PERJETA 420mg konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Perjeta 420 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit 14 ml Konzentrat enthält insgesamt 420 mg Pertuzumab in einer

Konzentration von 30 mg/ml.

Nach Verdünnung enthält ein ml der Lösung ca. 3,02 mg Pertuzumab für die Initialdosis und ca.1,59 mg Pertuzumab für die Erhaltungsdosis (siehe Abschnitt 6.6).

Pertuzumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der mit rekombinanter DNA-

Technologie in Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszente, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit.

Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer - EBC)

Perjeta ist zur Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie indiziert zur:

* neoadjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokalfortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko (siehe

Abschnitt 5.1).

* adjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebsmit hohem Rezidivrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Perjeta ist zur Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei erwachsenen Patientenmit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, diezuvor noch keine anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten

Erkrankung erhalten haben.

Die Behandlung mit Perjeta darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung antineoplastischer

Arzneimittel erfahrenen Arztes begonnen werden. Perjeta sollte von medizinischem Fachpersonal, dasin der Behandlung einer Anaphylaxie ausgebildet ist, und in einer Umgebung, in der eine vollständige

Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist, angewendet werden.

Patienten, die mit Perjeta behandelt werden, müssen einen HER2-positiven Tumorstatus haben,immunohistochemisch (IHC) definiert durch einen Wert von 3+ und/oder eine In-situ-Hybridisierung(ISH) mit einem Verhältnis von ≥ 2,0, der mit einem validierten Test ermittelt wurde.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, müssen die Tests in einem spezialisierten

Labor durchgeführt werden, in dem eine Validierung der Testmethoden sichergestellt werden kann.

Die vollständige Anleitung zur Durchführung und Auswertung des Tests ist den Packungsbeilagen dervalidierten HER2-Tests zu entnehmen.

Die empfohlene Initialdosis von Pertuzumab beträgt 840 mg, verabreicht als 60-minütige intravenöse

Infusion, gefolgt von Erhaltungsdosen zu 420 mg, die im Abstand von 3 Wochen, jeweils über einen

Zeitraum von 30 bis 60 Minuten verabreicht werden. Eine Beobachtungszeit von 30 - 60 Minuten nach

Abschluss jeder Infusion wird empfohlen. Diese Beobachtungszeit sollte vor jeder anschließenden

Infusion von Trastuzumab oder Chemotherapie abgeschlossen sein (siehe Abschnitt 4.4.).

Perjeta und Trastuzumab sind nacheinander in beliebiger Reihenfolge zu verabreichen und nicht imgleichen Infusionsbeutel zu mischen. Wenn Trastuzumab zusammen mit Perjeta verabreicht wird,wird empfohlen, eines der nachfolgenden 3-wöchigen Schemata für die Verabreichung von

Trastuzumab anzuwenden:

* intravenöse Infusion mit einer Initialdosis von Trastuzumab 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgtvon einer Erhaltungsdosis von 6 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochenoder

* Injektion einer subkutanen Fixdosis von Trastuzumab (600 mg) alle 3 Wochen, unabhängigvom Körpergewicht des Patienten.

Bei Patienten, die ein Taxan erhalten, sind Perjeta und Trastuzumab vor dem Taxan zu verabreichen.

Wenn Docetaxel zusammen mit Perjeta verabreicht wird, kann mit einer Docetaxel-Dosis von75 mg/m² begonnen und diese nachfolgend bis auf 100 mg/m² gesteigert werden, abhängig vomausgewählten Schema und der Verträglichkeit der Initialdosis. Alternativ kann Docetaxel ab

Behandlungsbeginn mit einer Dosis von 100 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht werden, ebenfallsabhängig vom ausgewählten Schema. Wird ein carboplatinbasiertes Schema angewendet, beträgt dieempfohlene Dosis von Docetaxel durchgängig 75 mg/m² (keine Dosissteigerung). Wenn imadjuvanten Setting eine Verabreichung zusammen mit Perjeta erfolgt, beträgt die empfohlene Dosisvon Paclitaxel 80 mg/m² einmal wöchentlich über 12 wöchentliche Zyklen.

Bei Patienten, die eine anthrazyklinbasierte Therapie erhalten, sind Perjeta und Trastuzumab nach

Abschluss der vollständigen Anthrazyklintherapie zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel zu verabreichen. Die Behandlung mit

Perjeta und Trastuzumab kann bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht beherrschbarer

Toxizität weitergeführt werden, auch wenn die Gabe von Docetaxel beendet wird.

Im neoadjuvanten Setting ist Perjeta über 3 bis 6 Zyklen in Kombination mit Trastuzumab und

Chemotherapie als Teil eines vollständigen Behandlungsschemas des frühen Brustkrebses zuverabreichen (siehe Abschnitt 5.1).

Im adjuvanten Setting ist Perjeta in Kombination mit Trastuzumab für insgesamt ein Jahr (bis zu18 Zyklen oder bis zum Rezidiv oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität, je nachdem,was zuerst eintritt) als Teil eines vollständigen Behandlungsschemas bei Brustkrebs im Frühstadium,unabhängig vom Zeitpunkt der Operation, zu verabreichen. Die Behandlung sollte eine anthrazyklin-und/oder eine taxanbasierte Standardchemotherapie einschließen. Perjeta und Trastuzumab sind an

Tag 1 des ersten taxanhaltigen Zyklus zu starten und sollten auch dann weitergeführt werden, wenndie Chemotherapie beendet wird.

Für Empfehlungen bezüglich verspäteter oder versäumter Dosen, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Empfehlungen bezüglich verspäteter oder versäumter Dosen

Zeitraum zwischen Perjeta Trastuzumabzwei intravenös subkutanaufeinanderfolgenden

Infusionen< 6 Wochen Die 420 mg Dosis Die intravenöse Die Fixdosis von

Pertuzumab ist so bald 6 mg/kg Dosis 600 mg Trastuzumabwie möglich zu Trastuzumab ist so bald subkutan ist so baldverabreichen. Nicht bis wie möglich zu wie möglich zuzur nächsten geplanten verabreichen. Nicht bis verabreichen. Nicht

Dosis warten. zur nächsten geplanten bis zur nächsten

Anschließend zum Dosis warten. geplanten Dosisursprünglich geplanten Anschließend zum warten.

Schema zurückkehren. ursprünglich geplanten

Schema zurückkehren.

≥ 6 Wochen Die 840 mg Initialdosis Die intravenöse

Pertuzumab ist als 60- Initialdosis vonminütige Infusion 8 mg/kg Trastuzumaberneut zu verabreichen, ist als etwa 90-minütigegefolgt von einer Infusion erneut zuintravenösen verabreichen, gefolgt

Erhaltungsdosis von von einer intravenösen420 mg alle 3 Wochen. Erhaltungsdosis von6 mg/kg alle 3 Wochen.

Eine Dosisreduktion von Perjeta oder Trastuzumab wird nicht empfohlen. Zu Einzelheiten bezüglich

Trastuzumab, siehe entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC).

Patienten können die Therapie bei Auftreten einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten

Myelosuppression fortsetzen, sollen aber während dieser Zeit engmaschig auf Komplikationen einer

Neutropenie überwacht werden. Dosisanpassungen von Docetaxel und anderen Chemotherapeutikasind den entsprechenden SmPCs zu entnehmen.

Wenn die Behandlung mit Trastuzumab abgebrochen wird, sollte auch die Behandlung mit Perjetaabgebrochen werden.

Perjeta und Trastuzumab sind für mindestens 3 Wochen abzusetzen, wenn Zeichen und Symptomeauftreten, die auf eine kongestive Herzinsuffizienz hinweisen. Perjeta sollte abgesetzt werden, wenneine symptomatische Herzinsuffizienz bestätigt wurde (siehe Abschnitt 4.4 für weitere Details).

Patienten mit metastasiertem Brustkrebs

Die Patienten sollen vor Behandlung eine linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) von ≥ 50 %aufweisen. Perjeta und Trastuzumab sind für mindestens 3 Wochen abzusetzen, bei

* Absinken der LVEF auf unter 40 %

* einer LVEF von 40 % - 45 % verbunden mit einem Absinken von ≥ 10-%-Punkten unter den

Ausgangswert vor Behandlungsbeginn.

Die Behandlung mit Perjeta und Trastuzumab kann wieder aufgenommen werden, wenn die LVEFwieder auf > 45 % gestiegen ist, oder auf 40 % - 45 % verbunden mit einer Differenz von < 10-%-

Punkten unter die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn.

Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium

Die Patienten sollen vor Behandlung eine LVEF von ≥ 55 % aufweisen (≥ 50 % nach Beendigung der

Anthrazyklin-Komponente der Chemotherapie, wenn zutreffend). Perjeta und Trastuzumab sind fürmindestens 3 Wochen abzusetzen, bei:

* Rückgang der LVEF auf weniger als 50 % verbunden mit einem Absinken von ≥ 10-%-

Punkten unter die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn.

Die Behandlung mit Perjeta und Trastuzumab kann wieder aufgenommen werden, wenn die LVEFwieder auf ≥ 50 % gestiegen ist oder eine Differenz von < 10-%-Punkten unter den Ausgangswertenvor Behandlungsbeginn vorliegt.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 und < 65 Jahren wurden keine generellen Unterschiede bezüglich der

Wirksamkeit von Perjeta beobachtet. Bei älteren Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassungerforderlich. Zu Patienten > 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor. Zur Bewertung der Sicherheitvon Perjeta bei älteren Patienten siehe Abschnitt 4.8.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von

Pertuzumab erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung können aufgrund derbegrenzten verfügbaren pharmakokinetischen Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden(siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nichtuntersucht. Es können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrennicht untersucht. Für das Anwendungsgebiet Brustkrebs gibt es in der pädiatrischen Population keinenrelevanten Einsatz von Perjeta.

Perjeta wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es darf nicht als intravenöse Druck- oder

Bolusinjektion verabreicht werden. Hinweise zur Verdünnung von Perjeta vor der Anwendung, siehe

Abschnitte 6.2 und 6.6.

Die empfohlene Infusionsdauer für die Initialdosis beträgt 60 Minuten. Wenn die erste Infusion gutvertragen wird, können alle nachfolgenden Infusionen über eine Dauer von 30 Minuten bis60 Minuten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn der Patient eine Infusionsreaktion entwickelt, kann die Infusionsrate verlangsamt oder die

Infusion unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8). Sobald die Symptome abklingen, kann die

Infusion wieder aufgenommen werden. Behandlungen mit Sauerstoff, Beta-Agonisten,

Antihistaminika, schnelle i.v.-Flüssigkeitszufuhr und Antipyretika können ebenso zur Linderung der

Symptome beitragen.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Infusion sollte sofort und dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwere Reaktionvom Grad 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien (Anaphylaxie), Bronchospasmus oder ein akutesrespiratorisches Distresssyndrom entwickelt (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Linksventrikuläre Dysfunktion (inklusive kongestiver Herzinsuffizienz)

Ein Absinken der LVEF wurde bei Arzneimitteln berichtet, die die HER2-Aktivität hemmen, so auchbei Perjeta. Die Inzidenz symptomatischer linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (LVD[kongestive Herzinsuffizienz]) war bei Patienten, die mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und

Chemotherapie behandelt wurden höher als bei Patienten, die nur mit Trastuzumab und

Chemotherapie behandelt wurden. Patienten, die im Vorfeld Anthrazykline oder eine Strahlentherapiedes Brustraums erhalten hatten, können ein höheres Risiko für ein Absinken der LVEF haben. Die

Mehrzahl der Fälle symptomatischer Herzinsuffizienz, über die im adjuvanten Setting berichtet wurde,trat bei Patienten mit anthrazyklinbasierter Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8).

Perjeta wurde bei Patienten mit folgenden Charakteristika nicht untersucht: LVEF-Werte von < 50 %vor der Behandlung; kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in der Anamnese; Absinken der LVEF auf< 50 % während einer vorangegangenen adjuvanten Therapie mit Trastuzumab; oder Zuständen, diedie linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen können, wie z. B. nicht kontrollierte Hypertonie,kürzlich erfolgter Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungenoder eine vorangegangene kumulative Anthrazyklin-Exposition von > 360 mg/m² mit Doxorubicinoder einem Äquivalent.

Die LVEF muss vor dem Behandlungsbeginn mit Perjeta und während der Behandlung mit Perjeta inregelmäßigen Abständen (z. B. im neoadjuvanten Setting einmal, im adjuvanten oder metastasierten

Setting alle 12 Wochen) untersucht werden, um sicherzustellen, dass sie im Normalbereich liegt.

Wenn die LVEF wie in Abschnitt 4.2 beschrieben gesunken ist und sich nicht verbessert hat, oder inden nachfolgenden Untersuchungen weiter gesunken ist, sollte ernsthaft erwogen werden, Perjeta und

Trastuzumab abzusetzen, es sei denn, der Nutzen für den einzelnen Patienten überwiegt das Risiko.

Vor der Anwendung von Perjeta mit einem Anthrazyklin sollten Risikofaktoren für ein kardiales

Ereignis sorgfältig beachtet und gegen die medizinische Notwendigkeit für den einzelnen Patientenabgewogen werden. Aufgrund der pharmakologischen Wirkungsweise der gegen HER2-gerichteten

Wirkstoffe und Anthrazyklinen, kann ein höheres Risiko kardialer Toxizität bei gleichzeitiger

Anwendung von Perjeta und Anthrazyklinen angenommen werden als bei sequenzieller Anwendung.

Die sequenzielle Anwendung von Perjeta (in Kombination mit Trastuzumab und einem Taxan) nach

Behandlung mit der Epirubicin- oder Doxorubicin-Komponente vieler anthrazyklinbasierter Schemata,wurde in den Studien APHINITY und BERENICE untersucht. Allerdings sind nur begrenzt

Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Anwendung von Perjeta und Anthrazyklin vorhanden. In der

TRYPHAENA-Studie wurde Perjeta gleichzeitig mit Epirubicin, als Teil des FEC (5-Fluorouracil,

Epirubicin, Cyclophosphamid)-Schemas verabreicht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Nur

Chemotherapie-naive Patienten wurden behandelt und erhielten niedrige kumulative Dosen von

Epirubicin (bis zu 300 mg/m2). In dieser Studie war die kardiale Sicherheit vergleichbar mit der von

Patienten, die dasselbe Schema, allerdings mit sequenzieller Gabe von Perjeta erhielten (nach FEC-

Chemotherapie).

Perjeta wurde mit Infusionsreaktionen, einschließlich Ereignissen mit tödlichem Ausgang, in

Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Eine engmaschige Überwachung des Patienten wirdwährend und bis zu 60 Minuten nach Verabreichung der ersten Infusion bzw. während und bis zu30 - 60 Minuten nach jeder darauffolgenden Infusion von Perjeta empfohlen. Wenn eine bedeutende

Infusionsreaktion auftritt, sollte die Infusion verlangsamt oder unterbrochen und eine angemessenemedizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Patienten sollten untersucht und bis zumvollständigen Abklingen der Anzeichen und Symptome engmaschig überwacht werden. Bei Patientenmit schweren Infusionsreaktionen sollte ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Die klinische Beurteilung sollte darauf beruhen, wie schwer die vorangegangene Reaktion und wie das

Ansprechen auf die Behandlung der Nebenwirkung war (siehe Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Patienten sollten engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Bei

Anwendung von Perjeta wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxieund Ereignisse mit tödlichem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Arzneimittel zur Behandlungsolcher Reaktionen sowie eine Notfallausrüstung sollten zur unmittelbaren Anwendung zur Verfügungstehen. Perjeta muss bei Überempfindlichkeitsreaktionen vom Grad 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien(Anaphylaxie), Bronchospasmus oder akutem respiratorischem Distresssyndrom dauerhaft abgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Febrile Neutropenie

Patienten, die mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, haben im Vergleich zu

Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, vor allem während derersten 3 Zyklen der Behandlung ein erhöhtes Risiko für eine febrile Neutropenie (siehe Abschnitt 4.8).

In der CLEOPATRA-Studie bei metastasiertem Brustkrebs war der Nadir der Neutrophilenzahl bei

Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden,ähnlich. Bei Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, war die höhere Inzidenz febriler

Neutropenien mit einer höheren Inzidenz von Mukositis und Diarrhö assoziiert. Eine symptomatische

Behandlung der Mukositis und der Diarrhö sollte in Erwägung gezogen werden. Nach Absetzen von

Docetaxel wurden keine Ereignisse von febriler Neutropenie berichtet.

Perjeta kann schwere Diarrhö hervorrufen. Diarrhö tritt am häufigsten während einer gleichzeitigen

Therapie mit Taxanen auf. Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) haben ein größeres Risiko für das Auftretenvon Diarrhö als jüngere Patienten (< 65 Jahre). Eine Diarrhö sollte gemäß klinischer Praxis und

Richtlinien behandelt werden. Eine frühe Intervention mit Loperamid, Flüssigkeit und Elektrolytersatzist, insbesondere bei älteren Patienten und im Falle von schwerer oder länger andauernder Diarrhö, in

Erwägung zu ziehen. Wenn keine Verbesserung des Zustandes des Patienten erreicht werden kann,sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Pertuzumab in Erwägung gezogen werden. Wenn die

Diarrhö unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit Pertuzumab wieder aufgenommen werden.

In einer Substudie der randomisierten Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebsmit 37 Patienten wurden keine pharmakokinetischen (PK) Wechselwirkungen zwischen Pertuzumabund Trastuzumab oder zwischen Pertuzumab und Docetaxel beobachtet. Zusätzlich ergab diepopulationspharmakokinetische Analyse keine Anzeichen für Arzneimittelwechselwirkungenzwischen Pertuzumab und Trastuzumab oder zwischen Pertuzumab und Docetaxel. Das Fehlen von

Arzneimittelwechselwirkungen wurde durch pharmakokinetische Daten aus den NEOSPHERE- und

APHINITY-Studien bestätigt.

In fünf Studien wurde die Wirkung von Pertuzumab auf die PK gleichzeitig verabreichterzytotoxischer Substanzen (Docetaxel, Paclitaxel, Gemcitabin, Capecitabin, Carboplatin und Erlotinib)evaluiert. Sie ergaben keine Hinweise auf pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen

Pertuzumab und einer dieser Substanzen. Die PK von Pertuzumab war in diesen Studien mit der in

Monotherapie-Studien beobachteten vergleichbar.

Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während sie Perjeta erhalten und in den 6 Monaten nach derletzten Dosis von Pertuzumab eine effiziente Kontrazeption durchführen.

Zur Anwendung von Pertuzumab bei Schwangeren liegen limitierte Daten vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Perjeta wird nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die keine Kontrazeption durchführen, empfohlen.

Da menschliches IgG in die Muttermilch übergeht und das Potenzial zur Resorption und Schädigungdes Säuglings nicht bekannt ist, muss, unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kindund des Nutzens der Behandlung mit Perjeta für die Mutter, die Entscheidung getroffen werden,entweder das Stillen oder die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Wirkung von

Pertuzumab auf die Fertilität durchgeführt. Aus Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei

Cynomolgus-Affen, konnten keine definitiven Schlussfolgerungen bezüglich Nebenwirkungen aufmännliche Fortpflanzungsorgane gezogen werden. Bei Exposition von geschlechtsreifen weiblichen

Cynomolgus-Affen gegenüber Pertuzumab wurden keine Nebenwirkungen beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Auf Grundlage von berichteten Nebenwirkungen hat Perjeta einen geringen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit

Perjeta kann es zu Schwindelgefühl kommen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Infusionsreaktionensollen angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine

Maschinen zu bedienen.

Die Sicherheit von Perjeta wurde bei mehr als 6 000 Patienten in Phase-I, -II und -III Studien bei

Patienten mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen untersucht, von denen die meisten mit Perjeta in

Kombination mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Zu diesen Studien zählendie zulassungsrelevanten Studien CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417), TRYPHAENA(n = 225) und APHINITY (n = 4 804) [zusammengefasst in Tabelle 2]. Die Sicherheit von Perjeta warin allen Studien vergleichbar, wobei die Inzidenz und die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungenvariierten, je nachdem ob Perjeta als Monotherapie oder in Kombination mit antineoplastischen

Substanzen verabreicht wurde.

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen in den mit Perjeta behandelten Gruppen der folgendenzulassungsrelevanten klinischen Studien zusammen:

* CLEOPATRA, in der Patienten mit metastasiertem Brustkrebs Perjeta in Kombination mit

Docetaxel und Trastuzumab erhielten (n = 453),

* NEOSPHERE (n = 309) und TRYPHAENA (n = 218), in denen Patienten mit lokalfortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs neoadjuvant Perjeta in Kombinationmit Trastuzumab und Chemotherapie erhielten,

* APHINITY, in der Patienten mit frühem Brustkrebs adjuvant Perjeta in Kombination mit

Trastuzumab und einer anthrazyklinbasierten oder nicht-anthrazyklinbasierten, taxanhaltigen

Chemotherapie erhielten (n = 2 364).

Zusätzlich sind Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden, in Tabelle 2aufgeführt. Da in diesen Studien Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapieangewendet wurde, ist es schwierig, den kausalen Zusammenhang zwischen einem unerwünschten

Ereignis und einem bestimmten Arzneimittel mit Sicherheit herzustellen.

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß MedDRA nach Systemorganklasse und den folgenden

Häufigkeitskategorien aufgelistet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 30 %) aus den zusammengefassten Daten waren Diarrhö,

Alopezie, Übelkeit, Fatigue, Neutropenie und Erbrechen. Die häufigsten Nebenwirkungen gemäß

NCI-CTCAE-Kriterien Grad 3 - 4 (≥ 10 %) waren Neutropenie und febrile Neutropenie.

Tabelle 2: Zusammenfassung von Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit

Perjeta behandelt wurden^ und nach der Markteinführung† berichtete

Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Nasopharyngitis Paronychieparasitäre Infektion der

Erkrankungen oberen Atemwege

Erkrankungen des Febrile Neutropenie*

Blutes und des Neutropenie

Lymphsystems Leukopenie

Erkrankungen des Infusionsreaktion°°, * Überempfindlich- Anaphylaktische Zytokin-

Immunsystems keit°, * Reaktion°, * Freisetzungs-

Überempfindlich- Syndrom°°keit gegenübereinem

Arzneimittel°, *

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Tumorlyse-

Ernährungsstörungen syndrom†

Psychiatrische Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen des Periphere Neuropathie

Nervensystems Kopfschmerzen

Dysgeusie

Periphere sensorische

Neuropathie

Schwindelgefühl

Parästhesie

Augenerkrankungen Verstärkte

Tränensekretion

Herzerkrankungen Linksventrikuläre Kongestive

Dysfunktion** Herzinsuffizienz**

Gefäßerkrankungen Hitzewallungen

Erkrankungen der Husten Interstitielle

Atemwege, des Epistaxis Lungenerkrankung

Brustraums und Dyspnö Pleuraerguss

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Stomatitis

Übelkeit

Dyspepsie

Abdominalschmerz

Erkrankungen der Alopezie

Haut und des Ausschlag

Unterhautgewebes Nagelveränderungen

Trockene Haut

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und Arthralgie

Knochenerkrankungen Schmerz in den

Extremitäten

Allgemeine Schleimhautentzündun Schüttelfrost

Erkrankungen und g Schmerzen

Beschwerden am Peripheres Ödem Ödeme

Verabreichungsort Pyrexie

Asthenie^ Tabelle 2 zeigt gepoolte Daten aus der Gesamtbehandlungszeit von CLEOPATRA (Datenschnitt11. Februar 2014; mediane Anzahl an Zyklen von Perjeta war 24); sowie aus dem neoadjuvanten

Behandlungszeitraum von NEOSPHERE (mediane Anzahl an Zyklen von Perjeta war in allen

Behandlungsarmen 4); sowie TRYPHAENA (mediane Anzahl an Zyklen von Perjeta in allen

Behandlungsarmen war 3 - 6); sowie aus dem Behandlungszeitraum von APHINITY (mediane Anzahl an

Zyklen von Perjeta war 18).

* Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.

** Für die Gesamtbehandlungszeit in allen 4 Studien. Die Inzidenz von linksventrikulärer Dysfunktion undkongestiver Herzinsuffizienz stellen die in den jeweiligen Studien berichteten MedDRA Preferred Terms dar.° Überempfindlichkeit/anaphylaktische Reaktion basiert auf einer Gruppe von Begriffen.°° Infusionsreaktion beinhaltet eine Reihe unterschiedlicher Begriffe innerhalb eines Zeitfensters, siehe'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten.† Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden.

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von LVDwährend der Behandlung in der mit Placebo behandelten Gruppe höher als in der mit Perjetabehandelten Gruppe (8,6 % bzw. 6,6 %). Die Inzidenz symptomatischer LVD war in der mit Perjetabehandelten Gruppe ebenfalls niedriger (1,8 % in der mit Placebo behandelten Gruppe gegenüber1,5 % in der mit Perjeta behandelten Gruppe) (siehe Abschnitt 4.4).

In der neoadjuvanten NEOSPHERE-Studie, in der die Patienten 4 Zyklen Perjeta als neoadjuvante

Behandlung erhielten, war die Inzidenz von LVD (während des gesamten Behandlungszeitraums) inder mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5 %) als in der mit

Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9 %). In der mit Perjeta und Trastuzumabbehandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVD.

In der neoadjuvanten TRYPHAENA-Studie betrug die Inzidenz von LVD (während des gesamten

Behandlungszeitraums) in der mit Perjeta plus Trastuzumab und FEC (5-Fluorouracil, Epirubicin,

Cyclophosphamid), gefolgt von Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe 8,3 %,in der nach FEC mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe 9,3 % und in dermit Perjeta in Kombination mit TCH (Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab) behandelten Gruppe6,6 %. Die Inzidenz symptomatischer LVD (kongestive Herzinsuffizienz) betrug 1,3 % in der nach

FEC mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe (ausgenommen eine Patientin,bei der es während der FEC-Behandlung zu symptomatischer LVD kam, bevor sie Perjeta plus

Trastuzumab und Docetaxel erhielt) und ebenfalls 1,3 % in der mit Perjeta in Kombination mit TCHbehandelten Gruppe. Bei keinem Patienten der mit Perjeta plus Trastuzumab und FEC, gefolgt von

Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe trat eine symptomatische LVD auf.

In der neoadjuvanten Phase der Studie BERENICE betrug die Inzidenz von NYHA Klasse III/IVsymptomatischer LVD (kongestive Herzinsuffizienz gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.4) 1,5 % in der

Gruppe, die mit dosisintensiviertem Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC), gefolgt von Perjetaplus Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurde. Bei keinem der Patienten (0 %) aus der Gruppe, diemit FEC, gefolgt von Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurde, trateine symptomatische LVD auf. Die Inzidenz asymptomatischer LVD (Abnahme der Auswurffraktiongemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.4) lag bei 7 % in der Gruppe, die dosisintensiviertes AC, gefolgt von

Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel erhielt, und 3,5 % in der Gruppe, die FEC, gefolgt von Perjetaplus Trastuzumab und Docetaxel erhielt.

In der APHINITY-Studie betrug die Inzidenz von symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse

III oder IV) mit einem LVEF-Rückgang von mindestens 10-%-Punkten vom Ausgangswert und auf< 50 % weniger als 1 % (0,8 % der mit Perjeta behandelten Patienten vs. 0,4 % der mit Placebobehandelten Patienten). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich 62,5 %der mit Perjeta behandelten Patienten und 66,7 % der mit Placebo behandelten Patienten zum

Datenschnitt erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Die Mehrzahlder Ereignisse wurde in der Gruppe der mit Anthrazyklin behandelten Patienten berichtet. Einasymptomatisches oder schwach symptomatisches (NYHA Klasse II) Absinken der LVEF vonmindestens 10-%-Punkten vom Ausgangswert und auf < 50 % wurde in 2,7 % der mit Perjetabehandelten Patienten und bei 2,9 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet, von denen sichzum Datenschnitt 84,4 % der mit Perjeta behandelten und 87,0 % der mit Placebo behandelten

Patienten erholt hatten.

Als Infusionsreaktion wurde in den Zulassungsstudien jedes Ereignis definiert, das als

Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokin-Freisetzungs-

Syndrom berichtet wurde und das während einer Infusion oder am Tag der Infusion auftrat. In der

Zulassungsstudie CLEOPATRA wurde die Initialdosis Perjeta am Tag vor der Anwendung von

Trastuzumab und Docetaxel verabreicht, damit mit Perjeta assoziierte Nebenwirkungen untersuchtwerden konnten. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, lag die Gesamthäufigkeit von

Infusionsreaktionen in der mit Placebo behandelten Gruppe bei 9,8 % und in der mit Perjetabehandelten Gruppe bei 13,2 %. Hierbei war die Mehrzahl der Infusionsreaktionen leicht oder mäßig.

Die häufigsten Infusionsreaktionen (≥ 1,0 %) in der mit Perjeta behandelten Gruppe waren Fieber,

Schüttelfrost, Fatigue, Kopfschmerzen, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen.

Während des zweiten Zyklus, bei dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren diehäufigsten Infusionsreaktionen (≥ 1,0 %) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fatigue, Dysgeusie,

Arzneimittelüberempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studien mit neoadjuvantem und adjuvantem Setting wurde Perjeta in allen Zyklen am selben Tagverabreicht, wie die anderen Studienbehandlungen. Infusionsreaktionen traten bei 18,6 % - 25,0 % der

Patienten am ersten Tag der Perjeta Gabe (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) auf.

Art und Schweregrad der Ereignisse stimmten mit jenen überein, die in der CLEOPATRA-Studiewährend der Zyklen beobachtet wurden, in denen Perjeta am selben Tag wie Trastuzumab und

Docetaxel verabreicht wurde; dabei handelte es sich meist um leichte oder mäßig schwere Reaktionen.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA mit Patienten mit metastasiertem Brustkrebs lag die

Gesamthäufigkeit der vom Prüfarzt berichteten Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignissewährend des gesamten Behandlungszeitraums bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 9,3 %und bei den mit Perjeta behandelten Patienten bei 11,3 %, davon waren 2,5 % bzw. 2,0 % vom Grad3 - 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien. Insgesamt kam es in der mit Placebo behandelten Gruppe bei2 Patienten und in der mit Perjeta behandelten Gruppe bei 4 Patienten zu einem vom Prüfarzt als

Anaphylaxie beschriebenen Ereignis (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt war die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen von leichtem oder mäßigem

Schweregrad und klang nach der Behandlung wieder ab. Auf der Basis der Anpassungen in Bezug aufdie Behandlung in den Studien wurden die meisten Reaktionen als eine Folge der Docetaxel-

Infusionen bewertet.

In den Studien im neoadjuvanten und adjuvanten Setting stimmten die Überempfindlichkeits- bzw.

Anaphylaxie-Ereignisse mit jenen in der CLEOPATRA-Studie überein. In der NEOSPHERE-Studiekam es bei zwei Patienten in der mit Perjeta und Docetaxel behandelten Gruppe zur Anaphylaxie. Inder TRYPHAENA-Studie und der APHINITY-Studie war die Gesamthäufigkeit von

Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta und TCH behandelten Gruppe am höchsten(13,2 % bzw. 7,6 %), davon waren 2,6 % bzw. 1,3 % der Ereignisse vom Grad 3 - 4 gemäß NCI-

CTCAE-Kriterien.

Febrile Neutropenie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA kam es bei der Mehrzahl der Patienten beider

Behandlungsgruppen zu mindestens einem Ereignis von Leukopenie (bei 63,0 % der mit Perjetabehandelten Patienten und bei 58,3 % der mit Placebo behandelten Patienten), wovon die meisten

Neutropenie-Ereignisse waren (siehe Abschnitt 4.4). Eine febrile Neutropenie trat bei 13,7 % der mit

Perjeta behandelten Patienten und bei 7,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. In beiden

Behandlungsgruppen war der Anteil der Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie auftrat, imersten Therapiezyklus am höchsten und nahm danach stetig ab. Bei asiatischen Patienten wurde im

Vergleich zu Patienten anderer Bevölkerungsgruppen und anderer geographischer Regionen in beiden

Behandlungsgruppen eine erhöhte Inzidenz febriler Neutropenie beobachtet. Bei asiatischen Patientenwar die Inzidenz febriler Neutropenie in der mit Perjeta behandelten Gruppe (25,8 %) höher als in dermit Placebo behandelten Gruppe (11,3 %).

In der NEOSPHERE-Studie trat bei 8,4 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxelbehandelten Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 7,5 % der mit Trastuzumab und

Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie trat febrile Neutropenie bei 17,1 % derneoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 9,3 % der mit FEC, gefolgt vonneoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-

Studie war die Häufigkeit von febriler Neutropenie bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten,höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten

Chemotherapie. Wie in der CLEOPATRA-Studie wurde in beiden neoadjuvanten Studien beiasiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine höhere Inzidenz von Neutropenie undfebriler Neutropenie beobachtet. In der NEOSPHERE-Studie trat bei 8,3 % der neoadjuvant mit

Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten febrile Neutropenie auf, im

Vergleich zu 4,0 % der neoadjuvant mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen

Patienten.

In der APHINITY-Studie trat eine febrile Neutropenie bei 12,1 % der mit Perjeta behandelten

Patienten und bei 11,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wie in den CLEOPATRA,

TRYPHAENA und NEOSPHERE-Studien wurde eine höhere Inzidenz febriler Neutropenien bei mit

Perjeta behandelten asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen in der

APHINITY-Studie beobachtet (15,9 % der mit Perjeta behandelten Patienten und 9,9 % der mit

Placebo behandelten Patienten).

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs kam es bei 68,4 % der mit

Perjeta behandelten Patienten und bei 48,7 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Diarrhö (siehe

Abschnitt 4.4). Die meisten Ereignisse waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad und traten inden ersten Behandlungszyklen auf. Die Inzidenz von Diarrhö vom Grad 3 - 4 gemäß NCI-CTCAE-

Kriterien betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 9,3 %, im Vergleich zu 5,1 % bei den mit

Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer der längsten Episode war bei den mit Perjetabehandelten Patienten 18 Tage und bei den mit Placebo behandelten Patienten 8 Tage. Ereignisse von

Diarrhö sprachen gut auf eine proaktive Behandlung mit Antidiarrhoika an.

In der NEOSPHERE-Studie trat bei 45,8 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxelbehandelten Patienten Diarrhö auf, im Vergleich zu 33,6 % der mit Trastuzumab und Docetaxelbehandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie trat Diarrhö bei 72,3 % der neoadjuvant mit

Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 61,4 % der mit FEC, gefolgt von neoadjuvant mit

Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In beiden Studien waren die meisten

Ereignisse leicht bis mittelschwer.

In der APHINITY-Studie wurde eine höhere Inzidenz von Diarrhö im mit Perjeta behandelten Arm(71,2 %) verglichen mit dem Placebo Arm (45,2 %) festgestellt. Diarrhö Grad ≥ 3 wurde bei 9,8 % der

Patienten im Perjeta Arm vs. 3,7 % im Placebo Arm berichtet. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom

Schweregrad 1 oder 2. Die höchste Inzidenz von Diarrhö (alle Grade) wurde während des Zeitraumsmit zielgerichteter Therapie (targeted therapy) + Taxan-Chemotherapie (61,4 % der Patienten im

Perjeta Arm vs. 33,8 % der Patienten im Placebo Arm) berichtet. Die Inzidenz von Diarrhö war nach

Ende der Chemotherapie viel geringer und betraf 18,1 % der Patienten im Perjeta Arm vs. 9,2 % der

Patienten im Placebo Arm im Post-Chemotherapie Zeitraum mit zielgerichteter Therapie.

Ausschlag

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs traten bei 51,7 % der mit Perjetabehandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 38,9 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, traten während der ersten 2 Zyklen auf undsprachen auf eine Standardbehandlung, wie z. B. eine topische oder orale Akne-Behandlung, an.

In der NEOSPHERE-Studie traten bei 40,2 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und

Docetaxel behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 29,0 % der mit Trastuzumab und

Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie traten Ausschläge bei 36,8 % derneoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten und bei 20,0 % der mit FEC, gefolgt vonneoadjuvant Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von

Ausschlägen bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, war höher als bei Patienten, die drei

Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie.

In der APHINITY-Studie traten Ausschläge bei 25,8 % der Patienten im Perjeta Arm vs. 20,3 % der

Patienten im Placebo Arm als Nebenwirkung auf. Die Mehrzahl der Ausschläge war vom

Schweregrad 1 oder 2.

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von

Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.3 zwischen den beiden

Behandlungsgruppen ausgeglichen (86,3 % bei den mit Perjeta behandelten Patienten und 86,6 % beiden mit Placebo behandelten Patienten, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 60,7 % bzw. 64,8 % der

Patienten).

In der NEOSPHERE-Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäß NCI-CTCAE-

Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandeltwurden, bei 74,5 %, verglichen mit 84,5 % bei Patienten, die mit Trastuzumab und Docetaxelbehandelt wurden, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 50,9 % bzw. 60,2 %. In der TRYPHAENA-

Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei

Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelt wurden, bei 85,3 % und bei Patienten, die mit

FEC, gefolgt von neoadjuvant Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 77,0 %,darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 66,7 % bzw. 59,5 %.

In der APHINITY-Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäß NCI-CTCAE-

Kriterien v.4 bei mit Perjeta, Trastuzumab und Chemotherapie behandelten Patienten bei 40,6 %verglichen mit 39,1 % bei Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Chemotherapie behandeltwurden, einschließlich 28,3 % bzw. 26,5 % Neutropenien vom Grad 4.

Die Inzidenz der folgenden Nebenwirkungen aller Grade war bei Patienten ≥ 65 Jahre im Vergleich zu

Patienten < 65 Jahre mindestens 5 % höher: verminderter Appetit, Anämie, verringertes Gewicht,

Asthenie, Dysgeusie, periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie und Diarrhö. Zu Patienten > 75 Jahreliegen nur begrenzte Daten vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximale verträgliche Dosis von Pertuzumab wurde nicht bestimmt. Einzeldosen von mehr als25 mg/kg (1 727 mg) wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Im Fall einer Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen überwacht und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L01FD02

Pertuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an dieextrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des menschlichen epidermalen

Wachstumsfaktorrezeptorproteins 2 (HER2) bindet und dabei die ligandenabhängige

Heterodimerisierung von HER2 mit anderen Rezeptoren der HER-Rezeptorfamilie, einschließlich

EGFR, HER3 und HER4, hemmt. Dadurch hemmt Pertuzumab die ligandenabhängige intrazelluläre

Signalübertragung über zwei wesentliche Signalwege, den der mitogenaktivierten Proteinkinase(MAP) und den der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalwege kann jeweilszu zellulärem Wachstumsstopp bzw. Apoptose führen. Darüber hinaus ist Pertuzumab ein Mediatorfür antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

Während Pertuzumab allein die Proliferation menschlicher Tumorzellen hemmte, erhöhte die

Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab signifikant die antitumorale Aktivität in HER2-überexprimierenden Heterotransplantatmodellen.

Die Wirksamkeit von Perjeta bei HER2-positivem Brustkrebs wird gestützt durch eine randomisierte

Phase-III Studie und eine einarmige Phase-II Studie bei metastasiertem Brustkrebs, zweirandomisierten neoadjuvanten Phase-II Studien bei Brustkrebs im Frühstadium (eine kontrollierte),einer nicht-randomisierten neoadjuvanten Phase-II Studie und einer randomisierten Phase-III Studieim adjuvanten Setting.

HER2 Überexpression wurde in einem Zentrallabor bestimmt und in den nachfolgend aufgeführten

Studien definiert als Wert von 3+ in der IHC oder einem Amplifikationsverhältnis von ≥ 2,0 in der

ISH.

Anwendung von Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel

CLEOPATRA (WO20698) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Phase-III-Studie mit 808 Patienten mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem,nicht resezierbarem Brustkrebs. Patienten mit klinisch relevanten kardialen Risikofaktoren wurdennicht eingeschlossen (siehe Abschnitt 4.4). Durch den Ausschluss von Patienten mit Hirnmetastasenstehen keine Daten zur Wirkung von Perjeta auf Hirnmetastasen zur Verfügung. Es liegen nur sehrbegrenzte Daten zu Patienten mit inoperabler, lokal rezidivierender Erkrankung vor. Die Patientenwurden 1 : 1 randomisiert und erhielten Placebo + Trastuzumab + Docetaxel oder Perjeta +

Trastuzumab + Docetaxel.

Perjeta und Trastuzumab wurden in der Standarddosierung im 3-wöchigen Behandlungsschemaverabreicht. Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression, zum Widerruf des Einverständnisses zur

Teilnahme oder zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Perjeta und Trastuzumab behandelt.

Docetaxel wurde als intravenöse Infusion als Initialdosis von 75 mg/m² alle drei Wochen übermindestens 6 Zyklen verabreicht. Wenn die Initialdosis gut vertragen wurde, konnte die Dosis von

Docetaxel nach Ermessen des Prüfarztes bis auf 100 mg/m² erhöht werden.

Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (PFS), bewertet durch eineunabhängige Kontrolleinrichtung (Independent Review Facility - IRF) und definiert als die Zeit vom

Zeitpunkt der Randomisierung bis zu Krankheitsprogression oder Tod (aus jeglichen Gründen), wennder Tod innerhalb von 18 Wochen nach der letzten Tumorbewertung eintrat. Sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (OS - Overall Survival), PFS (festgestellt durch den

Prüfarzt), objektive Ansprechrate (ORR - Objective Response Rate), Dauer des Ansprechens und Zeitbis zum Fortschreiten der Symptome gemäß FACT-B-Fragebogen zur Lebensqualität.

In jeder Behandlungsgruppe hatte ungefähr die Hälfte der Patienten eine Hormonrezeptor-positive

Erkrankung (definiert als Östrogenrezeptor [ER]-positiv und/oder Progesteronrezeptor [PgR]-positiv)und ungefähr die Hälfte der Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatte eine vorangegangeneadjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten. Die meisten dieser Patienten hatten zuvor eine

Anthrazyklin-Therapie erhalten und 11 % aller Patienten erhielten zuvor Trastuzumab. Insgesamthatten 43 % der Patienten aus beiden Behandlungsgruppen zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Dermediane Ausgangswert der LVEF der Patienten betrug zu Behandlungsbeginn in beiden Gruppen65,0 % (Bereich 50 % - 88 %).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der CLEOPATRA-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Eine statistisch signifikante Verbesserung des durch die IRF bewerteten progressionsfreien Überlebens(PFS) wurde in der mit Perjeta behandelten Gruppe im Vergleich zu der mit Placebo behandelten

Gruppe gezeigt. Die Ergebnisse des durch den Prüfarzt bewerteten PFS waren ähnlich wie die durchdie IRF bewerteten PFS-Ergebnisse.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der CLEOPATRA-Studie

Parameter Placebo + Perjeta + HR p-Wert

Trastuzumab Trastuzumab (95-%-KI)+ Docetaxel + Docetaxeln = 406 n = 402

Progressionsfreies Überleben(unabhängige Kontrolle) -primärer Endpunkt*

Anzahl der Patienten mit 242 (59 %) 191 (47,5 %) 0,62 < 0,0001

Ereignis [0,51; 0,75]

Monate (Median) 12,4 18,5

Gesamtüberleben -sekundärer Endpunkt**

Anzahl der Patienten mit 221 (54,4 %) 168 (41,8 %) 0,68 0,0002

Ereignis [0,56; 0,84]

Monate (Median) 40,8 56,5

Objektive Ansprechrate(ORR)^ - sekundärer

Endpunkt

Anzahl der Patienten mit 336 343 Unterschied 0,0011messbarer Erkrankung in der ORR:

Patienten mit Ansprechen*** 233 (69,3 %) 275 (80,2 %) 10,8 %95-%-KI für ORR [64,1; 74,2] [75,6; 84,3] [4,2; 17,5]

Vollständiges Ansprechen (CR) 14 (4,2 %) 19 (5,5 %)

Partielles Ansprechen (PR) 219 (65,2 %) 256 (74,6 %)

Stabile Erkrankung (SD) 70 (20,8 %) 50 (14,6 %)

Progressive Erkrankung (PD) 28 (8,3 %) 13 (3,8 %)

Dauer des Ansprechens †^n = 233 275

Wochen (Median) 54,1 87,695-%-KI für Median [46; 64] [71; 106]

* Primäre Analyse des progressionsfreien Überlebens, Datenschnitt 13. Mai 2011.

** Ereignisgesteuerte finale Analyse des Gesamtüberlebens, Datenschnitt 11. Februar 2014.

*** Patienten mit bestem Gesamtansprechen auf der Basis eines bestätigten CR oder PR gemäß RECIST.† Bei Patienten mit bestem Gesamtansprechen in Bezug auf CR oder PR erhoben.^ Objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens basieren auf Tumordiagnosen einer IRF.

In allen zuvor festgelegten Patienten-Subgruppen, einschließlich der Subgruppen, die auf den

Stratifizierungsfaktoren geographische Lage und vorangegangene adjuvante/neoadjuvante Therapieoder neu aufgetretener metastasierter Brustkrebs basierten, wurden konsistente Ergebnisse beobachtet(siehe Abbildung 1). Eine explorative Post-hoc-Analyse ergab für Patienten, die zuvor Trastuzumaberhalten hatten (n = 88), eine Hazard Ratio des durch die IRF-bewerteten PFS von 0,62 (95-%-KI0,35; 1,07), im Vergleich zu 0,60 (95-%-KI 0,43; 0,83) für Patienten, die zuvor eine Therapie ohne

Trastuzumab erhalten hatten (n = 288).

Abbildung 1: Von der IRF bewertetes progressionsfreies Überleben gemäß Patienten-

Subgruppe

Die ereignisgesteuerte finale OS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem 389 Patienten verstorbenwaren (221 in der mit Placebo behandelten Gruppe und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe).

Der statistisch signifikante OS-Nutzen zu Gunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe, der zuvor im

Rahmen einer Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (durchgeführt ein Jahr nach der primären

Analyse) beobachtet worden war, blieb erhalten (HR 0,68, p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane

Zeit bis zum Tod lag in der mit Placebo behandelten Gruppe bei 40,8 Monaten und in der mit Perjetabehandelten Gruppe bei 56,5 Monaten (siehe Tabelle 3, Abbildung 2).

Eine deskriptive OS-Analyse, die zu Studienende durchgeführt wurde, nachdem 515 Patientenverstorben waren (280 in der mit Placebo behandelten Gruppe und 235 in der mit Perjeta behandelten

Gruppe) zeigte, dass der statistisch signifikante OS-Nutzen zu Gunsten der mit Perjeta behandelten

Gruppe über die Zeit, mit einer medianen Nachbeobachtung von 99 Monaten (HR 0,69, p < 0,0001

Log-Rank-Test; mediane Zeit bis zum Tod 40,8 Monate [mit Placebo behandelte Gruppe] versus57,1 Monate [mit Perjeta behandelte Gruppe]), erhalten blieb. Die Überlebensrate nach 8 Jahren(Landmark-Analyse) betrug 37 % in der mit Perjeta behandelten Gruppe und 23 % in der mit Placebobehandelten Gruppe.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des ereignisgesteuerten Gesamtüberlebens

HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; Pla = Placebo; Ptz = Pertuzumab (Perjeta); T = Trastuzumab(Herceptin); D = Docetaxel.

Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurden gemäß FACT-B TOI-PFB-Bewertung keinestatistisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die gesundheitsbezogene Lebensqualitätgefunden.

Zusätzliche unterstützende Informationen aus klinischen Studien

BO17929 - einarmige Studie bei metastasiertem Brustkrebs

Bei BO17929 handelt es sich um eine nicht randomisierte Phase-II-Studie bei Patienten mitmetastasiertem Brustkrebs, deren Tumore während der Behandlung mit Trastuzumab progredientwaren. Die Behandlung mit Perjeta und Trastuzumab führte zu einer Ansprechrate von 24,2 %, mitweiteren 25,8 % Patienten, bei denen die Stabilisierung der Erkrankung mindestens 6 Monateandauerte, was darauf hinweist, dass Perjeta nach einer Krankheitsprogression unter Trastuzumabwirksam ist.

Neoadjuvante Behandlung

Im neoadjuvanten Setting werden der lokal fortgeschrittene und der entzündliche Brustkrebs als

Hochrisikoformen eingestuft, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus. Bei frühem Brustkrebs sollten

Tumorgröße, Grading, Hormonrezeptorstatus und Lymphknotenmetastasen für die Risikobewertungberücksichtigt werden.

Die Indikation in der neoadjuvanten Brustkrebs-Therapie basiert auf einer nachgewiesenen

Verbesserung der Rate der pathologischen Komplettremission sowie einem Trend zur Verbesserungdes krankheitsfreien Überlebens, ohne jedoch einen Nutzen im Hinblick auf langfristige Ergebnisse,wie Gesamtüberleben oder krankheitsfreies Überleben, zu untersuchen oder genau zu messen.

NEOSPHERE (WO20697)

Bei NEOSPHERE handelt es sich um eine multizentrische, multinationale, randomisierte, kontrollierte

Phase-II-Studie zur Untersuchung von Perjeta, die bei 417 erwachsenen Patientinnen mit neudiagnostiziertem, frühem, entzündlichem oder lokal fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs(T2-4d; Primärtumor > 2 cm im Durchmesser), die keine vorangegangene Behandlung mit

Trastuzumab, Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten hatten, durchgeführt wurde. Patienten mit

Metastasen, beidseitigem Brustkrebs, klinisch bedeutsamen kardialen Risikofaktoren (siehe

Abschnitt 4.4) oder LVEF < 55 % wurden nicht eingeschlossen. Die meisten Patienten waren jüngerals 65 Jahre.

Die Patienten wurden randomisiert, um eines der folgenden neoadjuvanten Behandlungsschemata über4 Zyklen vor der Operation zu erhalten:

* Trastuzumab plus Docetaxel

* Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel

* Perjeta plus Trastuzumab

* Perjeta plus Docetaxel

Die Randomisierung wurde nach Brustkrebs-Typ (operabel, lokal fortgeschritten oder entzündlich)und ER- oder PgR-Positivität stratifiziert.

Pertuzumab wurde mit einer Anfangsdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochenintravenös verabreicht. Trastuzumab wurde mit einer Anfangsdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kgalle drei Wochen intravenös verabreicht. Docetaxel wurde mit einer Anfangsdosis von 75 mg/m2,gefolgt von 75 mg/m2 oder 100 mg/m2 (falls vertragen) alle 3 Wochen intravenös verabreicht. Nachder Operation bekamen alle Patienten 3 Zyklen 5-Fluorouracil (600 mg/m2), Epirubicin (90 mg/m2),

Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) intravenös alle drei Wochen verabreicht. Trastuzumab wurdealle drei Wochen intravenös verabreicht, um ein Behandlungsjahr zu vervollständigen. Patienten, dievor der Operation nur Perjeta und Trastuzumab erhalten haben, bekamen nach der Operation sowohl

FEC als auch Docetaxel.

Der primäre Endpunkt der Studie war pathologische Komplettremission (pCR) in der Brust (ypT0/is).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die klinische Ansprechrate, die Rate brusterhaltender

Operationen (nur T2-3-Tumore), das krankheitsfreie Überleben (DFS) und PFS. Weitere explorativepCR-Raten beinhalteten den Lymphknotenstatus (ypT0/isN0 und ypT0N0).

Die demographischen Daten waren ausgewogen (das mediane Alter betrug 49 - 50 Jahre, die Mehrheitwar kaukasischer Abstammung [71 %]) und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt 7 % der

Patienten hatten entzündlichen Brustkrebs, 32 % lokal fortgeschrittenen Brustkrebs und 61 %operablen Brustkrebs. Bei etwa der Hälfte der Patienten in jeder Behandlungsgruppe war die

Erkrankung Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 4 dargestellt. Eine statistisch signifikante

Verbesserung der pCR-Rate (ypT0/is) wurde bei Patienten beobachtet, die Perjeta plus Trastuzumabund Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten (45,8 %gegenüber 29,0 %, p-Wert = 0,0141). Unabhängig von der verwendeten pCR-Definition wurde eineinheitliches Muster der Ergebnisse beobachtet. Es gilt als wahrscheinlich, dass der Unterschied in derpCR-Rate in den langfristigen Ergebnissen zu einem klinisch bedeutsamen Unterschied führt, wasdurch einen positiven Trend im PFS (HR 0,69; 95-%-KI 0,34; 1,40) und im DFS (HR 0,60; 95-%-KI0,28; 1,27) unterstützt wird.

Die pCR-Raten und das Ausmaß des Benefits von Perjeta (Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxelverglichen mit Patienten, die Trastuzumab und Docetaxel erhalten haben) waren in der Subgruppe der

Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren (Unterschied von 6 % in der pCR-Rate in der Brust)niedriger als in der Patientengruppe mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren (Unterschied von 26,4 %in der pCR-Rate in der Brust).

Die pCR-Raten waren bei Patienten mit operabler und lokal fortgeschrittener Erkrankung ähnlich. Esgab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um eine eindeutige Schlussfolgerung zuziehen, aber die pCR-Rate war bei Patienten höher, die Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxelerhalten haben.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA ist eine multizentrische, randomisierte klinische Phase-II-Studie mit 225 erwachsenen

Patientinnen mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, operablem oder entzündlichem Brustkrebs(T2-4d; Primärtumor > 2 cm im Durchmesser), die zuvor nicht mit Trastuzumab, Chemotherapie oder

Strahlentherapie behandelt worden waren. Patienten mit Metastasen, beidseitigem Brustkrebs, klinischbedeutsamen kardialen Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder LVEF < 55 % wurden nichteingeschlossen. Die meisten Patienten waren jünger als 65 Jahre. Die Patienten wurden für die Gabevon einem der drei neoadjuvanten Behandlungsschemata vor der Operation wie folgt randomisiert:

* 3 Zyklen FEC, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel, alle gleichzeitig mit Perjeta und Trastuzumabverabreicht

* 3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel, mit Trastuzumab und Perjetagleichzeitig verabreicht

* 6 Zyklen TCH in Kombination mit Perjeta.

Die Randomisierung wurde nach Brustkrebs-Typ (operabel, lokal fortgeschritten oder entzündlich)und ER- und/oder PgR-Positivität stratifiziert.

Pertuzumab wurde mit einer Anfangsdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochenintravenös verabreicht. Trastuzumab wurde mit einer Anfangsdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kgalle drei Wochen intravenös verabreicht. FEC (5-Fluorouracil [500 mg/m2], Epirubicin [100 mg/m2]und Cyclophosphamid [600 mg/m2]) wurden alle drei Wochen über 3 Zyklen intravenös verabreicht.

Docetaxel wurde mit einer Anfangsdosis von 75 mg/m2 alle drei Wochen intravenös verabreicht, mitder Möglichkeit, nach Ermessen des Prüfarztes auf 100 mg/m2 zu erhöhen, sofern die erste Dosis gutvertragen wurde. In der mit Perjeta in Kombination mit TCH behandelten Gruppe wurde Docetaxelintravenös mit 75 mg/m2 (eine Erhöhung war nicht zulässig) und Carboplatin (AUC 6) alle drei

Wochen intravenös verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten Trastuzumab bis zur

Vervollständigung eines Behandlungsjahres.

Der primäre Endpunkt der Studie war die kardiale Sicherheit während der neoadjuvanten

Behandlungsphase der Studie. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren pCR-Rate in der Brust(ypT0/is), DFS, PFS und OS.

Die demographischen Daten waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen (das mediane Alterbetrug 49 - 50 Jahre, die Mehrheit war kaukasischer Abstammung [77 %]) und alle Patienten warenweiblich. Insgesamt hatten 6 % der Patienten entzündlichen Brustkrebs, 25 % lokal fortgeschrittenen

Brustkrebs und 69 % operablen Brustkrebs. Bei etwa der Hälfte der Patienten in jeder

Behandlungsgruppe war die Erkrankung ER-positiv und/oder PgR-positiv.

Im Vergleich zu veröffentlichten Daten zu ähnlichen Behandlungsschemata ohne Pertuzumab wurdenin allen 3 Behandlungsarmen hohe pCR-Raten beobachtet (siehe Tabelle 4). Unabhängig von derverwendeten pCR-Definition wurde ein einheitliches Muster der Ergebnisse beobachtet. Die pCR-

Raten waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren niedriger(zwischen 46,2 % und 50,0 %) als bei den Patienten mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren(zwischen 65,0 % und 83,8 %).

Die pCR-Raten waren bei Patienten mit operabler und lokal fortgeschrittener Erkrankung ähnlich. Esgab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen.

Tabelle 4: NEOSPHERE (WO20697) und TRYPHAENA (BO22280): Überblick zur

Wirksamkeit (Intent-to-Treat-Population)

NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280)

Perjeta +

Trastuzumab

Perjeta + + FEC

Trastuzu- Trastuzu- Perjeta + Perjeta + FEC Perjeta +

Parameter mab + Perjeta

Docetaxel mab + Trastuzu-mab Docetaxel Perjeta + Trastuzu-

Docetaxel mab + + TCHn = 107n = 107 n = 107 n = 96 Trastuzu-mab + Docetaxel n = 77

Docetaxel n = 75n = 73pCR-Ratein der 18

Brust 31 (29,0 %) 49 (45,8 %) (16,8 %) 23 (24,0 %) 45 (61,6 %) 43 (57,3 %) 51 (66,2 %)(ypT0/is) [20,6; 38,5] [36,1; 55,7] [10,3; [15,8; 33,7] [49,5; 72,8] [45,4; 68,7] [54,6; 76,6]n (%) 25,3][95-%-KI]1

Differenzin pCR- +16,8 % -12,2 % -21,8 %

Raten2 NA NA NA[3,5; 30,1] [-23,8; -0,5] [-35,1; -8,5][95-%-KI]3p-Wert 0,0198(mit 0,0141(vs. 0,0030

Simes- (vs.

Trastuzu- Trastuzu- (vs. Perjeta +

Korr. für NA NA NAmab + mab + Trastuzumab

CMH-

Docetaxel) Docetaxel + Docetaxel)

Test)4 )pCR-Ratein der

Brust undin Lymph- 1223 (21,5 %) 42 (39,3 %) 17 (17,7 %)knoten (11,2 %) 41 (56,2 %) 41 (54,7 %) 49 (63,6 %)(ypT0/is [14,1; 30,5] [30,3; 49,2] [10,7; 26,8][5,9; 18,8] [44,1; 67,8] [42,7; 66,2] [51,9; 74,3]

N0)n (%)[95-%-KI]ypT0 N013 (12,1 %) 35 (32,7 %) 6 (5,6 %) 13 (13,2 %) 37 (50,7 %) 34 (45,3 %) 40 (51,9 %)n (%)[6,6; 19,9] [24,0; 42,5] [2,1; 11,8] [7,4; 22,0] [38,7; 62,6] [33,8; 57,3] [40,3; 63,5][95-%-KI]

NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280)

Perjeta +

Trastuzumab

Perjeta + + FEC

Trastuzu-mab + Trastuzu- Perjeta + Perjeta + FEC Perjeta + Perjeta

Parameter Trastuzu-

Docetaxel mab + mab Docetaxel Perjeta + Trastuzu- + TCHn = 107 Docetaxel mab +n = 107 n = 107 n = 96 Trastuzu-mab + Docetaxel n = 77

Docetaxel n = 75n = 73

Klinisches

Anspre- 79 (79,8 %) 89 (88,1 %) 65 (71,4 %) 67 (91,8 %) 71 (94,7 %) 69 (89,6 %)5 (67,6 %)chen

FEC: 5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid; TCH: Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; CMH:

Cochran-Mantel-Haenszel1. 95-%-KI für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode.2. Die Behandlung Perjeta + Trastuzumab + Docetaxel und Perjeta + Trastuzumab wird verglichen mit

Trastuzumab + Docetaxel, während Perjeta + Docetaxel mit Perjeta + Trastuzumab + Docetaxel verglichenwird.

3. Approximatives 95-%-KI für Differenz zweier Ansprechraten unter Anwendung der Hauck-Anderson-

Methode.

4. p-Wert des Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, mit Simes-Korrektur für multiples Testen.5. Klinisches Ansprechen ist definiert als CR oder PR der Patienten als bestes Gesamtansprechen, erhobenwährend der neoadjuvanten Phase (in der Primärläsion in der Brust).

BERENICE (WO29217)

BERENICE ist eine nicht randomisierte, offene, multizentrische, multinationale Phase-II-Studie, diebei 401 Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem

Brustkrebs (mit einem Durchmesser des Primärtumors > 2 cm oder nodal-positiver Erkrankung)durchgeführt wurde.

Die Studie BERENICE schloss zwei parallele Gruppen von Patienten ein. Patienten, bei denen eineneoadjuvante Behandlung mit Trastuzumab plus Anthrazyklin/Taxan-basierte Chemotherapieangezeigt war, wurden vor der Operation einem der beiden folgenden Behandlungsschematazugeordnet:

* Kohorte A - 4 Zyklen mit zweiwöchentlichem dosisintensiviertem Doxorubicin und

Cyclophosphamid, gefolgt von 4 Zyklen mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und

Paclitaxel

* Kohorte B - 4 Zyklen FEC, gefolgt von 4 Zyklen mit Perjeta in Kombination mit

Trastuzumab und Docetaxel.

Nach der Operation erhielten alle Patienten Perjeta und Trastuzumab alle 3 Wochen intravenös bis zur

Vervollständigung eines Behandlungsjahres.

Der primäre Endpunkt während des neoadjuvanten Behandlungszeitraums der Studie BERENICE warkardiale Sicherheit. Der primäre Endpunkt der kardialen Sicherheit, d. h. die Inzidenz von NYHA

Klasse III/IV LVD und der Verringerung der LVEF war konsistent mit den früheren Daten aus demneoadjuvanten Setting (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Im adjuvanten Setting, basierend auf Daten aus der Studie APHINITY, werden HER2-positive

Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko als solche mit nodal-positiver oder

Hormonrezeptor-negativer Erkrankung definiert.

APHINITY (BO25126)

APHINITY ist eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase-

III, die bei 4 804 Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebs durchgeführt wurde, deren

Primärtumor vor der Randomisierung entfernt worden war. Die Patienten erhielten randomisiert

Perjeta oder Placebo, jeweils in Kombination mit adjuvantem Trastuzumab und Chemotherapie. Die

Prüfärzte wählten für jeden Patienten eines der folgenden anthrazyklinbasierten oder nicht-anthrazyklinbasierten Chemotherapieschemata aus:

* 3 oder 4 Zyklen FEC oder 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC), gefolgtvon 3 oder 4 Zyklen Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich Paclitaxel

* 4 Zyklen AC oder Epirubicin und Cyclophosphamid (EC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen

Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich Paclitaxel

* 6 Zyklen Docetaxel in Kombination mit Carboplatin

Pertuzumab und Trastuzumab wurden alle 3 Wochen intravenös verabreicht (siehe Abschnitt 4.2),beginnend mit Tag 1 des ersten taxanhaltigen Zyklus und für insgesamt 52 Wochen (bis zu 18 Zyklen)oder bis zum Rezidiv, zur Rücknahme der Einverständniserklärung oder nicht beherrschbarer

Toxizität. Verabreicht wurden Standarddosen von 5-Fluorouracil, Epirubicin, Doxorubicin,

Cyclophosphamid, Docetaxel, Paclitaxel und Carboplatin.

Nach Beendigung der Chemotherapie erhielten die Patienten eine Strahlentherapie und/oder

Hormontherapie entsprechend der lokalen klinischen Standards.

Primärer Endpunkt der Studie war invasiv-krankheitsfreies Überleben (invasive disease-free survival;

IDFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines ipsilateralenlokalen oder regionären invasiven Brustkrebsrezidivs, eines Fernrezidivs, eines kontralateraleninvasiven Brustkrebs oder Tod jedweder Ursache. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren

IDFS einschließlich sekundärem nicht-Brustkrebs Primärkarzinom, Gesamtüberleben (OS),krankheitsfreies Überleben (DFS), rezidivfreies Intervall (RFI) und fernrezidivfreies Intervall (DRFI).

Die demographischen Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gutausgewogen. Das mediane Alter betrug 51 Jahre und über 99 % der Patienten waren weiblich. Die

Mehrzahl der Patienten hatte eine nodal-positive (63 %) und/oder Hormonrezeptor-positive

Erkrankung (64 %) und war kaukasisch (71 %).

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45,4 Monaten zeigte sich in der APHINITY-Studieeine 19%ige (Hazard Ratio [HR] = 0,81; 95-%-KI 0,66; 1,00; p-Wert 0,0446) Reduktion des Risikosfür Rezidiv oder Tod bei Patienten, die aufgrund der Randomisierung Perjeta erhielten, verglichen mit

Patienten, die Placebo erhielten.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 101,2 Monaten (8,4 Jahre) betrug die Anzahl der

Todesfälle bei der dritten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens bei Patienten, die in den Perjeta Armrandomisiert wurden, 168 Todesfälle [7,0 %] im Vergleich zu 202 Todesfällen [8,4 %] im Placebo

Arm; HR=0,83; 95-%-KI [0,68; 1,02]

Die Ergebnisse der Wirksamkeit aus der APHINITY-Studie sind in Tabelle 5 und Abbildung 3zusammengefasst.

Tabelle 5: Gesamtwirksamkeit: ITT-Population

Perjeta + Placebo +

Trastuzumab + Trastuzumab +

Chemotherapie Chemotherapien = 2 400 n = 2 404

Primärer Endpunkt

Invasiv-krankheitsfreies Überleben (IDFS)*

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 171 (7,1 %) 210 (8,7 %)

HR [95-%-KI] 0,81 [0,66; 1,00]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert1) 0,04463-Jahres-Rate ohne Ereignis2 [95-%-KI] 94,1 [93,1; 95,0] 93,2 [92,2; 94,3]

Sekundäre Endpunkte1

IDFS einschließlich sekundärem nicht-

Brustkrebs Primärkarzinom*

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 189 (7,9 %) 230 (9,6 %)

HR [95-%-KI] 0,82 [0,68; 0,99]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert1) 0,04303-Jahres-Rate ohne Ereignis2 [95-%-KI] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6]

Krankheitsfreies Überleben (DFS)*

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 192 (8,0 %) 236 (9,8 %)

HR [95-%-KI] 0,81 [0,67; 0,98]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert1) 0,03273-Jahres-Rate ohne Ereignis2 [95-%-KI] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4]

Gesamtüberleben (OS)**

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 168 (7,0 %) 202 (8,4 %)

HR [95-%-KI] 0,83 [0,68; 1,02]

Abkürzungen (Tabelle 5): HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall

* Primäranalyse des invasiv-krankheitsfreien Überlebens, Stichtag 19. Dezember 2016.

** Daten der dritten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens, Stichtag 10. Januar 2022.1. Alle Analysen stratifiziert nach Lymphknotenstatus, Protokollversion, zentralem Homonrezeptorstatus undadjuvantem Chemotherapieschema.2. 3-Jahres-Rate ohne Ereignis abgeleitet von Kaplan-Meier Schätzungen.

Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurve invasiv-krankheitsfreies Überleben

IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall; Pla = Placebo; Ptz = Pertuzumab (Perjeta);

T = Trastuzumab.

Nach 4 Jahren lag das IDFS laut Schätzung in der Gruppe der mit Perjeta behandelten Patienten bei92,3 % und in der Gruppe der mit Placebo behandelten Patienten bei 90,6 %. Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug zum Bestimmungszeitpunkt 45,4 Monate.

Ergebnisse der Subgruppen-Analyse

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigten sich deutlichere Vorteile von Perjeta bei Patienten inbestimmten Gruppen mit hohem Risiko, insbesondere bei Patienten mit nodal-positiver oder

Hormonrezeptor-negativer Erkrankung (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in den Subgruppen nach Lymphknotenstatus und

Hormonrezeptorstatus1

Anzahl IDFS-Ereignisse/gesamt n (%) Nicht stratifizierte

Perjeta + Placebo + HR (95-%-KI)

Population Trastuzumab + Trastuzumab +

Chemotherapie Chemotherapie

Lymphknotenstatus

Positiv 139/1 503 181/1 502 0,77(9,2 %) (12,1 %) (0,62; 0,96)

Negativ 32/897 29/902 1,13(3,6 %) (3,2 %) (0,68; 1,86)

Hormonrezeptorstatus

Negativ 71/864 91/858 0,76(8,2 %) (10,6 %) (0,56; 1,04)

Positiv 100/1 536 119/1 546 0,86(6,5 %) (7,7 %) (0,66; 1,13)1 Ergebnisse präspezifizierter Subgruppenanalysen gelten als rein deskriptiv, da für multiple Vergleiche nichtadjustiert wurde.

In der nodal-positiven Subgruppe betrug die geschätzte IDFS Rate nach 3 Jahren für die mit Perjetabehandelten Patienten 92,0 % und für die mit Placebo behandelten Patienten 90,2 % bzw. nach4 Jahren 89,9 % vs. 86,7 %. In der nodal-negativen Subgruppe betrug die geschätzte IDFS Rate nach3 Jahren 97,5 % vs. 98,4 % und nach 4 Jahren 96,2 % vs. 96,7 %, jeweils in der mit Perjetabehandelten bzw. mit Placebo behandelten Gruppe. In der Hormonrezeptor-negativen Subgruppebetrug die geschätzte IDFS Rate nach 3 Jahren 92,8 % vs. 91,2 % und nach 4 Jahren 91,0 % vs. 88,7 %in der mit Perjeta behandelten bzw. mit Placebo behandelten Gruppe. In der Hormonrezeptor-positiven

Subgruppe lag die geschätzte IDFS Rate nach 3 Jahren bei 94,8 % vs. 94,4 % und nach 4 Jahren bei93,0 % vs. 91,6 %, jeweils in der mit Perjeta behandelten bzw. mit Placebo behandelten Gruppe.

Patienten-berichtete Ergebnisse (PRO)

Die sekundären Endpunkte umfassten die Bestimmung von Patienten-berichtetem globalem

Gesundheitsstatus, Rollen- und körperlicher Funktion sowie Behandlungssymptomen, die mittels der

Fragebogen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23 erfasst wurden. In den Analysen der

Patienten-berichteten Ergebnisse galt eine Veränderung um 10-Punkte als klinisch relevant.

Während der Chemotherapie ergaben sich für beide Behandlungsarme klinisch relevante

Veränderungen bezüglich der Skalen körperliche Funktion, globaler Gesundheitsstatus und Diarrhö.

Die durchschnittliche Verschlechterung der körperlichen Funktion gegenüber Behandlungsbeginnbetrug -10,7 (95-%-KI -11,4; -10,0) im Perjeta Arm und -10,6 (95-%-KI -11,4; -9,9) im Placebo Arm.

Die Verschlechterung des globalen Gesundheitsstatus betrug -11,2 (95-%-KI -12,2; -10,2) im Perjeta

Arm und -10,2 (95%-KI -11,1; -9,2) im Placebo Arm. Die Diarrhö-Symptomatik zeigte einen Anstiegum +22,3 (95-%-KI 21,0; 23,6) im Perjeta Arm vs. +9,2 (95-%-KI 8,2; 10,2) im Placebo Arm.

Während der anschließenden zielgerichteten Behandlung kehrten die körperliche Funktion und derglobale Gesundheitszustand in beiden Armen wieder auf das Ausgangsniveau zurück. Die

Diarrhösymptomatik kehrte im Perjeta Arm nach HER2 Therapie auf das Anfangsniveau zurück. Die

Hinzunahme von Perjeta zu Trastuzumab plus Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die

Rollenfunktion der Patienten im Verlauf der Studie.

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA wurden die Patienten zu mehreren Zeitpunkten auf anti-

Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) gegen Perjeta untersucht. 3,3 % (13/389 Patienten)der mit Perjeta behandelten Patienten und 6,7 % (25/372 Patienten) der mit Placebo behandelten

Patienten wurden positiv auf ADA getestet. In der BERENICE-Studie wurden 4,1 % (16/392) der mit

Perjeta behandelten Patienten positiv auf ADA getestet. Keiner der Patienten zeigte

Anaphylaxien/Überempfindlichkeitsreaktionen, die eindeutig mit ADA im Zusammenhang standen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Perjeta eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Mit den Daten aus verschiedenen klinischen Studien der Phasen I, II und III von 481 Patienten mitunterschiedlichen Arten fortgeschrittener Tumorerkrankungen wurde einepopulationspharmakokinetische Analyse durchgeführt. Die Patienten hatten Pertuzumab als Mono-oder Kombinationstherapie in Dosen zwischen 2 mg/kg und 25 mg/kg alle drei Wochen als 30 - 60-minütige intravenöse Infusion erhalten.

Perjeta wird als intravenöse Infusion verabreicht.

In allen klinischen Studien betrug das Verteilungsvolumen des zentralen (Vc) und des peripheren (Vp)

Kompartiments beim typischen Patienten 3,11 Liter bzw. 2,46 Liter.

Der Metabolismus von Pertuzumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden hauptsächlichkatabolisch ausgeschieden.

Die mediane Clearance (Cl) von Pertuzumab betrug 0,235 Liter/Tag und die mediane Halbwertszeitbetrug 18 Tage.

Innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereiches wies Pertuzumab eine lineare Pharmakokinetik auf.

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wurde bei Patienten < 65 Jahre (n = 306)und Patienten ≥ 65 Jahre (n = 175) kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Pharmakokinetikvon Pertuzumab beobachtet.

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Perjeta auf die Nierenfunktiondurchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse war die

Bioverfügbarkeit von Pertuzumab bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung(Kreatininclearance [CrCl] 60 ml/min bis 90 ml/min, n = 200) und mäßiger Nierenfunktionsstörung(CrCl 30 ml/min bis 60 ml/min, n = 71) vergleichbar zu derjenigen von Patienten mit normaler

Nierenfunktion (CrCl größer als 90 ml/min, n = 200). Über die gesamte Bandbreite der CrCl wurdekein Zusammenhang zwischen CrCl und der Verfügbarkeit von Pertuzumab beobachtet (27 ml/min bis244 ml/min).

Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede in Bezugauf Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung (japanisch vs. nicht-japanisch). Die Ausgangswertevon Albumin und fettfreiem Körpergewicht waren die wichtigsten signifikanten, die Clearancebeeinflussenden, Kovariablen. Die Clearance nahm bei Patienten mit anfangs höheren

Albuminkonzentrationen ab und bei Patienten mit höherem fettfreiem Körpergewicht zu. Trotzdemhaben Empfindlichkeitsanalysen in präklinischen Heterotransplantatmodellen von Tumoren, bei denendie empfohlene Dosis und das empfohlene Schema von Perjeta angewendet wurden, gezeigt, dass beiden Extremwerten dieser beiden Kovariablen keine signifikante Auswirkung auf die Fähigkeit, dieangestrebten Steady-State-Konzentrationen zu erreichen, bestand. Daher ist es nicht notwendig, die

Dosierung von Pertuzumab auf der Grundlage dieser Kovariablen anzupassen.

Die PK-Ergebnisse von Pertuzumab in der NEOSPHERE- und der APHINITY-Studie stimmten mitden Prognosen aus dem vorherigen PK-Populationsmodell überein. Bei Patienten mit frühem

Brustkrebs wurden im Vergleich zu Patienten mit metastasiertem Brustkrebs keine Unterschiede in der

PK von Pertuzumab festgestellt.

Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien bei Tieren zur Beurteilung des Einflusses von

Pertuzumab durchgeführt. Aus der Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affenkönnen keine endgültigen Schlüsse in Bezug auf unerwünschte Wirkungen auf männliche

Fortpflanzungsorgane gezogen werden.

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei trächtigen Cynomolgus-Affen (zwischen dem 19. und50. Gestationstag) mit Initialdosen von 30 mg/kg bis 150 mg/kg, gefolgt von 10 mg/kg bis 100 mg/kgalle zwei Wochen, durchgeführt. Diese Dosierungen führten zu klinisch relevanten Plasmaspiegeln(basierend auf Cmax-Werten), die 2,5- bis 20-mal höher als bei der empfohlenen menschlichen Dosiswaren. Die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab war zwischen dem 19. und 50. Gestationstag(Phase der Organogenese) embryotoxisch, wobei es zwischen dem 25. und 70. Gestationstag zu einemdosisabhängigen Anstieg embryofötaler Todesfälle kam. Bei trächtigen weiblichen Affen, die allezwei Wochen Pertuzumab in Dosen von entweder 10, 30 oder 100 mg/kg erhielten (2,5- bis 20-malhöher als die empfohlene menschliche Dosis basierend auf Cmax), lag die Inzidenz embryofötaler

Verluste bei 33, 50 und 85 %. Bei Kaiserschnitt am 100. Gestationstag wurden Oligohydramnie, einverringertes relatives Lungen- und Nierengewicht und mikroskopische Nachweise renaler Hypoplasie,konsistent zu verzögerter renaler Entwicklung, in allen Dosisgruppen von Pertuzumab identifiziert.

Zusätzlich und konsistent mit fötalen Wachstumshemmungen als Folge einer Oligohydramnie wurden

Lungenhypoplasien (1 von 6 in der 30-mg/kg- und 1 von 2 in der 100-mg/kg-Gruppe), ventrikuläre

Septumdefekte (1 von 6 in der 30-mg/kg-Gruppe), dünne Ventrikelwand (1 von 2 in der 100-mg/kg-

Gruppe) und kleinere Skelettfehlbildungen (äußerlich - 3 von 6 in der 30-mg/kg-Gruppe) beobachtet.

Bei den Nachkommen aller Behandlungsgruppen wurde eine Pertuzumab-Exposition berichtet, mit

Serumspiegeln zwischen 29 % und 40 % der maternalen Serumspiegel am 100. Gestationstag.

Wöchentliche intravenöse Verabreichungen von Dosen von Pertuzumab bis zu 150 mg/kg/Dosiswurden von Cynomolgus-Affen im Allgemeinen gut vertragen. Bei Dosen von 15 mg/kg und mehrwurde intermittierende, leichte, behandlungsbedingte Diarrhö festgestellt. Bei einem Teil der Affenführte eine langzeitige Verabreichung (7 bis 26 Wochen) zu Episoden schwerer sekretorischer

Diarrhö. Die Diarrhö wurde durch unterstützende Maßnahmen, einschließlich intravenöser

Flüssigkeitsersatztherapie, erfolgreich behandelt (Ausnahme ein eingeschläfertes Tier, Dosis50 mg/kg).

Essigsäure 99 %

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Glukoselösung (5%ig) sollte nicht zur Verdünnung von Perjeta verwendet werden, da es chemisch undphysikalisch in dieser Art von Lösung instabil ist.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre.

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 30 °C und bis zu30 Tage bei lichtgeschützter Lagerung bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofortverwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen nach Anbruch in der Verantwortungdes Anwenders und sollten im Normalfall 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es seidenn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungendurchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Glasart I) mit Stopfen (Butylgummi) mit 14 ml Lösung.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Perjeta enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Deswegen muss darauf geachtet werden,dass die Sterilität der zubereiteten Infusionslösung gewährleistet ist. Die Zubereitung sollte daherdurch medizinisches Fachpersonal erfolgen.

Perjeta ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. 14 ml Konzentrat von Perjeta sollte aus der

Durchstechflasche unter Verwendung einer sterilen Nadel und Spritze aufgezogen und in 250 ml PVCoder nicht-PVC Polyolefin Infusionsbeuteln mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchlorid-Infusionslösungverdünnt werden. Nach der Verdünnung sollte 1 ml der Lösung für die Initialdosis, für die zwei

Durchstechflaschen benötigt werden, ca. 3,02 mg Pertuzumab (840 mg/278 ml) und für die

Erhaltungsdosis, für die eine Durchstechflasche benötigt wird, ca. 1,59 mg Pertuzumab(420 mg/264 ml) enthalten.

Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu mischen.

Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor der Anwendung optisch auf Schwebstoffe und

Verfärbungen zu überprüfen. Wenn Schwebstoffe oder Verfärbungen beobachtet werden, darf die

Lösung nicht verwendet werden. Nach der Zubereitung sollte die Infusion umgehend angewendetwerden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Perjeta ist kompatibel mit Polyvinylchlorid (PVC) oder nicht-PVC Polyolefin-Beuteln, einschließlich

Polyethylen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/13/813/001

ZULASSUNG

Datum der ersten Erteilung der Zulassung: 04. März 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Dezember 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu. verfügbar.