERICA (WO40324)

FEDERICA war eine offene, multizentrische, randomisierte Studie im neoadjuvanten und adjuvanten

Setting mit 500 Patienten mit HER2-positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem (einschließlichentzündlichem) Brustkrebs im Frühstadium, der eine Tumorgröße von > 2 cm hatte oder nodal-positivwar. Die Patienten erhielten randomisiert 8 Zyklen neoadjuvante Chemotherapie und in den

Zyklen 5 - 8 gleichzeitig 4 Zyklen entweder Phesgo oder intravenös verabreichtes Pertuzumab und

Trastuzumab. Die Prüfärzte wählten für jeden Patienten eins der zwei folgenden neoadjuvanten

Chemotherapieschemata aus:

* 4 Zyklen Doxorubicin (60 mg/m2) und Cyclophosphamid (600 mg/m2) alle 2 Wochen, gefolgtvon Paclitaxel (80 mg/m2) wöchentlich für 12 Wochen

* 4 Zyklen Doxorubicin (60 mg/m2) und Cyclophosphamid (600 mg/m2) alle 3 Wochen, gefolgtvon 4 Zyklen Docetaxel (75 mg/m2 im ersten Zyklus und dann 100 mg/m2 in nachfolgenden

Zyklen nach Ermessen des Prüfarztes) alle 3 Wochen

Nach der Operation setzten die Patienten die Therapie mit Phesgo oder mit intravenös verabreichtem

Pertuzumab und Trastuzumab wie vor der Operation für weitere 14 Zyklen fort, um 18 Zyklen dergezielt gegen HER2 gerichteten Therapie abzuschließen. Die Patienten erhielten außerdem eineadjuvante Strahlentherapie und eine endokrine Therapie entsprechend der örtlichen Praxis. In deradjuvanten Phase war der Ersatz von intravenös verabreichtem Trastuzumab durch subkutanverabreichtes Trastuzumab nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt. Die gegen HER2 gerichtete

Therapie wurde alle 3 Wochen gemäß Tabelle 3 wie folgt verabreicht:

Tabelle 3: Dosierung und Art der Anwendung von Phesgo, intravenös verabreichtem

Pertuzumab, intravenös verabreichtem Trastuzumab und subkutan verabreichtem

Trastuzumab

Arzneimittel Art der Anwendung Dosis

Initialdosis Erhaltungsdosis

Phesgo Subkutane Injektion 1 200 mg/600 mg 600 mg/600 mg

Pertuzumab Intravenöse Infusion 840 mg 420 mg

Trastuzumab Intravenöse Infusion 8 mg/kg 6 mg/kg

Trastuzumab Subkutane Injektion 600 mg

FEDERICA wurde konzipiert, um die Nicht-Unterlegenheit des Serumtalspiegels (Ctrough) in Zyklus 7(d. h. vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 8) von Pertuzumab in Phesgo im Vergleich zuintravenös verabreichtem Pertuzumab nachzuweisen (primärer Endpunkt). Wichtige sekundäre

Endpunkte zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren die Nicht-Unterlegenheit der Serum-Ctrough in

Zyklus 7 von Trastuzumab in Phesgo im Vergleich zu intravenös verabreichtem Trastuzumab, die

Wirksamkeit (anhand der lokal bewerteten, totalen pathologischen Komplettremission, tpCR) und

Ergebnisse zur Sicherheit. Weitere sekundäre Endpunkte waren die langfristige Sicherheit undklinischen Ergebnisse [invasiv-krankheitsfreies Überleben (invasive disease free survival - IDFS) und

Gesamtüberleben (overall survival - OS)]. Die demographischen Daten waren zwischen den beiden

Behandlungsarmen ausgewogen und das mediane Alter der in der Studie behandelten Patienten betrug51 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine Hormonrezeptor-positive Erkrankung (61,2 %), einenodal-positive Erkrankung (57,6 %) und waren Weiße (65,8 %).

Für die Nicht-Unterlegenheit der Pertuzumab- und Trastuzumab-Expositionen von Phesgo siehe

Abschnitt 5.2. Für das Sicherheitsprofil siehe Abschnitt 4.8.

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Analyse des sekundären Wirksamkeitsendpunktes tpCR (lokalbewertet) definiert als das Fehlen einer invasiven Erkrankung in Brust und Axilla (ypT0/is, ypN0). Die

Ergebnisse der finalen Analyse von IDFS und OS mit klinischem Datenschnitt am 2. Juni 2023 undeiner medianen Nachbeobachtung von 51 Monaten sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeit

Phesgo Intravenös verabreichtes(n = 248) Pertuzumab +

Trastuzumab(n = 252)

Totale pathologische Komplettremission (tpCR)n 248 252tpCR (ypT0/is, ypN0) 148 (59,7 %) 150 (59,5 %)95-%-KI1 (53,28; 65,84) (53,18; 65,64)

Invasiv-krankheitsfreies Überleben (IDFS)n 234 239

Patienten mit Ereignis (%) 26 (11,1 %) 23 (9,6 %)

Nicht stratifizierte Hazard Ratio (95‑%-KI) 1,13 (0,64; 1,97)

Gesamtüberleben (OS)n 248 252

Patienten mit Ereignis (%) 14 (5,6 %) 12 (4,8 %)

Hazard Ratio2 (95‑%-KI) 1,26 (0,58; 2,72)1 Konfidenzintervall für eine Binominal-Stichprobe mittels der Pearson-Clopper-Methode2 Analyse stratifiziert nach zentralem Hormonrezeptorstatus, klinischem Stadium und Art der Chemotherapie

PHRANCESCA (MO40628)

In der Studie MO40628 wurde die Sicherheit in Bezug auf einen Wechsel von intravenösverabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab zu Phesgo subkutan und umgekehrt untersucht (siehe

Abschnitt 4.8), mit dem primären Ziel, die Patientenpräferenz jeweils für die intravenöse oder diesubkutane Verabreichung zu bewerten: 85 % der Patienten bevorzugten die subkutane Verabreichung,13,8 % bevorzugten die intravenöse Verabreichung und 1,2 % hatten keine Präferenz. Insgesamtwurden 160 Patienten in diese zweiarmige, Cross-over-Studie eingeschlossen: 80 Patienten wurdenrandomisiert Arm A zugeteilt (3 Zyklen intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumabgefolgt von 3 Zyklen Phesgo) und 80 Patienten wurden randomisiert Arm B zugeteilt (3 Zyklen

Phesgo gefolgt von 3 Zyklen intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab). Bei der

Primäranalyse lag die mediane Exposition für adjuvant verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab(sowohl intravenöse als auch subkutane Verabreichung) bei 11 Zyklen (Bereich: 6 bis 15).

Klinische Erfahrung mit intravenös verabreichtem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab bei

HER2-positivem Brustkrebs

Die klinische Erfahrung mit intravenös verabreichtem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumabbasiert auf Daten aus zwei randomisierten neoadjuvanten Phase-II-Studien bei Brustkrebs im

Frühstadium (eine kontrollierte), einer nicht randomisierten neoadjuvanten Phase-II-Studie, einerrandomisierten Phase-III-Studie im adjuvanten Setting sowie einer randomisierten Phase-III-Studieund einer einarmigen Phase-II-Studie bei metastasiertem Brustkrebs. Die HER2-Überexpressionwurde in einem Zentrallabor bestimmt und in den nachfolgend aufgeführten Studien definiert als Wertvon 3+ in der IHC oder einem Amplifikationsverhältnis von ≥ 2,0 in der ISH.

Neoadjuvante Behandlung

Im neoadjuvanten Setting werden der lokal fortgeschrittene und der entzündliche Brustkrebs als

Hochrisikoformen eingestuft, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus. Bei frühem Brustkrebs sollten

Tumorgröße, Grading, Hormonrezeptorstatus und Lymphknotenmetastasen für die Risikobewertungberücksichtigt werden.

Die Indikation in der neoadjuvanten Brustkrebs-Therapie basiert auf einer nachgewiesenen

Verbesserung der Rate der pathologischen Komplettremission sowie einem Trend zur Verbesserungdes krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival - DFS), ohne jedoch einen Nutzen im Hinblickauf langfristige Ergebnisse wie Gesamtüberleben (overall survival - OS) oder DFS, zu untersuchenoder genau zu messen.

NEOSPHERE (WO20697)

Bei NEOSPHERE handelt es sich um eine multizentrische, multinationale, randomisierte, kontrollierte

Phase-II-Studie zur Untersuchung von Pertuzumab, die bei 417 erwachsenen Patientinnen mit neudiagnostiziertem, frühem, entzündlichem oder lokal fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs(T2-4d; Primärtumor > 2 cm im Durchmesser), die keine vorangegangene Behandlung mit

Trastuzumab, Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten hatten, durchgeführt wurde. Patienten mit

Metastasen, beidseitigem Brustkrebs, klinisch bedeutsamen kardialen Risikofaktoren (siehe

Abschnitt 4.4) oder LVEF < 55 % wurden nicht eingeschlossen. Die meisten Patienten waren jüngerals 65 Jahre.

Die Patienten wurden randomisiert, um eines der folgenden neoadjuvanten Behandlungsschemata über4 Zyklen vor der Operation zu erhalten:

* Trastuzumab plus Docetaxel

* Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel

* Pertuzumab plus Trastuzumab

* Pertuzumab plus Docetaxel.

Die Randomisierung wurde nach Brustkrebs-Typ (operabel, lokal fortgeschritten oder entzündlich)und Östrogenrezeptor(ER - estrogen receptor)- oder Progesteronrezeptor(PgR)-Positivität stratifiziert.

Pertuzumab wurde mit einer Anfangsdosis von 840 mg gefolgt von 420 mg alle drei Wochenintravenös verabreicht. Trastuzumab wurde mit einer Anfangsdosis von 8 mg/kg gefolgt von 6 mg/kgalle drei Wochen intravenös verabreicht. Docetaxel wurde mit einer Anfangsdosis von 75 mg/m2gefolgt von 75 mg/m2 oder 100 mg/m2 (falls vertragen) alle 3 Wochen intravenös verabreicht. Nachder Operation bekamen alle Patienten 3 Zyklen 5-Fluorouracil (600 mg/m2), Epirubicin (90 mg/m2),

Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) intravenös alle drei Wochen verabreicht. Trastuzumab wurdealle drei Wochen intravenös verabreicht, um ein Behandlungsjahr zu vervollständigen. Patienten, dievor der Operation nur Pertuzumab und Trastuzumab erhalten haben, bekamen nach der Operationsowohl FEC als auch Docetaxel.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR) in der

Brust (ypT0/is). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die klinische Ansprechrate, die Ratebrusterhaltender Operationen (nur T2-3-Tumore), das DFS und das progressionsfreie Überleben(progression-free survival - PFS). Weitere explorative pCR-Raten beinhalteten den

Lymphknotenstatus (ypT0/isN0 und ypT0N0).

Die demographischen Daten waren ausgewogen (das mediane Alter betrug 49 - 50 Jahre, die Mehrheitwaren Weiße [71 %]) und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt 7 % der Patienten hattenentzündlichen Brustkrebs, 32 % lokal fortgeschrittenen Brustkrebs und 61 % operablen Brustkrebs.

Bei etwa der Hälfte der Patienten in jeder Behandlungsgruppe war die Erkrankung Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 5 dargestellt. Eine statistisch signifikante

Verbesserung der pCR-Rate (ypT0/is) wurde bei Patienten beobachtet, die Pertuzumab plus

Trastuzumab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Trastuzumab und Docetaxelerhielten (45,8 % gegenüber 29,0 %, p-Wert = 0,0141). Unabhängig von der verwendetenpCR-Definition wurde ein einheitliches Muster der Ergebnisse beobachtet. Es gilt als wahrscheinlich,dass der Unterschied in der pCR-Rate in den langfristigen Ergebnissen zu einem klinisch bedeutsamen

Unterschied führt, was durch einen positiven Trend im PFS (Hazard Ratio [HR] = 0,69; 95-%-KI 0,34;1,40) und im DFS (HR = 0,60; 95-%-KI 0,28; 1,27) unterstützt wird.

Die pCR-Raten und das Ausmaß des Benefits von Pertuzumab (Pertuzumab plus Trastuzumab und

Docetaxel verglichen mit Patienten, die Trastuzumab und Docetaxel erhalten haben) waren in der

Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren (Unterschied von 6 % in derpCR-Rate in der Brust) niedriger als in der Patientengruppe mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren(Unterschied von 26,4 % in der pCR-Rate in der Brust).

Die pCR-Raten waren bei Patienten mit operabler und lokal fortgeschrittener Erkrankung ähnlich. Esgab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um eine eindeutige Schlussfolgerung zuziehen, aber die pCR-Rate war bei Patienten höher, die Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxelerhalten haben.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA ist eine multizentrische, randomisierte klinische Phase-II-Studie mit 225 erwachsenen

Patientinnen mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, operablem oder entzündlichem Brustkrebs(T2-4d; Primärtumor > 2 cm im Durchmesser), die zuvor nicht mit Trastuzumab, Chemotherapie oder

Strahlentherapie behandelt worden waren. Patienten mit Metastasen, beidseitigem Brustkrebs, klinischbedeutsamen kardialen Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder LVEF < 55 % wurden nichteingeschlossen. Die meisten Patienten waren jünger als 65 Jahre. Die Patienten wurden für die Gabevon einem der drei neoadjuvanten Behandlungsschemata vor der Operation wie folgt randomisiert:

* 3 Zyklen FEC, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel, alle gleichzeitig mit Pertuzumab und

Trastuzumab verabreicht

* 3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel, mit Trastuzumab und Pertuzumabgleichzeitig verabreicht

* 6 Zyklen TCH in Kombination mit Pertuzumab.

Die Randomisierung wurde nach Brustkrebs-Typ (operabel, lokal fortgeschritten oder entzündlich)und ER- und/oder PgR-Positivität stratifiziert.

Pertuzumab wurde mit einer Anfangsdosis von 840 mg gefolgt von 420 mg alle drei Wochenintravenös verabreicht. Trastuzumab wurde mit einer Anfangsdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kgalle drei Wochen intravenös verabreicht. FEC (5-Fluorouracil [500 mg/m2], Epirubicin [100 mg/m2]und Cyclophosphamid [600 mg/m2]) wurden alle drei Wochen über 3 Zyklen intravenös verabreicht.

Docetaxel wurde mit einer Anfangsdosis von 75 mg/m2 alle drei Wochen als intravenöse Infusionverabreicht, mit der Möglichkeit, nach Ermessen des Prüfarztes auf 100 mg/m2 zu erhöhen, sofern dieerste Dosis gut vertragen wurde. In der mit Pertuzumab in Kombination mit TCH behandelten Gruppewurde dagegen Docetaxel intravenös mit 75 mg/m2 (eine Erhöhung war nicht zulässig) und

Carboplatin (AUC 6) alle drei Wochen intravenös verabreicht. Nach der Operation erhielten alle

Patienten Trastuzumab bis zur Vervollständigung eines Behandlungsjahres.

Der primäre Endpunkt der Studie war die kardiale Sicherheit während der neoadjuvanten

Behandlungsphase der Studie. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren pCR-Rate in der Brust(ypT0/is), DFS, PFS und OS.

Die demographischen Daten waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen (das mediane Alterbetrug 49 - 50 Jahre, die Mehrheit waren Weiße [77 %]) und alle Patienten waren weiblich. Insgesamthatten 6 % der Patienten entzündlichen Brustkrebs, 25 % lokal fortgeschrittenen Brustkrebs und 69 %operablen Brustkrebs. Bei etwa der Hälfte der Patienten in jeder Behandlungsgruppe war die

Erkrankung ER-positiv und/oder PgR-positiv.

Im Vergleich zu veröffentlichten Daten zu ähnlichen Behandlungsschemata ohne Pertuzumab wurdenin allen 3 Behandlungsarmen hohe pCR-Raten beobachtet (siehe Tabelle 5). Unabhängig von derverwendeten pCR-Definition wurde ein einheitliches Muster der Ergebnisse beobachtet. DiepCR-Raten waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren niedriger(zwischen 46,2 % und 50,0 %) als bei den Patienten mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren(zwischen 65,0 % und 83,8 %).

Die pCR-Raten waren bei Patienten mit operabler und lokal fortgeschrittener Erkrankung ähnlich. Esgab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen.

Tabelle 5: NEOSPHERE (WO20697) und TRYPHAENA (BO22280): Überblick zur

Wirksamkeit (Intent-to-Treat-Population)

NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280)

Pertuzumab+

Trastu- Pertuzu- Trastuzumab FECmab + Pertuzu- Pertuzu- + Pertuzumabzumab +

Parameter Docetax Trastuzu- mab + mab FEC + Pertuzumabmab + Trastuzu- + Pertuzumab Trastuzu- + TCHel Docetaxel mab Docetaxel + mab + n = 77n = 107 n = 107 n = 107 n = 96 Trastuzu- Docetaxelmab + n = 75

Docetaxeln = 73pCR-Rate inder Brust 31(ypT0/is) (29,0 %) 49 (45,8 %) 18 (16,8 %) 23 (24,0 %) 45 (61,6 %) 43 (57,3 %) 51 (66,2 %)n (%) [20,6; [36,1; 55,7] [10,3; 25,3] [15,8; 33,7] [49,5; 72,8] [45,4; 68,7] [54,6; 76,6][95-%-KI]1 38,5]

Differenz inpCR-Raten2 +16,8 % -12,2 % -21,8 %[95-%-KI]3 [3,5; 30,1] [-23,8; -0,5] [-35,1; -8,5] NA NA NAp-Wert (mit 0,0141 0,0198 0,0030

Simes-Korr. (vs. (vs. (vs. Pertuzu-für Trastuzu- Trastuzu- mab + NA NA NA

CMH-Test)4 mab + mab + Trastuzumab

Docetaxel) Docetaxel) + Docetaxel)pCR-Rate inder Brust undin Lymphkno- 23ten (ypT0/is (21,5 %) 42 (39,3 %) 12 (11,2 %) 17 (17,7 %) 41 (56,2 %) 41 (54,7 %) 49 (63,6 %)

N0) [14,1; [30,3; 49,2] [5,9; 18,8] [10,7; 26,8] [44,1; 67,8] [42,7; 66,2] [51,9; 74,3]n (%) 30,5][95-%-KI]ypT0 N0 13n (%) (12,1 %) 35 (32,7 %) 6 (5,6 %) 13 (13,2 %) 37 (50,7 %) 34 (45,3 %) 40 (51,9 %)[95-%-KI] [6,6; [24,0; 42,5] [2,1; 11,8] [7,4; 22,0] [38,7; 62,6] [33,8; 57,3] [40,3; 63,5]19,9]

Klinisches 79

Ansprechen5 (79,8 %) 89 (88,1 %) 69 (67,6 %) 65 (71,4 %) 67 (91,8 %) 71 (94,7 %) 69 (89,6 %)

FEC: 5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid; TCH: Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; CMH:

Cochran-Mantel-Haenszel1 95-%-KI für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode.

2 Die Behandlung Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel und Pertuzumab + Trastuzumab wird verglichen mit

Trastuzumab + Docetaxel, während Pertuzumab + Docetaxel mit Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxelverglichen wird.3 Approximatives 95-%-KI für Differenz zweier Ansprechraten unter Anwendung der Hauck-Anderson-

Methode.4 p-Wert des Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, mit Simes-Korrektur für multiples Testen.5 Klinisches Ansprechen ist definiert als CR oder PR der Patienten als bestes Gesamtansprechen, erhobenwährend der neoadjuvanten Phase (in der Primärläsion in der Brust).

BERENICE (WO29217)

BERENICE ist eine nicht randomisierte, offene, multizentrische, multinationale Phase-II-Studie, diebei 401 Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem

Brustkrebs (mit einem Durchmesser des Primärtumors von > 2 cm oder nodal-positiver Erkrankung)durchgeführt wurde.

Die Studie BERENICE schloss zwei parallele Gruppen von Patienten ein. Patienten, bei denen eineneoadjuvante Behandlung mit Trastuzumab plus Anthrazyklin-/Taxan-basierte Chemotherapieangezeigt war, wurden vor der Operation einem der beiden folgenden Behandlungsschematazugeordnet:

* Kohorte A - 4 Zyklen mit zweiwöchentlichem dosisintensiviertem Doxorubicin und

Cyclophosphamid, gefolgt von 4 Zyklen mit Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und

Paclitaxel.

* Kohorte B - 4 Zyklen FEC, gefolgt von 4 Zyklen mit Pertuzumab in Kombination mit

Trastuzumab und Docetaxel.

Nach der Operation erhielten alle Patienten Pertuzumab und Trastuzumab alle 3 Wochen intravenösbis zur Vervollständigung eines Behandlungsjahres.

Der primäre Endpunkt der Studie BERENICE war kardiale Sicherheit während des neoadjuvanten

Behandlungszeitraums. Der primäre Endpunkt der kardialen Sicherheit, d. h. die Inzidenz von

NYHA-Klasse III/IV LVD und der Verringerung der LVEF war konsistent mit den früheren Daten ausdem neoadjuvanten Setting (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Im adjuvanten Setting, basierend auf Daten aus der Studie APHINITY, werden HER2-positive

Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko als solche mit nodal-positiver oder

Hormonrezeptor-negativer Erkrankung definiert.

APHINITY (BO25126)

APHINITY ist eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie der

Phase III, die bei 4 804 Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebs durchgeführt wurde, deren

Primärtumor vor der Randomisierung entfernt worden war. Die Patienten erhielten randomisiert

Pertuzumab oder Placebo, jeweils in Kombination mit adjuvantem Trastuzumab und Chemotherapie.

Die Prüfärzte wählten für jeden Patienten eines der folgenden anthrazyklinbasierten oder nichtanthrazyklinbasierten Chemotherapieschemata aus:

* 3 oder 4 Zyklen FEC oder 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC), gefolgtvon 3 oder 4 Zyklen Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich Paclitaxel

* 4 Zyklen AC oder Epirubicin und Cyclophosphamid (EC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen

Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich Paclitaxel

* 6 Zyklen Docetaxel in Kombination mit Carboplatin

Pertuzumab und Trastuzumab wurden alle 3 Wochen intravenös verabreicht (siehe Abschnitt 4.2)beginnend mit Tag 1 des ersten taxanhaltigen Zyklus und für insgesamt 52 Wochen (bis zu 18 Zyklen)oder bis zum Rezidiv, zur Rücknahme der Einverständniserklärung oder nicht beherrschbarer

Toxizität. Verabreicht wurden Standarddosen von 5-Fluorouracil, Epirubicin, Doxorubicin,

Cyclophosphamid, Docetaxel, Paclitaxel und Carboplatin. Nach Beendigung der Chemotherapieerhielten die Patienten eine Strahlentherapie und/oder Hormontherapie entsprechend der lokalenklinischen Standards.

Primärer Endpunkt der Studie war invasiv-krankheitsfreies Überleben (invasive disease-free survival -

IDFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines ipsilateralenlokalen oder regionären invasiven Brustkrebsrezidivs, eines Fernrezidivs, eines kontralateraleninvasiven Brustkrebses oder Tod jedweder Ursache. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren

IDFS einschließlich sekundärem Nicht-Brustkrebs-Primärkarzinom, OS, DFS, rezidivfreies Intervall(recurrence-free interval - RFI) und fernrezidivfreies Intervall (distant recurrence-free interval -

DRFI).

Die demographischen Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gutausgewogen. Das mediane Alter betrug 51 Jahre und über 99 % der Patienten waren weiblich. Die

Mehrzahl der Patienten hatte eine nodal-positive (63 %) und/oder Hormonrezeptor-positive

Erkrankung (64 %) und waren Weiße (71 %).

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45,4 Monaten zeigte sich in der APHINITY-Studieeine 19%ige (HR = 0,81; 95-%-KI 0,66; 1,00; p-Wert 0,0446) Risikoreduktion für Rezidiv oder Todbei Patienten, die aufgrund der Randomisierung Pertuzumab erhielten, verglichen mit Patienten, die

Placebo erhielten.

Die Ergebnisse der Wirksamkeit aus der APHINITY-Studie sind in Tabelle 6 und Abbildung 1zusammengefasst.

Tabelle 6: Gesamtwirksamkeit: Intent-to-Treat-Population

Pertuzumab + Placebo +

Trastuzumab + Trastuzumab +

Chemotherapie Chemotherapien = 2 400 n = 2 404

Primärer Endpunkt

Invasiv-krankheitsfreies Überleben (IDFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 171 (7,1 %) 210 (8,7 %)

HR [95-%-KI] 0,81 [0,66; 1,00]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert1) 0,04463-Jahres-Rate ohne Ereignis2 [95-%-KI] 94,1 [93,1; 95,0] 93,2 [92,2; 94,3]

Sekundäre Endpunkte1

IDFS einschließlich sekundärem Nicht-

Brustkrebs-Primärkarzinom

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 189 (7,9 %) 230 (9,6 %)

HR [95-%-KI] 0,82 [0,68; 0,99]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert1) 0,04303-Jahres-Rate ohne Ereignis2 [95-%-KI] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6]

Krankheitsfreies Überleben (DFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 192 (8,0 %) 236 (9,8 %)

HR [95-%-KI] 0,81 [0,67; 0,98]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert1) 0,03273-Jahres-Rate ohne Ereignis2 [95-%-KI] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4]

Gesamtüberleben (OS)3

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 80 (3,3 %) 89 (3,7 %)

HR [95-%-KI] 0,89 [0,66; 1,21]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert1) 0,46733-Jahres-Rate ohne Ereignis2 [95-%-KI] 97,7 [97,0; 98,3] 97,7 [97,1; 98,3]

Abkürzungen (Tabelle 6): HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; ITT: Intention-to-Treat1 Alle Analysen stratifiziert nach Lymphknotenstatus, Protokollversion, zentralem Hormonrezeptorstatus undadjuvantem Chemotherapieschema.2 3-Jahres-Rate ohne Ereignis abgeleitet von Kaplan-Meier Schätzungen.3 Daten der ersten Interimsanalyse.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve invasiv-krankheitsfreies Überleben

IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall; Pla = Placebo; Ptz = Pertuzumab;

T = Trastuzumab.

Nach 4 Jahren lag das IDFS laut Schätzung in der mit Pertuzumab behandelten Patientengruppe bei92,3 % und in der mit Placebo behandelten Patientengruppe bei 90,6 %. Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug zum Bestimmungszeitpunkt 45,4 Monate.

Ergebnisse der Subgruppen-Analyse

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigten sich deutlichere Vorteile von Pertuzumab bei Patienten inbestimmten Gruppen mit hohem Risiko, insbesondere bei Patienten mit nodal-positiver oder

Hormonrezeptor-negativer Erkrankung (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in den Subgruppen nach Lymphknotenstatus und

Hormonrezeptorstatus1

Anzahl IDFS-Ereignisse/gesamt n (%) Nicht stratifizierte

Pertuzumab + Placebo + HR (95-%-KI)

Population Trastuzumab + Trastuzumab +

Chemotherapie Chemotherapie

Lymphknotenstatus

Positiv 139/1 503 181/1 502 0,77(9,2 %) (12,1 %) (0,62; 0,96)

Negativ 32/897 29/902 1,13(3,6 %) (3,2 %) (0,68; 1,86)

Hormonrezeptorstatus

Negativ 71/864 91/858 0,76(8,2 %) (10,6 %) (0,56; 1,04)

Positiv 100/1 536 119/1 546 0,86(6,5 %) (7,7 %) (0,66; 1,13)1 Ergebnisse präspezifizierter Subgruppenanalysen gelten als rein deskriptiv, da für multiple Vergleiche nichtadjustiert wurde.

In der nodal-positiven Subgruppe betrug die geschätzte IDFS-Rate nach 3 Jahren für die mit

Pertuzumab behandelten Patienten 92,0 % und für die mit Placebo behandelten Patienten 90,2 % bzw.nach 4 Jahren 89,9 % vs. 86,7 %. In der nodal-negativen Subgruppe betrug die geschätzte IDFS-Ratenach 3 Jahren 97,5 % vs. 98,4 % und nach 4 Jahren 96,2 % vs. 96,7 %, jeweils in der mit Pertuzumabbehandelten bzw. mit Placebo behandelten Gruppe. In der Hormonrezeptor-negativen Subgruppebetrug die geschätzte IDFS-Rate nach 3 Jahren 92,8 % vs. 91,2 % und nach 4 Jahren 91,0 % vs.88,7 % in der mit Pertuzumab behandelten bzw. mit Placebo behandelten Gruppe. In der

Hormonrezeptor-positiven Subgruppe lag die geschätzte IDFS-Rate nach 3 Jahren bei 94,8 % vs.94,4 % und nach 4 Jahren bei 93,0 % vs. 91,6 %, jeweils in der mit Pertuzumab behandelten bzw. mit

Placebo behandelten Gruppe.

Patienten-berichtete Ergebnisse (PRO)

Die sekundären Endpunkte umfassten die Bestimmung von Patienten-berichtetem globalem

Gesundheitsstatus, Rollen- und körperlicher Funktion sowie Behandlungssymptomen, die mittels der

Fragebogen EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer,

EORTC) und EORTC QLQ-BR23 erfasst wurden. In den Analysen der Patienten-berichteten

Ergebnisse galt eine Veränderung um 10 Punkte als klinisch relevant.

Während der Chemotherapie ergaben sich für beide Behandlungsarme klinisch relevante

Veränderungen bezüglich der Skalen körperliche Funktion, globaler Gesundheitsstatus und Diarrhö.

Die durchschnittliche Verschlechterung der körperlichen Funktion gegenüber Behandlungsbeginnbetrug -10,7 (95-%-KI -11,4; -10,0) im Pertuzumab-Arm und -10,6 (95-%-KI -11,4; -9,9) im Placebo-

Arm. Die Verschlechterung des globalen Gesundheitsstatus betrug -11,2 (95-%-KI -12,2; -10,2) im

Pertuzumab-Arm und -10,2 (95-%-KI -11,1; -9,2) im Placebo-Arm. Die Diarrhö-Symptomatik zeigteeinen Anstieg um +22,3 (95-%-KI 21,0; 23,6) im Pertuzumab-Arm vs. +9,2 (95-%-KI 8,2; 10,2) im

Placebo-Arm.

Während der anschließenden zielgerichteten Behandlung kehrten die körperliche Funktion und derglobale Gesundheitszustand in beiden Armen wieder auf das Ausgangsniveau zurück. Die Diarrhö-

Symptomatik kehrte im Pertuzumab-Arm nach HER2-Therapie auf das Anfangsniveau zurück. Die

Hinzunahme von Pertuzumab zu Trastuzumab plus Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die

Rollenfunktion der Patienten im Verlauf der Studie.

Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel

CLEOPATRA (WO20698) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Phase-III-Studie mit 808 Patienten mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem,nicht resezierbarem Brustkrebs. Patienten mit klinisch relevanten kardialen Risikofaktoren wurdennicht eingeschlossen (siehe Abschnitt 4.4). Durch den Ausschluss von Patienten mit Hirnmetastasenstehen keine Daten zur Wirkung von Pertuzumab auf Hirnmetastasen zur Verfügung. Es liegen nursehr begrenzte Daten zu Patienten mit inoperabler, lokal rezidivierender Erkrankung vor. Die

Patienten wurden 1 : 1 randomisiert und erhielten Placebo + Trastuzumab + Docetaxel oder

Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel.

Pertuzumab und Trastuzumab wurden in der Standarddosierung im 3-wöchigen Behandlungsschemaverabreicht. Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression, zum Widerruf des Einverständnisses zur

Teilnahme oder zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Pertuzumab und Trastuzumabbehandelt. Docetaxel wurde als intravenöse Infusion als Initialdosis von 75 mg/m² alle drei Wochenüber mindestens 6 Zyklen verabreicht. Wenn die Initialdosis gut vertragen wurde, konnte die Dosisvon Docetaxel nach Ermessen des Prüfarztes bis auf 100 mg/m² erhöht werden.

Der primäre Endpunkt der Studie war PFS, bewertet durch eine unabhängige Kontrolleinrichtung(Independent Review Facility - IRF) und definiert als die Zeit vom Zeitpunkt der Randomisierung biszu Krankheitsprogression oder Tod (aus jeglichen Gründen), wenn der Tod innerhalb von 18 Wochennach der letzten Tumorbewertung eintrat. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS, PFS(festgestellt durch den Prüfarzt), objektive Ansprechrate (Objective Response Rate - ORR), Dauer des

Ansprechens und Zeit bis zum Fortschreiten der Symptome gemäß FACT-B-Fragebogen (Functional

Assessment of Cancer Therapy-Breast) zur Lebensqualität.

In jeder Behandlungsgruppe hatte ungefähr die Hälfte der Patienten eine Hormonrezeptor-positive

Erkrankung (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv) und ungefähr die Hälfte der Patienten injeder Behandlungsgruppe hatte eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten.

Die meisten dieser Patienten hatten zuvor eine Anthrazyklin-Therapie erhalten und 11 % aller

Patienten erhielten zuvor Trastuzumab. Insgesamt hatten 43 % der Patienten aus beiden

Behandlungsgruppen zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Der mediane Ausgangswert der LVEF der

Patienten betrug zu Behandlungsbeginn in beiden Gruppen 65,0 % (Bereich 50 % - 88 %).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der CLEOPATRA-Studie sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Eine statistisch signifikante Verbesserung des durch die IRF bewerteten PFS wurde in der mit

Pertuzumab behandelten Gruppe im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Gruppe gezeigt. Die

Ergebnisse des durch den Prüfarzt bewerteten PFS waren ähnlich wie die durch die IRF bewerteten

PFS-Ergebnisse.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der CLEOPATRA-Studie

Parameter Placebo + Pertuzumab HR p-Wert

Trastuzu- + (95-%-KI)mab Trastuzu-+ Docetaxel mabn = 406 + Docetaxeln = 402

Progressionsfreies Überleben(unabhängige Kontrolle) - pri-märer Endpunkt*

Anzahl der Patienten mit Ereignis 242 (59 %) 191 (47,5 %) 0,62 < 0,0001

Median Monate 12,4 18,5 [0,51; 0,75]

Gesamtüberleben - sekundärer

Endpunkt**

Anzahl der Patienten mit Ereignis 221 (54,4 %) 168 (41,8 %) 0,68 0,0002

Median Monate 40,8 56,5 [0,56; 0,84]

Objektive Ansprechrate(ORR)^ - sekundärer Endpunkt

Anzahl der Patienten mit messba-rer Erkrankung 336 343 Unterschied 0,0011

Patienten mit Ansprechen*** 233 (69,3 %) 275 (80,2 %) in der ORR:95-%-KI für ORR [64,1; 74,2] [75,6; 84,3] 10,8 %

Vollständiges Ansprechen (CR) 14 (4,2 %) 19 (5,5 %) [4,2; 17,5]

Partielles Ansprechen (PR) 219 (65,2 %) 256 (74,6 %)

Stabile Erkrankung (SD) 70 (20,8 %) 50 (14,6 %)

Progressive Erkrankung (PD) 28 (8,3 %) 13 (3,8 %)

Dauer des Ansprechens†^n = 233 275

Median Wochen 54,1 87,695-%-KI für Median [46; 64] [71; 106]

*Primäre Analyse des progressionsfreien Überlebens, Datenschnitt 13. Mai 2011.

**Ereignisgesteuertes finales Gesamtüberleben, Datenschnitt 11. Februar 2014.

***Patienten mit bestem Gesamtansprechen auf der Basis eines bestätigten CR oder PR gemäß RECIST.†Bei Patienten mit bestem Gesamtansprechen in Bezug auf CR oder PR erhoben.^Objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens basieren auf Tumordiagnosen einer IRF.

In allen zuvor festgelegten Patienten-Subgruppen, einschließlich der Subgruppen, die auf den

Stratifizierungsfaktoren geographische Lage und vorangegangene adjuvante/neoadjuvante Therapieoder neu aufgetretener metastasierter Brustkrebs basierten, wurden konsistente Ergebnisse beobachtet(siehe Abbildung 2). Eine explorative Post-hoc-Analyse ergab für Patienten, die zuvor Trastuzumaberhalten hatten (n = 88), eine Hazard Ratio des durch die IRF bewerteten PFS von 0,62 (95-%-KI 0,35;1,07) im Vergleich zu 0,60 (95-%-KI 0,43; 0,83) für Patienten, die zuvor eine Therapie ohne

Trastuzumab erhalten hatten (n = 288).

Abbildung 2: Von der IRF bewertetes progressionsfreies Überleben gemäß Patienten-

Subgruppe

Die ereignisgesteuerte finale OS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem 389 Patienten verstorbenwaren (221 in der mit Placebo behandelten Gruppe und 168 in der mit Pertuzumab behandelten

Gruppe). Der statistisch signifikante OS-Nutzen zu Gunsten der mit Pertuzumab behandelten Gruppe,der zuvor im Rahmen einer Interimsanalyse des OS (durchgeführt ein Jahr nach der primären Analyse)beobachtet worden war, blieb erhalten (HR = 0,68; p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Zeit biszum Tod lag in der mit Placebo behandelten Gruppe bei 40,8 Monaten und in der mit Pertuzumabbehandelten Gruppe bei 56,5 Monaten (siehe Tabelle 8, Abbildung 3).

Eine deskriptive OS-Analyse, die zu Studienende durchgeführt wurde, nachdem 515 Patientenverstorben waren (280 in der mit Placebo behandelten Gruppe und 235 in der mit Pertuzumabbehandelten Gruppe) zeigte, dass der statistisch signifikante OS-Nutzen zu Gunsten der mit

Pertuzumab behandelten Gruppe über die Zeit, mit einer medianen Nachbeobachtung von 99 Monaten(HR = 0,69; p < 0,0001 Log-Rank-Test; mediane Zeit bis zum Tod 40,8 Monate [mit Placebobehandelte Gruppe] versus 57,1 Monate [mit Pertuzumab behandelte Gruppe]), erhalten blieb. Die

Überlebensrate nach 8 Jahren (Landmark-Analyse) betrug 37 % in der mit Pertuzumab behandelten

Gruppe und 23 % in der mit Placebo behandelten Gruppe.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des ereignisgesteuerten Gesamtüberlebens

HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; Pla = Placebo; Ptz = Pertuzumab; T = Trastuzumab;

D = Docetaxel.

Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurden gemäß FACT-B TOI-PFB-Bewertung keinestatistisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die gesundheitsbezogene Lebensqualitätgefunden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Phesgo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Ergebnisse zur PK für den primären Endpunkt, Ctrough von Pertuzumab in Zyklus 7 (d. h. vor der

Verabreichung der Dosis in Zyklus 8), zeigten die Nicht-Unterlegenheit von Pertuzumab in Phesgo(geometrisches Mittel 88,7 µg/ml) im Vergleich zu intravenös verabreichtem Pertuzumab(geometrisches Mittel 72,4 µg/ml) mit einem Verhältnis des geometrischen Mittels von 1,22(90-%-KI: 1,14 - 1,31). Die untere Grenze des zweiseitigen 90-%-Konfidenzintervalls für das

Verhältnis des geometrischen Mittels von Pertuzumab in Phesgo und intravenös verabreichtem

Pertuzumab betrug 1,14, d. h. sie war größer als die vordefinierte Grenze von 0,8.

Die Ergebnisse zur PK für den sekundären Endpunkt, Ctrough von Trastuzumab in Zyklus 7 (d. h. vorder Verabreichung der Dosis in Zyklus 8), zeigten die Nicht-Unterlegenheit von Trastuzumab in

Phesgo (geometrisches Mittel 57,5 µg/ml) im Vergleich zu intravenös verabreichtem Trastuzumab(geometrisches Mittel 43,2 µg/ml) mit einem Verhältnis des geometrischen Mittels von 1,33(90-%-KI: 1,24 - 1,43).

Die mediane maximale Serumkonzentration (Cmax) von Pertuzumab in Phesgo und die Zeit bis zurmaximalen Konzentration (Tmax) betrugen 157 µg/ml bzw. 3,82 Tage. Basierend auf der Analyse zur

Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,712 und die Resorptionsrate erster Ordnung(Ka) 0,348 (1/Tag).

Der mediane Wert von Cmax von Trastuzumab in Phesgo und die Tmax betrugen 114 µg/ml bzw.3,84 Tage. Basierend auf der Analyse zur Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,771und die Ka 0,404 (1/Tag).

Basierend auf der Analyse zur Populations-PK betrug das Verteilungsvolumen des zentralen

Kompartiments (Vc) von Pertuzumab in Phesgo beim typischen Patienten 2,77 Liter.

Basierend auf der Analyse zur Populations-PK betrug das Vc von subkutan verabreichtem

Trastuzumab beim typischen Patienten 2,91 Liter.

Der Metabolismus von Phesgo wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden hauptsächlichkatabolisch ausgeschieden.

Basierend auf der Analyse zur Populations-PK lag die Clearance von Pertuzumab in Phesgo bei0,163 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) bei etwa 24,3 Tagen.

Basierend auf der Analyse zur Populations-PK lag die Clearance von Trastuzumab in Phesgo bei0,111 l/Tag. Es wird geschätzt, dass Trastuzumab Konzentrationen von < 1 μg/ml (ungefähr 3 % derpopulationsprognostizierten Cmin,ss oder etwa 97 % Auswaschung) bei mindestens 95 % der Patienten7 Monate nach der letzten Dosis erreicht werden.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei älteren Patientendurchgeführt.

In Analysen zur Populations-PK von Pertuzumab in Phesgo und intravenös verabreichtem Pertuzumabwurde festgestellt, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Pertuzumab hat.

In Analysen zur Populations-PK von subkutan verabreichtem oder intravenös verabreichtem

Trastuzumab zeigte sich, dass das Alter keinen Einfluss auf die Disposition von Trastuzumab hat.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei Patienten mit

Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt.

In Analysen zur Populations-PK von Pertuzumab in Phesgo und intravenös verabreichtem Pertuzumabwurde gezeigt, dass Nierenfunktionsbeeinträchtigungen die Pertuzumab-Exposition nicht beeinflussen;allerdings waren in die Analysen zur Populations-PK nur begrenzte Daten von Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsbeeinträchtigung eingeschlossen.

Analysen zur Populations-PK von subkutan verabreichtem und intravenös verabreichtem Trastuzumabergaben, dass Nierenfunktionsbeeinträchtigungen die Trastuzumab-Disposition nicht beeinflussen.

Beeinträchtigung der Leber

Bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Leber wurde keine formale pharmakokinetische Studiedurchgeführt. Basierend auf Analysen zur Populations-PK von Pertuzumab in Phesgo wurde gezeigt,dass eine leichte Beeinträchtigung der Leber die Pertuzumab-Exposition nicht beeinflusst. Allerdingswurden nur begrenzte Daten von Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber in die Analysen zur

Populations-PK einbezogen. IgG1-Moleküle wie Pertuzumab und Trastuzumab werden durch weitverbreitete proteolytische Enzyme, die nicht auf Lebergewebe beschränkt sind, katabolisiert. Daher istes unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Leberfunktion eine Auswirkung auf die Elimination von

Pertuzumab und Trastuzumab haben.

Mit der Kombination von subkutan verabreichtem Pertuzumab, subkutan verabreichtem Trastuzumabund subkutaner Vorhyaluronidase alfa wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

Pertuzumab

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Wirkung von

Pertuzumab auf die Fertilität durchgeführt. Aus der Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an

Cynomolgus-Affen können keine endgültigen Schlüsse in Bezug auf unerwünschte Wirkungen auf diemännlichen Fortpflanzungsorgane gezogen werden.

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei trächtigen Cynomolgus-Affen (zwischen dem 19. und50. Gestationstag) mit Initialdosen von 30 mg/kg bis 150 mg/kg, gefolgt von 10 mg/kg bis 100 mg/kgalle zwei Wochen, durchgeführt. Diese Dosierungen führten zu klinisch relevanten Plasmaspiegeln(basierend auf Cmax-Werten), die 2,5- bis 20-mal höher als bei der empfohlenen menschlichensubkutanen Dosis waren. Die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab war zwischen dem 19. und50. Gestationstag (Phase der Organogenese) embryotoxisch, wobei es zwischen dem 25. und70. Gestationstag zu einem dosisabhängigen Anstieg embryofötaler Todesfälle kam. Bei trächtigenweiblichen Affen, die alle zwei Wochen Pertuzumab in Dosen von entweder 10, 30 oder 100 mg/kgerhielten (4- bis 35-mal höher als die empfohlene menschliche Dosis basierend auf Cmax), lag die

Inzidenz embryofötaler Verluste bei 33, 50 und 85 %. Bei Kaiserschnitt am 100. Gestationstag wurden

Oligohydramnie, ein verringertes relatives Lungen- und Nierengewicht und mikroskopische

Nachweise renaler Hypoplasie, konsistent zu verzögerter renaler Entwicklung, in allen Dosisgruppenvon Pertuzumab identifiziert. Zusätzlich und konsistent mit fötalen Wachstumshemmungen als Folgeeiner Oligohydramnie wurden Lungenhypoplasien (1 von 6 in der 30-mg/kg- und 1 von 2 in der100-mg/kg-Gruppe), ventrikuläre Septumdefekte (1 von 6 in der 30-mg/kg-Gruppe), dünne

Ventrikelwand (1 von 2 in der 100-mg/kg-Gruppe) und kleinere Skelettfehlbildungen (äußerlich - 3von 6 in der 30-mg/kg-Gruppe) beobachtet. Bei den Nachkommen aller Behandlungsgruppen wurdeeine Pertuzumab-Exposition berichtet, mit Serumspiegeln zwischen 29 % und 40 % der maternalen

Serumspiegel am 100. Gestationstag.

Subkutanes Pertuzumab (250 mg/kg/Woche für 4 Wochen) und intravenös verabreichtes Pertuzumab(bis zu 150 mg/kg wöchentlich für bis zu 26 Wochen) wurde von Cynomolgus-Affen (bindende

Spezies [Pertuzumab bindet an Cynomolgus-Affen Rezeptoren]) mit Ausnahme der Entwicklung von

Diarrhö gut vertragen. Bei intravenösen Pertuzumab-Dosen von 15 mg/kg und mehr wurdeintermittierende, leichte, behandlungsbedingte Diarrhö festgestellt. Bei einem Teil der Affen führteeine langzeitige Verabreichung (26 wöchentliche Dosen) zu Episoden schwerer sekretorischer

Diarrhö. Die Diarrhö wurde durch unterstützende Maßnahmen, einschließlich intravenöser

Flüssigkeitsersatztherapie, erfolgreich behandelt (Ausnahme ein eingeschläfertes Tier, Dosis50 mg/kg).

Trastuzumab

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit intravenöser Gabe von Dosierungen bis zum16-fachen der humanen Erhaltungsdosis von Trastuzumab in der Phesgo 600 mg Darreichungsformdurchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine

Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120.bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig.

In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder Toxizitätbei wiederholter Dosierung und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizität am Endeder Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.

Trastuzumab ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem wesentlichen Hilfsstoff der

Darreichungsform, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Trastuzumabund zu seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.

Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die intravenös verabreichtes Trastuzumab in

Dosierungen bis zum 16-fachen der Erhaltungsdosis von Trastuzumab in der Phesgo 600 mg subkutan

Darreichungsform beim Menschen erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch post partumübertritt. Die Exposition gegenüber Trastuzumab in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im

Serum von neugeborenen Affen war nicht mit nachteiligen Auswirkungen auf ihr Wachstum oder ihre

Entwicklung von der Geburt bis zum Alter von einem Monat verbunden.

Hyaluronidase

Hyaluronidase ist in den meisten Geweben des menschlichen Körpers enthalten. Präklinische Datenzur rekombinanten humanen Hyaluronidase lassen, basierend auf den konventionellen

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe und mit pharmakologischen Endpunkten zur Sicherheit, keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität mit

Vorhyaluronidase alfa ergaben bei hoher systemischer Exposition embryofötale Toxizität bei Mäusen,zeigten aber kein teratogenes Potenzial.

Mit der subkutanen Formulierung von Trastuzumab wurde eine Einzeldosisstudie an Kaninchen undeine 13-wöchige Mehrfachdosis-Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die Studie an

Kaninchen wurde speziell durchgeführt, um lokale Verträglichkeitsaspekte zu untersuchen. Die13-wöchige Studie wurde durchgeführt, um zu bestätigen, dass der Wechsel zur subkutanen Art der

Anwendung und die Anwendung des Bestandteils Vorhyaluronidase alfa keine Auswirkung auf das

Sicherheitsprofil von Trastuzumab haben. Die subkutane Formulierung von Trastuzumab wurde lokalund systemisch gut vertragen.

Vorhyaluronidase alfa

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Methionin

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Phesgo ist eine gebrauchsfertige Lösung, die nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünntwerden darf.

18 Monate

Nach Aufziehen aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimittel 28 Tage bei 2 °C - 8 °Cgeschützt vor Licht und 24 Stunden (kumulative Zeit in der Durchstechflasche und der Spritze) bei

Zimmertemperatur (max. 30 °C) und diffusem Tageslicht physikalisch und chemisch stabil.

Da Phesgo keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, sollte das Arzneimittel ausmikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Falls das Arzneimittel nicht umgehend verwendetwird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeitdes Anwenders und dürfen 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die

Zubereitung der Spritze wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungendurchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.

Phesgo 600 mg/600 mg Injektionslösung

Eine Packung mit einer 15-ml-Durchstechflasche aus Borosilikatglas Typ I verschlossen mit einem

Fluorharzfilm-beschichtetem Gummistopfen enthält 10 ml Lösung mit 600 mg Pertuzumab und600 mg Trastuzumab.

Der Stopfen ist mit einem Aluminiumverschluss mit oranger Flip-off-Kappe aus Kunststoffverschlossen.

Phesgo 1 200 mg/600 mg Injektionslösung

Eine Packung mit einer 20-ml-Durchstechflasche aus Borosilikatglas Typ I verschlossen mit einem

Fluorharzfilm-beschichtetem Gummistopfen enthält 15 ml Lösung mit 1 200 mg Pertuzumab und600 mg Trastuzumab.

Der Stopfen ist mit einem Aluminiumverschluss mit grüner (Farbe Cool Green) Flip-off-Kappe aus

Kunststoff verschlossen.

Phesgo sollte vor der Anwendung visuell geprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikel oder

Verfärbungen vorhanden sind. Werden Partikel oder Verfärbungen festgestellt, ist die

Durchstechflasche gemäß lokaler Richtlinien zu entsorgen.

Durchstechflasche nicht schütteln.

Um Phesgo Lösung aus der Durchstechflasche aufzuziehen und subkutan zu injizieren, werden eine

Spritze, eine Transfernadel und eine Injektionsnadel benötigt. Phesgo kann mit hypodermischen

Injektionsnadeln mit Gauge-Größen von 25G bis 27G und Längen von 3/8' (10 mm) bis 5/8' (16 mm)injiziert werden. Phesgo ist kompatibel mit Edelstahl, Polypropylen, Polycarbonat, Polyethylen,

Polyurethan, Polyvinylchlorid und fluoriertem Ethylen-Polypropylen.

Da Phesgo keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, sollte das Arzneimittel ausmikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, sollte die

Vorbereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Nachdem die

Lösung mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogen wurde wird empfohlen, die Nadel, diefür das Aufziehen verwendet wurde, durch eine Verschlusskappe für die Spritze zu ersetzen, um das

Austrocknen der Lösung in der Spritze und eine Beeinträchtigung der Qualität des Arzneimittels zuverhindern. Die Spritze mit dem Abziehaufkleber kennzeichnen. Die hypodermische Injektionsnadeldarf erst unmittelbar vor der Anwendung auf die Spritze aufgesetzt werden und es muss eine

Volumenanpassung auf 15 ml bei Verwendung von Phesgo 1 200 mg/600 mg oder auf 10 ml bei

Verwendung von Phesgo 600 mg/600 mg erfolgen.

Phesgo ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/20/1497/001 (1 200 mg/600 mg)

EU/1/20/1497/002 (600 mg/600 mg)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.