OTEZLA 30mg tablets merkblatt medikamente

Otezla 10 mg Filmtabletten

Otezla 20 mg Filmtabletten

Otezla 30 mg Filmtabletten

Otezla 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Apremilast.

Jede Filmtablette enthält 57 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Otezla 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Apremilast.

Jede Filmtablette enthält 114 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Otezla 30 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 30 mg Apremilast.

Jede Filmtablette enthält 171 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Otezla 10 mg Filmtabletten

Rosafarbene, rautenförmige, 8 mm lange Filmtablette zu 10 mg mit der Prägung 'APR“ auf der einen

Seite und der Prägung '10“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Otezla 20 mg Filmtabletten

Braune, rautenförmige, 10 mm lange Filmtablette zu 20 mg mit der Prägung 'APR“ auf der einen

Seite und der Prägung '20“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Otezla 30 mg Filmtabletten

Beige, rautenförmige, 12 mm lange Filmtablette zu 30 mg mit der Prägung 'APR“ auf der einen Seiteund der Prägung '30“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Otezla allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln(DMARDs) ist indiziert zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen

Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diesenicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Otezla ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis(PSOR) bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, wie Ciclosporin oder

Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht (PUVA), nicht angesprochen haben oderbei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Otezla ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und

Jugendlichen ab 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, für die einesystemische Therapie infrage kommt.

Behçet-Syndrom

Otezla ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit oralen Aphthen, die mit dem

Behçet-Syndrom (BS) assoziiert sind und für die eine systemische Therapie infrage kommt.

Die Behandlung mit Otezla sollte von Spezialisten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der

Psoriasis, der Psoriasis-Arthritis oder des Behçet-Syndroms eingeleitet werden.

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis, Psoriasis oder Behçet-Syndrom

Die empfohlene Dosis von Apremilast für erwachsene Patienten beträgt 30 mg zweimal täglich oral.

Ein initiales Titrationsschema ist, wie in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt, erforderlich.

Tabelle 1: Dosistitrationsschema für erwachsene Patienten

Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6

Morgens Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Kinder und Jugendliche mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Dosis von Apremilast für Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit mittelschwerer bisschwerer Plaque-Psoriasis basiert auf dem Körpergewicht. Die empfohlene Dosis von Apremilast für

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg beträgt 20 mgzweimal täglich oral und 30 mg zweimal täglich oral für Kinder und Jugendliche mit einem

Körpergewicht von mindestens 50 kg, wie im initialen Titrationsschema in der nachfolgenden Tabelle2 dargestellt.

Tabelle 2: Dosistitrationsschema für Kinder und Jugendliche

Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6

Körpergewicht Mor- Mor- Mor- Mor- Mor- Mor-

Abends Abends Abends Abends Abendsgens gens gens gens gens gens20 kg bisweniger als 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg50 kg

Ab 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Alle Anwendungsgebiete (Psoriasis bei Erwachsenen und Kindern, Psoriasis-Arthritis,

Behçet-Syndrom)

Nach initialer Titration ist keine erneute Titration erforderlich.

Die empfohlene Dosis von Apremilast ist zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden (morgensund abends) einzunehmen, unabhängig von den Mahlzeiten.

Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde, ist diese sobald wie möglich nachzuholen. Wenn esbeinahe Zeit für die nächste Dosis ist, ist die vergessene Dosis auszulassen und die nächste Dosis zurüblichen Zeit einzunehmen.

In zulassungsrelevanten Studien wurde die größte Verbesserung innerhalb der ersten 24 Wochen der

Behandlung der PsA und der PSOR und innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung des BSbeobachtet. Ist bei einem Patienten nach diesem Zeitraum noch kein therapeutischer Nutzenerkennbar, sollte die Behandlung überdacht werden. Das Ansprechen des Patienten auf die

Behandlung sollte regelmäßig beurteilt werden.

Für diese Patientengruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis, Psoriasis oder Behçet-Syndrom

Bei erwachsenen Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance unter 30 ml pro Minute, geschätzt nach der Cockroft-Gault-Formel) sollte die

Dosis von Apremilast auf 30 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration wird indieser Patientengruppe empfohlen, Apremilast nur mit dem in Tabelle 1 angegebenen Schema fürmorgens zu titrieren und die Abenddosen auszulassen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis

Bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion istkeine Dosisanpassung erforderlich. Bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit starkeingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml pro Minute, geschätzt nach der

Cockroft-Gault-Formel) wird eine Dosisanpassung empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen miteinem Körpergewicht von mindestens 50 kg sollte die Dosis von Apremilast auf 30 mg einmal täglichund bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg auf20 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration in diesen Gruppen wirdempfohlen, Apremilast nur entsprechend dem in der oben stehenden Tabelle 2 angegebenen Schemafür morgens entsprechend der jeweiligen Körpergewichtskategorie zu titrieren und die Abenddosisauszulassen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer

Plaque-Psoriasis unter 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 20 kg oder bei anderenpädiatrischen Anwendungsgebieten sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Otezla ist zum Einnehmen. Die Filmtabletten sind im Ganzen zu schlucken und können unabhängigvon einer Mahlzeit eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen

Es liegen nach Markteinführung Berichte über schwere Fälle von Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechenim Zusammenhang mit der Anwendung von Apremilast vor. Die meisten Ereignisse traten innerhalbder ersten Behandlungswochen auf. In manchen Fällen wurden die Patienten in ein Krankenhauseingewiesen. Bei Patienten ab 65 Jahren besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für

Komplikationen. Wenn Patienten eine schwere Form von Diarrhoe, Übelkeit oder Erbrechenentwickeln, kann ein Absetzen der Behandlung mit Apremilast erforderlich sein.

Apremilast ist mit einem erhöhten Risiko für psychiatrische Erkrankungen, wie Schlaflosigkeit und

Depression, assoziiert. Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, einschließlich Suizid,wurden bei Patienten mit oder ohne Depression in der Anamnese beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Risiken und Nutzen der Aufnahme oder des Fortsetzens der Behandlung mit Apremilast solltensorgfältig abgewogen werden, wenn Patienten über frühere oder bestehende psychiatrische Symptomeberichten oder eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die wahrscheinlich psychiatrische

Ereignisse verursachen, beabsichtigt wird. Patienten und Pflegekräfte sollten angewiesen werden, denverschreibenden Arzt über jegliche Verhaltens- oder Stimmungsänderungen oder Suizidgedanken zuinformieren. Wenn bei Patienten neue psychiatrische Symptome oder eine Verschlechterungbestehender Symptome auftreten oder Suizidgedanken oder ein Suizidversuch festgestellt werden,wird empfohlen, die Behandlung mit Apremilast abzubrechen.

Stark eingeschränkte Nierenfunktion

Bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis von Otezla auf30 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosisbei einem Körpergewicht von mindestens 50 kg auf 30 mg einmal täglich und bei einem

Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg auf 20 mg einmal täglich reduziert werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Untergewichtige Patienten

Bei zu Beginn der Behandlung untergewichtigen Patienten und bei Kindern und Jugendlichen, deren

Body-Mass-Index zu Beginn der Behandlung grenzwertig bis niedrig ist, sollte das Körpergewichtregelmäßig kontrolliert werden. Bei ungeklärtem und klinisch relevantem Gewichtsverlust sollte beidiesen Patienten eine ärztliche Abklärung erfolgen und das Absetzen der Behandlung erwogenwerden.

Otezla enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung des starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Enzyminduktors

Rifampicin kam es zu einer Abnahme der systemischen Apremilast-Exposition, die zu einem

Wirksamkeitsverlust von Apremilast führen kann. Deshalb wird die Anwendung starker CYP3A4-

Enzyminduktoren (z.B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut)zusammen mit Apremilast nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Apremilast mitmehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve (AUC) und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um etwa 72 % bzw.

43 %. Die Apremilast-Exposition nimmt bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-

Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen.

In klinischen Studien wurde Apremilast zusammen mit topischer Therapie (darunter Kortikosteroide,

Kohlenteer-Shampoo und Salicylsäure-haltige Präparate zur Kopfhautbehandlung) und UVB-

Phototherapie angewendet.

Zwischen Ketoconazol und Apremilast bestand keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung.

Apremilast kann zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol angewendetwerden.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis bestand zwischen Apremilast und Methotrexat keinepharmakokinetische Wechselwirkung. Apremilast kann zusammen mit Methotrexat angewendetwerden.

Zwischen Apremilast und oralen Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol und Norgestimat enthalten,bestand keine pharmakokinetische Wechselwirkung. Apremilast kann zusammen mit oralen

Kontrazeptiva angewendet werden.

Bevor mit der Behandlung begonnen werden kann, ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Frauenim gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der

Behandlung eine Schwangerschaft zu verhindern.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Apremilast bei Schwangeren vor.

Apremilast ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Zu den

Auswirkungen von Apremilast auf die Trächtigkeit gehörten embryofetale Verluste bei Mäusen und

Affen sowie vermindertes fetales Gewicht und verzögerte Ossifikation bei Mäusen bei höheren Dosenals der derzeit höchsten, beim Menschen empfohlenen Dosis. Bei einer Exposition, welche dem1,3-Fachen der klinischen Exposition entsprach, wurden keine solchen Auswirkungen bei Tierenbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Apremilast wurde in der Milch laktierender Mäuse nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nichtbekannt, ob Apremilast oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für dasgestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher soll Apremilast während der Stillzeit nichtangewendet werden.

Beim Menschen liegen keine Daten zur Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien an Mäusenwurden bei männlichen Tieren beim 3-Fachen der klinischen Exposition und bei weiblichen Tierenbeim 1-Fachen der klinischen Exposition keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilitätbeobachtet. Präklinische Daten zur Fertilität siehe Abschnitt 5.3.

Apremilast hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten für Apremilast bei Erwachsenen mit PsA und PSOR berichteten Nebenwirkungensind Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GIT) einschließlich Diarrhoe (15,7 %) und Übelkeit(13,9 %). Zu den weiteren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehören Infektionen der oberen

Atemwege (8,4 %), Kopfschmerz (7,9 %) und Spannungskopfschmerz (7,2 %). Diese sind meist leichtoder mäßig.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Apremilast bei Erwachsenenmit BS sind Diarrhoe (41,3 %), Übelkeit (19,2 %), Kopfschmerz (14,4 %), Infektion der oberen

Atemwege (11,5 %), Schmerzen im Oberbauch (8,7 %), Erbrechen (8,7 %) und Rückenschmerzen(7,7 %) und sind meist leicht bis mittelschwer.

Die gastrointestinalen Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der

Behandlung auf und klangen in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder ab.

Überempfindlichkeitsreaktionen werden gelegentlich beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Die Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden, welche mit Apremilastbehandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit für alle Nebenwirkungenaufgeführt. Innerhalb jeder SOC und Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nachabsteigendem Schweregrad aufgeführt.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden anhand von Daten erwachsener Patienten aus demklinischen Entwicklungsprogramm von Apremilast und Erfahrungen nach der Markteinführungermittelt. Bei den angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen handelt essich um die Häufigkeiten in den Apremilast-Armen der vier Phase-III-Studien bei PsA (n = 1 945)bzw. der beiden Phase-III-Studien bei PSOR (n = 1 184) und in der Phase-III-Studie bei BS (n = 207).

In Tabelle 3 ist die höchste Häufigkeit der beiden Datenbestände angegeben.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Psoriasis-Arthritis (PsA), Psoriasis(PSOR) und des Behçet-Syndroms (BS)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und Sehr häufig Infektion der oberen Atemwegeaparasitäre Bronchitis

Häufig

Erkrankungen Nasopharyngitis*

Erkrankungen des

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Immunsystems

Stoffwechsel- und

Häufig verminderter Appetit*

Ernährungsstörungen

Schlaflosigkeit

Psychiatrische Häufig

Erkrankungen

Gelegentlich Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Sehr häufig Kopfschmerz*, a

Erkrankungen des

Migräne*

Nervensystems Häufig

Spannungskopfschmerz*

Erkrankungen der

Atemwege, des

Häufig Husten

Brustraums und

Mediastinums

Diarrhoe*

Sehr häufig

Übelkeit*

Erbrechen*

Erkrankungen des Dyspepsie

Gastrointestinaltrakts Häufig Häufiger Stuhlgang

Oberbauchschmerzen*

Gastroösophageale Refluxkrankheit

Gelegentlich Gastrointestinale Blutungen

Erkrankungen der Ausschlag

Gelegentlich

Haut und des Urtikaria

Unterhautgewebes Nicht bekannt Angioödem

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Häufig Rückenschmerzen*

Knochenerkrankungen

Allgemeine

Erkrankungen und

Häufig Fatigue

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Gelegentlich Gewichtsverlust

*Diese Nebenwirkungen wurden in mindestens einem Fall als schwerwiegend angegeben.a Häufigkeit bei PsA und PSOR als häufig berichtet

In klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung wurden gelegentlich Fälle von

Suizidgedanken und suizidalem Verhalten berichtet, während nach Markteinführung über vollendeten

Suizid berichtet wurde. Patienten und Pflegekräfte sollten angewiesen werden, den verschreibenden

Arzt über jegliche Suizidgedanken zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Körpergewichtsverlust

Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemäßig kontrolliert. Der mittlerebeobachtete Gewichtsverlust bei den bis zu 52 Wochen mit Apremilast behandelten erwachsenen

PsA- und PSOR-Patienten betrug 1,99 kg. Insgesamt wurde bei 14,3 % der mit Apremilastbehandelten Patienten ein Gewichtsverlust zwischen 5 und 10 % beobachtet, während bei 5,7 % dermit Apremilast behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von mehr als 10 % beobachtet wurde. Beikeinem dieser Patienten wurden infolge des Gewichtsverlustes manifeste klinische Folgen verzeichnet.

Insgesamt 0,1 % der mit Apremilast behandelten Patienten setzten die Behandlung wegen der

Nebenwirkung Gewichtsverlust ab. Der mittlere beobachtete Gewichtsverlust bei erwachsenen

BS-Patienten, die über 52 Wochen mit Apremilast behandelt wurden, lag bei 0,52 kg. Insgesamtwurde bei 11,8 % der mit Apremilast behandelten Patienten ein Gewichtsverlust zwischen 5 und 10 %beobachtet, während bei 3,8 % der mit Apremilast behandelten Patienten ein Gewichtsverlust vonmehr als 10 % beobachtet wurde. Bei keinem dieser Patienten wurden infolge des Gewichtsverlustsmanifeste klinische Folgen beobachtet. Keiner der Patienten brach die Studie aufgrund der

Nebenwirkung Gewichtsverlust ab.

Siehe zusätzlichen Warnhinweis in Abschnitt 4.4 für Patienten, die zu Beginn der Behandlunguntergewichtig sind.

Nach Markteinführung liegen Erfahrungsberichte vor, dass für ältere Patienten ab 65 Jahrenmöglicherweise ein erhöhtes Risiko von Komplikationen durch schwere Diarrhoe, Übelkeit und

Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

Die Sicherheit von Apremilast wurde bei PsA-, PSOR- oder BS-Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion nicht untersucht.

In den klinischen Studien zu PsA, zu PSOR oder zum BS war das bei Patienten mit leichteingeschränkter Nierenfunktion beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Patienten mitnormaler Nierenfunktion. In den klinischen Studien wurde die Sicherheit von Apremilast bei PsA-,

PSOR- oder BS-Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht evaluiert.

Die Sicherheit von Apremilast wurde im Rahmen einer 52-wöchigen klinischen Prüfung bei Kindernund Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis(SPROUT-Studie) beurteilt. Das im Rahmen der Studie beobachtete Sicherheitsprofil von Apremilastentsprach dem Sicherheitsprofil, das zuvor bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Plaque-Psoriasis nachgewiesen wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Apremilast wurde bei gesunden Probanden in einer maximalen Tagesgesamtdosis von 100 mg(eingenommen als 50 mg zweimal täglich) über 4,5 Tage untersucht, ohne dass sich ein Hinweis aufdosislimitierende Toxizitäten ergeben hat. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf

Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen und eine entsprechendesymptomatische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patientensymptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,

ATC-Code: L04AA32

Apremilast, ein oraler niedermolekularer Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor, wirkt intrazellulärdurch Modulation eines Netzwerks pro- und antiinflammatorischer Mediatoren. PDE4 ist eine fürzyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen dominante PDE.

Durch PDE4-Hemmung werden die intrazellulären cAMP-Spiegel angehoben, wodurch es wiederumdurch Modulation der Expression von TNF-α, IL-23, IL-17 und anderen inflammatorischen Zytokinenzur Downregulation der Entzündungsreaktion kommt. Zyklisches AMP moduliert ferner die

Konzentrationen antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10. Es wird angenommen, dass diese pro-und antiinflammatorischen Mediatoren am Krankheitsgeschehen der Psoriasis-Arthritis und Psoriasisbeteiligt sind.

In klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis-Arthritis bewirkte Apremilast eine signifikante

Modulation, jedoch keine vollständige Hemmung der Plasmaproteinspiegel von IL-1α, IL-6, IL-8,

MCP-1, MIP-1β, MMP-3 und TNF-α. Nach 40-wöchiger Behandlung mit Apremilast kam es zu einer

Abnahme der Plasmaproteinspiegel von IL-17 und IL-23 und einem Anstieg von IL-10. In klinischen

Studien an Psoriasis-Patienten verminderte Apremilast die Epidermisdicke der von Läsionenbefallenen Haut, die Infiltration durch Entzündungszellen und die Expression proinflammatorischer

Gene, einschließlich derjenigen für induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A,

IL-22 und IL-8. In klinischen Studien bei Patienten mit Behçet-Syndrom, die mit Apremilastbehandelt wurden, bestand eine signifikante positive Korrelation zwischen der Veränderung des

TNF-alpha im Plasma und der klinischen Wirksamkeit, gemessen an der Anzahl der oralen Aphthen.

In Dosen bis zu 50 mg zweimal täglich führte Apremilast bei gesunden Probanden zu keiner

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in 3 multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) mitähnlichen Design an erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥ 3 geschwollene Gelenke und≥ 3 druckschmerzempfindliche Gelenke) trotz Vortherapie mit niedermolekularen oder biologischen

DMARDs beurteilt. Insgesamt wurden 1 493 Patienten randomisiert und entweder mit Placebo odermit Apremilast 20 mg oder Apremilast 30 mg zweimal täglich oral behandelt.

Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der

Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm)erforderlich. Apremilast wurde als Monotherapie (34,8 %) oder in Kombination mit stabilen Dosenniedermolekularer DMARDs (65,2 %) angewendet. Dabei erhielten Patienten Apremilast in

Kombination mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen: Methotrexat (MTX; ≤ 25 mg/Woche;54,5 %), Sulfasalazin (SSZ; ≤ 2 g/Tag; 9,0 %) und Leflunomid (LEF; ≤ 20 mg/Tag; 7,4 %). Eine

Begleitbehandlung mit biologischen DMARDs, darunter auch TNF-Blocker, war nicht erlaubt. In die3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen, einschließlich symmetrische

Polyarthritis (62,0 %), asymmetrische Oligoarthritis (26,9 %), Arthritis mit Befall der distalen

Interphalangealgelenke (DIP) (6,2 %), Arthritis mutilans (2,7 %) und prädominante Spondylitis(2,1 %). Patienten mit vorbestehender Enthesiopathie (63 %) und vorbestehender Daktylitis (42 %)wurden in die Studien eingeschlossen. Eine Vortherapie nur mit niedermolekularen DMARDs wurdebei insgesamt 76,4 % der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22,4 % der

Patienten angegeben, darunter 7,8 % mit Versagen einer biologischen DMARD-Vortherapie. Diemediane Dauer der PsA-Erkrankung betrug 5 Jahre.

Das Studiendesign sah vor, dass Patienten, die in ihren druckschmerzempfindlichen undgeschwollenen Gelenken bis Woche 16 keine mindestens 20%ige Verbesserung aufwiesen, als sog.

Nonresponder einzustufen waren. Placebo-Nonresponder wurden verblindet im Verhältnis 1:1entweder auf Apremilast 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich re-randomisiert. In

Woche 24 wurden alle noch verbliebenen Placebo-Patienten entweder auf Apremilast 20 mg oder30 mg zweimal täglich umgestellt. Nach 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten die

Behandlung mit Apremilast 20 mg oder 30 mg im Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien

PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren(260 Wochen) unverblindet fortsetzen.

Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil an Patienten, die bis Woche 16 ein American Collegeof Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen] erreichten.

Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und

Symptome der PsA, erhoben anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu

Placebo. Der prozentuale Anteil der Patienten mit ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechen in den

Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie die gepoolten Daten für die Studien

PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sind für Apremilast 30 mg zweimal täglich bis Woche 16 in

Tabelle 4 dargestellt. Die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten wurden bis Woche 24aufrechterhalten.

Bei den Patienten, die initial auf die Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiertworden waren, wurden die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bei gepoolter Auswertung der

Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten(Abbildung 1).

Tabelle 4: Prozentualer Anteil der Patienten mit ACR-Ansprechen in den Studien PALACE 1,

PALACE 2 und PALACE 3 sowie bei gepoolter Auswertung der Studien bis Woche 16

PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 GEPOOLT

Placebo Apremilast Placebo Apremilast Placebo Apremilast Placebo Apremilast30 mg 30 mg 30 mg 30 mgzweimal zweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich täglich+/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/-

DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs

Na N = 168 N = 168 N = 159 N = 162 N = 169 N = 167 N = 496 N = 497

ACR 20a

Woche 16 19,0 % 38,1 %** 18,9 % 32,1 %* 18,3 % 40,7 %** 18,8 % 37,0 %**

ACR 50

Woche 16 6,0 % 16,1 %* 5,0 % 10,5 % 8,3 % 15,0 % 6,5 % 13,9 %**

ACR 70

Woche 16 1,2 % 4,2 % 0,6 % 1,2 % 2,4 % 3,6 % 1,4 % 3,0 %

*p ≤ 0,01 für Apremilast vs. Placebo.

**p ≤ 0,001 für Apremilast vs. Placebo.a N ist die Anzahl randomisierter und behandelter Patienten.

Abbildung 1: Prozentualer Anteil von ACR20-/ACR50-/ACR70-Respondern bis einschließlich

Woche 52 in der gepoolten Auswertung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3(NRI*)0 16 24 40 52

Studienwoche

Endpunkt n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%)

ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1)

ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1)

ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6)

Endpunkt ACR 20 ACR 50 ACR 70

*NRI: Nonresponder-Imputation. Studienteilnehmer, die vor dem jeweiligen Zeitpunkt bereits vorzeitig ausgeschieden waren, und

Studienteilnehmer, für die zum jeweiligen Zeitpunkt nicht genügend Daten für eine eindeutige Bestimmung des Ansprechstatus vorlagen,werden als Nonresponder gezählt.

Von den 497 initial auf Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten erhielten 375(75 %) Patienten in Woche 52 immer noch diese Behandlung. Bei diesen Patienten betrugen die

ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bis Woche 52 57 %, 25 % bzw. 11 %. Von diesen 497 initialauf Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten traten 375 (75 %) in die Langzeit-

Verlängerungsstudien ein; von diesen erhielten 221 Patienten (59 %) diese Behandlung bis Woche260. Das ACR-Ansprechen blieb in den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahreerhalten.

Die in der mit Apremilast behandelten Gruppe beobachteten Ansprechraten waren bei Patienten mitbzw. ohne Begleittherapie mit DMARDs, einschließlich MTX, vergleichbar. Bei den mit DMARDsoder Biologika vortherapierten Patienten, die Apremilast erhielten, war das ACR20-Ansprechen bis

Woche 16 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten größer.

Ähnliche ACR-Ansprechraten wurden bei Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen,einschließlich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit den Unterformen

Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war zu gering, um eine aussagekräftige Bewertung zuerlauben.

In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 waren die Verbesserungen der

Krankheitsaktivitätsskala (Disease Activity Scale, DAS) 28 mit C-reaktivem Protein (CRP) und der

Anteil von Patienten, die ein modifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsARC) erreichten, bis Woche 16in der Apremilast-Gruppe größer im Vergleich zu Placebo (nominaler p-Wert p ≤ 0,0004 bzw.

p ≤ 0,0017). Diese Verbesserungen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welchediejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiertworden waren, wurden der DAS28(CRP)-Score und das PsARC-Ansprechen bis einschließlich

Woche 52 aufrechterhalten.

Bis Woche 16 und 24 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten Verbesserungen bei denfür die Psoriasis-Arthritis charakteristischen Parametern der peripheren Krankheitsaktivität (z. B.

Ansprechrate +/- SE (%)

Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl (druck)schmerzempfindlicher Gelenke, Daktylitis und

Enthesitis) und den Hautmanifestationen der Psoriasis beobachtet. Bei den Patienten, welche diejenige

Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert wordenwaren, wurden diese Verbesserungen bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Das klinische Ansprechen der gleichen Parameter der peripheren Krankheitsaktivität und der

Hautmanifestationen der Psoriasis wurde in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren

Behandlung aufrechterhalten.

Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die mit Apremilast behandelten Patienten wiesen bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo in

PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie bei der gepoolten Auswertung dieser Studien einestatistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktion auf, erhoben anhand der Veränderungdes Disability Index aus dem Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes (HAQ-DI)gegenüber Baseline. Die Verbesserung der HAQ-DI-Scores wurde bis Woche 24 aufrechterhalten.

Bei den Patienten, die initial auf die Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiertworden waren, lag die Veränderung des HAQ-DI-Score gegenüber Baseline in Woche 52 bei -0,333 inder Gruppe Apremilast 30 mg zweimal täglich bei einer gepoolten Analyse der offenen Phase der

Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3.

In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apremilast behandelten

Patienten bis Woche 16 und 24 im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen dergesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der gegenüber Baselineerhobenen Veränderungen in der Domäne physische Funktion (PF) des Gesundheitsfragebogens Short

Form Health Survey Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der

Therapie chronischer Erkrankung - Fatigue (FACIT-Fatigue). Bei den Patienten, welche diejenige

Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie initial zu Studienbeginn randomisiertworden waren, wurde die Verbesserung der physischen Funktion und des FACIT-Fatigue-Score biseinschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Die verbesserte körperliche Funktion, beurteilt anhand des HAQ-DI und der SF36v2PF-Domäne, unddie FACIT-Fatigue-Scores wurden in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren

Behandlung aufrechterhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in zwei multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, inwelche insgesamt 1 257 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossenwurden, bei denen ≥ 10 % der Körperoberfläche (KOF) betroffen war, der Score des Index zur

Beurteilung von Fläche und Schweregrad der Psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12und die Gesamtbeurteilung des Arztes (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (mittelschweroder schwer) war und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen.

Diese Studien waren bis einschließlich Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die

Patienten für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 auf Apremilast 30 mg zweimal täglichoder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase) und von Woche 16 bis 32 erhielten alle

Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase). Während der randomisierten

Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich auf

Apremilast randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores(PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50)(ESTEEM 2) erreichten, in Woche 32 entweder auf Placebo oder auf Apremilast 30 mg zweimaltäglich re-randomisiert. Patienten, die auf Placebo re-randomisiert wurden und die ihr PASI-75-

Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50 % ihrer PASI-Verbesserung bis Woche 32 gegenüber Baseline(ESTEEM 2) einbüßten, wurden erneut mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten,welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die initial auf Placeborandomisiert worden waren, erhielten weiterhin Apremilast bis Woche 52. Die Anwendung vonniederpotenten topischen Kortikosteroiden im Gesicht, in den Achselhöhlen und in der Leistenbeugesowie von Kohleteer-Shampoos und/oder Salicylsäure-haltigen Präparaten zur Kopfhautbehandlungwar während der gesamten Studien zulässig. Darüber hinaus wurde Studienteilnehmern, die bis

Woche 32 in ESTEEM 1 kein PASI-75-Ansprechen bzw. in ESTEEM 2 kein PASI-50-Ansprechenerreicht hatten, ab diesem Zeitpunkt gestattet, zusätzlich zur Behandlung mit Apremilast 30 mgzweimal täglich topische Psoriasis-Therapien und/oder eine Phototherapie anzuwenden.

Nach 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten die Behandlung mit 30 mg Apremilast im

Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 für eine

Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren (260 Wochen) unverblindet fortsetzen.

Primärer Endpunkt war in beiden Studien der prozentuale Anteil von Patienten, die bis Woche 16 ein

PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der prozentuale Anteil von

Patienten, die bis Woche 16 einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1)erreichten.

Bei Baseline betrug der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und der prozentuale Anteil von

Patienten mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0 % bzw. 29,8 %, wobei dermittlere KOF-Befall bei Baseline 25,19 % (Median 21,0 %) betrug. Etwa 30 % aller Patienten hattenzur Behandlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54 % eine konventionelle systemischeund/oder biologische Vortherapie erhalten (darunter auch Therapieversager), davon 37 % einekonventionelle systemische Vorbehandlung und 30 % eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittelder Patienten war weder mit einer Phototherapie noch mit einer konventionellen systemischen oderbiologischen Therapie vorbehandelt worden. Bei insgesamt 18 % der Patienten war eine

Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte bekannt.

Die prozentualen Anteile von Patienten mit einem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen undeinem sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) sind in der nachfolgenden Tabelle 5dargestellt. Die Behandlung mit Apremilast bewirkte eine im Vergleich zu Placebo signifikante

Verbesserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des prozentualen

Anteils von Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen bis Woche 16. Auch anhand des sPGA-Scoresund der PASI-50- und PASI-90-Ansprechraten konnten bis Woche 16 klinische Verbesserungen belegtwerden. Außerdem wurde für Apremilast ein Therapienutzen bei verschiedenen Manifestationen der

Psoriasis, einschließlich Pruritus, Nagelbefall, Kopfhautbefall, und in Bezug auf Parameter der

Lebensqualität nachgewiesen.

Tabelle 5: Klinisches Ansprechen bis Woche 16 in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2(FASa, LOCFb)

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Placebo 30 mg zweimal Placebo 30 mg zweimaltäglich APR* täglich APR*

N 282 562 137 274

PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8)sPGAd 'befallsfrei“ oder'nahezu befallsfrei“, n 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)(%)

PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5)

PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8)

Prozentuale Veränderunge -6,9 -47,8 -6,1 -48,4der befallenen KOF (%)± 38,95 ± 38,48 ± 47,57 ± 40,78

Mittelwert ± SD

Veränderung desf -7,3 -31,5 -12,2 -33,5

Pruritus-VAS-Werts± 27,08 ± 32,43 ± 30,94 ± 35,46(mm), Mittelwert ± SD

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Placebo 30 mg zweimal Placebo 30 mg zweimaltäglich APR* täglich APR*

Veränderung des DLQIg, -2,1 -6,6 -2,8 -6,7

Mittelwert ± SD ± 5,69 ± 6,66 ± 7,22 ± 6,95

Veränderung des SF-36 -1,02 2,39 0,00 2,58

MCSh, Mittelwert ± SD ± 9,161 ± 9,504 ± 10,498 ± 10,129

* p < 0,0001 für alle Vergleiche Apremilast versus Placebo, außer für PASI-90 und Veränderung des SF-36

MCS in der Studie ESTEEM 2 - dort p = 0,0042 bzw. p = 0,0078.a FAS = Full Analysis Set (vollständiges Auswertungskollektiv)b LOCF= Last Observation Carried Forward (Fortschreiben des jeweils zuletzt erhobenen Werts)c PASI = Psoriasis Area and Severity Index (Index zur Beurteilung von Fläche und Schweregrad der Psoriasis)d sPGA = Static Physician Global Assessment (Gesamtbeurteilung des Arztes)e KOF = Körperoberflächef VAS = visuelle Analogskala; 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wertg DLQI = Dermatology Life Quality Index (Dermatologischer Lebensqualitätsfragebogen); 0 = bester Wert,30 = schlechtester Werth SF-36 MCS = Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary(Gesundheitsfragebogen, Summenscore für die psychische Gesundheit)

Der klinische Nutzen von Apremilast wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welcheanhand von demographischen und klinischen Charakteristika der Erkrankung bei Baseline(einschließlich Psoriasis-Erkrankungsdauer und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte)definiert wurden. Der klinische Nutzen von Apremilast wurde zudem unabhängig von einer erhaltenen

Psoriasis-Vortherapie und vom Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien nachgewiesen. Über alle nachdem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet.

Das Ansprechen auf Apremilast setzte rasch ein, wobei bereits zu Woche 2 im Vergleich zu Placebosignifikant größere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschließlich PASI,

Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurdegenerell zu Woche 16 erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.

In beiden Studien blieb die mittlere prozentuale PASI-Verbesserung gegenüber Baseline während derrandomisierten Therapie-Absetzphase bei den in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten

Patienten stabil (Tabelle 6).

Tabelle 6: Persistenz der Wirkung bei denjenigen Studienteilnehmern, die in Woche 0 auf APR30 zweimal täglich randomisiert und in Woche 32 auf APR 30 zweimal täglich bis Woche 52 re-randomisiert wurden

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Patienten, die bis Woche 32 Patienten, die bis Woche 32

Zeitpunktein PASI-75-Ansprechen ein PASI-50-Ansprechenerreichten erreichten

Prozentuale PASI- Woche 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23

Veränderung Woche 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42gegenüber Baseline,

Mittelwert (%) ± Woche 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91

SDa

DLQI- Woche 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41

Veränderung Woche 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92gegenüber Baseline,a Woche 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27

Mittelwert ± SD

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Patienten, die bis Woche 32 Patienten, die bis Woche 32

Zeitpunktein PASI-75-Ansprechen ein PASI-50-Ansprechenerreichten erreichten

Prozentualer Anteil Woche 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8)von Studien- Woche 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0)teilnehmern miteiner Gesamt-beurteilung des

Arztes zur Psoriasis Woche 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1)mit Kopfhautbefall(ScPGA) von 0 oder1, n/N (%)ba Umfasst in Woche 32 auf APR 30 zweimal täglich re-randomisierte Studienteilnehmer mit einem

Ausgangswert (Baseline) und einem Post-Baseline-Wert in der beurteilten Studienwoche.b N basiert auf Studienteilnehmern mit mäßig oder stärker ausgeprägtem Kopfhautbefall der Psoriasis bei

Baseline, die in Woche 32 auf APR 30 zweimal täglich re-randomisiert wurden. Studienteilnehmer mitfehlenden Werten wurden als Nonresponder gezählt.

In der Studie ESTEEM 1 wiesen etwa 61 % der in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten

Patienten bis Woche 52 ein PASI-75-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens

PASI-75-Ansprechen, die in Woche 32 für die randomisierte Therapie-Absetzphase auf Placebore-randomisiert wurden, waren 11,7 % bis Woche 52 PASI-75-Responder. Die mediane Zeit bis zum

Verlust des PASI-75-Ansprechens betrug bei den auf Placebo re-randomisierten Patienten5,1 Wochen.

In der Studie ESTEEM 2 wiesen etwa 80,3 % der in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten

Patienten bis Woche 52 ein PASI-50-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens PASI-50-

Ansprechen, die in Woche 32 auf Placebo re-randomisiert wurden, waren 24,2 % bis Woche 52

PASI-50-Responder. Die mediane Zeit bis zum Verlust von 50 % ihrer in Woche 32 verzeichneten

PASI-Verbesserung betrug 12,4 Wochen.

Nach dem randomisierten Absetzen der Therapie in Woche 32 erreichten etwa 70 % der Patienten inder Studie ESTEEM 1 und 65,6 % der Patienten in der Studie ESTEEM 2 nach Wiederaufnahme der

Behandlung mit Apremilast erneut ein PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. ein PASI-50-

Ansprechen (ESTEEM 2). Bedingt durch den Studienaufbau war die Dauer der erneuten Behandlungunterschiedlich und reichte von 2,6 bis zu 22,1 Wochen.

In der Studie ESTEEM 1 war es den zu Studienbeginn auf Apremilast randomisierten Patienten, diebis Woche 32 kein PASI-75-Ansprechen erreichten, erlaubt, zwischen Woche 32 und 52 gleichzeitigtopische Therapien und/oder eine UVB-Phototherapie anzuwenden. Von diesen Patienten erreichtenunter Apremilast und begleitender topischer Therapie und/oder Phototherapie bis Woche 52 12 % ein

PASI-75-Ansprechen.

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bis Woche 16 bei den Patienten unter Apremilastim Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der

Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des Nagelpsoriasis-

Schweregradindex (NAPSI) gegenüber Baseline, beobachtet (p < 0,0001 bzw. p = 0,0052). Weitere

Verbesserungen der Nagelpsoriasis wurden bis Woche 32 bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit

Apremilast behandelt wurden.

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bei den Patienten mit mindestens mäßiger

Ausprägung des Psoriasis-Kopfhautbefalls (≥ 3) unter Apremilast im Vergleich zu den mit Placebobehandelten Patienten signifikante Verbesserungen beobachtet, erhoben anhand des prozentualen

Anteils von Patienten, die bis Woche 16 eine Gesamtbeurteilung des Arztes zur Psoriasis mit

Kopfhautbefall (Scalp Psoriasis Physician´s Global Assessment, ScPGA) von befallsfrei (0) oderminimal (1) erreichten (p < 0,0001 für beide Studien). Die Verbesserungen wurden bei den in

Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Studienteilnehmern im Allgemeinen bis Woche 52aufrechterhalten (Tabelle 6).

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bei den Patienten unter Apremilast im Vergleichzu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhobenanhand des Dermatologischen Lebensqualitätsfragebogens (DLQI) und des SF-36v2MCS,nachgewiesen (Tabelle 5). Die DLQI-Verbesserungen wurden bei den in Woche 32 auf Apremilastre-randomisierten Studienteilnehmern bis Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 6). Außerdem wurde inder Studie ESTEEM 1 bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebogruppe einesignifikante Verbesserung im Fragebogen Work Limitations Questionnaire (WLQ-25) Index erreicht.

Von den 832 Patienten, die initial auf eine Behandlung mit 30 mg Apremilast zweimal täglichrandomisiert wurden, traten 443 Patienten (53 %) in die offenen Verlängerungsstudien ESTEEM 1und ESTEEM 2 ein; davon wurden 115 Patienten (26 %) in Woche 260 noch behandelt. Bei den

Patienten, die Apremilast in der offenen Verlängerung der Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2beibehielten, blieben die Verbesserungen in Bezug auf den PASI-Score, die betroffene KOF, Juckreiz,

Nägel und Lebensqualitätsparameter generell für bis zu 5 Jahre erhalten.

Die Langzeit-Sicherheit von Apremilast 30 mg zweimal täglich bei Patienten mit Psoriasis-Arthritisund Psoriasis wurde über eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren bewertet. Die

Langzeiterfahrung in offenen Verlängerungsstudien mit Apremilast war generell vergleichbar mit derin den 52-wöchigen Studien.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Bei 245 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis (einschließlich) 17 Jahren mit mittelschwererbis schwerer Plaque-Psoriasis, bei denen eine Phototherapie oder eine systemische Therapie infragekam, wurde eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SPROUT)durchgeführt. Bei den aufgenommenen Studienteilnehmern betrug der sPGA-Score ≥ 3 (mittelschwereoder schwere Erkrankung), der KOF-Befall ≥ 10 % und der PASI-Score ≥ 12, wobei die Psoriasis mittopischer Therapie unzureichend kontrolliert war oder diese nicht infrage kam.

Die Studienteilnehmer wurden für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 entweder auf

Apremilast (n = 163) oder Placebo (n = 82) randomisiert. Studienteilnehmer mit einem bei

Studienbeginn vorliegenden Körpergewicht von 20 kg bis < 50 kg erhielten Apremilast 20 mgzweimal täglich oder Placebo zweimal täglich. Studienteilnehmer mit einem bei Studienbeginnvorliegenden Körpergewicht von ≥ 50 kg erhielten Apremilast 30 mg zweimal täglich oder Placebozweimal täglich. In Woche 16 wurde die Behandlung der Placebo-Gruppe bis einschließlich Woche 52auf Apremilast umgestellt (wobei die Dosis auf dem jeweiligen bei Studienbeginn vorliegenden

Körpergewicht basierte), während die Apremilast-Gruppe den Wirkstoff (gemäß ihrer ursprünglichen

Dosierungszuweisung) bis einschließlich Woche 52 weiterhin erhielt. Die Studienteilnehmer durftenim Gesicht, an den Achseln und an der Leiste niedrigpotente oder schwache topische Kortikosteroideund nur bei Körperläsionen wirkstofffreie Feuchtigkeitscremes für die Haut anwenden.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Woche 16 ein sPGA-Ansprechenerreichten (definiert als Score 'befallsfrei“ [0] oder 'nahezu befallsfrei“ [1] mit einer Reduktiongegenüber Studienbeginn um mindestens 2 Punkte). Der wesentliche sekundäre Endpunkt war der

Anteil der Studienteilnehmer, die bis Woche 16 ein PASI-75-Ansprechen erreichten (definiert als

Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 75 %). Die sonstigen Endpunktein Woche 16 umfassten den Anteil der Studienteilnehmer, die ein PASI-50-Ansprechen erreichten(Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 50 %), ein PASI-90-

Ansprechen (Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 90 %) und ein

Ansprechen im Dermatologischen Lebensqualitätsfragebogen für Kinder (Dermatology Life Quality

Index, CDLQI) (CDLQI-Gesamtscore von 0 oder 1), eine prozentuale Veränderung der befallenen

KOF gegenüber Studienbeginn, eine Veränderung des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn und eine

Veränderung des CDLQI-Gesamtscores gegenüber Studienbeginn.

Das Alter der aufgenommenen Studienteilnehmer lag im Bereich von 6 bis 17 Jahren. Dabei betrugder Altersmedian 13 Jahre; 41,2 % der Studienteilnehmer waren 6 bis 11 Jahre alt und 58,8 % der

Studienteilnehmer 12 bis 17 Jahre alt. Der mittlere KOF-Befall bei Studienbeginn betrug 31,5 %(Median: 26,0 %), der mittlere PASI-Score bei Studienbeginn 19,8 (Median: 17,2), der Anteil der

Studienteilnehmer mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) bei Studienbeginn 75,5 % und miteinem sPGA-Score von 4 (schwer) bei Studienbeginn 24,5 %. Von den eingeschlossenen

Studienteilnehmern hatten 82,9 % zuvor noch keine konventionelle systemische Therapie erhalten,82,4 % zuvor noch keine Phototherapie und 94,3 % zuvor noch nie ein Biologikum.

Die Wirksamkeitsergebnisse von Woche 16 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse von Woche 16 bei Kindern und Jugendlichen mitmittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (ITT-Population)

SPROUT

Endpunkta Placebo Apremilast

Anzahl der randomisierten Studienteilnehmer N = 82 N = 163sPGA-Ansprechenb 11,5 % 33,1 %

PASI-75-Ansprechenb 16,1 % 45,4 %

PASI-50-Ansprechenb 32,1 % 70,5 %

PASI-90-Ansprechenb 4,9 % 25,2 %

Prozentuale Veränderung der befallenen KOF gegenüber -21,82 ± 5,104 -56,59 ± 3,558

Studienbeginnc

Veränderung des CDLQI-Scores gegenüber Studienbeginnc, d -3,2 ± 0,45 -5,1 ± 0,31

Anzahl der Studienteilnehmer mit einem CDLQI-Score von ≥ 2

N = 76 N = 148bei Studienbeginn

CDLQI-Ansprechenb 31,3 % 35,4 %

CDLQI = Children’s Dermatology Life Quality Index (Dermatologischer Lebensqualitätsfragebogen für Kinder);

ITT = Intent-To-Treat; KOF = Körperoberfläche; PASI = Psoriasis Area and Severity Index (Index zur Beurteilung von

Fläche und Schweregrad der Psoriasis); sPGA = Static Physician Global Assessment (Gesamtbeurteilung des Arztes)a Apremilast 20 mg oder 30 mg zweimal täglich vs. Placebo in Woche 16; p-Wert < 0,0001 für sPGA-Ansprechen und

PASI-75-Ansprechen, nominaler p-Wert < 0,01 für alle sonstigen Endpunkte außer CDLQI-Ansprechen (nominalerp-Wert 0,5616)b Anteil der Studienteilnehmer, die ein Ansprechen erreichtenc Mittelwert gemäß Methode der kleinsten Quadrate +/- Standardfehlerd 0 = bester Wert, 30 = schlechtester Wert

Die mittlere prozentuale Veränderung des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn ist für die

Studienteilnehmer, die in der placebokontrollierten Phase Apremilast erhielten, und die

Studienteilnehmer, die in der placebokontrollierten Phase Placebo erhielten, in Abbildung 2dargestellt.

Abbildung 2: Prozentuale Veränderung des PASI-Gesamtscores von Studienbeginn biseinschließlich Woche 16 (ITT-Population; MI)0 2 4 8 12 16

Woche

Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 ( N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82)

APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163)

Behandlung Placebo APR

ITT = Intent-To-Treat; MI = Multiple Imputation

Bei den Patienten, denen ursprünglich Apremilast randomisiert zugewiesen wurde, wurden dassPGA-Ansprechen, das PASI-75-Ansprechen und die sonstigen in Woche 16 erreichten Endpunkte biseinschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Behçet-Syndrom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurden in einer multizentrischen, randomisierten,placebokontrollierten Phase-III-Studie (RELIEF) bei erwachsenen Patienten mit aktivem

Behçet-Syndrom (BS) mit oralen Aphthen beurteilt. Die Patienten hatten zuvor mindestens ein nicht-biologisches Arzneimittel für BS zur Behandlung der oralen Aphthen erhalten und kamen für einesystemische Therapie infrage. Eine begleitende Behandlung des BS war nicht erlaubt. Die untersuchte

Population erfüllte die BS-Kriterien der International Study Group (ISG) mit einer Vorgeschichte von

Hautläsionen (98,6 %), genitalen Aphthen (90,3 %), muskuloskelettalen Manifestationen (72,5 %),okulären Manifestationen (17,4 %), Manifestationen im zentralen Nervensystem (9,7 %) odergastrointestinalen Manifestationen (9,2 %), Epididymitis (2,4 %) und vaskulärer Beteiligung (1,4 %).

Patienten mit schwerem BS, die als diejenigen mit aktiver Beteiligung der großen Organe definiertwurden (z. B. mit Meningoenzephalitis oder Pulmonalarterienaneurisma), wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 207 BS-Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert, der 12-wöchigen

Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast (n = 104) oder Placebo (n = 103)(placebokontrollierte Phase) zugewiesen, und alle Patienten erhielten in den Wochen 12 bis 64zweimal täglich 30 mg Apremilast (aktive Behandlungsphase). Das Patientenalter reichte von 19 bis72 Jahren, der Mittelwert betrug 40 Jahre. Die mittlere BS-Dauer lag bei 6,84 Jahren. Alle Patientenhatten anamnestisch bekannte, rezidivierende orale Aphthen mit mindestens 2 oralen Aphthen zum

Zeitpunkt des Screenings und der Randomisierung: die mittlere Anzahl der oralen Aphthen zur

Baseline lag in der Apremilast-Gruppe bei 4,2 und in der Placebo-Gruppe bei 3,9.

Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) für die Anzahlder oralen Aphthen von der Baseline bis einschließlich Woche 12. Die sekundären Endpunkteumfassten weitere Messungen der oralen Aphthen: visuelle Analogskala (Visual Analog Scale, VAS)für die durch die oralen Aphthen verursachten Schmerzen, Anteil der Patienten ohne orale Aphthen(vollständiges Ansprechen), Zeit, bis die oralen Aphthen abzuklingen beginnen, und Anteil der

Patienten, bei denen es bis Woche 6 zu einem vollständigen Abklingen der oralen Aphthen gekommenwar und die während der 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei jedem

Besuchstermin für einen Zeitraum von mindestens 6 zusätzlichen Wochen ohne orale Aphthenblieben. Andere Endpunkte umfassten: Behçet-Syndrom-Aktivitätsscore (Behçet’s Syndrome Activity

Mittlere prozentuale Veränderung +/- SE (%)

GRH2605 v1

Score, BSAS), Formblatt zur aktuellen Behçet-Syndrom-Aktivität (BD Current Activity Form,

BDCAF), einschließlich des Werts des aktuellen Behçet-Syndrom-Aktivitätsindex (BD Current

Activity Index, BDCAI), Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten,

Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt und des Fragebogens zur Lebensqualitätbei BS (BD Quality of Life Questionnaire, BD QoL).

Messung der oralen Aphthen

Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einersignifikanten Verbesserung der oralen Aphthen, wie durch die AUC für die Anzahl der oralen

Aphthen von der Baseline bis einschließlich Woche 12 (p < 0,0001) dargestellt.

Signifikante Verbesserungen bei anderen Messungen der oralen Aphthen wurden in Woche 12gezeigt.

Tabelle 8: Klinisches Ansprechen der oralen Aphthen in Woche 12 in der RELIEF-Studie (ITT-

Population)

Apremilasta Placebo

Endpunkt 30 mg BID

N = 103

N = 104

AUCb für die Anzahl der oralen Aphthen von Baseline bis LS-Mittelwert LS-Mittelwerteinschließlich Woche 12 (MI) 222,14 129,54

Veränderung gegenüber Baseline hinsichtlich der durch die

LS-Mittelwert LS-Mittelwertoralen Aphthen verursachten Schmerzen, gemessen anhand VASc

- 18,7 -42,7in Woche 12 (MMRM)

Anteil der Patienten, bei denen die oralen Aphthen bis Woche 6abklingen (die keine oralen Aphthen aufweisen) und die währendder 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei 4,9 % 29,8 %jedem Besuchstermin für einen Zeitraum von mindestens6 zusätzlichen Wochen ohne orale Aphthen bleiben

Mittlerer Zeitraum (Wochen) bis zum vollständigen Abklingender oralen Aphthen während der placebokontrollierten 8,1 Wochen 2,1 Wochen

Behandlungsphase

Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen22,3 % 52,9 %

Aphthen in Woche 12 (NRI)

Anteil der Patienten mit partiellem Ansprechen der oralen47,6 % 76,0 %

Aphthend in Woche 12 (NRI)

ITT = Intent-To-Treat, LS = Kleinste Quadrate, MI = Multiple Imputation, MMRM = Model mit gemischten

Effekten für wiederholte Messungen, NRI = Non-Responder-Imputation, BID = zweimal täglicha p-Wert < 0,0001 für alle Apremilast vs. Placebob AUC = Fläche unter der Kurvec VAS = visuelle Analogskala: 0 = keine Schmerzen, 100 = schlimmstmögliche Schmerzend Partielles Ansprechen der oralen Aphthen = Anzahl der oralen Aphthen verringerte sich nach der Baseline um≥ 50 % (explorative Analyse), nominaler p-Wert - < 0,0001

Von den 104 Patienten, die anfänglich durch Randomisierung der Behandlung mit zweimal täglich30 mg Apremilast zugewiesen wurden, erhielten 75 Patienten (ca. 72 %) in Woche 64 weiterhin diese

Behandlung. In der Gruppe, die zweimal täglich 30 mg Apremilast erhielt, wurde bei jedem

Besuchstermin ein signifikanter Rückgang der mittleren Anzahl der oralen Aphthen und einesignifikante Linderung der durch die von oralen Aphthen verursachten Schmerzen im Vergleich zur

Placebo-Gruppe beobachtet. Dies wurde bereits in Woche 1 beobachtet und bis einschließlich

Woche 12 für die Anzahl der oralen Aphthen (p ≤ 0,0015) und die durch orale Aphthen verursachten

Schmerzen (p ≤ 0,0035) aufrecht erhalten. Bei den Patienten, die durchgängig mit Apremilastbehandelt wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verringerung der oralen Aphthen und die

Linderung der durch orale Aphthen verursachten Schmerzen bis einschließlich Woche 64 beibehalten(Abbildung 3 und 4).

Bei den Patienten, die anfänglich durch Randomisierung der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg

Apremilast zugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurde der Anteil der Patienten miteinem vollständigen oder partiellen Ansprechen der oralen Aphthen bis einschließlich

Woche 64 aufrecht erhalten (53,3 % bzw. 76,0 %).

Abbildung 3: Mittlere Anzahl der oralen Aphthen nach Zeitpunkten bis Woche 64 (ITT-

Population; DAO)

Placebo APR 30 BID0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Nachbeobachtung

Zeit (Wochen)

Wochen 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Nachbeobachtung103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82

Placebo, n (Mittelwert)(3,9) (2,9) (2,8)( 2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0)104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85

APR 30 BID, n (Mittelwert)(4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5)

ITT = Intent-To-Treat; DAO = Data As Observed

APR 30 BID = zweimal täglich 30 mg Apremilast

Hinweis: 'Placebo“ oder 'APR 30 mg BID“ gibt die Behandlungsgruppe an, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Behandlung der

Patienten in der Placebo-Gruppe wurde in Woche 12 auf APR 30 BID umgestellt.

Der Nachbeobachtungszeitpunkt lag 4 Wochen nach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten Woche 64 abgeschlossen hatten, oder 4 Wochennach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten die Behandlung vor Woche 64 abgebrochen hatten.

Abbildung 4: Mittlere Veränderung gegenüber der Baseline hinsichtlich der durch orale

Aphthen verursachten Schmerzen auf einer visuellen Analogskala nach Zeitpunkten biseinschließlich Woche 64 (ITT-Population; DAO)

Placebo APR 30 BID0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Nachbeobachtung

Zeit (Wochen)

Wochen 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Nachbeobachtung95 96 91 90 85 82 81 82 77 73 70 68 81

Placebo, n (Mittelwert)(-15,5)( -17,0) (-16,3) (-14,9)( -20,9)( -24,3) (-19,1) (-44,8) (-40,6) (-39,8) (-38,3) (-41,0) (-19,7)95 97 99 97 92 93 95 94 91 84 78 75 84

APR 30 BID, n (Mittelwert)(-26,1) (-39,4)( -40,7) (-36,8)( -41,0)( -43,4) (-42,5) (-42,1) (-41,9) (-43,5) (-42,4) (-34,3) (-19,3)

APR 30 BID = zweimal täglich Apremilast, ITT = Intent-To-Treat; DAO = Data As Observed

Hinweis: 'Placebo“ oder 'APR 30 mg BID“ gibt die Behandlungsgruppe an, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Behandlung der

Patienten in der Placebo-Gruppe wurde in Woche 12 auf APR 30 BID umgestellt.

Der Nachbeobachtungszeitpunkt lag 4 Wochen nach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten Woche 64 abgeschlossen hatten, oder 4 Wochennach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten die Behandlung vor Woche 64 abgebrochen hatten.

Mittlere Veränderung gegenüber der Baselinehinsichtlich der Schmerzen verursacht durch Mittlere Anzahl der oralen Aphthenorale Aphthen

Verbesserungen der Gesamtaktivität des Behçet-Syndroms

Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einemsignifikanten Rückgang der Gesamtkrankheitsaktivität, wie durch die mittlere Veränderung des BSAS(p < 0,0001) und der BDCAF (BDCAI, Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten,

Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt; p-Werte ≤ 0,0335 für alle drei

Komponenten) von der Baseline bis Woche 12 dargestellt.

Bei den Patienten, die anfänglich randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilastzugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen (mittlere Veränderunggegenüber der Baseline) sowohl im BSAS als auch der BDCAF in Woche 64 beibehalten.

Verbesserungen der Lebensqualität

Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einersignifikant größeren Verbesserung der Lebensqualität (QoL) in Woche 12, wie mittels des

Fragebogens bezüglich der BD QoL gezeigt (p = 0,0003).

Bei den Patienten, die anfänglich randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilastzugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen der BD QoL in

Woche 64 beibehalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Apremilast eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit

Behçet-Syndrom oder Psoriasis-Arthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Apremilast wird mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von etwa 73 % gut resorbiert, wobeimaximale Plasmakonzentrationen (Cmax) im Median nach etwa 2,5 Stunden (tmax) erreicht werden. Die

Pharmakokinetik von Apremilast ist linear und zeigt einen dosisproportionalen Anstieg dersystemischen Exposition im Dosisbereich von 10 bis 100 mg täglich. Die Kumulation von Apremilastist bei einmal täglicher Gabe minimal und beträgt bei zweimal täglicher Gabe bei gesunden Probandenetwa 53 % und bei Psoriasis-Patienten 68 %. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verändert die

Bioverfügbarkeit nicht; daher kann Apremilast zu den Mahlzeiten oder unabhängig davoneingenommen werden.

Die Plasmaproteinbindung von Apremilast beträgt beim Menschen etwa 68 %. Das mittlere scheinbare

Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 87 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.

Apremilast wird sowohl über CYP-vermittelte als auch über CYP-unabhängige Stoffwechselwegeumfassend metabolisiert, unter anderem durch Oxidation, Hydrolyse und Konjugation; dies lässtdarauf schließen, dass es bei Hemmung eines einzelnen Eliminationsweges wahrscheinlich zu keinerausgeprägten Arzneimittelwechselwirkung kommt. Die oxidative Metabolisierung von Apremilastwird primär von CYP3A4 getragen, wobei in geringerem Maße auch CYP1A2 und CYP2A6 daranbeteiligt sind. Nach oraler Gabe ist Apremilast die Hauptkomponente im Blutkreislauf. Apremilastwird umfassend metabolisiert: Lediglich 3 % bzw. 7 % der verabreichten Muttersubstanz werden im

Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit ist das

Glucuronidkonjugat von O-demethyliertem Apremilast (M12). Da es sich bei Apremilast um ein

CYP3A4-Substrat handelt, ist die Apremilast-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von

Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, vermindert.

In vitro ist Apremilast weder ein Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen. Daherist es unwahrscheinlich, dass Apremilast bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von CYP-

Enzymen die Clearance von bzw. die Exposition gegenüber Arzneistoffen beeinflusst, welche durch

CYP-Enzyme metabolisiert werden.

In vitro ist Apremilast ein Substrat und ein schwacher Inhibitor von P-Glykoprotein (IC50 > 50 μM);mit klinisch relevanten P-gp-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen ist jedoch nicht zu rechnen.

In vitro besitzt Apremilast eine nur geringfügige oder keine Hemmwirkung (IC50 > 10 μM) auf dieorganischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3, den organischen Kationentransporter (OCT) 2, dieorganischen Anionen-Transport-Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3 oder das Breast Cancer Resistance

Protein (BCRP) und ist kein Substrat für diese Transporter. Daher sind klinisch relevante

Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich, wenn Apremilast zusammen mit Arzneimittelnangewendet wird, die Substrate oder Inhibitoren dieser Transporter sind.

Die Plasma-Clearance von Apremilast beträgt bei gesunden Probanden im Durchschnitt etwa 10 l/h,mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 9 Stunden. Nach oraler Gabe von radioaktivmarkiertem Apremilast werden etwa 58 % bzw. 39 % der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzeswiedergefunden, wobei etwa 3 % bzw. 7 % der radioaktiven Dosis im Urin bzw. in den Fäzes als

Apremilast wiedergefunden werden.

Apremilast wurde bei jungen und älteren gesunden Probanden untersucht. Die Apremilast-Expositionbei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) ist bei der AUC etwa 13 % und bei der Cmax etwa 6 % höherals bei jungen Probanden (18 bis 55 Jahre). Bei Probanden über 75 Jahren liegen aus klinischen

Studien begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nichterforderlich.

Die Pharmakokinetik von Apremilast wurde im Rahmen einer klinischen Prüfung bei

Studienteilnehmern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasisunter Anwendung des für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosisregimes bewertet (siehe

Abschnitt 5.1). Gemäß der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse ähnelte die

Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) von Apremilast bei Kindern und Jugendlichen, die daspädiatrische Dosisregime (20 mg oder 30 mg zweimal täglich basierend auf dem Körpergewicht)erhielten, der Steady-State-Exposition von erwachsenen Patienten, welche die zweimal tägliche30 mg-Dosis erhielten.

Zwischen erwachsenen Personen mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion undentsprechenden nierengesunden Probanden (jeweils N = 8) besteht bei der Pharmakokinetik von

Apremilast kein bedeutsamer Unterschied. Die Ergebnisse belegen, dass bei Patienten mit leichter undmäßiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Bei 8 erwachsenen Personen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, denen eine Einzeldosis30 mg Apremilast gegeben wurde, erhöhte sich die AUC von Apremilast um etwa 89 % und die Cmaxvon Apremilast um etwa 42 %. Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2 oder CLcr < 30 ml/min) ist die Dosis von Apremilastauf 30 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei Kindern ab 6 Jahren mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion ist die Dosis von Apremilast bei einem Körpergewicht von mindestens 50 kg auf30 mg einmal täglich und bei einem Körpergewicht von 20 kg bis weniger als 50 kg auf 20 mg einmaltäglich zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Apremilast und seinem Hauptmetaboliten M12 wird durch eine mäßige oderschwere Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Es gibt keine Anhaltspunkte für ein immuntoxisches, hautreizendes oder phototoxisches

Potential.

In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen hatte Apremilast in oralen Dosierungen von 1, 10, 25und 50 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität; die No Observed Adverse Effect

Level (NOAEL)-Dosis für die männliche Fertilität war höher als 50 mg/kg/Tag (das 3-Fache derklinischen Exposition).

In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezugauf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofetale Entwicklung untersucht wurde, wurden abeiner Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine Verlängerung der Östruszyklen und eine längere Zeit bis zur

Paarung beobachtet; dennoch paarten sich alle Mäuse und die Trächtigkeitsraten waren unbeeinflusst.

Die No Observed Effect Level (NOEL)-Dosis für die weibliche Fertilität lag bei 10 mg/kg/Tag (dem1,0-Fachen der klinischen Exposition).

Embryofetale Entwicklung

In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezugauf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofetale Entwicklung untersucht wurde, waren dieabsoluten und/oder relativen Herzgewichte der Muttertiere bei Dosierungen von 20, 40 und80 mg/kg/Tag erhöht. Vermehrte Frühresorptionen und eine verminderte Anzahl ossifizierter

Fußwurzelknochen wurden bei 20, 40 und 80 mg/kg/Tag beobachtet. Verminderte Gewichte der Fetenund eine verzögerte Ossifikation des Os supraoccipitale des Schädels wurden bei 40 und80 mg/kg/Tag beobachtet. Die NOEL-Dosis für die Muttertiere und die embryofetale Entwicklungbetrug bei der Maus 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition).

In einer bei Affen mit oralen Dosierungen von 20, 50, 200 und 1.000 mg/kg/Tag durchgeführten

Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität führten Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag zu einemdosisabhängigen Anstieg pränataler Verluste (Aborte); kein auf das Prüfpräparat zurückzuführender

Effekt im Hinblick auf pränatale Verluste wurde bei 20 mg/kg/Tag (dem 1,4-Fachen der klinischen

Exposition) beobachtet.

In einer Prä- und Postnatalstudie wurde Apremilast bei trächtigen Mäusen in Dosierungen von 10, 80und 300 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag (TT) bis zum 20. Tag der Laktationsperiode oralangewendet. Abnahmen des Körpergewichts und verminderte Gewichtszunahme bei den Muttertierensowie ein tödlicher Verlauf im Zusammenhang mit Wurfkomplikationen wurden bei 300 mg/kg/Tagbeobachtet. Klinische Zeichen einer maternalen Toxizität im Zusammenhang mit dem Werfen der

Jungen wurden auch bei jeweils einer Maus unter 80 und 300 mg/kg/Tag beobachtet. Eine erhöhteperi- und postnatale Letalität und verminderte Körpergewichte der Jungtiere in der ersten Woche der

Laktation wurden bei Dosierungen ≥ 80 mg/kg/Tag (dem ≥ 4,0-Fachen der klinischen Exposition)beobachtet. Es fanden sich keine auf Apremilast zurückzuführenden Wirkungen auf die

Trächtigkeitsdauer, die Anzahl trächtiger Mäuse am Ende der Gestationsperiode und die Anzahl der

Mäuse mit einem Wurf sowie keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere nach dem7. postnatalen Tag. Die Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere, die in der ersten Woche der

Postnatalperiode beobachtet wurden, standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der auf

Apremilast zurückzuführenden Toxizität für die Jungtiere (vermindertes Gewicht und verminderte

Überlebensfähigkeit der Jungen) und/oder mit einer mangelnden Versorgung der Jungen durch das

Muttertier (erhöhte Inzidenz eines fehlenden Nachweises von Milch im Magen der Jungtiere). Alle

Auswirkungen auf die Entwicklung wurden in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet;keine auf Apremilast zurückzuführenden Effekte wurden in den weiteren Entwicklungsphasen vor undnach der Entwöhnung beobachtet, einschließlich der Parameter der sexuellen Reifung, desallgemeinen Verhaltens und des Paarungsverhaltens, der Fertilität und des Uterus. Die NOEL-Dosisbetrug bei der Maus für die maternale Toxizität und die F1-Generation 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Facheder klinischen AUC).

Untersuchungen zur Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten ergaben keinen Anhalt für eine auf die Behandlung mit

Apremilast zurückzuführende Karzinogenität.

Untersuchungen zur Genotoxizität

Apremilast ist nicht genotoxisch. Mit und ohne metabolische Aktivierung induzierte Apremilast keine

Mutationen im Ames-Test und keine Chromosomenaberrationen in kultivierten humanen

Lymphozyten des peripheren Blutes. In einem in vivo an der Maus durchgeführten Mikrokerntest war

Apremilast in Dosierungen bis zu 2.000 mg/kg/Tag nicht klastogen.

Sonstige Untersuchungen

Es gibt keine Anhaltspunkte für ein immuntoxisches, hautreizendes oder phototoxisches Potential.

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (3350)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

Die Tabletten zu 20 mg enthalten außerdem Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).

Die Tabletten zu 30 mg enthalten außerdem Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) und

Eisen(II,III)-oxid (E 172).

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

Otezla Starterpackungen

Blisterpackungen aus PVC-/Aluminiumfolie mit 27 Filmtabletten (4 × 10 mg, 23 × 20 mg).

Blisterpackungen aus PVC-/Aluminiumfolie mit 27 Filmtabletten (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg).

Otezla 20 mg Packungen

Blisterpackungen aus PVC-/Aluminiumfolie mit 14 Filmtabletten, Packung mit 56 Tabletten.

Otezla 30 mg Packungen

Blisterpackungen aus PVC-/Aluminiumfolie mit 14 Filmtabletten, in Packungsgrößen zu 56 Tablettenund 168 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Amgen Europe B.V.

Minervum 70614817 ZK Breda

Niederlande

Otezla 10 mg, 20 mg Filmtabletten (Starterpackung)

EU/1/14/981/004

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg Filmtabletten (Starterpackung)

EU/1/14/981/001

Otezla 20 mg Filmtabletten

EU/1/14/981/005 - Packung mit 56 Tabletten

Otezla 30 mg Filmtabletten

EU/1/14/981/002 - Packung mit 56 Tabletten

EU/1/14/981/003 - Packung mit 168 Tabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Januar 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. August 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.