ONGENTYS 50mg kapseln merkblatt medikamente

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Opicapon.

Jede Hartkapsel enthält 171,9 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Opicapon.

Jede Hartkapsel enthält 148,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Etwa 19 mm lange, hellblaue Kapseln der Größe 1 mit dem Aufdruck 'OPC 25“ auf dem Oberteil unddem Aufdruck 'Bial“ auf dem Unterteil.

Etwa 19 mm lange, dunkelblaue Kapseln der Größe 1 mit dem Aufdruck 'OPC 50“ auf dem Oberteilund dem Aufdruck 'Bial“ auf dem Unterteil.

Ongentys wird angewendet als Zusatztherapie zu Levodopa/DOPA-Decarboxylase-Hemmern (DDCI)bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson mit motorischen 'End-of-dose“-Fluktuationen, beidenen unter diesen Kombinationen keine Stabilisierung erreicht werden kann.

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg Opicapon.

Ongentys ist einmal täglich beim Zubettgehen, mindestens eine Stunde vor oder nach Levodopa-

Kombinationspräparaten einzunehmen.

Ongentys ist als Zusatztherapie zur Behandlung mit Levodopa anzuwenden und verstärkt die

Wirkungen von Levodopa. Daher ist in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der

Behandlung mit Opicapon entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten häufig eine Anpassungder Levodopa-Dosis notwendig, indem das Dosierungsintervall verlängert und/oder die

Levodopamenge pro Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, soll die nächste Einnahme zum vorgesehenen Zeitpunkterfolgen. Der Patient soll nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahmevergessen wurde.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren ist mit Vorsicht vorzugehen, da die Erfahrungen in dieser

Altersgruppe begrenzt sind.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Opicapon nichtüber die Niere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) sind die klinischen

Erfahrungen begrenzt. Bei diesen Patienten ist mit Vorsicht vorzugehen, und eine Dosisanpassungkann erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen

Erfahrungen vor. Daher wird Opicapon bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet Morbus Parkinson mit motorischen Fluktuationen keinen relevanten

Nutzen von Ongentys bei Kindern und Jugendlichen.

Zum Einnehmen.

Die Kapseln sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Phäochromozytom, Paragangliom oder andere Katecholamin-sezernierende Neubildungen.

Malignes neuroleptisches Syndrom und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese.

Gleichzeitige Anwendung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-A- und MAO-B-Hemmern) (z. B.

Phenelzin, Tranylcypromin und Moclobemid) mit Ausnahme der bei Morbus Parkinson angewendeten(siehe Abschnitt 4.5).

Ongentys ist zusätzlich zur Behandlung mit Levodopa anzuwenden. Daher sind die für die

Behandlung mit Levodopa geltenden Vorsichtsmaßnahmen auch für Ongentys zu berücksichtigen.

Opicapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Zur Verminderung Levodopa-bedingterdopaminerger Nebenwirkungen (z. B. Dyskinesien, Halluzinationen, Übelkeit, Erbrechen undorthostatische Hypotonie) ist es in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der Behandlungmit Ongentys je nach dem klinischen Zustand des Patienten häufig notwendig, die Levodopa-

Tagesdosis durch Verlängerung des Dosierungsintervalls und/oder Reduktion der pro Dosiseingenommenen Menge an Levodopa anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn Ongentys abgesetzt wird, ist es zur Erzielung einer ausreichenden Kontrolle der Symptomeerforderlich, die Dosierung der übrigen Antiparkinsonmittel, insbesondere die von Levodopa,anzupassen.

Die Patienten und deren Betreuungspersonen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass

Verhaltensauffälligkeiten im Sinne einer Störung der Impulskontrolle einschließlich Spielsucht,gesteigerter Libido, Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken undzwanghaftem Essen bei Patienten auftreten können, die mit Dopaminagonisten und/oder anderendopaminergen Substanzen behandelt werden. Die Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklungvon Störungen der Impulskontrolle regelmäßig kontrolliert werden, und beim Auftreten solcher

Symptome wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.

In Studien mit Nitrocatechol-Hemmern der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) wurde über

Anstiege der Leberenzyme berichtet. Bei Patienten mit fortschreitender Anorexie, Asthenie und

Gewichtsabnahme innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums sollte eine umfassende ärztliche

Untersuchung einschließlich Kontrolle der Leberfunktion erfolgen.

Ongentys enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Ongentys enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Die Kombination von Opicapon mit MAO-Hemmern könnte zur Hemmung der meisten der für die

Metabolisierung der Katecholamine zuständigen Stoffwechselwege führen. Daher ist die gleichzeitige

Anwendung von Opicapon und MAO-Hemmern (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin und Moclobemid),mit Ausnahme der bei Morbus Parkinson angewendeten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Opicapon und MAO-Hemmern zur Behandlung des Morbus

Parkinson, wie z. B. Rasagilin (bis zu 1 mg/Tag) und Selegilin (bis zu 10 mg/Tag in einer

Darreichungsform zum Einnehmen bzw. 1,25 mg/Tag in einer Darreichungsform zur buccalen

Resorption), ist zulässig.

Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon mit dem MAO-B-Hemmer Safinamid liegen keine

Erfahrungen vor. Bei deren gleichzeitiger Anwendung ist daher entsprechende Vorsicht geboten.

Opicapon kann die Metabolisierung von Arzneimitteln, die eine Katecholgruppe enthalten und durch

COMT metabolisiert werden, wie z. B. Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin,

Dopexamin oder Dobutamin, stören und so zu einer Verstärkung der Wirkungen dieser Arzneimittelführen. Bei Anwendung von Opicapon wird eine sorgfältige Überwachung von Patienten, die mitdiesen Arzneimitteln behandelt werden, empfohlen.

Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon und trizyklischen Antidepressiva bzw. Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmern (z. B. Venlafaxin, Maprotilin und Desipramin) liegen nur begrenzte

Erfahrungen vor. Bei deren gleichzeitiger Anwendung ist daher entsprechende Vorsicht geboten.

In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich eine Abnahme der systemischen Opicapon-

Exposition um 37 % (AUC0-tlast), wenn eine Einzeldosis 50 mg Opicapon zusammen (innerhalb1 Stunde) mit einer Einzeldosis Chinidin (600 mg) gegeben wurde. Daher ist besondere

Aufmerksamkeit geboten, wenn die Notwendigkeit besteht, Chinidin zusammen mit Opicaponanzuwenden, da deren gleichzeitige Gabe vermieden werden sollte.

Opicapon ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 und OATP1B1, während Repaglinid einsensitives CYP2C8- und OATP1B1-Substrat ist. In einer Studie an gesunden Probanden zeigten sichkeine Veränderungen der Repaglinid-Exposition, wenn Repaglinid nach wiederholter einmal täglicher

Gabe von Opicapon 50 mg gegeben wurde.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Opicapon bei

Schwangeren vor. Opicapon war bei Ratten plazentagängig. Es liegen keine ausreichendentierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Ongentys während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, dienicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Die Opicapon-Spiegel in der Milch laktierender Ratten entsprachen denjenigen im Plasma. Es ist nichtbekannt, ob Opicapon/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene /

Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ongentysunterbrochen werden.

Die Auswirkungen von Opicapon auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien mit Opicapon weisen auf keine schädlichen Wirkungen im Hinblick aufdie Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Opicapon in Kombination mit Levodopa kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Zusammen mit Levodopa kann Opicapon

Schwindelgefühl, symptomatische orthostatische Symptome und Somnolenz hervorrufen. Daher istbeim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erkrankungen des Nervensystems. Dyskinesiewar die am häufigsten berichtete unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Wirkung (17,7 %).

In der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) sind alle Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und

Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1- Häufigkeit von Nebenwirkungen (MedDRA) in placebokontrollierten Phase-3-Studien

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit,

Ernährungsstörungen Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Abnorme Träume, Angst,

Erkrankungen Halluzination, Depression,optische Halluzination, akustische

Schlaflosigkeit Halluzination,

Verwirrtheitszustand,

Albtraum,

Schlafstörung

Erkrankungen des Dyskinesie Schwindelgefühl, Dysgeusie,

Nervensystems Kopfschmerz, Hyperkinesie,

Somnolenz Synkope

Augenerkrankungen Trockenes Auge

Erkrankungen des Ohrkongestion

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Palpitationen

Gefäßerkrankungen Orthostatische Hypertonie,

Hypotonie Hypotonie

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Obstipation, Aufgetriebener Bauch,

Gastrointestinaltrakts Mundtrockenheit, Bauchschmerzen,

Übelkeit, Schmerzen im

Erbrechen Oberbauch,

Dyspepsie

Skelettmuskulatur-, Muskelspasmen Muskelzuckungen,

Bindegewebs- und muskuloskelettale

Knochenerkrankungen Steifigkeit,

Myalgie,

Schmerz in einer

Extremität

Erkrankungen der Chromurie,

Nieren und Harnwege Nykturie

Allgemeine Ermüdung

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Kreatinphosphokinase Vermindertesim Blut erhöht Körpergewicht

Verletzung, Vergiftung Sturzund durch Eingriffebedingte

Komplikationen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist entsprechend symptomatisch und unterstützend zubehandeln. Die Entfernung von Opicapon durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabevon Aktivkohle sollte(n) erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, andere dopaminerge Mittel, ATC-Code:

N04BX04

Opicapon ist ein peripherer, selektiver und reversibler Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-

Hemmer mit hoher Bindungsaffinität (sub-picomolarer Bereich), welche zu einer geringen Komplex-

Dissoziationsratenkonstanten und langen Wirkdauer (> 24 Stunden) in vivo führt.

In Gegenwart eines DOPA-Decarboxylase-Hemmers (DDCI) wird die COMT für Levodopa zumwichtigsten metabolisierenden Enzym, das dessen Umwandlung in 3-O-Methyldopa (3-OMD) im

Gehirn und in der Peripherie katalysiert. Bei Patienten, die Levodopa und einen peripheren DDCI wie

Carbidopa oder Benserazid einnehmen, erhöht Opicapon die Levodopa-Plasmaspiegel und verbessertdadurch das klinische Ansprechen auf Levodopa.

Opicapon zeigte bei gesunden Probanden nach Gabe von 50 mg Opicapon eine ausgeprägte (> 90 %)und lang anhaltende (>24 Stunden) COMT-Hemmung.

Im Steady State bewirkte 50 mg Opicapon eine signifikante Erhöhung des Ausmaßes der systemischen

Levodopa-Exposition um etwa den Faktor 2 im Vergleich zu Placebo nach oraler Einmalgabe vonentweder 100/25 mg Levodopa/Carbidopa oder 100/25 mg Levodopa/Benserazid, eingenommen12 Stunden nach der Opicapon-Dosis.

Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Opicapon erfolgte in zwei doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien (Studie 1 war zusätzlich verumkontrolliert) an 1.027randomisierten erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Levodopa/DDCI (allein oder in

Kombination mit weiteren Antiparkinsonmitteln) behandelt wurden und bis zu 15 Wochen langmotorische End-of-dose-Fluktuationen aufwiesen. Beim Screening war das Durchschnittsalter in allen

Behandlungsgruppen in beiden Studien vergleichbar und lag zwischen 61,5 und 65,3 Jahren. Die

Patienten wiesen die Krankheitsstadien I bis III in der ON-Phase auf (modifizierte Stadienbestimmungnach Hoehn und Yahr), erhielten 3 bis 8 Levodopa/DDCI-Dosen täglich und hatten einedurchschnittliche tägliche OFF-Zeit von mindestens 1,5 Stunden. In beiden Studien wurden insgesamt783 Patienten mit 25 mg oder 50 mg Opicapon oder Placebo behandelt. In Studie 1 wurden122 Patienten mit 5 mg Opicapon und 122 Patienten mit 200 mg Entacapon (Verum-

Vergleichssubstanz) behandelt. Die Mehrzahl der in beiden zulassungsrelevanten Studien behandelten

Patienten erhielt Levodopa/DDCI mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. In den kombinierten Phase-III-

Studien wendeten 60 Patienten vorwiegend Levodopa mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung an (d. h.> 50 % ihrer Levodopa-/DDCI-Formulierungen). Von diesen wurden 48 ausschließlich mit Levodopa-

Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung behandelt. Auch wenn keine Nachweise dafürvorliegen, dass die Wirksamkeit oder Sicherheit von Opicapon durch die Anwendung von Levodopa-

Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung beeinflusst wird, ist die Erfahrung mit diesen

Arzneimitteln begrenzt.

Während der Doppelblindphase zeigte Opicapon sowohl für die primäre Wirksamkeitszielgröße derbeiden zulassungsrelevanten Studien, d. h. die Reduktion der OFF-Zeit (Tabelle 2), als auch für den

Anteil der OFF-Zeit-Responder (d. h. der Probanden, bei denen die Reduktion der OFF-Zeit von der

Ausgangslage [Baseline] bis zum Endpunkt mindestens 1 Stunde betrug) (Tabelle 3) sowie für diemeisten anhand der Tagebucheintragungen erhobenen sekundären Endpunkte, eine gegenüber Placeboüberlegene klinische Wirksamkeit.

Die Verringerung des LS-Mittelwerts in der absoluten OFF-Zeit von Baseline bis zum Endpunktbetrug in der Entacapon-Gruppe -78,7 Minuten. Die Differenz der Veränderung des LS-Mittelwerts inder OFF-Zeit betrug zwischen Entacapon und Placebo in Studie 1 -30,5 Minuten. Die Differenz der

Veränderung des LS-Mittelwerts in der OFF-Zeit zwischen Opicapon 50 mg und Entacaponbetrug -24,8 Minuten, und eine Nichtunterlegenheit von Opicapon 50 mg gegenüber Entacapon wurdenachgewiesen (95-%-Konfidenzintervall: -61,4 - 11,8).

Tabelle 2 - Veränderung der absoluten OFF-Zeit und ON-Zeit (Minuten) von Baseline bis zum

Endpunkt

Behandlung N LS-Mittelwert 95-%-KI p-Wert

Veränderung der OFF-Zeit

Placebo 121 -48,3 -- --

OPC 5 mg 122 -77,6 -- --

OPC 25 mg 119 -73,2 -- --

OPC 50 mg 115 -103,6 -- --

OPC 5 mg - Placebo -- -29,3 -65,5, 6,8 0,0558

Behandlung N LS-Mittelwert 95-%-KI p-Wert

OPC 25 mg - Placebo -- -25,0 -61,5, 11,6 0,0902

OPC 50 mg - Placebo -- -55,3 -92,0, -18,6 0,0016

Veränderung der gesamten ON-Zeit ohne belastende Dyskinesiena

Placebo 121 40,0 -- --

OPC 5 mg 122 75,6 -- --

OPC 25 mg 119 78,6 -- --

OPC 50 mg 115 100,8 -- --

OPC 5 mg - Placebo -- 35,6 -2,5, 73,7 0,0670

OPC 25 mg - Placebo -- 38,6 0,2, 77,0 0,0489

OPC 50 mg - Placebo -- 60,8 22,1, 99,6 0,0021

Veränderung der OFF-Zeit

Placebo 136 -54,6 -- --

OPC 25 mg 125 -93,2 -- --

OPC 50 mg 150 -107,0 -- --

OPC 25 mg - Placebo -- -38,5 -77,0, -0,1 0,0900

OPC 50 mg - Placebo -- -52,4 -89,1, -15,7 0,0101

Veränderung der gesamten ON-Zeit ohne belastende Dyskinesiena

Placebo 136 37,9 -- --

OPC 25 mg 125 79,7 -- --

OPC 50 mg 150 77,6 -- --

OPC 25 mg - Placebo -- 41,8 0,7, 82,9 0,0839

OPC 50 mg - Placebo -- 39,7 0,5, 78,8 0,0852

KI = Konfidenzintervall; LS-Mittelwert = nach der Methode der kleinsten Quadrate [least squares = LS]berechneter Mittelwert; N = Anzahl der nicht fehlenden Werte; OPC = Opicapon.

a. ON-Zeit ohne belastende Dyskinesien = ON-Zeit mit nicht belastenden Dyskinesien + ON-Zeit ohne

Dyskinesien

Tabelle 3 - OFF-Zeit-Responderraten am Endpunkt

Art des Ansprechens Placebo Entacapon OPC 5 mg OPC 25 mg OPC 50 mg(N=121) (N=122) (N=122) (N=119) (N=115)

OFF-Zeit-Reduktion

Responder, n (%) 55 (45,5) 66 (54,1) 64 (52,5) 66 (55,5) 75 (65,2)

Unterschiedgegenüber Placebop-Wert -- 0,1845 0,2851 0,1176 0,0036(95-%-KI) (-0,039; 0,209) (-0,056; 0,193) (-0,025; 0,229) (0,065; 0,316)

OFF-Zeit-Reduktion

Responder, n (%) 65 (47,8) NZ NZ 74 (59,2) 89 (59,3)

Unterschiedgegenüber Placebop-Wert -- -- -- 0,0506 0,0470(95-%-KI) (0,001; 0,242) (0,003; 0,232)

KI = Konfidenzintervall; N = Gesamtzahl der Patienten; n = Anzahl der Patienten, für die Daten vorliegen; NZ= nicht zutreffend; OPC = Opicapon

Hinweis: Als Responder war ein Studienteilnehmer definiert, der von Baseline bis zum Endpunkt eine Reduktionder absoluten OFF-Zeit um mindestens 1 Stunde (OFF-Zeit-Responder) aufwies.

Eine Aufrechterhaltung der in den doppelblinden Studienphasen erreichten Wirkung von Opicaponwird durch die Ergebnisse der offenen (open-label, OL) einjährigen Verlängerungsstudien an862 Patienten belegt, welche die Behandlung der Doppelblindstudien (Studie 1-OL und Studie 2-OL)fortsetzten. In den offenen Studien wurde die Behandlung bei allen Patienten in der ersten Woche(7 Tage) mit einer Dosis von 25 mg Opicapon eingeleitet, unabhängig von ihrer Vorbehandlung in der

Doppelblindphase. Wenn sich motorische 'End-of-dose“-Fluktuationen nicht ausreichend beherrschenließen und die Verträglichkeit es erlaubte, konnte die Opicapon-Dosis auf 50 mg erhöht werden. Beieinem Auftreten nicht vertretbarer unerwünschter dopaminerger Ereignisse war eine Anpassung der

Levodopa-Dosis vorgesehen. Für den Fall, dass dies nicht ausreichte, um die unerwünschten

Ereignisse zu beherrschen, konnte die Opicapon-Dosis reduziert werden. Bei anderen unerwünschten

Ereignissen konnten die Levodopa- und/oder die Opicapon-Dosis angepasst werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ongentys eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet

Morbus Parkinson mit motorischen Fluktuationen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Opicapon weist eine geringe Resorptionsquote (etwa 20 %) auf. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetikzeigten, dass Opicapon rasch resorbiert wird, mit einer tmax von 1,0 Stunde bis 2,5 Stunden nachwiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon.

Über den Opicapon-Konzentrationsbereich von 0,3 bis 30 mcg/ml in vitro durchgeführte Studienzeigten, dass die Bindung von 14C-Opicapon an menschliche Plasmaproteine hoch (99,9 %) undkonzentrationsunabhängig ist. Die Bindung von 14C-Opicapon an Plasmaproteine blieb in Gegenwartvon Warfarin, Diazepam, Digoxin und Tolbutamid unbeeinflusst, und die Bindung von 14C-Warfarin,2-14C-Diazepam, 3H-Digoxin und 14C-Tolbutamid blieb in Gegenwart von Opicapon und

Opicaponsulfat, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, unbeeinflusst.

Bei einer Dosierung von 50 mg betrug das scheinbare Verteilungsvolumen von Opicapon nach oraler

Gabe 29 l, mit einer interindividuellen Variabilität von 36 %.

Sulfatierung von Opicapon scheint beim Menschen der Hauptstoffwechselweg zu sein und liefert deninaktiven Metaboliten Opicaponsulfat. Weitere Stoffwechselwege sind Glucuronidierung,

Methylierung und Reduktion.

Die mengenmäßig größten Peaks im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg 14C-Opicapon sind die

Metaboliten BIA 9-1103 (sulfatiert) und BIA 9-1104 (methyliert) mit 67,1 % bzw. 20,5 % der AUCder radioaktiv markierten Substanz. Weitere Metaboliten wurden in der Mehrzahl der während einerklinischen Massenbilanzstudie entnommenen Plasmaproben nicht in quantifizierbaren

Konzentrationen gefunden.

Der reduzierte Metabolit von Opicapon (welcher sich in vorklinischen Studien als aktiv erwiesenhatte) ist im menschlichen Plasma ein Nebenmetabolit und machte weniger als 10 % der systemischen

Gesamtexposition gegenüber Opicapon aus.

In In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurde eine geringfügige Hemmung von CYP1A2und CYP2B6 beobachtet. Alle Verringerungen der Aktivität traten im Wesentlichen bei der höchsten

Konzentration von Opicapon (10 mcg/ml) auf.

In einer in vitro durchgeführten Studie zeigte sich, das Opicapon die CYP2C8-Aktivität hemmt. Eine

Studie mit Einmalgabe von Opicapon 25 mg ergab einen Anstieg der Rate, nicht aber des Ausmaßesder Exposition gegenüber Repaglinid (einem CYP2C8-Substrat) um durchschnittlich 30 %, wenn diebeiden Wirkstoffe gleichzeitig angewendet wurden. Eine zweite durchgeführte Studie zeigte, dass

Opicapon 50 mg unter Steady-state-Bedingungen keinen Einfluss auf die systemische Repaglinid-

Exposition hatte.

Opicapon verminderte die CYP2C9-Aktivität durch einen Inhibitionsmechanismus vomkompetitiven/Mischtyp. Allerdings ergaben mit Warfarin durchgeführte klinische

Wechselwirkungsstudien keine Wirkung von Opicapon auf die Pharmakodynamik von Warfarin, ein

Substrat von CYP2C9.

Bei gesunden Probanden betrug die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Opicapon nach wiederholtereinmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon 0,7 Stunden bis 3,2 Stunden.

Nach wiederholter einmal täglicher oraler Gabe von Opicapon im Dosierungsbereich von 5 bis 50 mgwies Opicaponsulfat eine lange terminale Phase mit Werten für die Eliminationshalbwertszeit von94 Stunden bis 122 Stunden auf; infolge dieser langen terminalen Eliminationshalbwertszeit wies

Opicaponsulfat einen hohen Kumulationsquotienten im Plasma mit Werten von bis zu 6,6 auf.

Bei einer Dosierung von 50 mg betrug die scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Opicapon nachoraler Gabe 22 l/h, mit einer interindividuellen Variabilität von 45 %.

Nach oraler Einmalgabe von 14C-Opicapon waren die Fäzes der Hauptausscheidungsweg von

Opicapon und seinen Metaboliten, wobei hier 58,5 % bis 76,8 % der verabreichten Radioaktivität (im

Mittel 67,2 %) wiedergefunden wurden. Der Rest der Radioaktivität wurde mit dem Urin (im Mittel12,8 %) und über die ausgeatmete Luft (im Mittel 15,9 %) ausgeschieden. Im Urin war der

Hauptmetabolit der Glucuronidmetabolit von Opicapon, während die Konzentrationen an

Muttersubstanz und weiteren Metaboliten im Allgemeinen unterhalb der Bestimmungsgrenze lagen.

Insgesamt kann geschlossen werden, dass die Niere nicht den Hauptausscheidungsweg darstellt. Daherkann angenommen werden, dass Opicapon und seine Metaboliten hauptsächlich über die Fäzesausgeschieden werden.

Nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon stieg die Opicapon-Expositiondosisproportional an.

In vitro durchgeführten Studien zufolge wird Opicapon von OATP1B3, jedoch nicht von OATP1B1transportiert; zudem ist es ein Substrat für die Efflux-Transporter P-gp und BCRP. BIA 9-1103, sein

Hauptmetabolit, wurde von OATP1B1 und OATP1B3 transportiert; ferner ist BIA 9-1103 ein Substratfür den Efflux-Transporter BCRP, jedoch kein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp/MDR1.

In klinisch relevanten Konzentrationen ist in vitro und in vivo durchgeführten Studien zufolge nichtdamit zu rechnen, dass Opicapon die Transporter OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1,

OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 und MATE2-K hemmt.

Die Pharmakokinetik von Opicapon wurde bei älteren Probanden (im Alter zwischen 65 und78 Jahren) nach wiederholter Gabe von 30 mg über 7 Tage untersucht. Im Vergleich zu einem jungen

Kollektiv wurde in diesem älteren Kollektiv eine Zunahme sowohl der Rate als auch des Ausmaßesder systemischen Exposition beobachtet. Die Hemmung der S-COMT-Aktivität war bei den älteren

Probanden signifikant erhöht. Das Ausmaß dieses Effekts wird nicht als klinisch relevant eingestuft.

Im Bereich von 40 bis 100 kg besteht zwischen der Opicapon-Exposition und dem Körpergewicht kein

Zusammenhang.

Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) sind die klinischen

Erfahrungen begrenzt Die Pharmakokinetik von Opicapon wurde bei gesunden Probanden und

Patienten mit mäßiger chronischer Leberfunktionsstörung nach Einmalgabe von 50 mg untersucht. Die

Bioverfügbarkeit von Opicapon war bei Patienten mit mäßiger chronischer Leberfunktionsstörungsignifikant höher, und es wurden keine Sicherheitsprobleme beobachtet. Da Opicapon jedochzusätzlich zu einer Levodopa-Therapie gegeben werden soll, können aufgrund einer potenziellerhöhten dopaminergen Response auf Levodopa und der entsprechenden Verträglichkeit

Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen(Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Opicapon nichtdirekt untersucht. Allerdings erfolgte für 50 mg Opicapon eine Auswertung der kinetischen Daten von

Patienten, die in die beiden Phase-III-Studien eingeschlossen worden waren und eine GFR/1,73 m2von < 60 ml/min (d. h. eine mäßig verminderte renale Eliminationskapazität) aufwiesen, wobei diegepoolten Daten zu BIA 9-1103 (dem Hauptmetaboliten von Opicapon) berücksichtigt wurden. Die

BIA 9-1103-Plasmaspiegel waren bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unbeeinflusst;insofern muss keine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei der Ratte zeigte Opicapon keine Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder aufdie pränatale Entwicklung bei Expositionswerten, die dem 22-Fachen der Exposition beihumantherapeutischer Anwendung entsprachen. Bei trächtigen Kaninchen wurde Opicapon mitsystemischen Spitzenexpositionen nahe oder unterhalb des therapeutischen Bereichs weniger gutvertragen. Auch wenn die embryofetale Entwicklung beim Kaninchen nicht negativ beeinflusst wurde,gilt die Studie nicht als prädiktiv für die Risikobewertung beim Menschen.

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Vorverkleisterte Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Gelatine

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Erythrosin (E 127)

Titandioxid (E 171)

Schellack

Ammoniak-Lösung, konzentriert

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Schellack

Titandioxid (E 171)

Ammoniak-Lösung, konzentriert

Simeticon

Nicht zutreffend.

HDPE-Flaschen: 3 Jahre

Blisterpackungen: 5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Blisterpackungen: In der Originalblisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

HDPE-Flaschen: Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flaschen aus weißem Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus

Polypropylen (PP) mit 10 oder 30 Kapseln.

OPA/Al/PVC//Al-Blisterpackungen mit 10 oder 30 Kapseln.

Flaschen aus weißem Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus

Polypropylen (PP) mit 10, 30 oder 90 Kapseln.

OPA/Al/PVC//Al-Blisterpackungen mit 10, 30 oder 90 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bial - Portela & Cª, S.A.

À Av. da Siderurgia Nacional4745-457 S. Mamede do Coronado

Portugal

Tel.:+351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 90

E-Mail: info@bial.com

EU/1/15/1066/001-010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Juni 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Februar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.