OTEZLA 30mg comprimate filmate prospect medicament

Otezla 10 mg comprimate filmate

Otezla 20 mg comprimate filmate

Otezla 30 mg comprimate filmate

Otezla 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține apremilast 10 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 57 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Otezla 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține apremilast 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 114 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Otezla 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține apremilast 30 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 171 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Otezla 10 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de 10 mg, roz, având formă romboidală și lungimea de 8 mm, cu 'APR” marcat pe o parte și '10” pe partea opusă.

Otezla 20 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de 20 mg, maro, având formă romboidală și lungimea de 10 mm, cu 'APR” marcat pe o parte și '20” pe partea opusă.

Otezla 30 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de 30 mg, bej, având formă romboidală și lungimea de 12 mm, cu 'APR” marcat pe o parte și '30” pe partea opusă.

Otezla, administrat ca monoterapie sau în asociere cu Medicamente Antireumatice Modificatoare ale

Bolii (MARMB), este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active (APs) la pacienții adulți care au obținut un răspuns inadecvat sau au prezentat intoleranță la o terapie anterioară cu MARMB (vezi pct. 5.1).

Otezla este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci (PSOR) cronic, moderat până la sever, la pacienții adulți care nu au răspuns sau cărora le este contraindicată ori prezintă intoleranță la altă terapie sistemică, inclusiv ciclosporină, metotrexat sau psoralen și raze ultraviolete A (PUVA).

Psoriazisul la copii și adolescenți

Otezla este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 6 ani și având o greutate de cel puțin 20 kg, care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Boala Behçet

Otezla este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu ulcerații bucale asociate cu boala Behçet (BB), care sunt candidați pentru terapie sistemică.

Tratamentul cu Otezla trebuie inițiat de către specialiști cu experiență în diagnosticul și tratamentul psoriazisului, al artritei psoriazice sau al bolii Behçet.

Pacienți adulți cu artrită psoriazică, psoriazis sau boala Behçet

Doza recomandată de apremilast pentru pacienții adulți este de 30 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi. Este necesar un program inițial de creștere treptată a dozelor, așa cum se arată mai jos, în tabelul 1.

Tabelul 1. Programul de creștere treptată a dozei la pacienții adulți

Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5 Ziua 6 și după aceea

Dimineața Dimineața Seara Dimineața Seara Dimineața Seara Dimineața Seara Dimineața Seara 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever

Doza de apremilast recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste cu psoriazis în plăci moderat până la sever este în funcție de greutatea corporală. Doza de apremilast recomandată este de 20 mg administrată oral de două ori pe zi pentru copii și adolescenți care cântăresc între 20 kg și mai puțin de 50 kg și de 30 mg administrată oral de două ori pe zi pentru copii și adolescenții care cântăresc cel puțin 50 kg, urmând programul inițial de creștere treptată a dozei prezentat mai jos, în tabelul 2.

Tabelul 2. Programul de creștere treptată a dozei la copii și adolescenți

Ziua 6

Greutate Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5 și după aceea corpo-rală Dimi- Dimi- Dimi- Dimi- Dimi- Dimi-

Seara Seara Seara Seara Seara neața neața neața neața neața neața

Între 20 kg și mai 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg puțin de 50 kg 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg sau peste

Toate indicațiile (psoriazis la adulți și copii și adolescenți, artrită psoriazică, boala Behçet)

După creșterea inițială, nu este necesară repetarea acesteia.

Doza de apremilast recomandată administrată de două ori pe zi trebuie luată la interval de aproximativ 12 ore (dimineața și seara), fără restricții alimentare.

Dacă pacienții omit o doză, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă se apropie ora pentru următoarea doză, doza omisă nu trebuie administrată, iar doza următoare trebuie administrată la ora obișnuită.

În timpul studiilor-pivot, cea mai semnificativă îmbunătățire a fost observată în primele 24 săptămâni de tratament pentru APs și PSOR și în primele 12 săptămâni de tratament pentru BB. Dacă un pacient nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după această perioadă, tratamentul trebuie reevaluat.

Răspunsul pacientului la tratament trebuie evaluat în mod regulat.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru această grupă de pacienții (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Pacienți adulți cu artrită psoriazică, psoriazis sau boala Behçet

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți cu insuficiență renală ușoară și moderată. Doza de apremilast trebuie scăzută la 30 mg o dată pe zi la pacienții adulți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml pe minut, estimat utilizând ecuația Cockcroft-Gault). Pentru creșterea treptată, inițială a dozei la această grupă, se recomandă creșterea treptată a dozei de apremilast utilizând numai programul de dimineață prezentat în tabelul 1 și ca dozele de seară să fie omise (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți cu psoriazis moderat până la sever

Nu este necesară ajustarea dozei la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă ajustarea dozei la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml pe minut, estimat utilizând ecuația

Cockroft-Gault). Doza de apremilast trebuie redusă la 30 mg o dată pe zi la copii și adolescenți care cântăresc cel puțin 50 kg și la 20 mg o dată pe zi la copii și adolescenți care cântăresc între 20 kg și mai puțin de 50 kg. Pentru creșterea treptată, inițială a dozei la aceste grupuri, se recomandă creșterea treptată a dozei de apremilast utilizând numai programul de dimineață prezentat în tabelul 2 de mai sus pentru categoria de greutate corporală corespunzătoare și ca dozele de seară să fie omise.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea apremilast nu au fost stabilite la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever cu vârsta sub 6 ani sau cu o greutate corporală mai mică de 20 kg sau în alte indicații pediatrice. Nu sunt disponibile date.

Otezla se administrează pe cale orală. Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi și pot fi administrate cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct. 4.6)

Diaree, greaţă şi vărsături

După punerea pe piață au fost raportate cazuri de diaree, greaţă și vărsături severe, asociate cu utilizarea apremilastului. Majoritatea reacțiilor au apărut în primele câteva săptămâni de tratament. În anumite cazuri, pacienții au fost internați în spital. Pacienții cu vârsta de 65 ani și peste pot prezenta un risc mai mare de complicații. În cazul în care pacienții prezintă diaree, greață sau vărsături severe, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu apremilast.

Apremilast este asociat cu un risc crescut de tulburări psihice, cum ar fi insomnia și depresia. Au fost observate cazuri de ideație și comportament suicidar, inclusiv suicid, la pacienții cu sau fără antecedente de depresie (vezi pct. 4.8). Riscurile și beneficiile inițierii sau continuării tratamentului cu apremilast trebuie evaluate cu atenție în cazul în care pacienții raportează simptome psihice anterioare sau existente sau în cazul în care se intenționează administrarea unui tratament concomitent cu alte medicamente care pot provoca evenimente psihice. Pacienții și însoțitorii trebuie instruiți să anunțe medicul cu privire la orice modificări de comportament sau de stare de spirit și la apariția ideației suicidare. În cazul în care pacienții manifestă simptome psihice noi sau agravarea acestora, ideație de suicid sau tentativă de suicid, se recomandă întreruperea tratamentului cu apremilast.

Doza de Otezla trebuie scăzută la 30 mg o dată pe zi la pacienții adulți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

La copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste cu insuficiență renală severă, doza trebuie redusă la 30 mg o dată pe zi la copii și adolescenți care cântăresc cel puțin 50 kg și la 20 mg o dată pe zi la copii și adolescenți care cântăresc între 20 kg și mai puțin de 50 kg (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienți subponderali

Pacienților care sunt subponderali și copiilor și adolescenților care au un indice de masă corporală limită până la scăzut la începutul tratamentului trebuie să le fie monitorizată greutatea corporală cu regularitate. În cazul unei scăderi în greutate inexplicabile și semnificative din punct de vedere clinic, acești pacienți trebuie evaluați de către un medic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Conținut de lactoză

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic al citocromului P450 3A4 (CYP3A4), a dus la reducerea expunerii sistemice a apremilastului, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea eficacității apremilastului. Prin urmare, utilizarea de inductori enzimatici puternici ai

CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină și sunătoare) împreună cu apremilast nu este recomandată. Administrarea concomitentă a apremilastului cu doze multiple de rifampicină a dus la o scădere a ariei de sub curba variației în timp a concentrației (ASC) și a concentrației maxime în ser (Cmax) a apremilastului cu aproximativ 72% și, respectiv, 43%. Expunerea apremilastului scade atunci când acesta este administrat concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină) și poate avea ca rezultat un răspuns clinic redus.

În cadrul studiilor clinice, apremilastul a fost administrat concomitent cu terapia topică (inclusiv corticosteroizi, șampon pe bază de gudron de cărbune și preparate pentru scalp cu acid salicilic) și cu fototerapia UVB.

Nu s-a observat nicio interacțiune semnificativă din punct de vedere clinic între ketoconazol și apremilast. Apremilast poate fi administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4, cum ar fi ketoconazolul.

Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică între apremilast și metotrexat la pacienții cu artrită psoriazică. Apremilast poate fi administrat concomitent cu metotrexat.

Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică între apremilast și contraceptivele orale care conțin etinilestradiol și norgestimat. Apremilast poate fi administrat concomitent cu contraceptive orale.

Sarcina trebuie să fie exclusă înainte de a se putea iniţia tratamentul. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace, în scopul prevenirii sarcinii pe durata tratamentului.

Datele cu privire la utilizarea apremilastului la femeile gravide sunt limitate.

Apremilast este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Efectele apremilastului asupra sarcinii au inclus letalitate embrio-fetală, la şoareci şi maimuţe, şi greutate fetală scăzută şi osificare întârziată la şoareci, la doze mai mari decât cea mai mare doză recomandată în prezent pentru oameni. Aceste efecte nu au fost observate atunci când expunerea la animale a fost egală cu de 1,3 ori expunerea clinică (vezi pct. 5.3).

Apremilast a fost detectat în laptele femelelor de şoarece care alăptau (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă apremilast sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarul alăptat; prin urmare, apremilast nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la oameni. În cadrul studiilor la animale efectuate la şoareci, nu s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii la masculi la valori ale expunerii egale cu de 3 ori expunerea clinică, iar la femele la valori ale expunerii egale cu de 1 ori expunerea clinică. Pentru date preclinice privind fertilitatea, vezi pct. 5.3.

Apremilast nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent cu apremilast la adulții cu APs și PSOR sunt tulburările gastro-intestinale (GI), inclusiv diareea (15,7%) și greața (13,9%). Celelalte reacții adverse raportate cel mai frecvent includ infecții ale tractului respirator superior (8,4%), cefalee (7,9%) și cefalee de tensiune (7,2%) și sunt în cea mai mare parte ușoare sau moderate ca severitate.

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament raportate cu apremilast la adulții cu BB sunt diareea (41,3%), greața (19,2%), cefaleea (14,4%), infecțiile tractului respirator superior (11,5%), durerea în partea superioară a abdomenului (8,7%), vărsăturile (8,7%) și durerea de spate (7,7%), fiind în mare parte de severitate ușoară până la moderată.

Reacțiile adverse gastro-intestinale au apărut în general în primele 2 săptămâni de tratament și de obicei s-au remis în decurs de 4 săptămâni.

Reacțiile de hipersensibilitate sunt observate mai puțin frecvent (vezi pct. 4.3).

Reacțiile adverse observate la pacienții adulți tratați cu apremilast sunt prezentate mai jos pe aparate, sisteme și organe (ASO) și după frecvența tuturor reacțiilor adverse. În cadrul fiecărei grupe ASO și de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Reacțiile adverse la medicament au fost stabilite pe baza datelor provenite din programul de dezvoltare clinică a apremilastului și din experiența dobândită cu pacienții adulți după punerea pe piață.

Frecvențele reacțiilor adverse la medicament sunt cele raportate în grupurile cu apremilast ale celor patru studii de Fază III privind artrita psoriazică activă (n = 1 945) sau ale celor două studii de Fază III privind psoriazisul (n = 84) și în studiul de fază III privind BB (n = 207). Cea mai mare frecvență provenită din oricare grup de date este prezentată în tabelul 3.

Frecvențele sunt definite drept: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3. Rezumatul reacțiilor adverse în artrita psoriazică (APs, psoriazis (PSOR) și boala

Behçet (BB)

Aparate, sisteme și

Frecvență Reacție adversă organe

Foarte frecvente Infecție a tractului respirator superiora

Infecții și infestări Bronșită

Rinofaringită*

Aparate, sisteme și

Frecvență Reacție adversă organe

Tulburări ale sistemului Mai puțin

Hipersensibilitate imunitar frecvente

Tulburări metabolice și

Frecvente Scăderea apetitului alimentar* de nutriție

Insomnie

Mai puțin

Ideație și comportament suicidar frecvente

Foarte frecvente Cefalee*, a

Tulburări ale sistemului

Migrenă* nervos Frecvente

Cefalee de tensiune *

Tulburări respiratorii,

Frecvente Tuse toracice și mediastinale

Diaree*

Greață*

Vărsături*

Dispepsie

Tulburări gastro-

Frecvente Scaune frecvente intestinale

Durere în partea superioară a abdomenului*

Boală de reflux gastroesofagian

Mai puțin

Hemoragie gastro-intestinală frecvente

Mai puțin Erupție cutanată

Afecțiuni cutanate și ale frecvente Urticarie țesutului subcutanat Cu frecvență

Angioedem necunoscută

Tulburări musculo-scheletice și ale Frecvente Durere de spate* țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul locului de Frecvente Oboseală administrare

Mai puțin

Investigații diagnostice Scădere ponderală frecvente

*Cel puțin una dintre aceste reacții adverse a fost raportată ca fiind gravă a Cu frecvență raportată ca frecvente în APs și PSOR

În studiile clinice și experiența după punerea pe piață, au fost raportate cazuri mai puțin frecvente de ideație și comportament suicidar, iar cazuri de sinucidere au fost raportate după punerea pe piață.

Pacienții și însoțitorii trebuie instruiți să anunțe medicul cu privire la orice ideație suicidară (vezi pct 4.4).

Scăderea greutății corporale

Greutatea pacienților a fost măsurată cu regularitate în cadrul studiilor clinice. Scăderea în greutate medie observată la pacienții adulți cu APs și PSOR tratați timp de până la 52 săptămâni cu apremilast a fost de 1,99 kg. În total, o scădere în greutate de 5-10% a fost observată la 14,3% din pacienții cărora li se administra apremilast, iar o scădere în greutate mai mare de 10% a fost observată la 5,7% din pacienții cărora li se administra apremilast. Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat consecințe clinice evidente ale scăderii în greutate. În total, 0,1% din pacienții tratați cu apremilast au întrerupt tratamentul din cauza reacției adverse de scădere în greutate. Scăderea medie în greutate observată la pacienții adulți cu BB tratați cu apremilast timp de 52 de săptămâni a fost de 0,52 kg. Un total de 11,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat apremilast au observat scădere în greutate între 5-10%, în timp ce 3,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat apremilast au observat o scădere în greutate mai mare de 10%. Niciunul dintre acești pacienți nu a suferit consecințe clinice clare în urma scăderii în greutate. Niciunul dintre pacienți nu a oprit participarea la studiu din cauza reacției adverse de scădere în greutate.

A se vedea atenționarea suplimentară de la pct. 4.4 pentru pacienții care sunt subponderali la începutul tratamentului.

Din experiența după punerea pe piață, pacienții vârstnici, cu vârsta ≥ 65 ani, pot prezenta un risc mai mare de apariție a complicațiilor diaree, greață sau vărsături severe (vezi pct. 4.4).

Siguranța apremilastului nu a fost evaluată la pacienții cu APs, PSOR sau BB și insuficiență hepatică.

În cadrul studiilor clinice privind APs, PSOR sau BB, profilul de siguranță observat la pacienții cu insuficiență renală ușoară a fost comparabil cu cel observat la pacienții cu funcție renală normală. În cadrul studiilor clinice, siguranța apremilastului nu a fost evaluată la pacienții cu APs, PSOR sau BB și insuficiență renală moderată sau severă.

Siguranța apremilastului a fost evaluată într-un studiu clinic de 52 de săptămâni la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu psoriazis în plăci moderat până la sever (studiul SPROUT).

Profilul de siguranță al apremilastului observat în timpul studiului a fost în concordanță cu profilul de siguranță stabilit anterior la pacienții adulți cu psoriazis în plăci moderat până la sever.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Apremilast a fost studiat la subiecți sănătoși la o doză zilnică totală maximă de 100 mg (administrată ca 50 mg de două ori pe zi) timp de 4,5 zile, fără dovezi de toxicități care să impună limitarea dozei. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru a depista eventualele semne sau simptome de efecte adverse și să se instituie tratament simptomatic. În caz de supradozaj, se recomandă îngrijirea simptomatică și de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA32

Apremilast, un inhibitor cu molecule mici al fosfodiesterazei de tip 4 (PDE4) cu administrare orală, acționează la nivel intracelular pentru a modula o rețea de mediatori proinflamatori și antiinflamatori.

PDE4 este o PDE specifică adenozin monofosfatului ciclic (cAMP) și PDE dominantă în celulele inflamatorii. Inhibarea PDE4 crește valorile intracelulare ale cAMP, ceea ce la rândul său reglează descrescător răspunsul inflamator modulând exprimarea TNF-α, IL-23, IL-17 și a altor citokine inflamatorii. AMP ciclic modulează, de asemenea, valorile de citokine antiinflamatorii, cum ar fi

IL-10. Implicarea acestor mediatori proinflamatori și antiinflamatori în artrita psoriazică și psoriazis este dovedită.

În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți cu artrită psoriazică, apremilast a modulat semnificativ, dar nu a inhibat complet, valorile de proteine plasmatice ale IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β,

MMP-3 și TNF-α. După 40 săptămâni de tratament cu apremilast, s-a observat o scădere a valorilor de proteine plasmatice ale IL-17 și IL-23 și o creștere a IL-10. În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți cu psoriazis, apremilast a redus îngroșarea epidermică la nivelul pielii lezionale, infiltrarea de celule inflamatorii și exprimarea genelor proinflamatorii, inclusiv a celor pentru sintaza indusă cu ajutorul oxidului nitric (SION), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 și IL-8. În studiile clinice la pacienții cu boala Behçet tratați cu apremilast a existat o asociere pozitivă semnificativă între modificarea concentrației plasmatice a TNF-alfa și eficacitatea clinică, măsurată prin numărul de ulcerații bucale.

Apremilast administrat în doze de până la 50 mg de două ori pe zi nu a prelungit intervalul QT la subiecții sănătoși.

Siguranța și eficacitatea apremilastului au fost evaluate în 3 studii multicentrice, randomizate, dublu-orb și placebo controlate (studiile PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3), cu un design similar, care au fost efectuate la pacienți adulți cu APs activă (≥ 3 articulații umflate și ≥ 3 articulații sensibile) în pofida tratamentului anterior cu MARMB cu molecule mici sau biologice. În total, 1 493 de pacienți au fost randomizați și s-a administrat placebo, apremilast 20 mg sau apremilast 30 mg, pe cale orală de două ori pe zi.

Pacienții din aceste studii fuseseră diagnosticați cu APs cu cel puțin 6 luni în urmă. În cadrul studiului

PALACE 3, a fost necesară pentru includere prezența unei leziuni psoriazice cutanate (cel puțin 2 cm în diametru). Apremilast a fost utilizat ca monoterapie (34,8%) sau în asociere cu doze stabile de

MARMB cu molecule mici (65,2%). Pacienților li s-a administrat apremilast în asociere cu una sau mai multe dintre următoarele: metotrexat (MTX, ≤ 25 mg/săptămână, 54,5%), sulfasalazină (SSZ, ≤ 2 g/zi, 9,0%) și leflunomidă (LEF; ≤ 20 mg/zi, 7,4%). Tratamentul concomitent cu MARMB biologice, inclusiv blocanți TNF, nu a fost permis. În cele 3 studii au fost înrolați pacienți cu fiecare subtip de APs, inclusiv poliartrită simetrică (62,0%), oligoartrită asimetrică (26,9%), artrită a articulației interfalangiane distale (IFD) (6,2%), artrită mutilans (2,7%) și spondilită predominantă (2,1%). Pacienții cu entezopatie preexistentă (63%) sau dactilită preexistentă (42%) au fost înrolați. În total, 76,4% din pacienți fuseseră tratați anterior numai cu MARMB cu molecule mici și 22,4% din pacienți fuseseră tratați cu MARMB biologice, fiind incluși aici și cei 7,8% care prezentaseră eșec terapeutic în cazul MARMB biologic administrat anterior. Durata mediană a APs era de 5 ani.

Pe baza designului studiului, pacienții al căror număr de articulații sensibile și umflate nu s-a îmbunătățit cu cel puțin 20% erau considerați nerespondenți în săptămâna 16. Pacienții cu placebo care erau considerați nerespondenți erau randomizați din nou în raport de 1:1 și în regim orb la apremilast 20 mg de două ori pe zi sau 30 mg de două ori pe zi. În săptămâna 24, toți pacienții la care s-a administrat placebo rămași erau schimbați la apremilast 20 sau 30 mg de două ori pe zi. După 52 săptămâni de tratament, pacienții au putut continua administrarea de apremilast 20 mg sau 30 mg în regim deschis în cadrul extensiei pe termen lung a studiilor PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3, pentru o durată totală a tratamentului de până la 5 ani (260 săptămâni).

Criteriul de evaluare primar a fost procentajul de pacienți care obțineau un răspuns ACR 20 (American

College of Rheumatology - Colegiul American de Reumatologie) în săptămâna 16.

Tratamentul cu apremilast a dus la îmbunătățiri semnificative ale semnelor și simptomelor de APs, așa cum au fost evaluate prin criteriile de răspuns ACR 20, comparativ cu placebo, în săptămâna 16.

Proporția de pacienți cu răspunsuri ACR 20/50/70 (din cadrul studiilor PALACE 1, PALACE 2 și

PALACE 3, precum și datele grupate pentru studiile PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3) pentru apremilast 30 mg de două ori pe zi în săptămâna 16 sunt prezentate în tabelul 4. Răspunsurile

ACR 20/50/70 s-au menținut în săptămâna 24.

În rândul pacienților care au fost randomizați inițial la tratamentul cu apremilast 30 mg de două ori pe zi, ratele de răspuns ACR 20/50/70 s-au menținut până în săptămâna 52 în cadrul studiilor grupate

PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3 (figura 1).

Tabelul 4. Proporția de pacienți cu răspunsuri ACR în săptămâna 16 în cadrul studiilor

PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3 și al studiilor grupate PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 GRUPATE

Placebo Apremilast Placebo Apremilast Placebo Apremilast Placebo Apremilast 30 mg de 30 mg de 30 mg de 30 mg de +/- 2 ori pe zi +/- 2 ori pe zi +/- 2 ori pe zi +/- 2 ori pe zi

MARMB +/- MARMB +/- MARMB +/- MARMB +/-

N = 168 MARMB N = 159 MARMB N = 169 MARMB N = 496 MARMB

Na N = 168 N = 162 N = 167 N = 497

ACR 20a

Săptămâ19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** na 16

ACR 50

Săptămâ6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** na 16

ACR 70

Săptămâ1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0% na 16

*p ≤ 0,01 pentru apremilast comparativ cu placebo.

**p ≤ 0,001 pentru apremilast comparativ cu placebo. a N este numărul de pacienți randomizați și tratați.

Figura 1. Proporția de respondenți ACR 20/50/70 până în săptămâna 52 în cadrul analizei grupate a studiilor PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3 (ANR*) 0 16 24 40 52

Săptămâna de studiu

Criteriu de evaluare n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%)

ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1)

ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1)

ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6)

Criteriu de evaluare ACR 20 ACR 50 ACR 70

*ANR: Atribuire nerespondenți. Subiecții care au întrerupt partic iparea prematur, înainte de momentul de timp dat, și subiecții care nu aveau suficiente date pentru o determinare categorică a stării de răspuns la momentul de timp dat sunt contorizați drept nerespondenți.

Dintre cei 497 de pacienți randomizați inițial la apremilast 30 mg de două ori pe zi, 375 (75%) pacienți urmau în continuare acest tratament în săptămâna 52. La acești pacienți, răspunsurile ACR 20/50/70 în săptămâna 52 au fost de 57%, 25% și, respectiv, 11%. Dintre cei 497 de pacienți randomizați inițial la apremilast 30 mg de două ori pe zi, 375 (75%) pacienți au intrat în studiile de extensie pe termen lung, și dintre aceștia, 221 de pacienți (59%) urmau în continuare acest tratament în săptămâna 260.

Răspunsurile ACR s-au menținut în cadrul studiilor de extensie în regim deschis pe termen lung pe o perioadă de până la 5 ani.

Răspunsurile observate în grupul tratat cu apremilast au fost similare la pacienții cărora li s-au administrat și cărora nu li s-au administrat MARMB concomitente, inclusiv MTX. Pacienții tratați anterior cu MARMB sau medicamente biologice, cărora li s-a administrat apremilast, au obținut un răspuns ACR 20 mai mare în săptămâna 16 decât pacienții cărora li s-a administrat placebo.

S-au observat răspunsuri ACR similare la pacienții cu diferite subtipuri de APs, inclusiv IFD. Numărul de pacienți cu subtipurile de artrită mutilans și spondilită predominantă a fost prea mic pentru a permite o evaluare semnificativă.

În cadrul studiilor PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3, îmbunătățirile itemului pentru proteina C reactivă (PCR) al Scalei privind Activitatea Bolii (Disease Activity Scale = DAS) 28 și ale proporției de pacienți care au atins criteriile modificate de răspuns al artritei psoriazice active (PsARC) au fost mai mari în cadrul grupului cu apremilast, comparativ cu placebo, în săptămâna 16 (valoare p nominală: p ≤ 0,0004, respectiv valoare p ≤ 0,0017). Aceste îmbunătățiri s-au menținut în săptămâna 24. În rândul pacienților care au continuat tratamentul cu apremilast la care au fost randomizați la începutul studiului, scorul DAS28 (CRP) și răspunsul conform PsARC s-au menținut până în săptămâna 52.

În săptămânile 16 și 24, s-au observat îmbunătățiri ale parametrilor activității periferice caracteristice artritei psoriazice (de exemplu numărul de articulații umflate, numărul de articulații dureroase/sensibile, dactilită și entezită) și ale manifestărilor cutanate ale psoriazisului la pacienții

Rată de răspuns +/- ES (%) tratați cu apremilast. În rândul pacienților care au continuat tratamentul cu apremilast la care au fost randomizați la începutul studiului, aceste îmbunătățiri s-au menținut până în săptămâna 52.

Răspunsurile clinice s-au menținut în aceiași parametri ai activității periferice, precum și în ceea ce privește manifestările cutanate ale psoriazisului în studiile de extensie în regim deschis, pentru o durată de tratament de până la 5 ani.

Funcționarea fizică și calitatea vieții legată de sănătate

Pacienții tratați cu apremilast au manifestat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a funcționării fizice, așa cum este evaluată prin modificarea față de intrarea în studiu a indexului de dizabilitate al chestionarului de evaluare a stării de sănătate (HAQ-DI), comparativ cu placebo, în săptămâna 16 din studiile PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3 și din studiile grupate. Îmbunătățirea scorurilor HAQ-DI s-a menținut în săptămâna 24.

În rândul pacienților care au fost randomizați inițial la tratamentul cu apremilast 30 mg de două ori pe zi, modificarea în săptămâna 52 față de intrarea în studiu a scorurilor HAQ-DI a fost de -0,333 în grupul cu apremilast 30 mg de două ori pe zi, în cadrul unei analize grupate a fazei în regim deschis a studiilor PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3.

În cadrul studiilor PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3, s-au demonstrat îmbunătățiri semnificative ale calității vieții legate de sănătate, așa cum a fost măsurată pe baza modificărilor față de intrarea în studiu ale domeniului de funcționare fizică (FF) din Sondajul asupra stării de sănătate, forma prescurtată - versiunea 2 (SF-36v2), și ale scorurilor Evaluării funcționale a terapiei pentru o boală cronică - Oboseală (FACIT - oboseală) la pacienții tratați cu apremilast, comparativ cu placebo, în săptămânile 16 și 24. În rândul pacienților care au continuat tratamentul cu apremilast la care au fost randomizați inițial la începutul studiului, îmbunătățirea funcționării fizice și a scorului FACIT - oboseală s-a menținut până în săptămâna 52.

Funcția fizică îmbunătățită conform evaluării prin scorurile instrumentului HAQ-DI și domeniului

SF36v2PF, precum și scorurile instrumentului FACIT - oboseală s-au menținut în studiile de extensie în regim deschis, pentru o durată de tratament de până la 5 ani.

Psoriazisul la adulți

Siguranța și eficacitatea apremilastului au fost evaluate în două studii multicentrice, randomizate, dublu orb și placebo controlate (studiile ESTEEM 1 și ESTEEM 2), în care au fost înrolați, în total, 57 de pacienți cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care prezentau o afectare a suprafeței corporale (SC) ≥ 10%, un scor al Ariei psoriazisului și indexului de severitate (PASI) ≥ 12, un scor static al Evaluării globale efectuate de medic (sPGA) ≥ 3 (moderat sau sever) și care erau eligibili pentru fototerapie sau terapie sistemică.

Aceste studii au avut un design similar până în săptămâna 32. În ambele studii, pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:1 la apremilast 30 mg de două ori pe zi sau placebo, timp de 16 săptămâni (faza placebo controlată), iar începând cu săptămânile 16-32, tuturor pacienților li s-a administrat apremilast 30 mg de două ori pe zi (faza de întreținere). În timpul fazei randomizate de retragere a tratamentului (săptămânile 32-52), pacienții randomizați inițial la apremilast care au obținut o scădere de cel puțin 75% a scorului lor PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) sau o scădere de 50% a scorului lor PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) au fost randomizați din nou în săptămâna 32 la placebo sau apremilast 30 mg de două ori pe zi. Pacienții care au fost randomizați din nou la placebo și și-au pierdut răspunsul PASI-75 (ESTEEM 1) sau au pierdut 50% din îmbunătățirea PASI în săptămâna 32, comparativ cu intrarea în studiu (ESTEEM 2), au fost tratați din nou cu apremilast 30 mg de două ori pe zi. Pacienții care nu au obținut răspunsul PASI indicat până în săptămâna 32 sau care au fost randomizați inițial la placebo au continuat tratamentul cu apremilast până în săptămâna 52. Utilizarea corticosteroizilor topici cu potență scăzută la nivelul feței, axilei și zonei inghinale, precum și a șamponului pe bază de gudron de cărbune și/sau preparatelor pentru scalp cu acid salicilic, a fost permisă pe tot parcursul studiilor. În plus, în săptămâna 32, subiecților care nu au obținut un răspuns

PASI-75, în ESTEEM 1, sau un răspuns PASI-50, în ESTEEM 2, li s-a permis să utilizeze terapii topice pentru psoriazis și/sau fototerapie, în plus față de tratamentul cu apremilast 30 mg de două ori pe zi.

După 52 săptămâni de tratament, pacienții au putut continua administrarea de apremilast 30 mg în regim deschis în studiile de extensie pe termen lung ESTEEM 1 și ESTEEM 2, pentru o durată de tratament de până la 5 ani (260 săptămâni).

În ambele studii, criteriul de evaluare primar a fost proporția de pacienți care obțineau un răspuns

PASI-75 în săptămâna 16. Criteriul de evaluare secundar major a fost proporția de subiecți care obțineau un scor sPGA de 'eliminat (0)” sau 'aproape eliminat (1)” în săptămâna 16.

Scorul PASI mediu la intrarea în studiu a fost de 19,07 (mediană 16,80), iar proporția de pacienți cu un scor sPGA de 3 (moderat) și 4 (sever) la intrarea în studiu a fost de 70,0% și, respectiv, 29,8%, cu o afectare medie a suprafeței corporale la intrarea în studiu de 25,19% (mediană 21,0%). Aproximativ 30% din totalul pacienților fuseseră supuși anterior fototerapiei și 54% primiseră anterior o terapie convențională sistemică și/sau biologică pentru tratamentul psoriazisului (inclusiv eșecurile terapeutice), dintre aceștia la 37% s-a administrat anterior o terapie convențională sistemică și la 30% s-a administrat anterior o terapie biologică. La aproximativ o treime dintre pacienți nu li se administrase anterior fototerapie, terapie convențională sistemică sau terapie biologică. În total, 18% din pacienți aveau antecedente de artrită psoriazică.

Proporția de pacienți care au obținut răspunsuri PASI-50, PASI-75 și PASI-90, precum și un scor sPGA de 'eliminat (0)” sau 'aproape eliminat (1)”, este prezentată în tabelul 5 de mai jos. Tratamentul cu apremilast a dus la îmbunătățirea semnificativă a psoriazisului în plăci moderat până la sever, așa cum o demonstrează proporția de pacienți cu răspuns PASI-75 în săptămâna 16, comparativ cu placebo. Îmbunătățirea clinică măsurată prin răspunsul sPGA, PASI-50 și PASI-90 a fost demonstrată și în săptămâna 16. În plus, s-a demonstrat beneficiul tratamentului cu apremilast în cadrul mai multor manifestări ale psoriazisului, inclusiv prurit, boală a unghiilor, afectare a scalpului și evaluările calității vieții.

Tabelul 5. Răspunsul clinic în săptămâna 16 în cadrul studiilor ESTEEM 1 și ESTEEM 2 (SCAa,

UORb) ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo APR 30 mg de 2 ori Placebo APR 30 mg de 2 ori pe zi* pe zi*

N 282 562 137 274

PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) sPGAd de 'eliminat” sau 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) 'aproape eliminat”, n (%)

PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5)

PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8)

Modificarea procentuală a e -6,9 -47,8 -6,1 -48,4

SC (%) ± 38,95 ± 38,48 ± 47,57 ± 40,78 medie ± AS

Modificarea pruritului pe -7,3 -31,5 -12,2 -33,5

SVAf (mm), medie ± AS ± 27,08 ± 32,43 ± 30,94 ± 35,46

Modificarea DLQIg, medie ± -2,1 -6,6 -2,8 -6,7

AS ± 5,69 ± 6,66 ± 7,22 ± 6,95

Modificarea SF-36 MCS h, -1,02 2,39 0,00 2,58 medie ± AS ± 9,161 ± 9,504 ±10,498 ± 10,129

* p < 0,0001 pentru apremilast comparativ cu placebo, exceptând ESTEEM 2 PASI 90 și modificarea SF-36 MCS unde p = 0,0042 și, respectiv, p = 0,0078. a SCA = Set Complet de Analiză b UOR = Ultima Observație Realizată c PASI = Aria psoriazisului și indexul de severitate d sPGA = Evaluarea statică globală efectuată de medic e SC = Suprafață Corporală f SVA = Scala Vizuală Analogă; 0 = cel mai bine, 100 = cel mai rău g DLQI = Index dermatologic de calitate a vieții; 0 = cel mai bine, 30 = cel mai rău h SF-36 MCS = Studiul rezultatului medical, Sondajul asupra stării de sănătate, forma prescurtată cu 36 de itemi, Rezumatul privind componenta mintală

Beneficiul clinic a fost demonstrat în cadrul mai multor subgrupe definite în funcție de datele demografice la intrarea în studiu și caracteristicile clinice ale bolii la intrarea în studiu (inclusiv durata psoriazisului și pacienți cu antecedente de artrită psoriazică). De asemenea, beneficiul clinic al apremilastului a fost demonstrat indiferent de utilizarea anterioară a medicației pentru psoriazis și de răspunsul la tratamentele anterioare pentru psoriazis. S-au observat rate de răspuns similare în cadrul tuturor intervalelor de greutate.

Răspunsul la apremilast a fost rapid, cu îmbunătățiri semnificativ mai mari ale semnelor și simptomelor de psoriazis, inclusiv PASI, disconfort cutanat/durere cutanată și prurit, comparativ cu placebo, până în săptămâna 2. În general, răspunsurile PASI au fost obținute până în săptămâna 16 și s-au menținut până în săptămâna 32.

În ambele studii, îmbunătățirea procentuală medie a PASI față de intrarea în studiu a rămas stabilă pe parcursul fazei randomizate de retragere a tratamentului în cazul pacienților randomizați din nou la apremilast în săptămâna 32 (tabelul 6).

Tabelul 6. Persistența efectului în rândul subiecților randomizați la APR 30 de 2 ori pe zi în săptămâna 0 și randomizați din nou la APR 30 de 2 ori pe zi în săptămâna 32 până la săptămâna 52 ESTEEM 1 ESTEEM 2

Moment de

Pacienți care au obținut Pacienți care au obținut timp

PASI-75 în săptămâna 32 PASI-50 în săptămâna 32

Modificarea Săptămâna 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 procentuală a Săptămâna 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42

PASI față de intrarea în studiu, Săptămâna 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 medie (%) ± ASa

Modificarea DLQI Săptămâna 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 față de intrarea în Săptămâna 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 studiu, a Săptămâna 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 medie ± AS

Proporția de Săptămâna 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) subiecți cu Săptămâna 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0)

Evaluare globală a psoriazisului la nivelul scalpului

Săptămâna 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) efectuată de medic (ScPGA) de 0 sau 1, n/N (%)b a Include subiecții randomizați din nou la APR 30 de 2 ori pe zi în săptămâna 32, cu o valoare la intrarea în studiu și o valoare după intrarea în studiu în săptămâna de studiu evaluată. b N se bazează pe subiecții cu psoriazis la nivelul scalpului moderat sau mai extins la intrarea în studiu, care au fost randomizați din nou la APR 30 de 2 ori pe zi în săptămâna 32. Subiecții cu date lipsă au fost contorizați drept nerespondenți.

În cadrul studiului ESTEEM 1, aproximativ 61% din pacienții randomizați din nou la apremilast în săptămâna 32 au obținut un răspuns PASI-75 în săptămâna 52. Dintre pacienții cu cel puțin un răspuns

PASI-75 care au fost randomizați din nou la placebo în săptămâna 32, în timpul unei faze randomizate de retragere a tratamentului, 11,7% au obținut un răspuns PASI-75 în săptămâna 52. Durata mediană până la pierderea răspunsului PASI-75 în rândul pacienților randomizați din nou la placebo a fost de 5,1 săptămâni.

În cadrul studiului ESTEEM 2, aproximativ 80,3% din pacienții randomizați din nou la apremilast în săptămâna 32 au obținut un răspuns PASI-50 în săptămâna 52. Dintre pacienții cu cel puțin un răspuns

PASI-50 care au fost randomizați din nou la placebo în săptămâna 32, 24,2% au obținut un răspuns

PASI-50 în săptămâna 52. Durata mediană până la pierderea a 50% din îmbunătățirea PASI obținută în săptămâna 32 a fost de 12,4 săptămâni.

După retragerea randomizată a tratamentului în săptămâna 32, aproximativ 70% din pacienții din studiul ESTEEM 1 și 65,6% din pacienții din studiul ESTEEM 2 și-au redobândit răspunsurile

PASI-75 (ESTEEM 1) sau PASI-50 (ESTEEM 2) ulterior reinițierii tratamentului cu apremilast. Ca urmare a designului studiului, durata retratamentului a fost variabilă și a variat între 2,6 și 22,1 săptămâni.

În cadrul studiului ESTEEM 1, pacienților randomizați la apremilast la începutul studiului care nu au obținut un răspuns PASI-75 în săptămâna 32 li s-a permis să utilizeze concomitent terapii topice și/sau fototerapie UVB între săptămânile 32 și 52. Dintre acești pacienți, 12% au obținut un răspuns PASI-75 în săptămâna 52 cu apremilast plus tratament topic și/sau fototerapie.

În cadrul studiilor ESTEEM 1 și ESTEEM 2, s-au observat îmbunătățiri (reduceri) semnificative ale psoriazisului unghial, așa cum au fost măsurate prin modificarea procentuală medie a Indexului de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) față de intrarea în studiu, la pacienții cărora li se administra apremilast, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo, în săptămâna 16 (p < 0,0001 și respectiv p = 0,0052). Îmbunătățiri suplimentare ale psoriazisului unghial s-au observat la pacienții tratați continuu cu apremilast, în săptămâna 32.

În cadrul studiilor ESTEEM 1 și ESTEEM 2, s-au observat îmbunătățiri semnificative ale psoriazisului la nivelul scalpului cu severitate cel puțin moderată (≥ 3), acestea fiind măsurate prin proporția de pacienți care obțineau un scor de 'eliminat (0)” sau 'minim (1)” la Evaluarea globală a psoriazisului la nivelul scalpului efectuată de medic (ScPGA) în săptămâna 16, la pacienții cărora li se administra apremilast, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo (p< 0,0001 pentru ambele studii). În general, îmbunătățirile s-au menținut la subiecții care au fost randomizați din nou la apremilast începând cu săptămâna 32 și până în săptămâna 52 (tabelul 6).

În cadrul studiilor ESTEEM 1 și ESTEEM 2, s-au demonstrat îmbunătățiri semnificative ale calității vieții, așa cum este măsurată prin Indexul dermatologic de calitate a vieții (DLQI) și SF-36v2MCS, la pacienții cărora li se administra apremilast, comparativ cu pacienții tratați cu placebo (tabelul 5).

Îmbunătățirile DLQI s-au menținut până în săptămâna 52 la subiecții care au fost randomizați din nou la apremilast în săptămâna 32 (tabelul 6). În plus, în cadrul studiului ESTEEM 1, s-au obținut îmbunătățiri semnificative ale indexului Chestionarului privind limitarea muncii (WLQ-25) la pacienții cărora li se administra apremilast, comparativ cu placebo.

Dintre cei 832 pacienți randomizați inițial la apremilast 30 mg de două ori pe zi, 443 pacienți (53%) au intrat în studiile de extensie în regim deschis ale studiilor ESTEEM 1 și ESTEEM 2, și dintre aceștia, 115 pacienți (26%) urmau încă tratamentul în săptămâna 260. La pacienții care au rămas în tratament cu apremilast în studiile de extensie în regim deschis ale studiilor ESTEEM 1 și ESTEEM 2, în general s-a menținut îmbunătățirea scorului PASI, ariei afectate din suprafața corporală, pruritului, stării unghiilor și indicatorilor calității vieții, pe o perioadă de până la 5 ani.

Siguranța pe termen lung a administrării de apremilast 30 mg de două ori pe zi la pacienți cu artrită psoriazică și psoriazis a fost evaluată pentru o durată totală a tratamentului de până la 5 ani. Experiența pe termen lung din studiile de extensie în regim deschis cu apremilast a fost în general comparabilă cu cea din studiile cu durata de 52 săptămâni.

Psoriazisul la copii și adolescenți

A fost efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (SPROUT) care a inclus 245 de subiecți copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (inclusiv) cu psoriazis în plăci moderat până la sever, eligibili pentru fototerapie sau pentru terapie sistemică. Subiecții înrolați au avut un scor sPGA ≥ 3 (boală moderată sau severă), o implicare a SC ≥ 10% și un scor PASI ≥ 12, cu psoriazis care a fost controlat inadecvat prin sau necorespunzător pentru terapie locală.

Subiecții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a primi fie apremilast (n = 163), fie placebo (n = 82) timp de 16 săptămâni. Subiecții cu o greutate la intrarea în studiu între 20 kg și < 50 kg au primit apremilast 20 mg de două ori pe zi sau placebo de două ori pe zi, iar subiecții cu o greutate la intrarea în studiu ≥ 50 kg au primit apremilast 30 mg de două ori pe zi sau placebo de două ori pe zi.

În săptămâna 16, grupul cu placebo a fost schimbat pentru a primi apremilast (dozat în funcție de greutatea de la intrarea în studiu), iar grupul cu apremilast a continuat să primească medicamentul (conform dozării inițiale) până în săptămâna 52. Subiecților li s-a permis să utilizeze corticosteroizi topici cu potență scăzută sau slabi pe regiunile feței, axilelor și inghinală și creme hidratante pentru piele, fără medicamente, numai pentru leziunile corporale.

Criteriul final principal a fost proporția de subiecți care au obținut un răspuns sPGA (definit drept scor 'fără leziuni” [0] sau 'cu leziuni minime” [1] cu o reducere de cel puțin 2 puncte față de valoarea de la intrarea în studiu) în săptămâna 16. Criteriul final secundar cheie a fost proporția de subiecți care au obținut un răspuns PASI 75 (cel puțin o reducere de 75% a scorului PASI față de valoarea de la intrarea în studiu) în săptămâna 16. Alte criterii finale în săptămâna 16 au inclus proporțiile de subiecți care au obținut un răspuns PASI-50 (reducere cu cel puțin 50% a scorului PASI față de valoarea de la intrarea în studiu), un răspuns PASI-90 (reducere cu cel puțin 90% a scorului PASI față de valoarea de la intrarea în studiu) și un răspuns măsurat prin indicele dermatologic de calitate a vieții copiilor (CDLQI) (un scor total CDLQI de 0 sau 1), modificare procentuală a SC afectate față de valoarea de la intrarea în studiu, modificare a scorului PASI față de valoarea de la intrarea în studiu și modificare a scorului CDLQI total față de valoarea de la intrarea în studiu.

Subiecții înrolați aveau vârste cuprinse între 6 și 17 ani, cu o vârstă mediană de 13 ani; 41,2% dintre subiecți aveau vârste cuprinse între 6 și 11 ani și 58,8% dintre subiecți aveau vârste cuprinse între 12 și 17 ani. Implicarea medie a SC la intrarea în studiu a fost de 31,5% (mediană 26,0%), scorul

PASI mediu la intrarea în studiu a fost de 19,8 (mediană 17,2), iar procentele de subiecți cu un scor sPGA de 3 (moderat) și de 4 (sever) la intrarea în studiu au fost de 75,5% și, respectiv, 24,5%. Dintre subiecții înrolați, 82,9% nu primiseră terapie sistemică convențională anterioară, 82,4% nu primiseră fototerapie anterioară și 94,3% nu primiseră tratament biologic.

Rezultatele privitoare la eficacitatea din săptămâna 16 sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultatele privitoare la eficacitatea din săptămâna 16 obținute la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever (populație ITT) SPROUT

Criteriu final de evaluarea Placebo Apremilast

Număr de subiecți randomizați N = 82 N = 163

Răspuns sPGAb 11,5% 33,1%

Răspuns PASI-75b 16,1% 45,4%

Răspuns PASI-50b 32,1% 70,5%

Răspuns PASI-90b 4,9% 25,2%

Modificare procentuală a SC afectate față de valoarea de la -21,82 ± 5,104 -56,59 ± 3,558 intrarea în studiuc

Modificare a scorului CDLQI față de valoarea de la intrarea în -3,2 ± 0,45 -5,1 ± 0,31 studiuc, d

Număr de subiecți cu scor inițial CDLQI ≥ 2 N = 76 N = 148

Răspuns CDLQIb 31,3% 35,4%

SC = suprafață corporală; CDLQI = indicele dermatologic al calității vieții copiilor; ITT = intenție de a trata; PASI = indicele ariei și severității psoriazisului; sPGA = evaluare statică globală efectuată de medic; a Apremilast 20 sau 30 mg de două ori pe zi vs. placebo în săptămâna 16; valoare p < 0,0001 pentru răspunsul sPGA și răspunsul PASI-75, valoare p nominală < 0,01 pentru toate celelalte criterii finale, cu excepția răspunsului CDLQI (valoare p nominală 0,5616) b Proporția de subiecți care au obținut răspunsul c Media celor mai mici pătrate +/- eroarea standard d 0 = cel mai bun scor, 30 = cel mai slab scor

Modificarea procentuală medie a scorului PASI total față de valoarea de la intrarea în studiu, la subiecții tratați cu apremilast și la subiecții tratați cu placebo în timpul fazei controlate cu placebo, este prezentată în figura 2.

Figura 2. Modificarea procentuală față de valoarea de la intrarea în studiu a scorului PASI total până în săptămâna 16 (populație ITT; MI) 0 2 4 8 12 16

Săptămâna

Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 ( N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82)

APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163) Tratament Placebo APR

ITT = Intenție de a trata. MI = Imputare multiplă

Printre pacienții randomizați inițial la apremilast, răspunsul sPGA, răspunsul PASI-75 și celelalte criterii finale atinse în săptămâna 16 au fost menținute până în săptămâna 52.

Boala Behçet

Siguranța și eficacitatea apremilastului au fost evaluate într-un studiu de fază 3, multicentric, randomizat, controlat cu placebo (RELIEF) la pacienți adulți cu boală Behçet (BB) activă cu ulcerații bucale. Pacienții fuseseră tratați anterior cu cel puțin un medicament non-biologic pentru BB pentru ulcerațiile bucale și erau candidați pentru terapie sistemică. Nu era permis tratamentul concomitent pentru BB. Populaţia studiată îndeplinea criteriile Grupului de Studiu Internațional (ISG) pentru BB cu istoric de leziuni cutanate (98,6%), ulcerații genitale (90,3%), manifestări musculoscheletice (72,5%), manifestări oculare (17,4%), manifestări la nivelul sistemului nervos central (9,7%), manifestări GI (9,2%), epididimită (2,4%) și implicare vasculară (1,4%). Au fost excluşi pacienţii cu BB severă, definiţi ca fiind cei cu afectare activă a organelor majore (de exemplu, meningoencefalită sau anevrism al arterei pulmonare).

Un total de 207 pacienți cu BB au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie apremilast 30 mg de două ori pe zi (n = 104), fie placebo (n = 103) timp de 12 săptămâni (fază controlată cu placebo), iar din săptămâna 12 până în săptămâna 64 tuturor pacienților li s-a administrat apremilast 30 mg de două ori pe zi (faza de tratament activ). Vârsta pacienţilor a variat de la 19 la 72 de ani, cu o medie de 40 de ani. Durata medie a BB a fost de 6,84 ani. Toţi pacienţii aveau un istoric de ulceraţii bucale recurente, cu cel puţin 2 ulceraţii bucale la selecţie şi la randomizare:

numărul mediu de ulceraţii bucale la intrarea în studiu a fost de 4,2 şi 3,9 în grupurile cu apremilast și respectiv placebo.

Criteriul final de evaluare primar a fost aria de sub curbă (ASC) pentru numărul de ulcerații bucale de la intrarea în studiu până în săptămâna 12. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus alte determinări ale ulcerațiilor bucale: Scala analogică vizuală (SAA) a durerii provocate de ulcerațiile bucale, proporția de pacienți fără ulcerații bucale (răspuns complet), timpul până la debutul vindecării ulcerațiilor bucale și proporția de pacienți la care se obținea vindecarea ulcerațiilor bucale până în săptămâna 6 și care rămâneau fără ulcerații bucale la fiecare vizită timp de cel puțin alte 6 săptămâni în timpul fazei de tratament controlat cu placebo de 12 săptămâni. Alte criterii finale de evaluare au

Modificare procentuală medie +/- SE(%)

GRH2605 v1 inclus Scorul activității sindromului Behçet (BSAS), Formularul privind activitatea curentă a BB (BDCAF), incluzând Indicele activității curente a BB (BDCAI), Percepția pacientului privind activitatea bolii, Percepția generală a clinicianului privind activitatea bolii și Chestionarul privind calitatea vieții în BB (BD QoL).

Determinări ale ulcerațiilor bucale

Administrarea de apremilast 30 mg de două ori pe zi a avut ca rezultat o ameliorare semnificativă a ulcerațiilor bucale, așa cum a fost demonstrat prin ASC pentru numărul ulcerațiilor bucale de la intrarea în studiu până în săptămâna 12 (p < 0,0001), în comparație cu placebo.

S-au demonstrat îmbunătățiri semnificative ale altor determinări ale ulcerațiilor bucale în săptămâna 12.

Tabelul 8. Răspunsul clinic al ulcerațiilor bucale în săptămâna 12 în studiul RELIEF (populația

ITT)

Apremilast

Placebo

Criteriu final de evaluarea 30 mg 2x/zi

N = 103

N = 104 b Media celor mai Media celor mai

ASC pentru numărul de ulcerații bucale de la intrarea în studiu până în mici pătrate mici pătrate săptămâna 12 (MI) 222,14 129,54

Media celor mai Media celor mai

Modificarea față de intrarea în studiu a durerii provocate de ulcerațiile mici pătrate mici pătrate bucale, măsurată prin SAVc în săptămâna 12 (MMRM)

- 18,7 -42,7

Proporția subiecților la care se obține o vindecare a ulcerațiilor bucale (fără ulcerații bucale) până în săptămâna 6 și care rămân fără ulcerații 4,9% 29,8% bucale la fiecare vizită timp de cel puțin alte 6 săptămâni în timpul fazei de tratament controlat cu placebo de 12 săptămâni

Durata mediană (săptămâni) până la vindecarea ulcerațiilor bucale în 8,1 săptămâni 2,1 săptămâni timpul fazei de tratament controlat cu placebo

Proporția subiecților cu răspuns complet al ulcerațiilor bucale în 22,3% 52,9% săptămâna 12 (NRI)

Proporția subiecților cu răspuns parțial al ulcerațiilor bucaled în 47,6% 76,0% săptămâna 12 (NRI)

ITT = Intenție de tratament; LS = Cele mai mici pătrate; MI = Imputare multiplă; MMRM = Model cu efecte mixte pentru măsurători repetate; NRI = Imputare nerespondent; 2x/zi = de două ori pe zi. a Valoarea p < 0,0001 pentru toate ipotezele legate de apremilast în comparație cu placebo b ASC = Aria de sub curbă. c SAV = Scala analogică vizuală; 0 = fără durere, 100 = cea mai severă durere posibilă. d Răspuns parțial al ulcerațiilor bucale = Numărul de ulcerații bucale redus cu ≥ 50% după intrarea în studiu (analiză exploratorie); valoare p nominală - < 0,0001

Din cei 104 pacienți randomizați inițial la apremilast 30 mg de două ori pe zi, 75 de pacienți (aproximativ 72%) erau în continuare pe acest tratament în săptămâna 64. S-a observat o reducere semnificativă a numărului mediu de ulcerații bucale și a durerii provocate de ulcerațiile bucale în grupul de tratament cu apremilast 30 mg de două ori pe zi în comparație cu grupul cu administrare de placebo la fiecare vizită, începând chiar din săptămâna 1, până în săptămâna 12, pentru numărul de ulcerații bucale (p ≤ 0,0015) și durerea provocată de ulcerațiile bucale (p ≤ 0,0035). În rândul pacienților care au fost tratați continuu cu apremilast și care au rămas în studiu, îmbunătățirile în ceea ce privește ulcerațiile bucale și reducerea durerii provocate de ulcerațiile bucale s-au menținut până în săptămâna 64 (figurile 3 și 4).

În rândul pacienților randomizați inițial la apremilast 30 mg de două ori pe zi care au rămas în studiu, proporțiile de pacienți cu răspuns complet și răspuns parțial al ulcerațiilor bucale s-au menținut până în săptămâna 64 (53,3% și respectiv 76,0%).

Figura 3. Numărul mediu de ulcerații bucale la momente specifice până în săptămâna 64 (populația ITT; DAO)

Placebo APR 30 mg 2x/zi 0 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Urmărire Timp (săptămâni)

Săptămâni 0 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Urmărire 103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82

Placebo, n (Media) (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0)

APR 30 mg 2x/zi n 104 10001 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85 (Media) (4,2) (1,9)( 1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5)

IT T = Intenție de tratament; DAO = Date conform observațiilor.

APR 30 mg 2x/zi = apremilast 30 mg de două ori pe zi.

Notă: Placebo sau APR 30 mg 2x/zi indică grupul de tratament în care au fost randomizați pacienții. Pacienții din grupul de tratament cu placebo au trecut la APR 30 mg 2x/zi în săptămâna 12.

Momentul specific al urmăririi a fost la 4 săptămâni după ce pacienții au finalizat săptămâna 64 sau la 4 săptămâni după ce pacienții au oprit tratamentul înainte de săptămâna 64.

Figura 4. Modificarea medie față de intrarea în studiu a durerii provocate de ulcerațiile bucale pe o scală analogică vizuală la momente specifice până în săptămâna 64 (populația ITT; DAO)

Placebo APR 30 mg 2x/zi 0 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Urmărire

Timp (săptămâni)

Săptămâni 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Urmărire 95 96 91 90 85 82 81 82 77 73 70 68 81

Placebo, n (Media) (-15,5) (-17,0) (-16,3)( -14,9) (-20,9) (-24,3)( -19,1) (-44,8) (-40,6) (-39,8) (-38,3) (-41,0) (-19,7)

APR 30 mg 2x/zi n 95 97 99 97 92 93 95 94 91 84 78 75 84 (Media) (-26,1) (-39,4) (-40,7)( -36,8)( -41,0) (-43,4)( -42,5) (-42,1) (-41,9) (-43,5) (-42,4) (-34,3) (-19,3)

APR 30 mg 2x/zi = apremilast de două ori pe zi; ITT = Intenție de tratament; DAO = Date conform observațiilor

Notă: Placebo sau APR 30 mg 2x/zi indică grupul de tratament în care au fost randomizați pacienții. Pacienții din grupul de tratament cu placebo au trecut la APR 30 mg 2x/zi în săptămâna 12.

Momentul specific al urmăririi a fost la 4 săptămâni după ce pacienții au finalizat săptămâna 64 sau la 4 săptămâni după ce pacienții au oprit tratamentul înainte de săptămâna 64.

Îmbunătățiri ale activității generale a bolii Behçet

Administrarea de apremilast 30 mg de două ori pe zi, în comparație cu placebo, a avut drept rezultat o reducere semnificativă a activității generale a bolii, demonstrată prin modificarea medie față de intrarea în studiu până în săptămâna 12 a indicilor BSAS (p < 0,0001) și BDCAF (BDCAI, Percepția

Modificarea medie față de intrarea în studiu a durerii provocate de ulcerațiile bucale Număr mediu de ulcerații bucale pacientului asupra activității bolii și Percepția generală a clinicianului asupra activității bolii; valori p ≤ 0,0335 pentru toate cele trei componente).

În rândul pacienților randomizați inițial la apremilast 30 mg de două ori pe zi care au rămas în studiu, îmbunătățirile (modificarea medie față de intrarea în studiu), atât privind BSAS, cât și privind

BDCAF, s-au menținut în săptămâna 64.

Îmbunătățiri ale calității vieții

Administrarea de apremilast 30 mg de două ori pe zi, în comparație cu placebo, a avut drept rezultat o îmbunătățire semnificativ mai mare a calității vieții (QoL) în săptămâna 12, demonstrată prin

Chestionarul BD QoL (p = 0,0003).

În rândul pacienților randomizați inițial la apremilast 30 mg de două ori pe zi care au rămas în studiu, îmbunătățirea privind BD QoL s-a menținut în săptămâna 64.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu apremilast la unul sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în boala Behçet și artrita psoriazică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Apremilast este bine absorbit, cu o biodisponibilitate orală absolută de aproximativ 73%, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) apărând la o durată mediană (tmax) de aproximativ 2,5 ore.

Farmacocinetica apremilastului este lineară, cu o creștere proporțională cu doza a expunerii sistemice în intervalul de doză cuprins între 10 și 100 mg zilnic. Acumularea este minimă atunci când apremilast este administrat o dată pe zi și de aproximativ 53% la subiecții sănătoși și 68% la pacienții cu psoriazis atunci când este administrat de două ori pe zi. Administrarea concomitentă cu alimente nu modifică biodisponibilitatea; prin urmare, apremilast poate fi administrat cu sau fără alimente.

Legarea proteinelor plasmatice umane de apremilast este de aproximativ 68%. Volumul de distribuție (Vd) aparent mediu este de 87 l, indicând o distribuție extravasculară.

Apremilast este metabolizat în mod considerabil atât de căile mediate CYP, cât și de căile nemediate

CYP, inclusiv oxidarea, hidroliza și conjugarea, ceea ce sugerează că inhibarea unei singure căi de clearance nu este probabil să provoace o interacțiune medicament-medicament marcantă.

Metabolismul oxidativ al apremilastului este mediat în principal de CYP3A4, cu contribuții minore ale

CYP1A2 și CYP2A6. Apremilast este componenta circulantă majoră după administrarea orală.

Apremilast este supus unei metabolizări considerabile, numai 3% și 7% din compusul principal administrat recuperându-se în urină și, respectiv, în fecale. Metabolitul circulant inactiv major este conjugatul glucuronic al apremilastului O-demetilat (M12). În concordanță cu faptul că apremilastul este un substrat al CYP3A4, expunerea apremilastului scade atunci când acesta este administrat concomitent cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4.

In vitro, apremilastul nu este un inhibitor sau inductor al enzimelor citocromului P450. Astfel, este improbabil ca administrarea concomitentă a apremilastului cu substraturi ale enzimelor CYP să afecteze clearance-ul și expunerea substanțelor active care sunt metabolizate prin enzimele CYP.

In vitro, apremilastul este un substrat și un inhibitor slab al glicoproteinei P (IC50 > 50µM); cu toate acestea, nu se preconizează apariția de interacțiuni medicamentoase mediate prin intermediul glicoproteinei P care să fie relevante din punct de vedere clinic.

In vitro, apremilastul are un efect inhibitor scăzut până la nul (IC50 > 10µM) asupra transportorului de anioni organici (OAT)1 și OAT3, transportorului de cationi organici (OCT)2, polipeptidei transportatoare de anioni organici (OATP)1B1 și OATP1B3 sau proteinei rezistente la cancerul mamar (BRCP) și nu este un substrat pentru acești transportori. Astfel, interacțiunile medicament-medicament relevante din punct de vedere clinic sunt improbabile atunci când apremilast este administrat concomitent cu substraturi sau inhibitori ai acestor transportori.

Clearance-ul plasmatic al apremilastului este, în medie, de aproximativ 10 l/h la subiecții sănătoși, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 9 ore. După administrarea orală a apremilastului marcat radioactiv, aproximativ 58% și 39% din radioactivitate este recuperată în urină și, respectiv, fecale, aproximativ 3% și 7% din doza radioactivă recuperându-se sub formă de apremilast în urină și, respectiv, fecale.

Apremilast a fost studiat la subiecți sănătoși tineri și vârstnici. Expunerea la subiecții vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 și 85 ani) este cu aproximativ 13% mai mare în ceea ce privește ASC și cu aproximativ 6% mai mare în ceea ce privește Cmax pentru apremilast decât cea la subiecții tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani). În studiile clinice, există date farmacocinetice limitate cu privire la subiecții cu vârsta peste 75 ani. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici.

Farmacocinetica apremilastului a fost evaluată într-un studiu clinic la subiecți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani, cu psoriazis în plăci moderat până la sever, la regimul de dozare recomandat pentru copii și adolescenți (vezi pct. 5.1). Analiza farmacocinetică a populației a indicat că nivelurile stabile de apremilast (ASC și Cmax) la copii și adolescenți cărora li s-a administrat regimul de dozare pentru copii și adolescenți (20 mg sau 30 mg de două ori pe zi, în funcție de greutatea corporală) au fost similare cu nivelurile stabile ale pacienților adulți care au primit 30 mg de două ori pe zi.

Nu există diferențe semnificative în ceea ce privește farmacocinetica apremilastului între subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară sau moderată și subiecții sănătoși corespunzători (N = 8 fiecare).

Rezultatele sprijină faptul că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată.

La 8 subiecți adulți cu insuficiență renală severă cărora li s-a administrat o doză unică de 30 mg apremilast, valorile ASC și Cmax ale apremilastului au crescut cu aproximativ 89% și, respectiv, 42%.

Doza de apremilast se reduce la 30 mg o dată pe zi la pacienții adulți cu insuficiență renală severă (RFGe mai mică de 30 ml/min și 1,73 m2 sau ClCr < 30 ml/min).La copii și adolescenți cu vârste de 6 ani și peste cu insuficiență renală severă, doza de apremilast trebuie redusă la 30 mg o dată pe zi pentru copiii care cântăresc cel puțin 50 kg și la 20 mg o dată pe zi pentru copiii care cântăresc între 20 kg și mai puțin de 50 kg (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica apremilastului și a metabolitului major al acestuia, M12, nu este afectată de insuficiența hepatică moderată sau severă. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și toxicitatea după doze repetate. Nu există dovezi de imunotoxicitate, iritație dermică sau potențial fototoxic.

Fertilitatea și dezvoltarea embrionară timpurie

Într-un studiu de fertilitate la masculii de șoarece, apremilast administrat în doze orale de 1, 10, 25 și 50 mg/kg și zi nu a produs efecte asupra fertilității masculilor; Nivelul la care nu se observă niciun efect advers (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) asupra fertilității masculilor a fost mai mare de 50 mg/kg și zi (de 3 ori expunerea clinică).

Într-un studiu combinat de fertilitate și toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la femelele de șoarece, cu doze orale de 10, 20, 40 și 80 mg/kg și zi, s-a observat o prelungire a ciclurilor estrale și o creștere a timpului până la împerechere în cazul dozelor de 20 mg/kg și zi și mai mari; în pofida acestei constatări, toate femelele s-au împerecheat și ratele de sarcină nu au fost afectate. Valorile la care nu se observă niciun efect (No Observed Effect Level, NOEL) pentru fertilitatea femelelor a fost de 10 mg/kg și zi (de 1,0 ori expunerea clinică).

Dezvoltarea embrio-fetală

Într-un studiu combinat de fertilitate și toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la femelele de șoarece, cu doze orale de 10, 20, 40 și 80 mg/kg și zi, greutatea absolută și/sau relativă a inimii animalelor materne a crescut în cazul dozelor de 20, 40 și 80 mg/kg și zi. Creșterea numărului de resorbții timpurii și scăderea numărului de oase tarsiene osificate s-au observat în cazul dozelor de 20, 40 și 80 mg/kg și zi. Greutatea scăzută a fetușilor și osificarea întârziată a osului supraoccipital al craniului s-au observat în cazul dozelor de 40 și 80 mg/kg și zi. Valoarea la care nu se observă niciun efect (NOEL) matern sau de dezvoltare la șoarece a fost de 10 mg/kg și zi (de 1,3 ori expunerea clinică).

Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la maimuțe, dozele orale de 20, 50, 200 și 00 mg/kg și zi au avut ca rezultat o creștere legată de doză a pierderii prenatale (avorturi) în cazul dozelor de 50 mg/kg și zi și mai mari; nu s-a observat niciun efect legat de articolul testat asupra pierderii prenatale în cazul dozei de 20 mg/kg și zi (de 1,4 ori expunerea clinică).

Dezvoltarea prenatală și postnatală

În cadrul unui studiu prenatal și postnatal, apremilast a fost administrat pe cale orală femelelor gestante de șoarece în doze de 10, 80 și 300 mg/kg și zi, din ziua gestațională (ZG) 6 până în ziua 20 de lactație. Scăderea greutății materne și creșterea în greutate, precum și un deces asociat cu dificultățile de fătare a puilor, au fost observate în cazul dozei de 300 mg/kg și zi. Semnele fizice de toxicitate maternă asociată cu fătarea puilor au fost observate și la un șoarece, atât în cazul dozei de 80 mg/kg și zi, cât și de 300 mg/kg și zi. Creșterea cazurilor de deces perinatal și postnatal al puilor și greutatea corporală scăzută a puilor în timpul primei săptămâni de lactație au fost observate în cazul dozelor ≥ 80 mg/kg și zi (≥ de 4 ori expunerea clinică). Nu s-au observat efecte legate de apremilast asupra duratei sarcinii, numărului de femele de șoarece gestante la sfârșitul perioadei de gestație, numărului de femele de șoarece care au fătat un rând de pui, și nici orice efecte de dezvoltare asupra puilor născuți după ziua postanală 7. Este probabil ca efectele de dezvoltare observate la pui în timpul primei săptămâni a perioadei postnatale să fi fost legate de toxicitatea legată de apremilast a puilor (greutate și viabilitate redusă a puilor) și/sau de lipsa îngrijirii materne (incidență mai ridicată de absență a laptelui în stomacul puilor). Toate efectele de dezvoltare au fost observate în timpul primei săptămâni a perioadei postnatale; nu s-au observat efecte legate de apremilast în restul perioadelor preînțărcare și postînțărcare, inclusiv parametrii privind maturizarea sexuală, comportamentul, împerecherea, fertilitatea și parametrii uterini. Valoarea la care nu se observă niciun efect la șoarece asupra toxicității materne și generației F1 a fost de 10 mg/kg și zi (de 1,3 ori valoarea ASC clinică).

Studii de carcinogenitate

Studiile de carcinogenitate la șoareci și șobolani nu au indicat dovezi de carcinogenitate legată de tratamentul cu apremilast.

Studii de genotoxicitate

Apremilast nu este genotoxic. Apremilast nu a indus mutații în cadrul unei analize Ames sau aberații cromozomiale în culturile umane de limfocite periferice în prezența sau absența activării metabolice.

Apremilast nu a fost clastogen în cadrul unei analize in vivo de micronucleu la șoarece, la doze de până la 2000 mg/kg și zi.

Alte studii

Nu există dovezi de imunotoxicitate, iritație dermică sau potențial fototoxic.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză de sodiu

Stearat de magneziu.

Alcool polivinil

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol (3350)

Talc

Oxid roșu de fer (E 172).

Comprimatele de 20 mg conțin, de asemenea, oxid galben de fer (E 172).

Comprimatele de 30 mg conțin, de asemenea, oxid galben de fer (E 172) și oxid negru de fer (E 172).

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Pachete de Otezla pentru perioada de inițiere a tratamentului

Blistere de PVC/Al conținând 27 comprimate filmate (4 × 10 mg, 23 × 20 mg).

Blistere de PVC/Al conținând 27 comprimate filmate (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg).

Pachete cu Otezla de 20 mg

Blistere de PVC/Al conținând 14 comprimate filmate, în mărimi de ambalaj de 56 comprimate.

Pachete cu Otezla de 30 mg

Blistere de PVC/Al conținând 14 comprimate filmate, în mărimi de ambalaj de 56 comprimate și 168 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda

Olanda

Otezla 10 mg, 20 mg, comprimate filmate (pachet pentru perioada de inițiere a tratamentului)

EU/1/14/981/004

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg comprimate filmate (pachet pentru perioada de inițiere a tratamentului)

EU/1/14/981/001

Otezla 20 mg comprimate filmate

EU/1/14/981/005 - mărime de ambalaj de 56 comprimate

Otezla 30 mg comprimate filmate

EU/1/14/981/002 - mărime de ambalaj de 56 comprimate.

EU/1/14/981/003 - mărime de ambalaj de 168 comprimate.

Data primei autorizări: 15 ianuarie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 August 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.