ONUREG 200mg tablets merkblatt medikamente

Onureg 200 mg Filmtabletten

Onureg 300 mg Filmtabletten

Onureg 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Azacitidin.

Jede Filmtablette enthält 3,61 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Onureg 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Azacitidin.

Jede Filmtablette enthält 5,42 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Onureg 200 mg Filmtabletten

Rosafarbene ovale Filmtablette, 17,0 × 7,6 mm, mit der Prägung '200“ auf der einen Seite und 'ONU“auf der anderen Seite.

Onureg 300 mg Filmtabletten

Braune ovale Filmtablette, 19,0 × 9,0 mm, mit der Prägung '300“ auf der einen Seite und 'ONU“ aufder anderen Seite.

Onureg ist indiziert für die Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit akuter myeloischer Leukämie(AML), die eine komplette Remission (complete remission, CR) oder eine komplette Remission mitunvollständiger Regeneration des Blutbildes (complete remission with incomplete blood countrecovery, CRi) nach einer Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie erreicht habenund die nicht für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) geeignet sind,einschließlich derer, die sich dagegen entschieden haben.

Die Behandlung mit Onureg sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, derüber Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt.

Die Patienten sollten ein Antiemetikum während der ersten 2 Behandlungszyklen 30 Minuten vorjeder Dosis Onureg erhalten. Die Prophylaxe mit Antiemetika kann nach 2 Zyklen eingestellt werden,wenn während der beiden Zyklen Übelkeit und Erbrechen nicht aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Azacitidin einmal täglich oral. Jeder Wiederholungszyklusbesteht aus einem Behandlungszeitraum von 14 Tagen, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraumvon 14 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).

Die Behandlung mit Onureg sollte fortgesetzt werden, solange nicht mehr als 15 % Blasten imperipheren Blut oder Knochenmark beobachtet werden oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt(siehe Hinweise zur Modifizierung des Einnahmeplans bei einem Rezidiv).

Onureg darf aufgrund der Unterschiede bezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan nicht mitinjizierbarem Azacitidin ausgetauscht werden. Medizinischem Fachpersonal wird empfohlen, die

Bezeichnung, Dosis und Art der Anwendung des vorliegenden Arzneimittels zu überprüfen.

Vor Einleitung der Therapie sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Eine Kontrolle des großen

Blutbildes empfiehlt sich ebenfalls alle zwei Wochen in den ersten 2 Zyklen (56 Tagen), alle zwei

Wochen in den nächsten 2 Zyklen nach einer Dosisanpassung und anschließend monatlich, jeweils vor

Beginn der nachfolgenden Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 4.4).

Modifizierung des Einnahmeplans bei AML-Rezidiv

Bei einem Rezidiv mit 5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark sollte in

Verbindung mit einer klinischen Beurteilung eine Verlängerung der Einnahmedauer von 14 auf21 Tage in 28-tägigen Wiederholungszyklen erwogen werden. Die Einnahme sollte in keinem28-tägigen Zeitraum 21 Tage überschreiten. Onureg sollte bei Feststellung von mehr als 15 % Blastenim peripheren Blut oder Knochenmark oder nach Ermessen des Arztes abgesetzt werden.

Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen

Die empfohlenen Richtlinien zur Dosismodifizierung aufgrund von hämatologischen undnicht-hämatologischen Nebenwirkungen beruhen auf klinischen Befunden und Laborergebnissen(siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosisanpassungen aufgrund von hämatologischen und nicht-hämatologischen

Nebenwirkungen

Kriterien* Empfohlene Maßnahme

Neutropenie Grad 4 oder Erstmaliges Auftreten

Neutropenie Grad 3 mit * Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus mit

Fieber der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Neutropenie Grad 2oder niedriger erreicht.

* Eine unterstützende Therapie wie

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocytecolony stimulating factor, G-CSF) je nach klinischer

Indikation anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Auftreten in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen

* Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus miteiner reduzierten Dosis von 200 mg fortsetzen, nachdem die

Neutropenie Grad 2 oder niedriger erreicht hat.

* Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktionweiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tageverkürzen.

* Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und

Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneutauftritt, Onureg absetzen.

* Eine unterstützende Therapie z.B. mit G-CSF je nachklinischer Indikation anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombozytopenie Grad 4 Erstmaliges Auftretenoder Thrombozytopenie * Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus mit

Grad 3 mit Blutungen der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Thrombozytopenie

Grad 2 oder niedriger erreicht.

Auftreten in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen

* Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus miteiner reduzierten Dosis von 200 mg fortsetzen, nachdem die

Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger erreicht hat.

* Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktionweiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tageverkürzen.

* Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und

Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneutauftritt, Onureg absetzen.

Kriterien* Empfohlene Maßnahme

Übelkeit, Erbrechen oder * Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus mit

D iarrhoe Grad 3 oder höher der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Toxizität Grad 1oder niedriger erreicht.

* Eine unterstützende Therapie z.B. mit Antiemetika und

Behandlung von Diarrhoe beim Einsetzen von Symptomenanwenden (siehe Abschnitt 4.4).

* Bei Wiederauftreten Einnahme bis Abklingen auf Grad 1 oderniedriger unterbrechen und Dosis auf 200 mg reduzieren.

* Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktionweiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tageverkürzen.

* Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und

Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneutauftritt, Onureg absetzen.

Andere * Einnahme von Onureg unterbrechen und medizinischenicht-hämatologische Unterstützung gemäß lokalen Empfehlungen leisten.

Ereignisse Grad 3 oder Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobaldhöher die Toxizität Grad 1 oder niedriger erreicht.

* Bei Wiederauftreten der Toxizität Einnahme von Onureg bis

Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen und Dosisauf 200 mg reduzieren.

* Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktionweiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tageverkürzen.

* Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und

Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneutauftritt, Onureg absetzen.

* Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist mittelschwer, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich. Die Toxizitätsgradeentsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.3(NCI-CTCAE v4.3).

Ausgelassene oder verspätet eingenommene Dosen

Wenn eine Dosis Onureg ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wird, sollte die Dosisso bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Danach sollte die nächste planmäßige

Dosis am folgenden Tag zur normalen Zeit eingenommen werden. An einem Tag sollten nicht zwei

Dosen eingenommen werden.

Falls eine Dosis erbrochen wird, darf am selben Tag keine weitere Dosis eingenommen werden.

Halten Sie sich stattdessen am folgenden Tag wieder an die normale Einnahmezeit.

Für Patienten über 65 Jahre werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Onureg kann bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ohneinitiale Dosisanpassung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung [Gesamtbilirubin (BIL) ≤ oberer Normalwert (upperlimit of normal, ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ULN oder BIL 1 bis 1,5 × ULN undbeliebiger AST-Wert] wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit mittelschwerer (BIL > 1,5 bis 3 × ULN) und schwerer Leberfunktionsstörung(BIL > 3 × ULN) sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden und entsprechende

Dosisanpassungen sollten erfolgen (siehe Tabelle 1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Onureg ist zum Einnehmen bestimmt.

Onureg kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Tabletten solltenim Ganzen mit einem Glas Wasser jeden Tag ungefähr zur selben Tageszeit geschluckt werden. Siesollten nicht geteilt, zerdrückt, aufgelöst oder zerkaut werden (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Hämatologische Toxizität

Die Behandlung mit Onureg kann mit Neutropenie, Thrombozytopenie und febriler Neutropenieeinhergehen (Häufigkeiten siehe Abschnitt 4.8). Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen von Onuregkann zur Behandlung hämatologischer Toxizitäten erforderlich sein. Die Patienten sollten angewiesenwerden, Fieberepisoden sofort zu melden. Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen solltenangewiesen werden, erste Anzeichen oder Symptome von Blutungen zu melden. Eine unterstützende

Therapie wie Antibiotika und/oder Antipyretika zur Behandlung von Infektionen/Fieber und G-CSFfür Neutropenie sollte je nach individuellen Patientenmerkmalen, dem Ansprechen auf die Behandlungund gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Gastrointestinale Toxizitäten

Gastrointestinale Toxizitäten waren die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Onureg behandelten

Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten in den ersten 2 Zyklen der Behandlung mit

Onureg eine Prophylaxe mit Antiemetika erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Diarrhoe sollte unverzüglichbei Einsetzen der Symptome behandelt werden. Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen von Onuregkann zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Männer müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Onureg Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Mit Azacitidin wurden keine formellen klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungendurchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln wird zur Vorsicht und

Überwachung des Patienten geraten, da eine antagonistische, additive oder synergistischepharmakodynamische Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann. Diese Wirkungen können von der

Dosis, Reihenfolge und vom Einnahmeplan abhängig sein.

Die Onureg-Exposition war bei gleichzeitiger Gabe eines Protonenpumpenhemmers (Omeprazol)minimal beeinträchtigt. Daher ist eine Dosismodifizierung bei gleichzeitiger Gabe von Onureg mit

Protonenpumpenhemmern oder anderen pH-modifizierenden Substanzen nicht notwendig.

Eine In-vitro-Studie mit Azacitidin in humanen Leberfraktionen deutete darauf hin, dass Azacitidinnicht durch Cytochrom-P450-Isoformen (CYPs) metabolisiert wurde. Deshalb gelten

Wechselwirkungen mit CYP-Induktoren oder -Inhibitoren als unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).

Klinisch relevante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf den Metabolismus von

Cytochrom-P450-Substraten sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2). Es werden keine klinischrelevanten Arzneimittelwechselwirkungen erwartet, wenn Onureg gleichzeitig mit Substraten von

P-Glykoprotein (P-gp), von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der organischen

Anionen-Transporter (OAT) OAT1 und OAT3, der organischen Anionen-Transport-Polypetide(OATP) OATP1B1 und OATP1B3 oder des organischen Kationen-Transporters (OCT) OCT2angewendet wird.

Azacitidin ist kein Substrat von P-gp; daher wird nicht von einer Wechselwirkung mit

P-gp-Induktoren oder -Inhibitoren ausgegangen.

Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der Behandlung kein

Kind zu zeugen, und müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Onureg bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien an Mäusen und Ratten haben eine Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nichtbekannt. Aufgrund der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien und seines Wirkmechanismus wirddie Anwendung von Onureg während der Schwangerschaft (insbesondere während des ersten

Trimesters, sofern nicht unbedingt notwendig) und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nichtempfohlen. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen Risiken fürden Fötus abgewogen werden. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten während der

Einnahme von Onureg schwanger wird, sollte die Patientin oder der Patient über das potenzielle

Risiko für den Fötus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrundder potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Therapie mit

Onureg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei

Tieren wurden unerwünschte Wirkungen von Azacitidin auf die männliche Fruchtbarkeitnachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Patienten mit Kinderwunsch sollte empfohlen werden, einereproduktionsmedizinische Beratung in Anspruch zu nehmen und vor Beginn der Behandlung mit

Onureg entweder Eizellen oder Sperma kryokonservieren zu lassen.

Onureg hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Unter der Anwendung von Onureg wurde über Ermüdung berichtet. Deshalb ist beim

Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %), Diarrhoe (50,4 %),

Neutropenie (44,5 %), Ermüdung/Asthenie (44,1 %)5, Obstipation (38,6 %), Thrombozytopenie(33,5 %), Abdominalschmerz (21,6 %)4, Atemwegsinfektion (17 %)2, Arthralgie (13,6 %),verminderter Appetit (12,7 %), febrile Neutropenie (11,9 %), Rückenschmerzen (11,9 %), Leukopenie(10,6 %), Schmerz in einer Extremität (10,6 %) und Pneumonie (10,2 %)1.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 16,1 % der mit Onureg behandelten Patienten auf. Diehäufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind febrile Neutropenie (6,8 %) und Pneumonie(5,1 %)1.

Bei 6,8 % der Patienten wurde Onureg aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die ein dauerhaftes Absetzen erforderlich machten, waren Übelkeit(2,1 %), Diarrhoe (1,7 %) und Erbrechen (1,3 %).

Bei 36,4 % der Patienten, die Onureg erhielten, wurde die Einnahme aufgrund einer Nebenwirkungunterbrochen. Zu den Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Einnahme erforderlich machten,zählen Neutropenie (19,9 %), Thrombozytopenie (8,5 %), Übelkeit (5,5 %), Diarrhoe (4,2 %),

Erbrechen (3,8 %), Pneumonie (3,4 %)1, Leukopenie (2,5 %), febrile Neutropenie (2,1 %) und

Abdominalschmerz (2,1 %)4.

Bei 14 % der Patienten, die Onureg erhielten, wurde die Dosis aufgrund einer Nebenwirkungreduziert. Nebenwirkungen, die eine Dosisreduktion erforderlich machten, umfassten Neutropenie(5,5 %), Diarrhoe (3,4 %), Thrombozytopenie (1,7 %) und Übelkeit (1,7 %).

Tabelle 2 enthält die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die in der pivotalen Phase-3-Studie mit Onureggemeldet wurden. Insgesamt erhielten 236 Patienten Onureg. Die mediane Behandlungsdauer betrug11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) im Onureg-Arm.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die

Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei AML-Patienten unter Onureg-Erhaltungstherapie

Systemorganklasse Häufigkeit für alle Gradea

Infektionen und parasitäre Sehr häufig

Erkrankungen Pneumonie1, 6, Atemwegsinfektion2

Häufig

Grippe, Harnwegsinfektion3, Bronchitis, Rhinitis

Systemorganklasse Häufigkeit für alle Gradea

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig

Lymphsystems Neutropenie, Thrombozytopenie6, febrile Neutropenie6,

Leukopenie

Stoffwechsel- und Sehr häufig

Ernährungsstörungen Appetit vermindert

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Angst

Erkrankungen des Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation,

Abdominalschmerz4

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig

Bindegewebs- und Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung/Asthenie5

Untersuchungen Häufig

Gewicht erniedrigta Alle Nebenwirkungen mit mindestens 5,0 % der Patienten im Onureg-Arm und einer um mindestens 2,0 %höheren Häufigkeit als im Placebo-Arm.1 Der übergeordnete Begriff umfasst Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Lungeninfektion,

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien und Pneumonie durch

Pilze.2 Der übergeordnete Begriff umfasst Infektion der oberen Atemwege, Atemwegsinfektion und Virusinfektion der

Atemwege.3 Der übergeordnete Begriff umfasst Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektiondurch Escherichia und Zystitis.4 Der übergeordnete Begriff umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden undgastrointestinale Schmerzen.5 Die übergeordneten Begriffe umfassen Ermüdung und Asthenie.6 Nebenwirkungen, bei denen mindestens eine als lebensbedrohlich erachtet wurde (wenn die Nebenwirkungtödlich verlief, ist sie in den Todesfällen enthalten).

Hämatologische Toxizität

Neu auftretende oder sich verschlimmernde Neutropenie (41,1 %), Thrombozytopenie (22,5 %) oderfebrile Neutropenie (11,4 %) Grad 3 oder höher waren häufig gemeldete Nebenwirkungen bei mit

Onureg behandelten Patienten. Das erste Auftreten von Neutropenie, Thrombozytopenie oder febriler

Neutropenie Grad 3 oder 4 wurde in den ersten 2 Zyklen bei 19,9 %, 10,6 % bzw. 1,7 % der mit

Onureg behandelten Patienten verzeichnet. Hinweise zur Überwachung und Behandlung siehe

Abschnitt 4.2.

Gastrointestinale Toxizitäten

Gastrointestinale Toxizitäten waren die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Onureg behandelten

Patienten. Übelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %) und Diarrhoe (50,4 %) wurden bei mit Onuregbehandelten Patienten gemeldet. Diarrhoe Grad 3 oder höher trat bei 5,1 % der Patienten auf und

Erbrechen und Übelkeit Grad 3 oder höher traten bei 3,0 % bzw. 2,5 % der mit Onureg behandelten

Patienten auf. Das erste Auftreten von Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe Grad 3 oder 4 wurde in denersten 2 Zyklen bei 1,7 %, 3,0 % bzw. 1,3 % der mit Onureg behandelten Patienten verzeichnet.

Hinweise zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.2.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient mittels geeigneter Blutbilder überwacht werden undnach Bedarf eine entsprechende unterstützende Behandlung gemäß den lokalen Empfehlungenerhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Onureg.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga;

ATC-Code: L01BC07

Azacitidin ist ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor und epigenetischer Modifikator. Azacitidin wirdnach zellulärer Aufnahme und enzymatischer Biotransformation zu Nukleotidtriphosphaten in die

DNA und RNA integriert. Die Integration von Azacitidin in die DNA von AML-Zellen modifizierteepigenetische Signalwege durch Inhibition von DNA-Methyltransferasen und Reduktion der

DNA-Methylierung. Dies führte zur Veränderung der Genexpression, einschließlich Re-Expressionvon Genen, welche die Tumorunterdrückung, Immunsignalwege, den Zellzyklus und die

Zelldifferenzierung regulieren. Die Integration von Azacitidin in die RNA von AML-Zellen hemmtedie RNA-Methyltransferase, reduzierte die RNA-Methylierung, verringerte die RNA-Stabilität und die

Proteinsynthese.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Onureg wurde in einer multizentrischen, placebokontrollierten

Phase-3-Studie QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) mit doppelblindem, randomisiertem

Parallelgruppen-Design untersucht, in der Onureg im Vergleich zu Placebo als Erhaltungstherapie bei

AML-Patienten beurteilt wurde. Patienten mit de-novo-AML, sekundärer AML nach früherer

Diagnose von myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder chronischer myelomonozytärer Leukämie(CMML) wurden eingeschlossen. Die Patienten waren ≥ 55 Jahre alt und hatten innerhalb von4 Monaten (+/- 7 Tage) nach intensiver Induktions-Chemotherapie mit oder ohne

Konsolidierungstherapie eine erste komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mitunvollständiger Regeneration des Blutbildes (CRi) erreicht. Die Patienten waren zum Zeitpunkt der

Randomisierung nicht für eine HSZT geeignet, einschließlich Patienten, die keinen

Transplantatspender hatten oder sich gegen eine HSZT entschieden hatten.

Die Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten die beste unterstützende Behandlung (BSC, bestsupportive care), die der Prüfarzt als erforderlich erachtete. Die beste unterstützende Behandlungumfasste insbesondere Behandlung mit Erythrozytentransfusionen, Thrombozytentransfusionen,

Anwendung von Erythropoese-stimulierenden Substanzen, antibiotische, antivirale und/oderantimykotische Therapie, G-CSF, Therapie mit Antiemetika und Ernährungsunterstützung.

Patienten, die nach Abschluss einer intensiven Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierung eine

CR/CRi erreichten, erhielten Onureg 300 mg (N = 236) oder Placebo (N = 233) einmal täglich an

Tag 1 bis 14 jedes 28-tägigen Zyklus. Bei einem Rezidiv (5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blutoder Knochenmark) wurde der Einnahmeplan nach ärztlichem Ermessen auf 21 Tage in 28-tägigen

Wiederholungszyklen verlängert. Die Behandlung wurde bis zur Progression (mehr als 15 % Blastenwurden im peripheren Blut oder Knochenmark beobachtet) oder bis zu einer inakzeptablen Toxizitätfortgesetzt.

Insgesamt 472 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in die Onureg- und Placebo-Behandlungsarmerandomisiert. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale der

AML-Patientenpopulation waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen, wie in Tabelle 3 gezeigt.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) für den

Onureg-Arm gegenüber 5,7 Monaten (Bereich: 0,7 bis 68,5 Monate) für den Placebo-Arm. Beiinsgesamt 51 Patienten (21 %), die Onureg erhielten, und 40 Patienten (17 %), die Placebo erhielten,wurde der Einnahmeplan aufgrund eines AML-Rezidivs auf 300 mg täglich über 21 Tage erweitert.

Von den 469 Patienten in der Phase-3-Studie, die eine Behandlung erhielten, waren 61 % (285/469)im Alter von 65 Jahren oder älter und 11 % (51/469) im Alter von 75 Jahren oder älter. Es wurdenkeine allgemeinen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit von Onureg zwischendiesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

Tabelle 3: Demografische und krankheitsbezogene Ausgangsmerkmale in Studie

CC-486-AML-001

Onureg Placebo

Parameter (N = 238) (N = 234)

Alter (Jahre)

Median (Min., Max.) 68,0 (55, 86) 68,0 (55, 82)

Alterskategorie, n (%)< 65 Jahre 66 (27,7) 68 (29,1)≥ 65 Jahre bis < 75 Jahre 144 (60,5) 142 (60,7)≥ 75 Jahre 28 (11,8) 24 (10,3)

Geschlecht, n (%)

Männlich 118 (49,6) 127 (54,3)

Weiblich 120 (50,4) 107 (45,7)

Ethnische Zugehörigkeit, n (%)

Kaukasier 216 (90,8) 197 (84,2)

Schwarz/Afro-Amerikaner 2 (0,8) 6 (2,6)

Asiatisch 6 (2,5) 20 (8,5)

Andere 12 (5,0) 11 (4,7)

Nicht erfasst oder gemeldet 2 (0,8) 0 (0)

ECOG-Leistungsstatus, n (%)0 116 (48,7) 111 (47,4)1 101 (42,4) 106 (45,3)2 21 (8,8) 15 (6,4)3 0 (0) 2 (0,9)

Zytogenetischer Risikostatus bei Diagnose, n(%)

Intermediäres Risiko1 203 (85,3) 203 (86,6)

Hohes Risiko2 35 (14,7) 31 (13,2)

Anfängliche AML-Klassifizierung, n (%)

AML mit rekurrenten genetischen

Anomalien 39 (16,4) 46 (19,7)

AML mit Myelodysplasie-assoziierten

Veränderungen 49 (20,6) 42 (17,9)

Therapiebedingte myeloide Neoplasien 2 (0,8) 0 (0)

AML nicht näher bestimmt 148 (62,2) 145 (62,0)

Fehlt 0 (0) 1 (0,4)

Onureg Placebo

Parameter (N = 238) (N = 234)

AML-Typ, n (%)

Primär (de novo) 213 (89,5) 216 (92,3)

Sekundär 25 (10,5) 18 (7,7)

MRD-Status bei Randomisierung3, n (%)

Negativ 133 (55,9) 111 (47,4)

Positiv 103 (43,3) 116 (49,6)

Fehlt 2 (0,8) 7 (3,0)

AML = akute myeloische Leukämie, MDS = myelodysplastisches Syndrom, CMML = chronischemyelomonozytäre Leukämie, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, CR = morphologische komplette

Remission, CRi = morphologische CR mit unvollständiger Regeneration des Blutbildes1 Intermediäres Risiko war definiert als normale Zytogenetik +8, t(9;11) oder andere nicht definierte Anomalien.2 Hohes Risiko war definiert als komplex (≥ 3 Anomalien): -5; 5q-, -7; 7q-, 11q23 - non t(9;11), inv(3), t(3;3),t(6;9) oder t(9;22). Quelle für intermediäres und hohes Risiko: National Comprehensive Cancer Network

Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML.3 Der MRD-Status im Knochenmark wurde im Screeningzeitraum mit einem durchflusszytometrischen Assaymit einer Sensitivität von 0,1 % gemessen.

Die meisten Patienten erhielten eine Konsolidierungstherapie nach Induktionstherapie sowohl im

Onureg-Behandlungsarm (78 %) als auch im Placebo-Arm (82 %); mehr als 90 % dieser Patienten injedem Behandlungsarm erhielten 1 oder 2 Zyklen Konsolidierungstherapie nach Induktionstherapie(Tabelle 4).

Tabelle 4: Konsolidierungstherapie in Studie CC-486-AML-001

Parameter Onureg Placebo(N = 238) (N = 234)

Konsolidierungstherapie nach Induktionerhalten

Ja, n (%) 186 (78,2) 192 (82,1)1 Zyklus, n (%) 110 (46,2) 102 (43,6)2 Zyklen, n (%) 70 (29,4) 77 (32,9)3 Zyklen, n (%) 6 (2,5) 13 (5,6)

Nein, n (%) 52 (21,8) 42 (17,9)

CR-/CRi-Status bei Randomisierung

CR, n (%) 183 (76,9) 177 (75,6)

CRi, n (%) 50 (21,0) 44 (18,8)

Nicht in CR/CRi a, n (%) 5 (2,1) 11 (4,7)

Fehlt, n (%) 0 (0) 2 (0,9)

CR = komplette Remission, CRi = morphologische CR mit unvollständiger Erholung des Blutbildesa Diese Patienten hatten Ausgangswerte von weniger als 5 % Blasten im Knochenmark und sowohl eine ANC< 1 × 109 als auch eine Thrombozytenzahl < 100 × 109.

Die Wirksamkeit von Onureg bei erwachsenen Patienten mit AML wurde auf Grundlage des

Gesamtüberlebens (overall survival, OS) und des rezidivfreien Überlebens (relapse-free survival,

RFS) nachgewiesen.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in Studie CC-486-AML-001 (ITT-Population)

Endpunkte Onureg Placebo(N = 238) (N = 234)

Gesamtüberleben

OS-Ereignisse, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1)

Medianes OS, Monate (95 %-KI) 24,7 (18,7; 30,5) 14,8 (11,7; 17,6)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,69 (0,55; 0,86)p-Wert 0,0009

Rezidivfreies Überleben

Ereignisse, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4)

Medianes RFS, Monate (95 %-KI) 10,2 (7,9; 12,9) 4,8 (4,6; 6,4)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,65 (0,52; 0,81)p-Wert 0,0001

Zeit bis Rezidiv

Rezidiviert, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5)

Mediane Zeit bis Rezidiv, Monate (95 %-KI) 10,2 (8,3; 13,4) 4,9 (4,6; 6,4)

Zeit bis Absetzen der Behandlung

Behandlung abgesetzt 193 (81,1) 208 (88,9)

Mediane Zeit bis Absetzen der Behandlung, 11,4 (9,8; 13,6) 6,1 (5,1; 7,4)

Monate (95 %-KI)

Behandlung abgesetzt - Rezidiv, n (%) 143 (60,1) 180 (76,9)

KI = Konfidenzintervall.

Analysen des OS und RFS in vordefinierten Subgruppen zeigten einen konsistenten

Behandlungseffekt für Onureg in unterschiedlichen demografischen und krankheitsbezogenen

Subgruppen, einschließlich des zytogenetischen Ausgangsrisikos, der Anzahl zuvor erhaltener

Konsolidierungszyklen und des CR/CRi-Status.

Die Kaplan-Meier-Kurven zeigen die Ergebnisse für OS (siehe Abbildung 1) und RFS (siehe

Abbildung 2).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben: Onureg gegenüber Placebo(ITT-Population)1,0 Stratifiziertes HR: 0,69 (95 % KI: 0,55-0,86)

Stratifizierter Log-Rank-p-Wert: 0,00090,90,80,70,6

Medianes OS: 24,70,5

Medianes OS: 14,80,40,30,20,10,0

Zeit (Monate) seit der Randomisierung

ONUREG

Placebo

Anzahl Patienten unter Risiko

ONUREG

Placebo

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für rezidivfreies Überleben: Onureg gegenüber Placebo(ITT-Population)1,0

Stratifiziertes HR: 0,65 (95 % KI: 0,52-0,81)

Stratifizierter Log-Rank-p-Wert: 0,00010,90,80,70,6

Medianes RFS: 10,20,5

Medianes RFS: 4,80,40,30,20,10,0

Zeit (Monate) seit der Randomisierung

ONUREG Placebo

Anzahl Patienten unter Risiko

ONUREG

Placebo

Bei Patienten, deren Einnahmeplan aufgrund eines Rezidivs auf 300 mg über 21 Tage erweitert wurde,waren das mediane OS (22,8 Monate für Onureg und 14,6 Monate für Placebo) und das mediane RFS(7,4 Monate für Onureg und 4,6 Monate für Placebo) mit den Gesamtergebnissen der Studievergleichbar.

Überlebenswahrscheinlichkeit Überlebenswahrscheinlichkeit

Onureg zeigte gegenüber dem Placebo sowohl bei MRD-positiven als auch MRD-negativen Patienteneinen günstigen Behandlungseffekt in Bezug auf OS (MRD = minimal residual disease, minimale

Resterkrankung). Der Behandlungseffekt in Bezug auf OS war ausgeprägter bei MRD-positiven

Patienten (HR = 0,69; 95 %-KI: 0,51; 0,93) als bei MRD-negativen Patienten (HR = 0,81; 95 %-KI:0,59; 1,12).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-related Quality of Life, HRQoL)

Die HRQoL wurde anhand der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Skala für

Ermüdung (FACIT - Fatigue-Skala) und des Health Utility Index mit 5 Dimensionen und 3 Levels(EQ-5D-3L) sowie der visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Zu Beginn hatten die Patienten geringe

Ermüdungs- und gute HRQoL-Werte, die generell mit denen der allgemeinen Population ähnlichen

Alters vergleichbar waren. Dieses HRQoL-Niveau wurde mit Onureg im Vergleich mit den

Ausgangswerten und mit dem Placebo im zeitlichen Verlauf aufrechterhalten. Sowohl die Zeit bis zurdefinitiven Verschlechterung als auch der Anteil der Patienten mit einer klinisch relevanten

Verschlechterung erwies sich bei den Patienten, die Onureg erhielten und denjenigen, die Placeboerhielten, als ähnlich. Im Allgemeinen zeigen die Ergebnisse, dass die HRQoL im

Onureg-Behandlungsarm und im Placebo-Arm ähnlich war und im zeitlichen Verlauf keine klinischbedeutsame Verschlechterung eintrat.

Die Exposition war allgemein linear mit dosisproportionalen Anstiegen der systemischen Exposition.

Eine hohe interindividuelle Variabilität wurde beobachtet. Das geometrische Mittel(Variationskoeffizient [%CV]) der Cmax und AUC-Werte nach oraler Anwendung einer Einzeldosisvon 300 mg betrug 145,1 ng/ml (63,7) bzw. 241,6 ng h/ml (64,5). Mehrfache Gaben mit derempfohlenen Dosis führten nicht zur Akkumulation des Arzneimittels. Die Resorption von Azacitidinerfolgte rasch; so lag die mediane Tmax bei 1 Stunde nach der Dosis. Die mittlere orale

Bioverfügbarkeit im Vergleich zur subkutanen (s.c.) Anwendung betrug ungefähr 11 %.

Wirkung von Nahrungsmitteln

Der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Exposition von Onureg war minimal. Aus diesem Grundkann Onureg mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Nach der oralen Anwendung lag das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen bei12,6 l/kg für eine Person von 70 kg. Die Plasmaproteinbindung von Azacitidin betrug 6 bis 12 %.

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass der Azacitidin-Metabolismus nicht von

Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP) vermittelt wird. Azacitidin durchläuft eine spontane Hydrolyseund eine durch Cytidin-Desaminase vermittelte Desaminierung.

Die geometrische mittlere scheinbare Clearance lag bei 1242 l/Stunde und die geometrische mittlere

Halbwertzeit bei etwa 0,5 Stunden. Nach intravenöser Gabe von 14C-Azacitidin an 5 Krebspatientenbetrug die kumulative Urinausscheidung 85 % der radioaktiven Dosis. Die Ausscheidung in den Fäzesbetrug < 1 % der gegebenen Radioaktivität über 3 Tage. Die mittlere Ausscheidung der Radioaktivitätim Urin nach subkutaner Anwendung von 14C-Azacitidin lag bei 50 %. Die Menge an unverändert im

Urin wiedergefundenen Azacitidin in Bezug auf die Dosis war < 2 % nach entweder subkutaner (s.c.)oder oraler Anwendung. Die Ausscheidung in den Fäzes nach oraler Gabe wurde nicht gemessen.

Der epigenetische regulatorische Effekt von Azacitidin auf die Verringerung der globalen

DNA-Methylierung im Blut war anhaltend bei längerer Exposition mit Gabe von 300 mg täglich über14 oder 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus an Patienten mit myeloiden Krebserkrankungen,einschließlich AML, aus einer Phase-1/2-Studie. Eine positive Korrelation wurde zwischen der

Azacitidin-Exposition im Plasma und dem pharmakodynamischen Effekt der Reduktion der globalen

DNA-Methylierung im Blut beobachtet.

In einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse mit 286 AML-Patienten hatte das Alter (46 bis93 Jahre) keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die PK von Onureg. Daher ist eine

Dosismodifizierung für Onureg nicht nötig, unabhängig vom Patientenalter.

Es wurden keine formellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Es istunwahrscheinlich, dass Leberfunktionsstörungen die PK in klinisch relevantem Maß beeinflussen, da

Azacitidin eine spontane Hydrolyse und eine durch Cytidin-Desaminase vermittelte Desaminierungdurchläuft. Mit einer PK-Populationsanalyse wurde festgestellt, dass AST (8 bis 155 U/l), ALT (5 bis185 U/l) und leichte Leberfunktionsstörungen (BIL ≤ ULN und AST > ULN bzw. BIL 1 bis1,5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die PK von

Azacitidin haben. Die Effekte einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung(BIL > 1,5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) auf die PK von Azacitidin sind nicht bekannt.

Bei Krebspatienten wurde die PK von Azacitidin bei 6 Patienten mit normaler Nierenfunktion(CLcr > 80 ml/min) und 6 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) nachtäglicher subkutaner Gabe (Tag 1 bis 5) von 75 mg/m2/Tag verglichen. Bei schwerer

Nierenfunktionsstörung war die Azacitidin-Exposition nach subkutaner einmaliger Gabe um etwa70 % und nach mehreren subkutanen Anwendungen um 41 % erhöht. Diese Erhöhung der Expositionwies keine Korrelation mit einem Anstieg der Nebenwirkungen auf.

In einer PK-Populationsanalyse nach einer Dosis von 300 mg Onureg wurde bei Patienten mit leichter(CLcr: ≥ 60 bis < 90 ml/min), mittelschwerer (CLcr: ≥ 30 bis < 60 ml/min) und schwerer(CLcr: < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung eine Erhöhung der Azacitidin-AUC im Plasma von 19 %,25 % bzw. 38 % festgestellt. Die Auswirkungen von schwerer Nierenfunktionsstörung auf Onureg warähnlich wie in der vorstehenden klinischen Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die

Azacitidin als Injektion erhielten (~ 40%ige Erhöhung der AUC). Die Exposition von Azacitidin(AUC) ist nach oraler Anwendung ungefähr 75 % geringer als die nach s.c. Anwendung erreichte

Exposition. Daher gilt eine um ungefähr 40 % erhöhte Exposition nach oraler Anwendung immer nochals sicher und verträglich. Insofern wird keine Dosisanpassung von Onureg bei Patienten mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.

Ethnische Herkunft/Zugehörigkeit

Die Effekte der ethnischen Herkunft/Zugehörigkeit auf die PK von Onureg sind nicht bekannt.

In einer 14-tägigen Toxizitätsstudie mit oraler Anwendung bei Hunden kam es in Dosierungen von 8und 16 mg/m2/Tag zu Mortalität. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) war 4 mg/m2/Tag. Bei einer

Dosis oder allen Dosierungen korrelierte Panzytopenie mit Hypoplasie des Knochenmarks,

Lymphodepletion, Drüsen-/Lumendilatation und Einzelzellnekrose in Schleimhaut-Krypten des

Dünn- und Dickdarms und/oder zentrilobuläre hepatozelluläre Vakuolisierung wurden beobachtet. Beider MTD waren diese Befunde nach 3 Wochen teilweise oder vollständig abgeklungen. Nachparenteralen Azacitidin-Gaben in vergleichbaren Dosisbereichen wurden Mortalität und ähnliche

Toxizitäten der Zielorgane bei Nagetieren, Hunden und Affen beobachtet. Präklinische Daten aus

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Azacitidin lassen keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

In Bakterien- und Säugetierzellsystemen induziert Azacitidin in vitro sowohl Genmutationen als auchchromosomale Aberrationen. Das kanzerogene Potential von Azacitidin wurde an Mäusen und Rattenuntersucht. Eine dreimal wöchentliche intraperitoneale Anwendung von Azacitidin über einen

Zeitraum von 52 Wochen führte bei weiblichen Mäusen zur Entstehung von Tumoren deshämatopoetischen Systems. Bei Mäusen, die über einen Zeitraum von 50 Wochen Azacitidinintraperitoneal erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Tumoren des lymphoretikulären Systems,der Lunge, der Milchdrüsen und der Haut beobachtet. Eine Studie zur Tumorigenität an Ratten ergabeine erhöhte Häufigkeit von Hodentumoren.

Frühe Embryotoxizitätsstudien an Mäusen zeigten nach einmaliger intraperitonealer Injektion von

Azacitidin während der Organogenese eine intrauterine embryonale Absterberate (erhöhte Resorption)von 44 %. Bei Mäusen, die vor oder zum Zeitpunkt der Schließung des harten Gaumens Azacitidinerhielten, wurden Hirnentwicklungsstörungen festgestellt. Bei Ratten führte die Gabe von Azacitidinin der Präimplantationsphase zu keinen unerwünschten Arzneimittelwirkungen, aber eine Gabewährend der Organogenese war eindeutig embryotoxisch. Die fetalen Anomalien während der

Organogenese bei Ratten umfassten: Fehlbildungen des zentralen Nervensystems (ZNS)(Exenzephalie/Enzephalozele), der Gliedmaßen (Mikromelie, Klumpfuß, Syndaktylie, Oligodaktylie)und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenmissbildungen).

Die Gabe von Azacitidin an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusenführte während der anschließenden embryonalen und postnatalen Entwicklung zu verminderter

Fertilität und zu Nachkommensverlusten. Die Behandlung männlicher Ratten bewirkte einen

Gewichtsverlust der Hoden und Nebenhoden, eine Reduktion der Spermienzahl und der

Trächtigkeitsraten sowie einen Anstieg der embryonalen Missbildungen und der Embryonenverlustebei den begatteten Weibchen (siehe Abschnitt 4.6).

Inhaltsstoffe der Tablette

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (E572)

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet (E460, E551)

Onureg 200 mg Filmüberzug

Opadry II rosa, enthält:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Polyethylenglycol/Macrogol (E1521)

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-oxid (E172)

Onureg 300 mg Filmüberzug

Opadry II braun, enthält:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Polyethylenglycol/Macrogol (E1521)

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Filmtabletten sind in Blisterpackungen aus Nylon (OPA)/Polyvinylchlorid (PVC)/Aluminiummit durchdrückbarer Aluminiumfolie verpackt.

Packungsgröße mit 7 oder 14 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Onureg ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Wenn Pulver von den Filmtabletten mit der Haut in

Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigtwerden. Bei Kontakt des Pulvers mit Schleimhäuten sollte der Bereich gründlich mit Wasser gespültwerden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

Onureg 200 mg Filmtabletten

EU/1/21/1556/001

EU/1/21/1556/002

Onureg 300 mg Filmtabletten

EU/1/21/1556/003

EU/1/21/1556/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.