ONCASPAR 750U / ml injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

Oncaspar 750 E/ml Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 3.750 Einheiten (E)** Pegaspargase*.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 750 E Pegaspargase (750 E/ml).

* Der Wirkstoff ist ein kovalentes Konjugat einer von Escherichia coli abgeleiteten L-Asparaginasemit Monomethoxypolyethylenglycol.

** Eine Einheit ist als die Menge Enzym definiert, die benötigt wird, um bei pH 7,3 und 37 °C 1 µmol

Ammoniak pro Minute freizusetzen.

Die Stärke dieses Arzneimittels darf nicht mit der anderer pegylierter oder nicht pegylierter Proteinederselben Arzneimittelklasse verglichen werden. Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Weißes bis cremefarbenes Pulver.

Oncaspar ist als Teil einer antineoplastischen Kombinationstherapie bei akuter lymphatischer

Leukämie (ALL) bei Kindern und Jugendlichen ab der Geburt bis zum Alter von 18 Jahren und bei

Erwachsenen angezeigt.

Es wird empfohlen, dass Oncaspar nur von Ärzten und/oder anderem medizinischem Fachpersonalverschrieben und verabreicht wird, die mit der Anwendung von antineoplastischen Arzneimittelnvertraut sind. Es sollte nur in einem Krankenhaus verabreicht werden, in dem angemessene

Wiederbelebungsgeräte verfügbar sind. Patienten müssen während der gesamten Verabreichungsdauerengmaschig hinsichtlich etwaiger Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oncaspar wird normalerweise als Teil von Kombinationschemotherapieprotokollen zusammen mitanderen antineoplastischen Mitteln verabreicht (siehe auch Abschnitt 4.5).

Empfohlene Prämedikation

Patienten sollten 30-60 Minuten vor der Verabreichung von Oncaspar mit Paracetamol, einem H1-

Rezeptorblocker (z.B. Diphenhydramin) und einem H2-Rezeptorblocker (z.B. Famotidin) vorbehandeltwerden, um das Risiko und die Schwere von sowohl Infusions- als auch

Überempfindlichkeitsreaktionen zu vermindern (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Erwachsene ≤ 21 Jahre

Die empfohlene Dosis bei Patienten mit einer Körperoberfläche (KOF) von ≥ 0,6 m2 und einem Alter≤ 21 Jahren ist 2.500 E Pegaspargase (entsprechend 3,3 ml Oncaspar)/m² Körperoberflächealle 14 Tage.

Kinder mit einer Körperoberfläche von < 0,6 m² sollten 82,5 E Pegaspargase (entsprechend 0,1 ml

Oncaspar)/kg Körpergewicht alle 14 Tage erhalten.

Erwachsene > 21 Jahre

Sofern nicht anders verschrieben, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene im

Alter > 21 Jahre 2.000 E Pegaspargase (entsprechend 2,67 ml Oncaspar)/m2 Körperoberflächealle 14 Tage.

Die Behandlung kann mithilfe der minimalen Asparaginase-Aktivität im Serum überwacht werden, dievor der nächsten Verabreichung von Pegaspargase bestimmt wird. Erreichen die Werte der

Asparaginase-Aktivität nicht den Sollwert, kann die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Mittelerwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pegaspargase ist ein Protein mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nierenausgeschieden. Eine Änderung der Dosierung von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz istnicht erforderlich.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisänderung erforderlich.

Über die Anwendung bei Patienten über 65 Jahren stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.

Oncaspar kann entweder durch intramuskuläre (i.m.) Injektion oder intravenöse (i.v.) Infusionverabreicht werden.

Die bevorzugte Art der Anwendung bei kleineren Mengen ist die intramuskuläre Injektion.

Bei intramuskulärer Injektion von Oncaspar sollte das an einer Stelle injizierte Volumen bei Kindernund Jugendlichen maximal 2 ml und bei Erwachsenen 3 ml betragen. Sollte ein größeres Volumenverabreicht werden, ist die Dosis auf mehrere Injektionsstellen zu verteilen.

Die intravenöse Infusion von Oncaspar erfolgt normalerweise über einen Zeitraum von 1 bis2 Stunden in 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke oder 5 %iger

Glucoselösung.

Die verdünnte Lösung kann zusammen mit einer bereits laufenden Infusion von entweder isotonischer

Natriumchloridlösung (0,9 %) oder 5 %iger Glucoselösung verabreicht werden. Während der

Verabreichung von Oncaspar dürfen keine weiteren Arzneimittel über denselben intravenösen Zuganginfundiert werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin > 3-Fache des oberen Normbereichs [upper limit of normal(ULN)]; Transaminasen > 10-fache ULN).

Schwerwiegende Thrombose bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Anamnese.

Pankreatitis in der Anamnese, einschließlich Pankreatitis in Verbindung mit einer früheren

L-Asparaginase-Therapie (siehe Abschnitt 4.4).

Schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der

Anamnese (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Asparaginase-Antikörper

Das Vorhandensein von Anti-Asparaginase-Antikörper kann aufgrund der potenziell neutralisierenden

Wirkung dieser Antikörper mit einer niedrigen Asparaginase-Aktivität assoziiert sein. In derartigen

Fällen sollte die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Mittel erwogen werden.

Die Asparaginase-Aktivität kann im Serum oder Plasma des Patienten bestimmt werden, um einebeschleunigte Verringerung der Asparaginase-Aktivität auszuschließen.

Während der Therapie können Überempfindlichkeitsreaktionen auf Pegaspargase, einschließlichlebensbedrohlicher Anaphylaxie, auftreten. Dies ist auch der Fall bei Patienten mit bekannter

Überempfindlichkeit gegen L-Asparaginase-Darreichungsformen aus E. coli. Weitere

Überempfindlichkeitsreaktionen können Angioödem, Schwellung der Lippe, Schwellung des Auges,

Erythem, Hypotonie, Bronchospasmus, Dyspnoe, Pruritus und Ausschlag (siehe Abschnitte 4.3und 4.8) umfassen.

Patienten sollten 30-60 Minuten vor der Verabreichung von Oncaspar vorbehandelt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine Routinevorsichtsmaßnahme sollte darin bestehen, die Patienten eine Stunde nach der Gabe zubeobachten, wobei Wiederbelebungsausrüstung und sonstige geeignete Mittel zur Behandlung einer

Anaphylaxie (Epinephrin, Sauerstoff, intravenöse Steroide etc.) bereit gehalten werden sollten. Bei

Patienten mit schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen ist Oncaspar abzusetzen (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.8). Je nach Schweregrad der Symptome kann die Verabreichung von

Antihistaminika, Kortikosteroiden und Vasopressoren als Gegenmaßnahme angezeigt sein.

Auswirkungen auf die Bauchspeicheldrüse

Bei Patienten unter Oncaspartherapie wurde über Pankreatitis, darunter hämorrhagische odernekrotisierende Pankreatitis mit tödlichem Verlauf, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden, die, fallsnicht behandelt, tödlich verlaufen kann.

Bei Verdacht auf Pankreatitis muss Oncaspar abgesetzt werden; wenn sich der Verdacht einer

Pankreatitis bestätigt, darf die Oncaspar-Therapie nicht wieder aufgenommen werden.

Um frühe Anzeichen einer Pankreasentzündung zu erkennen, sollten die Amylase- und/oder

Lipasespiegel im Serum regelmäßig ermittelt werden. Die Blutglucosewerte sollten überwacht werden,da es bei einer gleichzeitigen Anwendung von Oncaspar und Prednison zu einer Beeinträchtigung der

Glucosetoleranz kommen kann.

Bei Patienten, die Pegaspargase erhalten, können schwerwiegende thrombotische Ereignisse, wie

Thrombose des Sinus sagittalis, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit schwerwiegendenthrombotischen Ereignissen ist Oncaspar abzusetzen.

Bei Patienten, die Pegaspargase erhalten, können eine erhöhte Prothrombinzeit (PT), eine erhöhtepartielle Thromboplastinzeit (PTT), eine Hypofibrinogenämie und eine Erniedrigung von

Antithrombin III auftreten. Die Gerinnungsparameter sollten zu Therapiebeginn und regelmäßigwährend und nach der Therapie überwacht werden, besonders bei gleichzeitiger Anwendung vonanderen Arzneimitteln mit gerinnungshemmenden Eigenschaften (wie Acetylsalicylsäure undnichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln) (siehe Abschnitt 4.5), oder bei gleichzeitiger

Chemotherapie, in der Methotrexat, Daunorubicin oder Kortikosteroide verabreicht werden. Bei einerdeutlichen Abnahme der Fibrinogenwerte oder einem Antithrombin-III (ATIII)-Mangel ist einegeeignete Substitutionstherapie in Erwägung zu ziehen.

In Gegenwart von Glucocorticoiden ist eine Osteonekrose (avaskuläre Nekrose) eine mögliche

Komplikation der Hyperkoagulabilität, die bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wird, wobei sicheine höhere Inzidenz bei Mädchen gezeigt hat (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Daher wird eineengmaschige Überwachung der Patienten im Kindes- und Jugendalter empfohlen, um jeglicheklinische Anzeichen/Symptome einer Osteonekrose zu erkennen. Die klinische Beurteilung durch denbehandelnden Arzt sollte den Behandlungsplan für jeden Patienten auf der Grundlage einerindividuellen Nutzen-Risiko-Bewertung gemäß den Standardrichtlinien für die Behandlung von ALLund den Grundsätzen der unterstützenden Pflege leiten.

Auswirkungen auf die Leber

Die Kombinationstherapie von Oncaspar und anderen hepatotoxischen Arzneimitteln kann zuschwerer Hepatotoxizität führen.

Vorsicht ist geboten, wenn Oncaspar in Kombination mit hepatotoxischen Arzneimitteln gegebenwird, besonders bei vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Patienten sollten auf

Veränderungen der Leberfunktionsparameter überwacht werden.

Bei Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten, bei denen eine Behandlung mit Tyrosinkinase-

Hemmern (z. B. Imatinib) mit der L-Asparaginase-Therapie kombiniert wird, kann ein erhöhtes Risikoeiner Lebertoxizität bestehen. Dies sollte beachtet werden, wenn ein Einsatz von Oncaspar in diesen

Patientengruppen erwogen wird.

Lebervenenverschlusskrankheit (VOD), einschließlich schwerer, lebensbedrohlicher und potenzielltödlicher Fälle, wurde bei Patienten beobachtet, die mit Oncaspar in Kombination mit einer Standard-

Chemotherapie behandelt wurden, auch während der Induktionsphase einer mehrphasigen

Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.8).

Zu den Anzeichen und Symptomen der Lebervenenverschlusskrankheit zählen rasche

Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention mit Aszites, Hepatomegalie, Thrombozytopenie und einrascher Anstieg des Bilirubin. Die Identifizierung von Risikofaktoren, wie vorbestehende

Lebererkrankungen oder eine Vorgeschichte einer Lebervenenverschlusskrankheit, ist für die

Prävention von entscheidender Bedeutung. Die rechtzeitige Erkennung und angemessene Behandlungeiner Lebervenenverschlusskrankheit ist unbedingt erforderlich. Patienten, bei denen diese Erkrankungauftritt, sollten entsprechend der gängigen medizinischen Praxis behandelt werden.

Aufgrund des Risikos einer Hyperbilirubinämie wird empfohlen, die Bilirubinwerte vor

Behandlungsbeginn und vor jeder Verabreichung zu überwachen.

Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem

Eine Kombinationstherapie mit Oncaspar kann eine Toxizität des zentralen Nervensystems zur Folgehaben. Es ist über Fälle von Enzephalopathie (einschließlich reversibles posteriores

Leukoenzephalopathie-Syndrom) berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Oncaspar kann zu Anzeichen und Symptomen im zentralen Nervensystem führen, die sich in

Somnolenz, Verwirrtheitszuständen und Krampfanfällen äußern. Die Patienten sollten engmaschig aufsolche Symptome überwacht werden, insbesondere, wenn Oncaspar in Verbindung mit neurotoxischen

Arzneimitteln (wie Vincristin und Methotrexat; siehe Abschnitt 4.5) angewendet wird.

Pegaspargase kann zu Myelosuppression führen, entweder direkt oder indirekt (durch Beeinflussungder myelosuppressiven Wirkungen anderer Arzneimittel wie Methotrexat oder 6-Mercaptopurin). Die

Anwendung von Oncaspar könnte daher das Infektionsrisiko erhöhen.

Die Erniedrigung der Anzahl zirkulierender Lymphoblasten im Blut ist oft recht ausgeprägt; in denersten Tagen nach Therapiebeginn werden häufig normale oder zu niedrige Leukozytenwertebeobachtet. Dies kann mit einer ausgeprägten Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Serumeinhergehen. Die Entwicklung einer Harnsäure-Nephropathie ist möglich. Als Kontrolle dertherapeutischen Wirkung sollten die Konzentrationen der Blutkörperchen (peripheres Blutbild) unddas Knochenmark des Patienten eng überwacht werden.

Hyperammonämie

Asparaginase ermöglicht die schnelle Umwandlung von Asparagin und Glutamin in Asparaginsäureund Glutaminsäure, wodurch in beiden Reaktionen Ammoniak als Nebenprodukt entsteht (siehe

Abschnitt 5.1). Kurz nach der intravenösen Verabreichung von Asparaginase kann es daher zu einemstarken Anstieg der Ammoniakwerte im Serum kommen.

Die Symptome einer Hyperammonämie, wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühlund Ausschlag, sind oftmals nur vorübergehend. In schweren Fällen, insbesondere bei älteren

Erwachsenen, kann es zu einer Enzephalopathie mit oder ohne Leberinsuffizienz kommen, dielebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Bei Vorliegen von Symptomen einer Hyperammonämiesollten die Ammoniakwerte engmaschig überwacht werden.

Während der Behandlung mit Oncaspar und mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar musseine sichere nicht orale Methode zur Empfängnisverhütung gewährleistet sein. Da eine indirekte

Wechselwirkung zwischen dem oralen Kontrazeptivum und Pegaspargase nicht ausgeschlossenwerden kann, gilt die Anwendung oraler Kontrazeptiva nicht als akzeptable Methode zur

Empfängnisverhütung (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die Verminderung von Serumprotein durch Pegaspargase kann die Toxizität anderer an Proteingebundener Arzneimittel erhöhen.

Zusätzlich kann Pegaspargase durch die Hemmung der Proteinsynthese und Zellteilung den

Wirkmechanismus anderer Substanzen, wie z. B. Methotrexat, die die Zellteilung zur Entfaltung ihrer

Wirkung benötigen, stören.

Methotrexat und Cytarabin können bei Verabreichung mit Oncaspar zu unterschiedlichen

Wechselwirkungen führen: Ihre vorausgehende Gabe kann die Wirkung von Pegaspargasesynergistisch steigern. Bei nacheinander erfolgender Gabe dieser Substanzen kann die Wirkung von

Pegaspargase antagonistisch abgeschwächt werden.

Pegaspargase kann die Metabolisierung und Clearance anderer Arzneimittel stören, aufgrund seiner

Wirkungen auf die Proteinsynthese und die Leberfunktion sowie bei gleichzeitiger Anwendung mitanderen Chemotherapeutika, die bekannte Wechselwirkungen mit CYP-Enzymen haben.

Die Anwendung von Oncaspar kann zu Schwankungen bei den Gerinnungsfaktoren führen. Dies kanndie Neigung zu Blutungen und/oder Thrombosen fördern. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger

Gabe von Antikoagulanzien wie Cumarin, Heparin, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure odernichtsteroidalen Antirheumatika oder bei gleichzeitiger Anwendung von Chemotherapieschemata, die

Methotrexat, Daunorubicin oder Kortikosteroide enthalten.

Bei gleichzeitiger Gabe von Glucocorticoiden (z. B. Prednison) und Pegaspargase kann eine

Veränderung von Gerinnungsparametern (z. B. Fibrinogensenkung und Antithrombin-III [ATIII]-

Mangel) verstärkt vorkommen.

Pegaspargase kann das Risiko einer Glucocorticoid-induzierten Osteonekrose bei Kindern und

Jugendlichen erhöhen, wenn beide Behandlungen gleichzeitig verabreicht werden, wobei eine höhere

Inzidenz bei Mädchen zu beobachten ist. Dies ist auf eine potenzielle Erhöhung der

Dexamethasonexposition zurückzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin kann die Toxizität von

Pegaspargase verstärken. Die Anwendung von Oncaspar vor Vincristin kann die Neurotoxizität von

Vincristin erhöhen. Aus diesem Grund muss die Vincristin-Gabe mindestens 12 Stunden vor

Verabreichung von Oncaspar stattfinden, um eine Toxizität auf ein Minimum zu beschränken.

Eine indirekte Wechselwirkung zwischen Pegaspargase und oralen Kontrazeptiva kann aufgrund der

Lebertoxizität von Pegaspargase und der sich daraus ergebenden möglichen Störung der hepatischen

Clearance oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden. Demzufolge ist die gleichzeitige

Anwendung von Oncaspar und oralen Kontrazeptiva nicht empfehlenswert. Stattdessen sollten Frauenim gebärfähigen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Eine gleichzeitige Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen kann, bedingt durch die immunsuppressive

Wirkung von Pegaspargase, durch das Bestehen der Grundkrankheit und durch die

Kombinationschemotherapie, das Risiko für schwere Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Eine

Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen sollte daher nicht früher als 3 Monate nach Abschluss dergesamten antileukämischen Behandlung durchgeführt werden.

Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar müssen

Männer und Frauen eine sichere Verhütungsmethode verwenden. Da eine indirekte Wechselwirkungzwischen oralen Kontrazeptiva und Pegaspargase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale

Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation als nicht ausreichend sicher. Stattdessen solltengebärfähige Frauen eine andere Form der Verhütung wählen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von L-Asparaginase und keine

Erfahrungen mit der Anwendung von Oncaspar bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien an

Tieren mit Pegaspargase wurden nicht durchgeführt, tierexperimentelle Studien mit L-Asparaginasehaben jedoch Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesem Grund und aufgrund derpharmakologischen Eigenschaften sollte Oncaspar während der Schwangerschaft nicht angewendetwerden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Pegaspargase aufgrund des klinischen Zustands der

Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Pegaspargase in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der pharmakologischen

Eigenschaften kann ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Als

Vorsichtsmaßnahme soll das Stillen während der Behandlung mit Oncaspar unterbrochen und erstnach Absetzen von Oncaspar wieder aufgenommen werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pegaspargase auf die Fertilität durchgeführt.

Oncaspar hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die mit Oncaspar und gleichzeitig mitanderen Chemotherapeutika behandelt wurden: Somnolenz, Verwirrtheitszustände, Schwindelgefühl,

Synkope, Krampfanfall.

Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, während der Behandlung mit Oncaspar nicht aktiv am

Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen diese oder andere

Nebenwirkungen auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.4).

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studiendaten undaus den Erfahrungen nach Markteinführung von Oncaspar bei ALL-Patienten. Das Sicherheitsprofilbasiert auf randomisierten, kontrollierten, prospektiven, offenen, multizentrischen Studien, in denen

Oncaspar in einer Dosis von 2.500 E/m2 intravenös als Vergleichsbehandlung verabreicht wurde(Studien DFCI 11-001 und AALL07P4). Darüber hinaus beinhaltet das Sicherheitsprofil Daten ausanderen Oncaspar-Studien, wie der Studie über den Vergleich der Pharmakokinetik der flüssigen undder lyophilisierten Formulierung von Pegaspargase (CL2-95014-002), der Roll-over-Studie (CL2-95014-003) und Studien, in denen Oncaspar intramuskulär verabreicht wurde (Studien CCG-1962 und

CCG-1991), die ebenfalls für die Bestimmung des Sicherheitsprofils berücksichtigt wurden (siehe

Abschnitt 5.1 für CCG-1962 and CCG-1991).

Die häufigsten bei der Anwendung von Oncaspar vorkommenden Nebenwirkungen (beobachtet inmindestens 2 Studien mit einer Häufigkeit von >10 %) waren: Alaninaminotransferase erhöht,

Aspartataminotransferase erhöht, erhöhtes Bilirubin im Blut, aktivierte partielle Thromboplastinzeitverlängert, Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie und febrile Neutropenie.

Die häufigsten schweren (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen, die in den Studien DFCI 11-001 und

AALL07P4 mit Oncaspar mit einer Häufigkeit von >5 % vorkamen, waren: Alaninaminotransferaseerhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, febrile Neutropenie,

Hyperglykämie, Lipase erhöht und Pankreatitis.

Nebenwirkungen und ihre Häufigkeiten sind in Tabelle 1 angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben zu

Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die während einer Oncaspar-Therapie gemeldet wurden

Standardisierte MedDRA-

Systemorganklasse Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen Häufig: Infektionen, Sepsis

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig: Febrile Neutropenie

Lymphsystems Häufig: Anämie, Koagulopathie

Nicht bekannt: Knochenmarkversagen

Standardisierte MedDRA-

Systemorganklasse Nebenwirkung

Sehr häufig: Überempfindlichkeit, Urtikaria, anaphylaktische

Erkrankungen des Immunsystems Reaktion

Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock

Stoffwechsel- und Sehr häufig: Appetit vermindert, Hyperglykämie

Ernährungsstörungen Häufig: Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie

Nicht bekannt: diabetische Ketoazidose, Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt: Verwirrtheitszustand

Häufig: Krampfanfall, periphere motorische Neuropathie,

Synkope

Erkrankungen des Nervensystems Selten: reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-

Syndrom

Nicht bekannt: Somnolenz, Tremor*

Sehr häufig: Embolie**

Gefäßerkrankungen Häufig: Thrombose***

Nicht bekannt: apoplektischer Insult, Blutung, Thrombose des

Sinus sagittalis superior

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums Häufig: Hypoxie

Sehr häufig: Pankreatitis, Durchfall, Bauchschmerzen,

Übelkeit

Erkrankungen des Häufig: Erbrechen, Stomatitis, Aszites

Gastrointestinaltrakts Selten: Pankreatitis nekrotisierend, Pankreatitishämorrhagisch

Nicht bekannt: Pankreaspseudozyste, Parotitis*

Häufig: Lebertoxizität, Fettleber

Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Lebernekrose, Ikterus, Cholestase, Leberversagen

Nicht bekannt: Venenverschlusskrankheit

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig: Ausschlag

Unterhautzellgewebes Nicht bekannt: Epidermolysis acuta toxica*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig: Schmerz in den Extremitätenund Knochenerkrankungen Nicht bekannt: Osteonekrose (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege Nicht bekannt: Nierenversagen akut*

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Nicht bekannt: Fieber

Verabreichungsort

Sehr häufig: Gewicht erniedrigt, Hypalbuminämie,

Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferaseerhöht, Hypertriglyzeridämie, Fibrinogen im Blut erniedrigt,

Lipase erhöht, Amylase erhöht, aktivierte partielle

Thromboplastinzeit verlängert, Bilirubin im Blut erhöht,

Untersuchungen Antithrombin III erniedrigt****, Neutrophilenzahlerniedrigt****

Häufig: Prothrombinzeit verlängert, International normalizedratio erhöht, Hypokaliämie, Cholesterin im Blut erhöht,

Hypofibrinogenämie, Gammaglutamyltransferase erhöht

Nicht bekannt: Blutharnstoff erhöht, Anti-Pegaspargase-

Antikörper, Thrombozytenzahl erniedrigt, Hyperammonämie

*Nebenwirkungen, die bei anderen Asparaginasen in der Klasse beobachtet wurden

**Fälle von Lungenembolie, Venenthrombose, Venenthrombose einer Extremität und oberflächlicher

Thrombophlebitis wurden in DFCI 11-001 beobachtet

***Erklärung: ZNS-Thrombose

****Fälle von erniedrigtem Antithrombin III und erniedrigter Neutrophilenzahl wurden in den Studien

CL2-95014-002 und CL2-95014-003 beobachtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Asparaginase-Therapiebeobachtet. Obwohl sie nicht spezifisch mit der Anwendung von Pegaspargase assoziiert sind, könnensie bei Anwendung von Oncaspar auftreten:

Oncaspar kann eine leichte bis moderate Myelosuppression hervorrufen, wobei alle drei Blutzelllinienbetroffen sein können.

Etwa die Hälfte aller schwerwiegenden Blutungen und Thrombosen betreffen zerebrale Gefäße undkönnen zu z. B. Schlaganfall, Krampfanfall, Kopfschmerzen oder Verlust des Bewusstseins führen.

Oncaspar kann zu ZNS-Funktionsstörungen führen, die sich in Form von Krampfanfällen und wenigerhäufig Verwirrtheit und Somnolenz (leichte Bewusstseinsstörung) äußern können.

Selten kann reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) auftreten.

In sehr seltenen Fällen wurde über einen milden Tremor der Finger berichtet.

Etwa die Hälfte der Patienten entwickeln leichte bis moderate gastrointestinale Reaktionen wie

Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Krämpfe, Diarrhö und Gewichtsverlust.

Eine akute Pankreatitis kann häufig auftreten. In Einzelfällen wurde über die Bildung von

Pseudozysten (bis zu vier Monate nach der letzten Behandlung) berichtet.

Selten kommt es zu einer hämorrhagischen oder nekrotisierenden Pankreatitis. Ein Fall einer

Pankreatitis mit gleichzeitiger akuter Parotitis ist bei L-Asparaginase-Behandlung beschriebenworden. Über hämorrhagische oder nekrotisierende Pankreatitis mit tödlichem Verlauf ist in

Einzelfällen berichtet worden.

Während oder auch nach Beendigung der Oncaspar-Therapie kann die Amylase im Serum ansteigen.

In seltenen Fällen kann sich während einer Behandlung mit L-Asparaginase ein akutes Nierenversagenentwickeln.

Allergische Reaktionen können sich an der Haut manifestieren. Es wurde ein Fall von toxischerepidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) unter L-Asparaginase beschrieben.

Veränderungen der endokrinen Pankreasfunktion werden häufig beobachtet, und äußern sichvorwiegend in Form eines gestörten Glucosestoffwechsels. Sowohl diabetische Ketoazidosen als auchhyperosmolare Hyperglykämien sind beschrieben worden, die im Allgemeinen auf eine Insulinzufuhransprechen.

Eine Veränderung der Lipidwerte im Serum wurde sehr häufig beobachtet, die in den meisten Fällenohne klinische Symptome verläuft.

Ein Anstieg des Harnstoffes im Serum kommt regelmäßig vor, ist dosisunabhängig und ist fast immerein Ausdruck einer prärenalen Stoffwechselimbalance.

Nach der Injektion kann Fieber auftreten, das meistens spontan abklingt.

Es wurden spezifische Antikörper gegen Pegaspargase festgestellt; diese wurden gelegentlich mit

Hypersensitivitätsreaktionen in Verbindung gebracht. Außerdem wurden neutralisierende, dieklinische Wirksamkeit senkende Antikörper festgestellt.

Hypersensitivitätsreaktionen auf Oncaspar, einschließlich lebensbedrohlicher anaphylaktischer

Reaktionen, Angioödem, Anschwellen der Lippen oder Augen, Erythem, niedriger Blutdruck,

Bronchospasmen, Dyspnoe, Pruritus und Auschlag, können während einer Therapie auftreten (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine Veränderung der Leberparameter ist häufig. Eine dosisunabhängige Erhöhung der Transaminasenim Serum und des Bilirubins im Serum wird häufig beobachtet.

Eine rasche Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention mit Aszites, Hepatomegalie, einhergehend miteiner raschen Erhöhung des Serum-Bilirubins und anhaltender Thrombozytopenie, können auf das

Risiko einer Entwicklung einer schweren Lebervenenverschlusskrankheit hinweisen, die unbehandelttödlich sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Fettleber kann sehr häufig festgestellt werden. Selten können Cholestase, Ikterus,

Leberzellnekrosen und Leberversagen mit tödlichem Ausgang auftreten.

Durch die beeinträchtigte Proteinsynthese kann es zu einem Absinken der Serum-Proteine kommen.

Das Albumin im Serum sinkt dosisunabhängig unter der Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten.

Die Arten der Nebenwirkungen unter Oncaspar sind den unter nativer, nicht pegylierter L-

Asparaginase (z. B. nativer E.-coli-Asparaginase) beobachteten ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen Berichte über nicht beabsichtigte Überdosierungen von Oncaspar vor. Nach einer

Überdosierung wurde ein Anstieg der Leberenzyme, Ausschlag und Hyperbilirubinämie beobachtet.

Eine bestimmte pharmakologische Behandlung einer Überdosierung existiert nicht. Im Falle einer

Überdosierung müssen Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome von Nebenwirkungenüberwacht werden, die angemessen symptomatisch oder supportiv zu behandeln sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, andereantineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX24

Der Wirkmechanismus von L-Asparaginase ist die enzymatische Spaltung der Aminosäure

L-Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak. L-Asparagin-Mangel im Blut führt zu einer

Hemmung der Proteinsynthese, der DNA- und der RNA-Synthese, insbesondere in Leukämiezellen,die nicht in der Lage sind, L-Asparagin selbst zu synthetisieren, was zur Apoptose führt.

Normale Zellen sind dagegen in der Lage, L-Asparagin zu synthetisieren und sind durch die rasche

Depletion während der Behandlung mit dem Enzym L-Asparaginase weniger betroffen. Die

Pegylierung hat keinen Einfluss auf die enzymatischen Eigenschaften von L-Asparaginase, sondernbeeinflusst die Pharmakokinetik und die Immunogenität des Enzyms.

Die antileukämische Wirkung von L-Asparaginase steht mit einer anhaltenden Depletion von L-

Asparagin im Blut und Liquor (ZSF) in Verbindung. Die pharmakodynamische (PD) Wirkung von

Oncaspar wurde nach intramuskulärer (Studie CCG-1962) und intravenöser Verabreichung(AALL07P4) beurteilt.

In der Studie CCG-1962 wurde die PD Wirkung von Oncaspar mithilfe serieller Bestimmungen von

Asparagin in Serum (n = 57) und Liquor (ZSF) (n = 50) bei neu diagnostizierten pädiatrischen

Patienten mit Standardrisiko-ALL beurteilt, die drei Dosen Oncaspar (2.500 Einheiten/m2 KOF)intramuskulär erhielten, jeweils eine in der Induktionsphase und zwei während Behandlungsphasenmit später Intensivierung. Ein Absinken des Asparagin-Spiegels im Serum ließ sich am 4. Tag nachder ersten Induktionsdosis nachweisen; der niedrigste gemessene Wert trat am 10. Tag nach der

Verabreichung ein. Asparagin-Spiegel im Serum von ungefähr 1 µM blieben etwa 3 Wochen langbestehen. Bei einer Asparaginase-Aktivität von >0,1 E/ml fiel der Asparagin-Spiegel auf <3 µM ab.

Der Asparagin-Liquorspiegel fiel von 2,3 µM vor der Behandlung auf 1,1 µM an Tag 7 und 0,6 µM an

Tag 28 der Induktionsphase ab (siehe 'Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“).

In der Studie AALL07P4 wurde die PD Wirkung von Oncaspar bei 47 auswertbaren Patienten mit B-

Vorläufer-ALL mit Hochrisikomerkmalen, die Oncaspar intravenös in einer Dosis von 2.500 E/m2

KOF während der Induktions- und Konsolidierungsphase erhielten, beurteilt. Die L-Asparagin-Spiegelim Plasma fielen innerhalb von 24 Stunden nach der Induktionsdosis und der ersten

Konsolidierungsdosis von Oncaspar unter die Bestimmungsgrenze des Assays ab, und die Depletionblieb für ungefähr 2 Wochen erhalten. Im Liquor waren die Asparagin-Spiegel am 4. Tag nach der

Induktionsdosis abgesunken und blieben bis zum 18. Tag nach der Verabreichung größtenteils nichtnachweisbar.

Die Ergebnisse aus diesen beiden Studien zeigten, dass mit einer Dosis von 2.500 E/m2 KOF Oncasparintramuskulär (CCG-1962) und intravenös (AALL07P4) eine L-Asparagin-Depletion für ungefähr2 Wochen nach Verabreichung aufrechterhalten werden kann.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oncaspar wurden anhand von drei klinischen Studien mit

Oncaspar Injektions-/Infusionslösung als First-Line-Behandlung für ALL beurteilt: Studie CCG-1962mit Patienten mit Standardrisiko-ALL, Studie AALL07P4 mit Patienten mit Hochrisiko-ALL und

Studie DFCI 11-001, an der sowohl Standardrisiko- als auch Hochrisiko-ALL-Patienten teilnahmen.

Die Wirksamkeit von Oncaspar bei ALL bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung undeiner Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase basierteauf einem Pool von 94 Patienten aus 6 offenen Studien [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304,

ASP-400 und ASP-001C/003C].

First-Line (ALL-Patienten, die nicht überempfindlich gegenüber nativer E.-coli-L-Asparaginase sind)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oncaspar wurde in einer offenen, multizentrischen,randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (Studie CCG-1962) beurteilt. In dieser Studiewurden 118 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 9 Jahren mit bisher unbehandelter

Standardrisiko-ALL im Rahmen einer Kombinationstherapie 1:1 in Oncaspar oder native E.-coli-L-

Asparaginase randomisiert. Oncaspar wurde an Tag 3 der 4-wöchigen Induktionsphase und an

Tag 3 jeder der beiden 8-wöchigen Phasen mit später Intensivierung in einer Dosisvon 2.500 Einheiten/m2 KOF intramuskulär verabreicht. Native E.-coli-L-Asparaginase wurde dreimalwöchentlich insgesamt 9-mal während der Induktionsphase und insgesamt 6-mal während jeder Phasemit später Intensivierung in einer Dosis von 6.000 Einheiten/m2 KOF intramuskulär verabreicht.

Die Bestimmung der Wirksamkeit basierte primär auf dem Nachweis einer ähnlichen Asparagin-

Verarmung (Umfang und Dauer) in den Armen unter Oncaspar und nativer E.-coli-L-Asparaginase.

Das im Prüfplan vorgegebene Ziel war eine Asparagin-Verarmung auf einen Serumspiegel von≤1 µM. Der Anteil an Patienten mit dieser Verarmung in den beiden Studienarmen war während derdrei Behandlungsphasen an im Prüfplan vorgegebenen Zeitpunkten ähnlich.

In allen Behandlungsphasen sank der Asparagin-Serumspiegel innerhalb von 4 Tagen nach der ersten

Asparaginase-Dosierung der Phase und blieb sowohl im Oncaspar-Arm als auch im Arm unter nativer

E.-coli-L-Asparaginase etwa 3 Wochen lang niedrig. Die Asparagin-Serumspiegel während der

Induktionsphase sind in Abb. 1 dargestellt. Das Muster der Serum-Asparagin-Verarmung in denbeiden Phasen mit später Intensivierung ähnelt dem Muster der Serum-Asparagin-Verarmung in der

Induktionsphase.

Abb. 1: Mittleres (±Standardfehler) Serum-Asparagin während der Induktionsphase von

Studie CCG-1962100.0

Native E.-c oli-L-Asparaginase

Oncaspar®10.01.00.10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Tage nach der 1. L-Asparaginase-Dosis

Hinweis: Oncaspar (2.500 Einheiten/m2 KOF, intramuskulär) wurde am Tag 3 der 4-wöchigen

Induktionsphase verabreicht. Native E.-coli-L-Asparaginase (6.000 Einheiten/m2 KOF,intramuskulär) wurde 3-mal wöchentlich insgesamt 9-mal während der Induktionsphaseverabreicht.

In der Induktionsphase wurde bei 50 Patienten der Asparagin-Liquorspiegel bestimmt. Liquor-

Asparagin ging von einer mittleren Konzentration vor der Behandlung von 3,1 µM auf 1,7 µM an

Tag 4 ± 1 und 1,5 µM an Tag 25 ± 1 nach der Verabreichung von Oncaspar zurück. Diese Ergebnisseähnelten denjenigen, die im Behandlungsarm unter nativer E.-coli-L-Asparaginase beobachtet wurden.

Das ereignisfreie Überleben (Event-free survival, EFS) in den Armen unter Oncaspar und nativer

E.-coli-L-Asparaginase ist in Tabelle 2 zusammengefasst. Das Studiendesign von Studie CCG-1962sah keine Beurteilung der Unterschiede der EFS-Raten vor.

Tabelle 2: EFS-Rate nach 3, 5 und 7 Jahren (Studie CCG-1962)

Oncaspar Native E.-coli-L-Asparaginase

EFS-Rate nach 3 Jahren, % 83 79(95 %-KI) (73, 93) (68, 90)

EFS-Rate nach 5 Jahren, % 78 73

Asparagin (µM)(95 %-KI) (67, 88) (61, 85)

EFS-Rate nach 7 Jahren, % 75 66(95 %-KI) (63, 87) (52, 80)

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie CCG-1962 waren Infektionen, darunter zweilebensbedrohliche Infektionen (1 Patient in jedem Arm). Generell waren Inzidenz und Art der

Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Zwei Patienten im

Oncaspar-Arm zeigten allergische Reaktionen während der ersten späten Intensivierung (Delayed

Intensification, DI) (allergische Reaktionen mit Grad 1 und Nesselausschlag mit Grad 3).

Mit neu diagnostizierten Patienten im Alter von 1 bis <31 Jahren mit B-Vorläufer-ALL mit

Hochrisikomerkmalen wurde eine Pilotstudie durchgeführt (Studie AALL07P4). In dieser offenen,kontrollierten, randomisierten Studie wurde ein Prüfpräparat auf Basis einer pegylierten Asparaginasemit Oncaspar als Komponente einer Polychemotherapie als First-Line-Behandlung von ALLverglichen. Leukozytenkriterien waren: a) Alter 1-10 Jahre: Leukozyten ≥ 50.000/μl; b)

Alter 10-30 Jahre: alle Leukozyten; c) vorhergehende Steroidtherapie: alle Leukozyten. Patienten mitzurückliegender zytotoxischer Chemotherapie mit Ausnahme von Steroiden und intrathekalem

Cytarabin waren nicht geeignet. Insgesamt wurden 166 Patienten in diese Studieaufgenommen; 54 Patienten wurden in die Behandlungsgruppe mit 2.500 E/m2 KOF Oncasparund 111 Patienten in die Gruppe mit dem Prüfpräparat auf Basis der pegylierten Asparaginaserandomisiert. Oncaspar wurde in der Induktionsphase, der Konsolidierungsphase, der Phase mit später

Intensivierung und in den dazwischenliegenden Erhaltungsphasen in einer Dosisvon 2.500 Einheiten/m2 KOF an Patienten mit Hochrisiko-ALL unter intensiver Berlin-Frankfurt-

Münster-Therapie intravenös verabreicht. Der Prozentsatz der Patienten im Oncaspar-

Behandlungsarm, deren Status der auswertbaren Minimalen Resterkrankung (MRD) an Tag 29 der

Induktionsphase negativ war (<0,1 % Leukämiezellen im Knochenmark), betrug 80 % (40/50). Nachvier Jahren betrugen EFS und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) im Oncaspar-Behandlungsarm81,8 % [95 %-KI: 62,9-91,7 %] bzw. 90,4 % [95 %-KI: 78,5-95,9 %]. Insgesamt gesehen betrug in der

Oncaspar-Gruppe die Häufigkeit von Überempfindlichkeit jeden Schweregrades 5,8 %, vonanaphylaktischen Reaktionen 19,2 % und Pankreatitis 7,7 %. Die Häufigkeit von febriler Neutropeniemit Grad 3 oder höher betrug 15,4 %.

Die Studie DFCI 11-001, durchgeführt vom Dana-Farber Cancer Institute (DFCI), ist eine laufende,aktiv kontrollierte, randomisierte, multizentrische Studie mit einem intravenös verabreichten

Prüfpräparat auf Basis einer pegylierten Asparaginase im Vergleich zu Oncaspar bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 1 bis <22 Jahren mit neu diagnostizierter ALL, die eine Grundtherapiegemäß DFCI ALL-Konsortium erhalten. Insgesamt 239 Patienten wurden randomisiert, davon wurden237 (146 männlich und 91 weiblich) mit einer Studienmedikation behandelt, wovon wiederum119 Patienten (115 mit Diagnose ALL) Oncaspar 2.500 E/m2 erhielten. Die Behandlung wurde im

Verlauf einer Induktion (Tag 7) und dann alle 2 Wochen während insgesamt 30 Wochen Post-

Induktionstherapie verabreicht. Die Randomisierung der Patienten war nach Risikogruppe(Standard/hohes/sehr hohes Risiko), darunter sowohl B- als auch T-Zell-ALL, stratifiziert. Der

Prozentsatz der Patienten im Oncaspar-Arm mit auswertbaren, niedrigen MRD-Werten am Ende der

Induktion (<0,001 nachweisbare Resterkrankung) an Tag 32 betrug 87,9 % (80/91). Das EFS nacheinem Jahr betrug in dieser Studie 98,0 [95 %-KI 92,3; 99,5], das OS nach einem Jahr lag bei 100[95 %-KI 100, 100].

ALL-Patienten mit Überempfindlichkeit gegen native E. coli L-Asparaginase

Oncaspar wurde in sechs offenen Studien mit Patienten mit rezidivierenden/refraktärenhämatologischen Erkrankungen untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt 94 Patienten mit

ALL-Diagnose und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E. coli L-

Asparaginase mit Oncaspar behandelt. Ein Patient erhielt Oncaspar in einer Dosisvon 250 und 500 Einheiten/m2 KOF intravenös. Den übrigen Patienten wurden 2.000 oder 2.500 E/m2

KOF intramuskulär oder intravenös verabreicht. Patienten erhielten Oncaspar als einzigen Wirkstoffoder in Kombination mit einer Polychemotherapie. Insgesamt gesehen wurde auf der Grundlage der

Analyse von fünf Studien mit insgesamt 65 ALL-Patienten und unter Verwendung der höchstentherapeutischen Ansprechrate während der gesamten Studie eine vollständige Remissionbei 30 Patienten (46 %), eine Teilremission bei 7 Patienten (11 %) und eine hämatologische

Verbesserung bei 1 Patient (2 %) beobachtet. In der zweiten Studie mit 29 allergischen ALL-Patientenunter Oncaspar wurde das Ansprechen von 11 Patienten in der Induktionsphase beurteilt. Bei 3 dieser

Patienten (27 %) wurde eine vollständige Remission erreicht, bei 1 Patienten (9 %) eine Teilremission,bei 1 Patienten (9 %) eine hämatologische Verbesserung und bei 2 Patienten (18 %) einetherapeutische Wirksamkeit. Die therapeutische Wirksamkeit wurde definiert als eine klinische

Verbesserung, die nicht die Kriterien für andere günstige Outcomes erfüllte. Während der

Erhaltungsphase wurden 19 Patienten beurteilt, wobei bei 17 Patienten (89 %) eine vollständige

Remission erzielt wurde und bei 1 Patienten (5 %) eine therapeutische Wirksamkeit.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oncaspar wurden anhand der Asparaginase-Aktivitätgemäß den Ergebnissen aus einem Enzym Assay nach intramuskulärer (CCG-1962) bzw. intravenöser

Verabreichung (AALL07P4, DFCI 11-001) beurteilt.

In der Studie CCG-1962 erreichte die mittlere Asparaginase-Aktivität einen Höchstwert von 1 E/ml an

Tag 5 nach der Injektion. Die mittlere Halbwertszeit nach Absorption aus der Injektionsstelle betrug1,7 Tage und die Eliminationshalbwertszeit 5,5 Tage. Das Verteilungsvolumen im Steady-State unddie Clearance wurden auf 1,86 l/m2 bzw. 0,169 l/m2 geschätzt.

In der Studie AALL07P4 wurden die PK Parameter nach einer einzelnen intravenösen Dosis von2.500 E/m2 in der Induktionsphase durch eine nicht kompartimentäre PK Analyse sequenzieller

Plasmaproben berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt (siehe auch Abschnitt 5.1). Cmaxund AUC von Oncaspar waren tendenziell niedriger bei männlichen Patienten, Patienten mit höherem

BMI und Patienten >10 Jahren. In der Induktionsphase wurde bei 95,3 % der Patienten nach einereinzelnen intravenösen Dosis Oncaspar 2.500 E/m2 für bis zu 18 Tage nach Verabreichung eine

Asparaginase-Aktivität von ≥0,1 E/ml aufrechterhalten.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter nach einer einzelnen intravenösen Dosis

Oncaspar 2.500 E/m2 KOF in der Induktionsphase (n=47, Studie AALL07P4)

PK Parameter Arithmetisches Mittel (SA)

Cmax (mE/ml)* 1638 (459,1)

Tmax (h)* 1,25 (1,08, 5,33)†

AUC0-t (mETag/ml)* 14810 (3555)

AUC0-∞ (mETag/ml)ǂ 16570 (4810)t1/2 (Tag)ǂ 5,33 (2,33)

CL (l/Tag)ǂ 0,2152 (0,1214)

Vss (l)ǂ 1,95 (1,13)

* n=47 auswertbare Patienten† Median (10., 90. Perzentile)ǂ n= 46 auswertbare Patienten

In der Studie DFCI 11-001 wurden Bestimmungen der Asparaginase-Aktivität nach einer einzigenintravenösen Dosis Oncaspar 2.500 E/m2 KOF während der Induktionsphase sowie alle zwei Wochenin der Post-Induktionsphase durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Während der Induktionsphase blieb18 Tage nach Verabreichung bei 93,5 % der Patienten eine Asparaginase-Aktivität im Plasma von≥0,1 E/ml aufrechterhalten. Während der Post-Induktionsphase wurde bei 100 % der Patienten von

Woche 7 bis Woche 25 ein Nadir (Talspiegel) der Asparaginase-Aktivität von über 0,4 E/mlaufrechterhalten. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass bei Verabreichung von Oncaspar2.500 E/m2 KOF als einzelne und als alle zwei Wochen wiederholte Dosis während des gesamten

Dosierungsintervalls (also 2 Wochen) klinisch relevante Asparaginase-Aktivitäten erzielt werdenkönnen.

Patienten mit neu diagnostizierter ALL erhielten eine einzelne intramuskuläre Injektion von Oncaspar(2.500 E/m² KOF) bzw. native Asparaginase aus E. coli (25.000 E/m² KOF) oder aus Erwinia(25.000 E/m² KOF). Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Oncaspar war statistisch signifikantlänger (5,7 Tage) als die Plasmaeliminations-Halbwertszeiten der nativen Asparaginasen aus E. coli(1,3 Tage) und Erwinia (0,65 Tage). Der sofortige Zelltod leukämischer Zellen in vivo, bestimmtmittels Rhodamin-Fluoreszenz, war bei den drei L-Asparaginase-Zubereitungen gleich.

ALL-Patienten mit mehrfachen Rückfällen wurden im Rahmen einer Induktionstherapie entweder mit

Oncaspar oder mit nativer Asparaginase aus E. coli behandelt. Oncaspar wurde intramuskulär in einer

Dosis von 2.500 E/m² KOF am 1. Tag und 15. Tag der Induktion gegeben. Die mittlere

Plasmahalbwertszeit von Oncaspar betrug bei nicht allergischen Patienten 8 Tage(AUC 10,35 E/ml/Tag), bei allergischen Patienten 2,7 Tage (AUC 3,52 E/ml/Tag).

Die kontrollierten Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Pharmakokinetik von Oncaspar beibesonderen Patientengruppen formell zu untersuchen. Eine populationspharmakokinetische

Auswertung für Oncaspar auf Basis der in den Studien AALL07P4 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) und

CCG-1962 (i.m.) gewonnenen Daten ergab, dass die Clearance (linear und nichtlinear) ungefährproportional mit der KOF anstieg und das Verteilungsvolumen etwas überproportional mit der KOFanstieg. In dieser Analyse wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den PK

Eigenschaften zwischen männlichen und weiblichen Patienten ermittelt.

Die Auswirkungen von Nieren- und Leberinsuffizienz auf die PK von Oncaspar wurden nichtbewertet. Pegaspargase ist ein Protein mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nierenausgeschieden. Eine Änderung der Pharmakokinetik von Oncaspar bei Patienten mit

Niereninsuffizienz ist nicht zu erwarten.

Da die proteolytischen Enzyme für die Verstoffwechselung von Oncaspar überall im Gewebevorkommen, ist die genaue Rolle der Leber unbekannt: Eine herabgesetzte Leberfunktion führt jedochvoraussichtlich nicht zum Auftreten klinisch relevanter Probleme unter Oncaspar.

Über die Anwendung bei älteren Menschen stehen keine Daten zur Verfügung.

Die pharmakokinetische und pharmakodynamische Vergleichbarkeit zwischen den zwei

Darreichungsformen von Oncaspar Injektions-/Infusionslösung und dem Pulver zur Herstellung einer

Lösung wurde bei Hunden nach intravenös verabreichten Einzel- und wiederholten Dosen (500 E/kg)nachgewiesen. Die im Folgenden genannten Studien wurden mit der Injektions-/Infusionslösungdurchgeführt.

Akute Toxizität

Nur sehr hohe Dosen von Pegaspargase als Einzeldosis (25.000-100.000 E/kg Körpergewicht)intraperitoneal an Mäuse gegeben verursachten den Tod von 14 % der behandelten Mäuse. Bei dengleichen Dosen wurde eine geringgradige Hepatotoxizität beobachtet. Nebenwirkungen waren

Körpergewichtsverlust, Piloerektion und verringerte Aktivität. Ein verringertes Milzgewicht könnteein Anzeichen einer potenziellen immunsuppressiven Wirkung des Arzneimittels sein.

Pegaspargase wurde von Ratten und Hunden gut vertragen, denen Einzeldosen von bis zu 500 E/kg

Körpergewicht intravenös verabreicht wurden.

Eine vierwöchige Studie an Ratten, die mit einer Dosis von Pegaspargase 400 E/kg/Tag intraperitonealbehandelt wurden, ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Abnahme von Nahrungsaufnahme und

Eine dreimonatige Studie von Pegaspargase in Dosen von bis zu 500 E/kg intraperitoneal oderintramuskulär an Mäusen ergab nur in der höchsten intraperitonealen Dosis geringe hepatozelluläre

Veränderungen.

Eine vorübergehende Verringerung der Körpergewichtszunahme und eine zeitweise Verringerung der

Gesamtleukozytenzahlen wurden bei Hunden beobachtet, die mit 1.200 E/kg Pegaspargasewöchentlich über 2 Wochen behandelt wurden. Zusätzlich trat bei einem von vier Hunden eine erhöhte

Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Aktivität auf.

In einer 12-wöchigen Studie mit Mäusen, denen Pegaspargase in einer Dosis von 10,5 E/Mauswöchentlich intramuskulär oder intraperitoneal verabreicht wurde, wurde keine immunogene Reaktionfestgestellt.

Mit Pegaspargase wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Embryotoxizitätsstudien mit L-Asparaginase haben bei Ratten, die zwischen dem 6. und 15. Tag der

Trächtigkeit behandelt wurden, ein teratogenes Potenzial gezeigt, wobei der NOEL-Wert fürteratogene Wirkungen bei 300 E/kg intravenös lag. Bei Kaninchen induzierten intravenöse Dosenvon 50 oder 100 E/kg am 8. und 9. Tag der Trächtigkeit lebensfähige Föten mit angeborenen

Fehlbildungen: Ein NOEL-Wert wurde nicht bestimmt. Es wurden multiple Fehlbildungen undembryoletale Wirkungen bei Dosen im therapeutischen Bereich beobachtet. Untersuchungen zum

Einfluss auf die Fertilität und die Peri- und Postnatalentwicklung wurden nicht durchgeführt.

Kanzerogenität, Mutagenität, Fertilität

Mit Pegaspargase wurden keine Langzeit-Kanzerogenitätsuntersuchungen oder Studien zur Wirkungauf die Fertilität an Tieren durchgeführt.

Im Ames-Test mit Salmonella-typhimurium-Stämmen erwies sich Pegaspargase als nicht mutagen.

Dinatriumhydrogenphosphat x 7 H2O

Natriumdihydrogenphosphat x 1 H2O

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für einen Zeitraum von24 Stunden bei Temperaturen nicht über 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das

Arzneimittel unverzüglich verwendet werden, es sei denn, die Methode zur Rekonstitution schließt das

Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen

Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraumvon 48 Stunden bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer

Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden. Wenn es nicht unverzüglich verwendetwird, liegen die Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des

Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die

Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Chlorobutyl-Elastomer-Stopfen, verschlossen mit einer Flip-off-Versiegelung aus Aluminium mit einem Durchmesser von 20 mm, die 3.750 E Pegaspargaseenthält.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Dieses Arzneimittel kann bei Berührung Reizungen hervorrufen. Das Pulver muss daher mitbesonderer Vorsicht gehandhabt und verabreicht werden. Einatmen der Dämpfe sowie Berührung mit

Haut und Schleimhaut, insbesondere den Augen, sind zu vermeiden; wenn das Arzneimittel mit

Augen, Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, muss unverzüglich mindestens 15 Minuten langmit reichlich Wasser gespült werden.

Oncaspar ist nach der Rekonstitution des Arzneimittels intravenös oder intramuskulär zu verabreichen.

Das Pulver muss vor der Anwendung mit 5,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden(siehe Abschnitt 4.2).

Hinweise zur Handhabung1. Mitarbeiter sollten in der Handhabung und dem Überführen des Arzneimittels geschult werden(schwangere Mitarbeiterinnen sollten von Arbeiten mit diesem Arzneimittel ausgeschlossenwerden).

2. Es muss ein aseptisches Verfahren verwendet werden.3. Verfahren zur korrekten Handhabung antineoplastischer Mittel sollten beachtet werden.4. Es wird die Verwendung von Einweghandschuhen und Schutzbekleidung während der

Handhabung von Oncaspar empfohlen.

5. Alle Materialien zur Verabreichung oder Reinigung, einschließlich Handschuhe, sollten in

Entsorgungsbeutel für Sonderabfälle zur Hochtemperaturverbrennung gepackt werden.

Rekonstitution1. 5,2 ml Wasser für Injektionszwecke werden mithilfe einer Spritze und einer 21-Gauge-Nadel indie Durchstechflasche gegeben.2. Die Durchstechflasche sollte vorsichtig geschwenkt werden, bis das Pulver rekonstituiert ist.3. Nach der Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von sichtbaren Fremdpartikelnsein. Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lösung trüb ist oder wenn sich ein

Niederschlag gebildet hat. Nicht schütteln.

4. Die Lösung sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution verwendet werden, wennsie bei unter 25 °C gelagert wurde.

Anwendung1. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung auf Partikel geprüft werden. Es solltenur eine klare, farblose Lösung, die frei von sichtbaren Fremdpartikeln ist, verwendet werden.2. Das Arzneimittel sollte intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Die Lösung solltelangsam gegeben werden. Bei intramuskulärer Injektion sollte ein Volumen von 2 ml bei

Kindern und Jugendlichen und 3 ml bei Erwachsenen nicht überschritten werden.

Bei intravenöser Injektion sollte die rekonstituierte Lösung in 100 ml isotonischer

Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke oder 5 %iger Glucoseinjektionslösungverdünnt werden.

Die verdünnte Lösung kann über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden zusammen mit einerbereits laufenden Infusion von entweder isotonischer Natriumchloridlösung (0,9 %) für

Injektionszwecke oder 5 %iger Glucoseinjektionslösung gegeben werden. Es dürfen keineanderen Arzneimittel über denselben intravenösen Zugang während der Gabe von Oncasparinfundiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach der Verdünnung sollte die Lösung unverzüglich verwendet werden. Wenn eineunverzügliche Verwendung nicht möglich ist, kann die verdünnte Lösung bei 2 °C - 8 °C bis zu48 Stunden gelagert werden (siehe Abschnitt 6.3).

Oncaspar ist nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial istentsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Les Laboratoires Servier50, rue Carnot92284 Suresnes cedex

Frankreich

EU/1/15/1070/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Januar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.