OVITRELLE 250mcg injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Ovitrelle 250 Mikrogramm Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 250 Mikrogramm Choriogonadotropin alfa* (entspricht etwa 6.500 I.E.).

* rekombinantes humanes Choriogonadotropin (r-hCG), hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung in einem Fertigpen.

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Der pH der Lösung ist 7,0 ± 0,3. Die Osmolalität beträgt 250-400 mosm/kg.

Ovitrelle wird angewendet zur Behandlung von

* Erwachsenen Frauen, die sich einer Superovulation zur Vorbereitung auf assistierte

Reproduktionstechniken (ART) wie In-vitro-Fertilisation (IVF) unterziehen: Ovitrelle wirdverabreicht, um die abschließende Follikelreifung und Luteinisierung nach der Stimulation des

Follikelwachstums auszulösen.

* Anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen erwachsenen Frauen: Ovitrelle wird verabreicht,um die Ovulation und Luteinisierung bei anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen Frauennach der Stimulation des Follikelwachstums auszulösen.

Die Behandlung mit Ovitrelle sollte unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlungvon Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Die maximale Dosis beträgt 250 Mikrogramm. Folgende Dosierungsschemata sind anzuwenden:

* Frauen, die sich einer Superovulation zur Vorbereitung auf assistierte Reproduktionstechniken(ART) wie In-vitro-Fertilisation (IVF) unterziehen:

Ein Fertigpen Ovitrelle (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach der letzten

Verabreichung eines follikelstimulierenden Hormon- (FSH-) oder humanen

Menopausengonadotropin- (hMG-)Präparates angewendet, wenn die optimale Stimulation des

Follikelwachstums erreicht ist.

* Anovulatorische oder oligo-ovulatorische Frauen:

Ein Fertigpen Ovitrelle (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach Erreichen deroptimalen Stimulation des Follikelwachstums angewendet. Der Patientin wird empfohlen, am

Tag der Injektion von Ovitrelle und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Ovitrelle bei Patienten mit eingeschränkter

Nieren- oder Leberfunktion ist nicht erwiesen.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ovitrelle bei Kindern und Jugendlichen.

Zur subkutanen Anwendung. Nur solche Patientinnen sollten sich Ovitrelle selbst verabreichen, dieentsprechend geschult wurden und die die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.

Ovitrelle ist nur zum einmaligen Gebrauch.

Anweisungen zur Anwendung des Fertigpens siehe Abschnitt 6.6 und die im Umkarton mitgelieferten'Hinweise zur Anwendung“.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile,

* Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse,

* Ovarvergrößerung oder Zysten, die nicht mit einem polyzystischen Ovarialsyndromzusammenhängen,

* gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache,

* Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom.

* aktiven thromboembolischen Erkrankungen,

Ovitrelle darf nicht bei Zuständen angewendet werden, bei denen kein wirksames Ansprechen erreichtwerden kann, wie z. B. bei

* primärer Ovarialinsuffizienz,

* Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen,

* Uterus myomatosus, der eine Schwangerschaft unmöglich macht,

* Frauen nach der Menopause.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares undmögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft genau abgeklärt sein. Insbesondere müssen die

Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumoren der

Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt worden sein.

Bislang gibt es noch keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Ovitrelle für die Behandlunganderer Erkrankungen (wie Corpus-luteum-Insuffizienz oder Erkrankungen beim Mann). Daher ist

Ovitrelle bei diesen Erkrankungen nicht angezeigt.

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Ein gewisses Ausmaß einer Vergrößerung der Ovarien ist eine erwartete Auswirkung einerkontrollierten ovariellen Stimulation. Diese tritt häufiger bei Frauen mit polyzystischem

Ovarialsyndrom auf und bildet sich gewöhnlich ohne Behandlung zurück.

Im Gegensatz zu der unproblematischen Vergrößerung der Ovarien ist OHSS eine Erkrankung, diesich in unterschiedlichen Schweregraden manifestieren kann. Sie umfasst eine deutliche Vergrößerungder Ovarien, hohe Sexualhormonspiegel im Serum und eine Zunahme der Gefäßpermeabilität, die zueiner Ansammlung von Flüssigkeit in Peritoneum, Pleurahöhle und in seltenen Fällen in der

Perikardhöhle führen kann.

Ein leichtes OHSS kann Unterleibsschmerzen, abdominale Beschwerden und Distension sowievergrößerte Ovarien umfassen. Mittelschweres OHSS kann zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, im

Ultraschall erkennbarer Ascites oder eine deutliche Vergrößerung der Ovarien verursachen.

Ein schwerwiegendes OHSS umfasst darüber hinaus Symptome wie z. B. eine starke Vergrößerungder Ovarien, Gewichtszunahme, Dyspnoe oder Oligurie. Eine klinische Untersuchung kann Symptomewie z. B. Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolyt-Ungleichgewichte, Ascites, Pleuraergüsseoder akute Lungenprobleme aufzeigen. In sehr seltenen Fällen kann ein schwerwiegendes OHSSdurch Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, wie z. B. Lungenembolie, ischämischer

Schlaganfall oder Herzinfarkt, kompliziert werden.

Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung von OHSS sind u. a. junges Lebensalter, geringe

Körpermasse, polyzystisches Ovarialsyndrom, höhere Dosen exogener Gonadotropine, hohe absoluteoder schnell ansteigende Östradiolspiegel im Serum und frühere OHSS-Episoden, sowie eine hohe

Anzahl sich in ART-Zyklen entwickelnder Ovarialfollikel und Oozyten.

Die Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ovitrelle und des empfohlenen Behandlungsschemaskann die Gefahr einer ovariellen Überstimulation minimieren. Eine sonographische Überwachung der

Stimulationszyklen sowie Messungen der Östradiolspiegel werden empfohlen, um Risikofaktorenfrühzeitig zu identifizieren.

Es gibt Hinweise dafür, dass hCG bei der Auslösung von OHSS eine wichtige Rolle spielt und dassdas Syndrom schwerwiegender und länger andauernd sein kann, wenn eine Schwangerschaft eintritt.

Bei Auftreten von Symptomen einer ovariellen Überstimulation wird daher empfohlen, kein hCG zugeben und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder

Barrieremethoden zur Verhütung anzuwenden.

Da sich ein OHSS schnell (innerhalb von 24 Stunden) oder über mehrere Tage zu einem ernstenmedizinischen Notfall entwickeln kann, sollten die Patientinnen für mindestens zwei Wochen nach derhCG-Gabe beobachtet werden.

Ein leichtes oder mittelschweres OHSS bildet sich gewöhnlich spontan zurück. Beim Auftreten einesschwerwiegenden OHSS wird empfohlen, die Behandlung mit Gonadotropin abzubrechen und die

Patientin in ein Krankenhaus einzuweisen und entsprechend zu behandeln.

Mehrlingsschwangerschaften

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Häufigkeit von

Mehrlingsschwangerschaften und -geburten im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Den

Großteil der Mehrlingsschwangerschaften machen Zwillinge aus. Mehrlingsschwangerschaften,insbesondere höhergradige, können ein erhöhtes Risiko für die Mutter und ein erhöhtes Geburtsrisikodarstellen.

Um das Risiko einer höhergradigen Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird eine sorgfältige

Überwachung der Ovarien empfohlen. Bei Patientinnen, die sich einer ART unterziehen, hängt das

Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft vorwiegend von der Anzahl der eingesetzten Embryos, deren

Qualität und vom Alter der Patientin ab.

Schwangerschaftsverlust

Die Inzidenz eines Schwangerschaftsverlustes durch Fehlgeburt oder Abort ist bei Patientinnen höher,die sich einer Stimulation des Follikelwachstums zur Einleitung der Ovulation oder einer ARTunterziehen, als nach einer natürlichen Empfängnis.

Eileiterschwangerschaft

Bei Frauen mit einer Tubenerkrankung in der Vorgeschichte besteht ein erhöhtes Risiko einer

Eileiterschwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft auf eine spontane Empfängnisoder Fertilitätsbehandlungen zurückzuführen ist. Die Prävalenz einer Eileiterschwangerschaft nach

ART war Berichten zufolge in dieser Population höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Kongenitale Missbildungen

Die Prävalenz kongenitaler Missbildungen kann nach einer ART etwas höher ausfallen als nach einerspontanen Empfängnis. Dies wird auf Unterschiede bei den Merkmalen der Eltern (z. B. Alter der

Mutter, Eigenschaften der Spermien) und die höhere Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaftenzurückgeführt.

Bei Frauen mit kürzlich aufgetretenen thromboembolischen Erkrankungen oder Frauen mit allgemeinanerkannten Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie persönliche oder

Familienanamnese, kann eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für eine Verschlechterungoder das Auftreten solcher Ereignisse weiter erhöhen. Bei diesen Frauen ist der Nutzen einer

Behandlung mit Gonadotropinen gegen die Risiken abzuwägen. Es ist jedoch zu beachten, dasssowohl eine Schwangerschaft selbst als auch ein OHSS ein erhöhtes Risiko für thromboembolische

Ereignisse mit sich bringen.

Tumoren der Geschlechtsorgane

Es liegen Berichte sowohl über gut- als auch bösartige Ovarial- und andere Tumoren der

Geschlechtsorgane bei Frauen vor, die sich mehrfachen Infertilitätsbehandlungen unterzogen haben.

Es steht noch nicht fest, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren beiunfruchtbaren Frauen erhöht.

Beeinträchtigung von Serum- oder Urintests

Nach der Anwendung von Ovitrelle kann bis zu 10 Tage lang die immunologische Bestimmung vonhCG im Serum oder Urin beeinträchtigt sein und möglicherweise zu einem falsch positiven

Schwangerschaftstest führen.

Die Patientinnen sollten darauf aufmerksam gemacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Ovitrelle zusammen mit anderen

Arzneimitteln durchgeführt, jedoch wurden keine klinisch signifikanten

Arzneimittelwechselwirkungen während der Behandlung mit hCG berichtet.

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Ovitrelle während der Schwangerschaft. Erfahrungenmit einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisikooder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Es wurden keine Reproduktionsstudien mit

Choriogonadotropin alfa bei Tieren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt.

Ovitrelle ist während der Stillzeit nicht angezeigt. Es liegen keine Daten darüber vor, ob

Choriogonadotropin alfa in die Muttermilch übergeht.

Ovitrelle ist zur Anwendung bei Infertilität indiziert (siehe Abschnitt 4.1).

Ovitrelle hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Vergleichsstudien mit verschiedenen Dosierungen von Ovitrelle wurde ein OHSS mit

Ovitrelle dosisabhängig in Verbindung gebracht. Ein OHSS trat bei etwa 4% der mit Ovitrellebehandelten Patientinnen auf. Ein schwerwiegendes OHSS wurde bei weniger als 0,5% der

Patientinnen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Auflistung der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Sehr selten: Leichte bis schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag,anaphylaktischer Reaktionen und Schock

Häufig: Kopfschmerzen

Sehr selten: Thromboembolien (sowohl in Zusammenhang mit als auch unabhängig von einem

OHSS)

Häufig: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, , Übelkeit, Erbrechen

Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Diarrhö

Häufig: OHSS leichten oder mittleren Schweregrades

Gelegentlich: Schwerwiegendes OHSS

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Ovitrelle sind nicht bekannt. Es besteht jedoch die

Möglichkeit, dass eine Überdosis Ovitrelle ein OHSS auslösen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

Gonadotropine, ATC-Code: G03GA08

Ovitrelle ist ein Arzneimittel das Choriogonadotropin alfa enthält, welches durch rekombinante DNA-

Technologie hergestellt wird. Es hat die gleiche Aminosäuresequenz wie urinäres hCG.

Choriogonadotropin bindet in ovariellen Thekazellen (und Granulosazellen) an den transmembranen

LH/CG-Rezeptor, an den auch Luteinisierendes Hormon bindet.

Die pharmakodynamische Hauptwirkung bei Frauen ist die Fortsetzung der Meiose der Oozyten,

Auslösung des Follikelsprunges (Ovulation), Bildung des Corpus luteum und die Produktion von

Progesteron und Estradiol durch das Corpus luteum.

Bei Frauen wirkt Choriogonadotropin als Ersatz für den endogenen Peak des luteinisierenden

Hormons, welcher die Ovulation auslöst.

Ovitrelle wird angewendet um die abschließende Follikelreifung und frühe Luteinisierung nach der

Anwendung von Arzneimitteln, die das Follikelwachstum stimulieren, auszulösen.

In klinischen Vergleichsstudien erwies sich für die Induktion der abschließenden Follikelreifung undfrühen Luteinisierung bei assistierten Reproduktionstechniken die Verabreichung einer Dosis von250 Mikrogramm Ovitrelle als genauso wirksam wie 5.000 I.E. und 10.000 I.E. urinäres hCG. Für die

Ovulationsinduktion war eine Dosis von 250 Mikrogramm Ovitrelle genauso wirksam wie 5.000 I.E.

urinäres hCG.

Bislang fanden sich keine Anzeichen von Antikörperbildung auf Ovitrelle beim Menschen. Einewiederholte Ovitrelle-Exposition wurde nur bei männlichen Patienten untersucht. Die klinischen

Untersuchungen bei Frauen für die Indikation der ART und Anovulation waren auf einen

Behandlungszyklus beschränkt.

Nach intravenöser Anwendung wird Choriogonadotropin alfa mit einer Verteilungshalbwertszeit von4,5 Stunden im Extrazellularraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 6 Litern.

Die Gesamtclearance beträgt 0,2 l/h. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Choriogonadotropin alfaanders metabolisiert oder ausgeschieden wird als endogenes hCG.

Nach subkutaner Anwendung wird Choriogonadotropin alfa mit einer terminalen Halbwertszeit vonetwa 30 Stunden aus dem Körper eliminiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40%.

Eine Vergleichsstudie zwischen der Darreichungsform als gefriergetrocknetes Pulver und der

Darreichungsform als Injektionslösung wies Bioäquivalenz beider Darreichungsformen nach.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Studien zum kanzerogenen Potenzial wurden nicht durchgeführt. Dies ist vertretbar in

Anbetracht der Proteinnatur des Wirkstoffs und des negativen Testergebnisses bei Untersuchungen zur

Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt.

Mannitol

Methionin

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Poloxamer 188

Phosphorsäure (zur Anpassung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Anpassung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Nach dem Öffnen sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren.

3-ml-Patrone (Typ I Glas mit einem Gummistopfen aus Bromobutyl-Gummi und einer

Aluminiumbördelkappe mit Bromobutyl-Gummi), vormontiert in einem Fertigpen.

Ein Fertigpen enthält 0,5 ml Injektionslösung.

Packung mit 1 Fertigpen und 2 Injektionsnadeln (eine Ersatznadel).

Siehe die im Umkarton mitgelieferten 'Hinweise zur Anwendung“.

Nur klare, partikelfreie Lösung darf appliziert werden. Jede Nadel und jeder Pen darf nur einmalverwendet werden.

Nur solche Patientinnen sollten sich Ovitrelle selbst verabreichen, die entsprechend geschult wurdenund die die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/00/165/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. Februar 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. Februar 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.