OLUMIANT 4mg tablets merkblatt medikamente

Olumiant 1 mg Filmtabletten

Olumiant 2 mg Filmtabletten

Olumiant 4 mg Filmtabletten

Olumiant 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 mg Baricitinib.

Olumiant 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2 mg Baricitinib.

Olumiant 4 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 4 mg Baricitinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Olumiant 1 mg Filmtabletten

Blassrosa, runde Tabletten, Durchmesser 6,75 mm, mit der Prägung 'Lilly” auf der einen und '1” aufder anderen Seite.

Olumiant 2 mg Filmtabletten

Hellrosa, längliche Tabletten, 9 x 7,5 mm, mit der Prägung 'Lilly” auf der einen und '2” auf deranderen Seite.

Olumiant 4 mg Filmtabletten

Rosa, runde Tabletten, Durchmesser 8,5 mm, mit der Prägung 'Lilly” auf der einen und '4” auf deranderen Seite.

Die Tabletten haben auf beiden Seiten eine Vertiefung.

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider

Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem odermehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oderdiese nicht vertragen haben. Baricitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexatangewendet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 zu verfügbaren Daten verschiedener

Kombinationen).

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitisbei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die für eine systemische Therapie infragekommen.

Alopecia areata

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung von schwerer Alopecia areata bei erwachsenen Patienten(siehe Abschnitt 5.1).

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung der aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis bei

Patienten ab 2 Jahren, die zuvor unzureichend auf eines oder mehrere herkömmlich synthetische oderbiologische DMARDs angesprochen oder diese nicht vertragen haben:

- Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (polyartikulärer Rheumafaktor positiv [RF+] odernegativ [RF-], erweitert oligoartikulär),

- Enthesitis-assoziierte Arthritis, und

- Juvenile Psoriasis-Arthritis.

Baricitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

Die Therapie sollte durch einen Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung von

Erkrankungen, für die dieses Arzneimittel angezeigt ist, Erfahrung hat.

Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich. Für Patienten mit erhöhtem Risikofür venöse Thromboembolien (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse(MACE) und maligne Erkrankungen, sowie für Patienten ab 65 Jahren und für Patienten mitchronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte beträgt die empfohlene Dosis 2 mgeinmal täglich (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die mit 2 mg einmal täglich keine anhaltende

Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreichen, kann eine Dosis von 4 mg einmal täglich in Betrachtgezogen werden. Für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die

Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte eine

Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich. Für Patienten mit erhöhtem Risikofür VTE, MACE und maligne Erkrankungen, sowie für Patienten ab 65 Jahren und für Patienten mitchronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte beträgt die empfohlene Dosis 2 mgeinmal täglich (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die mit 2 mg einmal täglich keine anhaltende

Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreichen, kann eine Dosis von 4 mg einmal täglich in Betrachtgezogen werden. Für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die

Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte eine

Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Baricitinib kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Die Wirksamkeit von

Baricitinib kann bei gleichzeitiger Gabe von topischen Kortikosteroiden verbessert werden (siehe

Abschnitt 5.1). Topische Calcineurin-Inhibitoren können angewendet werden, sollten aber aufempfindliche Bereiche wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränktwerden.

Bei Patienten, bei denen nach 8 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden kann, ist ein Beenden der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Kinder und Jugendliche (ab 2 Jahren)

Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich für Patienten mit einem

Körpergewicht ab 30 kg. Für Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis unter 30 kg beträgt dieempfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Für Patienten, die mit der empfohlenen Dosis eine anhaltende

Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen,sollte in Betracht gezogen werden, die Dosis auf die Hälfte zu reduzieren.

Baricitinib kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Topische

Calcineurininhibitoren können angewendet werden, sollten aber auf empfindliche Bereiche wie

Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt werden.

Bei Patienten, bei denen nach 8 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden kann, ist ein Beenden der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Alopecia areata

Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich. Für Patienten mit erhöhtem Risikofür VTE, MACE und maligne Erkrankungen, sowie für Patienten ab 65 Jahren und für Patienten mitchronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte beträgt die empfohlene Dosis 2 mgeinmal täglich (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die mit 2 mg einmal täglich keine anhaltende

Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreichen, kann eine Dosis von 4 mg einmal täglich in Betrachtgezogen werden. Für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die

Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte eine

Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Sobald ein stabiles Ansprechen erreicht ist, wird eine Fortsetzung der Behandlung für mindestensmehrere Monate empfohlen, um einen Rückfall zu vermeiden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der

Behandlung ist in regelmäßigen Abständen auf individueller Basis neu zu bewerten.

Bei Patienten, bei denen nach 36 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden kann, ist ein Beenden der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Juvenile idiopathische Arthritis (von 2 bis unter 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich für Patienten mit einem

Körpergewicht ab 30 kg. Für Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis unter 30 kg beträgt dieempfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.

Bei Patienten, bei denen nach 12 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden kann, ist ein Beenden der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 0,5 x 109 Zellen/l, einerabsoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1 x 109 Zellen/l oder einem Hämoglobinwert unter8 g/dl sollte eine Therapie nicht begonnen werden. Die Behandlung kann eingeleitet werden, sobaldsich die Werte über diese Grenzwerte hinaus verbessert haben (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die starke OAT3-Inhibitoren (Inhibitoren von Organischen Anionen-Transportern vom

Typ 3), wie etwa Probenecid, anwenden, oder bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30und 60 ml/min, sollte die empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten auf die Hälfte reduziertwerden und bei erwachsenen Patienten beträgt die empfohlene Dosis 2 mg (siehe Abschnitt 4.5).

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt dieempfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearancezwischen 30 und 60 ml/min sollte die empfohlene Dosis auf die Hälfte reduziert werden. Bei Patientenmit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung von Baricitinibnicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die klinische Erfahrung bei Patienten ≥ 75 Jahren ist sehr begrenzt.

Pädiatrische Patienten (unter 2 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baricitinib bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor. Informationen zur Dosierung bei Kindern ab 2 Jahren, siehe

Abschnitt 4.2 oben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baricitinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit

Alopecia areata ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Baricitinib ist einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten und der Tageszeit einzunehmen.

Alternative Anwendung bei Kindern

Bei pädiatrischen Patienten, die keine ganzen Tabletten schlucken können, sollte in Betracht gezogenwerden, die Tabletten in Wasser zu suspendieren. Zum Suspendieren der Tablette sollte ausschließlich

Wasser verwendet werden. Es sollte nur die für die Dosis erforderliche Anzahl an Tablettensuspendiert werden.

Sollte aus irgendeinem Grund nicht die gesamte Suspension angewendet werden, soll keine weitere

Tablette suspendiert und angewendet, sondern bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden.

Hinweise zum Suspendieren des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Bei folgenden Patienten sollte Baricitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

- Alter von 65 Jahren und älter;

- Patienten mit einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung in der Vorgeschichte oderanderen kardiovaskulären Risikofaktoren (wie Raucher oder ehemalige Langzeitraucher);

- Patienten mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. bestehendes Malignom oder

Malignom in der Vorgeschichte).

Anwendung von JAK-Inhibitoren bei Patienten ab 65 Jahren

Angesichts des erhöhten Risikos für MACE, maligne Erkrankungen, schwerwiegende Infektionen und

Gesamtmortalität bei Patienten ab 65 Jahren, das in einer großen randomisierten Studie zu Tofacitinib(einem anderen JAK-Inhibitor) beobachtet wurde, sollte Baricitinib bei diesen Patienten nurangewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten, die andere JAK-Inhibitoren erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen mitgelegentlich tödlichem Ausgang berichtet.

Baricitinib ist im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Infektionsrate wie etwa Infektionen deroberen Atemwege verbunden (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritisführte eine Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu einer Baricitinib-Monotherapie zu höheren

Infektionsraten.

Bei Patienten mit aktiven, chronischen oder wiederkehrenden Infektionen sollten vor Therapiebeginnmit Baricitinib die Risiken und Vorteile einer Behandlung sorgfältig abgewogen werden (siehe

Abschnitt 4.2). Falls sich eine Infektion entwickelt, ist der Patient sorgfältig zu überwachen und die

Therapie vorübergehend zu unterbrechen, sollte der Patient auf eine Standardtherapie nichtansprechen. Die Behandlung darf erst wieder begonnen werden, nachdem die Infektion ausgeheilt ist.

Da bei älteren Patienten und Diabetes-Patienten generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, istbei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht geboten. Bei Patienten ab 65 Jahren sollte

Baricitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügungstehen.

Die Patienten sollten vor Beginn einer Therapie auf Tuberkulose (TB) getestet werden. Baricitinibsollte nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden. Bei Patienten mit zuvor unbehandelterlatenter TB ist vor der Einleitung der Behandlung eine Anti-TB-Therapie in Betracht zu ziehen.

Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 109 Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl(ALC) < 0,5 x 109 Zellen/l und ein Hämoglobinwert < 8 g/dl wurden in klinischen Studien berichtet.

Bei Patienten, bei denen im Rahmen einer Routineuntersuchung eine ANC < 1 x 109 Zellen/l, eine

ALC < 0,5 x 109 Zellen/l oder ein Hämoglobinwert < 8 g/dl beobachtet wurde, sollte eine Therapienicht begonnen bzw. diese vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei älteren Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko einer Lymphozytose erhöht. Es wurdenseltene Fälle von lymphoproliferativen Erkrankungen berichtet.

Virusreaktivierungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Viren (z. B. Herpes zoster,

Herpes simplex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studienzu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten ab 65 Jahren, die vorher bereits sowohl mitbiologischen als auch mit synthetischen konventionellen DMARDs behandelt wurden, Herpes zosterhäufiger berichtet. Falls ein Patient Herpes zoster entwickelt, sollte die Behandlung vorübergehendunterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Vor Beginn einer Therapie mit Baricitinib sollte ein Screening auf eine Virushepatitis entsprechendder klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit nachweislich aktiver Hepatitis-B- oder

Hepatitis-C-Infektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, die für Hepatitis-

C-Antikörper positiv, aber für Hepatitis-C-Virus-RNA negativ waren, konnten an den Studienteilnehmen. Patienten mit Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörpern und Hepatitis-B-Kern-Antikörpern,aber ohne Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen, konnten ebenfalls an den Studien teilnehmen. Solche

Patienten sollten auf die Expression von Hepatitis-B-Virus(HBV)-DNA überwacht werden. Falls

HBV-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren, um zu entscheiden, ob die

Behandlung zu unterbrechen ist.

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei Patienten unter

Behandlung mit Baricitinib vor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird währendoder unmittelbar vor einer Behandlung mit Baricitinib nicht empfohlen. Vor Beginn der Therapie wirdempfohlen, bei allen Patienten, insbesondere pädiatrischen Patienten, alle Immunisierungen in

Übereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen.

Dosisabhängige Erhöhungen der Blutlipidwerte wurden bei mit Baricitinib behandelten pädiatrischenund erwachsenen Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen des Low Density Lipoprotein(LDL)-Cholesterins gingen bei Erwachsenen mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor

Behandlungsbeginn zurück. Sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten sollten die

Lipidparameter etwa 12 Wochen nach Beginn der Therapie überprüft werden, und die Patientendanach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.

Erhöhungen der Lebertransaminasen

Dosisabhängige Erhöhungen von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase(AST) wurden bei mit Baricitinib behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Erhöhungen von ALT und AST auf mindestens das 5- bis 10-fache der Obergrenze der Normalwerte(ULN) wurden in den klinischen Studien berichtet. In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritisführte eine Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu einer Baricitinib-Monotherapie häufiger zueiner Erhöhung der Lebertransaminasen (siehe Abschnitt 4.8).

Falls im Rahmen von Routineuntersuchungen Erhöhungen von ALT oder AST beobachtet werden undeine arzneimittelbedingte Leberschädigung vermutet wird, ist die Behandlung vorübergehendabzusetzen, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.

Immunmodulatorische Arzneimittel könnten das Risiko für maligne Erkrankungen, einschließlich

Lymphomen, erhöhen. Lymphome und andere maligne Erkrankungen wurden bei Patienten untereiner Behandlung mit JAK-Inhibitoren, einschließlich Baricitinib, berichtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen JAK-

Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einenzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-

Inhibitoren eine erhöhte Rate von malignen Erkrankungen, insbesondere Lungenkarzinom, Lymphomund nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), beobachtet.

Bei Patienten ab 65 Jahren, Rauchern oder ehemaligen Langzeitrauchern und bei Patienten mitanderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. bestehendes Malignom oder Malignom in der

Vorgeschichte) sollte Baricitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Regelmäßige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere für jene mit

Risikofaktoren für Hautkrebs.

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie zu Baricitinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritiswurde eine erhöhte Rate von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) im Vergleich zu

Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelten wurden, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen JAK-

Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einenzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-

Inhibitoren dosisabhängig eine erhöhte Rate von VTE, einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT)und Lungenembolie (LE), beobachtet.

Bei Patienten mit kardiovaskulären oder malignen Risikofaktoren (siehe auch Abschnitt 4.4'Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)“ und 'Maligne Erkrankungen“)sollte Baricitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur

Verfügung stehen.

Bei Patienten mit anderen bekannten Risikofaktoren für VTE, die keine kardiovaskulären odermalignen Risikofaktoren sind, sollte Baricitinib mit Vorsicht angewendet werden. Diese

Risikofaktoren umfassen: Frühere VTE, größerer chirurgischer Eingriff, Immobilisation, Anwendungvon kombinierten hormonellen Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie und Vorliegen einererblichen Gerinnungsstörung.

Während der Behandlung mit Baricitinib sollten Patienten in regelmäßigen Abständen auf

Veränderungen des VTE-Risikos untersucht werden.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sind unverzüglich zu untersuchen. Bei Patientenmit VTE-Verdacht ist Baricitinib unabhängig von Dosierung und Anwendungsgebiet abzusetzen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie zu Baricitinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritiswurde eine erhöhte Rate von MACE im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandeltwurden, beobachtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen JAK-

Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einenzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-

Inhibitoren eine erhöhte Rate schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), definiert alskardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) und nicht tödlicher Schlaganfall,beobachtet.

Daher sollte bei Patienten ab 65 Jahren, Rauchern oder ehemaligen Langzeitrauchern und Patientenmit einer Vorgeschichte einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder anderenkardiovaskulären Risikofaktoren Baricitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Laborkontrollen

Tabelle 1. Laborkontrollen und Überwachungsempfehlungen

Laborkontrollen Maßnahme Überwachungsempfehlungen

Die Patienten solltenentsprechend den internationalen 12 Wochen nach Behandlungsbeginn

Lipidparameter klinischen Leitlinien für und danach entsprechend den

Hyperlipidämie behandelt internationalen klinischen Leitlinienwerden. für Hyperlipidämie

Die Behandlung sollteunterbrochen werden, wenn

Absolute ANC weniger als

Neutrophilenzahl 1 x 109 Zellen/l beträgt, und(ANC) kann erneut begonnen werden,sobald ANC wieder über diesem

Wert liegt.

Die Behandlung sollteunterbrochen werden, wenn

Absolute ALC weniger als

Lymphozytenzahl 0,5 x 109 Zellen/l beträgt, und Vor Behandlungsbeginn und danach(ALC) kann erneut begonnen werden, im Rahmen dersobald ALC wieder über diesem Patientenroutineuntersuchung

Wert liegt.

Die Behandlung sollteunterbrochen werden, wenn Hb

Hämoglobin (Hb) weniger als 8 g/dl beträgt, undkann erneut begonnen werden,sobald Hb wieder über diesem

Wert liegt.

Lebertransaminasen Die Behandlung solltevorübergehend unterbrochenwerden, falls einearzneimittelbedingte

Leberschädigung vermutet wird.

Die Kombination mit biologischen DMARDs, biologischen Immunmodulatoren oder anderen

Januskinase (JAK)-Inhibitoren wird nicht empfohlen, da das Risiko eines additivenimmunsuppressiven Effekts nicht ausgeschlossen werden kann.

Für rheumatoide Arthritis und juvenile idiopathische Arthritis liegen nur begrenzte Daten, die diegemeinsame Anwendung von Baricitinib mit potenten Immunsuppressiva außer Methotrexat (z. B.

Azathioprin, Tacrolimus, Ciclosporin) betreffen, vor. Bei der Anwendung solcher Kombinationen ist

Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Für atopische Dermatitis und Alopecia areata wurde eine Kombination mit Ciclosporin oder anderenpotenten Immunsuppressiva nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Seit Markteinführung wurden Fälle von Überempfindlichkeit in Zusammenhang mit der Anwendungvon Baricitinib berichtet. Bei schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen ist die

Behandlung sofort abzusetzen.

In klinischen Studien und aus verschiedenen Datenquellen nach der Markteinführung wurden Fällevon Divertikulitis und gastrointestinaler Perforation berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Baricitinib solltevorsichtig angewendet werden bei Patienten mit Divertikelerkrankung und insbesondere bei Patienten,die gleichzeitig dauerhaft mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit einem erhöhten

Divertikulitisrisiko assoziiert sind: Nichtsteroidale Entzündungshemmer, Kortikosteroide und Opioide.

Patienten mit neu aufgetretenen abdominalen Beschwerden und Symptomen sind unverzüglich zuuntersuchen, um eine Divertikulitis oder gastrointestinale Perforation frühzeitig zu erkennen.

Hypoglykämie bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden

Es liegen Berichte über Hypoglykämie nach Beginn der Anwendung von JAK-Inhibitoren,einschließlich Baricitinib, bei Patienten vor, die Arzneimittel gegen Diabetes erhalten. Bei Auftreteneiner Hypoglykämie kann eine Anpassung der Dosis der Diabetesmedikation erforderlich sein.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Die Kombination mit biologischen DMARDs, biologischen Immunmodulatoren oder anderen JAK-

Inhibitoren wurde nicht untersucht. Für rheumatoide Arthritis und juvenile idiopathische Arthritis wardie gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit potenten Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin,

Tacrolimus, Ciclosporin) in klinischen Studien begrenzt und das Risiko eines additivenimmunsuppressiven Effekts kann nicht ausgeschlossen werden. Für atopische Dermatitis und Alopeciaareata wurde eine Kombination mit Ciclosporin oder anderen potenten Immunsuppressiva nichtuntersucht und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Potential anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Baricitinib zu beeinflussen

Transport-Proteine

In vitro ist Baricitinib ein Substrat für Organische Anionen-Transporter (OAT)3, für das P-

Glykoprotein (Pgp), das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und das Multidrug and Toxic Extrusion-

Protein (MATE)2-K. In einer klinischen pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid(ein OAT3-Inhibitor mit starkem Hemmpotenzial) zu einer Erhöhung der AUC(0-∞) um etwa das 2-fache ohne Veränderung der tmax oder der Cmax von Baricitinib. Daher ist die empfohlene Dosis von

Baricitinib bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren mit starkem Hemmpotenzial wie etwa

Probenecid erhalten, auf die Hälfte zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Es wurde keine klinischepharmakologische Studie mit OAT3-Inhibitoren mit geringerem Hemmpotenzial durchgeführt. Das

Prodrug Leflunomid wird schnell in Teriflunomid umgewandelt, letzteres ist ein schwacher OAT3-

Inhibitor und kann daher zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen. Da keine entsprechenden

Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Leflunomidoder Teriflunomid und Baricitinib Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung der OAT3-

Inhibitoren Ibuprofen und Diclofenac kann zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen, jedoch istihr Hemmpotential gegenüber OAT3 schwächer als das von Probenecid und daher ist eine klinischrelevante Wechselwirkung nicht zu erwarten. Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit

Ciclosporin (Pgp/BCRP-Inhibitor) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter - unter anderem

OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 oder MRP4) hatte keine klinisch relevanten Effekteauf die Baricitinib-Exposition.

Cytochrom P450-Enzyme

In vitro ist Baricitinib ein Substrat des Cytochrom P450-Enzyms (CYP)3A4, obwohl weniger als 10 %der Dosis über Oxidation metabolisiert werden. In klinischen pharmakologischen Studien führte einegemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ketoconazol (starker CYP3A-Inhibitor) zu keinemklinisch relevanten Effekt auf die PK von Baricitinib. Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinibmit Fluconazol (moderater CYP3A/CYP2C19/CYP2C9-Inhibitor) oder Rifampicin (starker CYP3A-

Induktor) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Baricitinib-Exposition.

Wirkstoffe, die den Magen-pH-Wert modifizieren

Die Erhöhung des Magen-pH-Werts mittels Omeprazol hatte keinen signifikanten Effekt auf die

Baricitinib-Exposition.

Potential von Baricitinib, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen

Transport-Proteine

In vitro ist Baricitinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von OAT1, OAT2, OAT3,dem Organischen Kationen-Transporter (OCT)2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 und

MATE2-K. Baricitinib könnte ein klinisch relevanter Inhibitor von OCT1 sein, jedoch sind bisherkeine selektiven OCT1-Substrate bekannt, für die klinisch signifikante Wechselwirkungenvorhergesagt werden könnten. In klinischen pharmakologischen Studien zeigten sich keine klinischrelevanten Effekte auf die Exposition, wenn Baricitinib gemeinsam mit Digoxin (Pgp-Substrat) oder

Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter) angewendet wurde.

Cytochrom P450-Enzyme

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit den

CYP3A-Substraten Simvastatin, Ethinylestradiol oder Levonorgestrel zu keinen klinisch relevanten

Änderungen der PK dieser Arzneimittel.

Es zeigte sich, dass der JAK/STAT-Signalweg an Zelladhäsion und Zellpolarität beteiligt ist, welchedie frühe embryonale Entwicklung beeinflussen können. Es liegen keine adäquaten Daten zur

Anwendung von Baricitinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Baricitinib war bei Ratten und Kaninchenteratogen. Tierstudien weisen darauf hin, dass Baricitinib in höheren Dosen die Knochenentwicklungin utero beeinträchtigen könnte.

Baricitinib ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen imgebärfähigen Alter müssen während der Anwendung und nach Beendigung der Behandlungmindestens eine weitere Woche eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Patientinwährend der Anwendung von Baricitinib schwanger wird, sind die werdenden Eltern über dasmögliche Risiko für den Fötus zu informieren.

Es ist nicht bekannt, ob Baricitinib/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur

Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Baricitinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden, und Baricitinib soll während der

Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das

Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Olumiant verzichtet werden soll. Dabei sollsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Tierstudien deuten darauf hin, dass während einer Behandlung mit Baricitinib die weibliche Fertilitätvermindert sein kann. Es zeigte sich jedoch kein Effekt auf die männliche Spermatogenese (siehe

Abschnitt 5.3).

Baricitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen mit Baricitinib sind erhöhtes LDL-

Cholesterin (26,0 %), Infektionen der oberen Atemwege (16,9 %), Kopfschmerzen (5,2 %), Herpessimplex (3,2 %) und Harnwegsinfektionen (2,9 %). Schwerwiegende Pneumonie undschwerwiegender Herpes zoster traten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis gelegentlich auf.

Geschätzte Häufigkeit: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis< 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Die Häufigkeiten in Tabelle 2basieren, sofern nicht anders angegeben, auf integrierten Daten aus klinischen Studien bei

Erwachsenen und/oder aus Daten nach der Markteinführung der Indikationen rheumatoide Arthritis,atopische Dermatitis und Alopecia areata; bemerkenswerte Unterschiede in der Häufigkeit zwischenden Indikationen sind in den Fußnoten unterhalb der Tabelle angegeben.

Tabelle 2. Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlichklasse

Infektionen und Infektionen der oberen Herpes zosterbparasitäre Atemwege Herpes simplex

Erkrankungen Gastroenteritis

Pneumonied

Follikulitisg

Erkrankungen des Thrombozytose Neutropenie

Blutes und des > 600 x 109 Zellen/la, d < 1 x 109 Zellen/la

Lymphsystems

Erkrankungen des Schwellung des Gesichts,

Immunsystems Urtikaria

Stoffwechsel- und Hypercholesterinämiea Hypertriglyzeridämiea

Ernährungs-störungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems

Gefäß- Tiefe Venenthromboseberkrankungen

Erkrankungen der Lungenembolief

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeitd Divertikulitis

Gastrointestinal- Bauchschmerzendtrakts

Leber- und Erhöhte Alanin- Erhöhte Aspartat-

Gallen- Aminotransferase (ALT) Aminotransferase (AST)erkrankungen ≥ 3 x Obergrenze des ≥ 3 x Obergrenze des

Normalwertes (ULN)a, d Normalwertes (ULN)a, e

Erkrankungen der Ausschlag

Haut und des Aknec

Unterhautzell-gewebes

Untersuchungen Erhöhte Gewichtszunahme

Kreatinphosphokinase> 5 x Obergrenze des

Normalwertes (ULN)a, ca Beinhaltet bei routinemäßigen Laborkontrollen gemessene Veränderungen (siehe Text unten).b Die Häufigkeit von Herpes zoster und tiefer Venenthrombose basiert auf klinischen Studien zurheumatoider Arthritis.c In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis war die Häufigkeit von Akne und erhöhter

Kreatinphosphokinase > 5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) gelegentlich.

d In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Häufigkeit von Übelkeit und erhöhter Alanin-

Aminotransferase (ALT) ≥ 3 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) gelegentlich. In klinischen

Studien zu Alopecia areata traten Bauchschmerzen gelegentlich auf. In klinischen Studien zuatopischer Dermatitis und Alopecia areata traten Pneumonie und Thrombozytose> 600 x 109 Zellen/l gelegentlich auf.

e In klinischen Studien zu Alopecia areata war die Häufigkeit von AST ≥ 3 x ULN häufig.f Die Häufigkeit von Lungenembolien basiert auf klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis undatopischer Dermatitis.g Follikulitis wurde in klinischen Studien zu Alopecia areata beobachtet. Sie war meist mit dem

Nachwachsen der Haare assoziiert und in der Kopfhautregion lokalisiert.

In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis war bei den behandlungsnaiven Patienten währendeines Zeitraums von 52 Wochen die Häufigkeit von Übelkeit unter der Kombination von Methotrexatund Baricitinib (9,3 %) größer als unter Methotrexat-Monotherapie (6,2 %) oder Baricitinib-

Monotherapie (4,4 %). Basierend auf den integrierten Daten aus klinischen Studien zu rheumatoider

Arthritis, atopischer Dermatitis und Alopecia areata trat die Übelkeit in den erstenzwei Behandlungswochen am häufigsten auf.

Fälle von Bauchschmerzen waren meist leicht, vorübergehend, wurden nicht mit infektiösen oderentzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes in Zusammenhang gebracht und führten nichtzu einer Unterbrechung der Behandlung.

Basierend auf den integrierten Daten aus klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis, atopischer

Dermatitis und Alopecia areata, waren die Infektionen meist von leichtem bis mäßigem Schweregrad.

In Studien, die beide Dosierungen einschlossen, wurden Infektionen bei 31,0 %, 25,7 % und 26,7 %der Patienten in der 4 mg, 2 mg bzw. der Placebo-Gruppe berichtet. In klinischen Studien zurheumatoider Arthritis traten Infektionen unter einer Kombination mit Methotrexat im Vergleich zur

Baricitinib-Monotherapie häufiger auf. Herpes zoster trat bei rheumatoider Arthritis häufig, beiatopischer Dermatitis sehr selten, und bei Alopecia areata gelegentlich auf. In klinischen Studien zuatopischer Dermatitis traten unter einer Behandlung mit Baricitinib weniger Hautinfektionen auf, dieeine antibiotische Behandlung benötigen, als mit Placebo.

Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Baricitinib war ähnlich zu Placebo. Die Inzidenzschwerwiegender Infektionen blieb unter Langzeitbehandlung stabil. Die Gesamtinzidenzrateschwerwiegender Infektionen betrug im Rahmen des klinischen Studienprogramms3,2 pro 100 Patientenjahre bei rheumatoider Arthritis, 2,1 bei atopischer Dermatitis und 0,8 bei

Alopecia areata. Schwerwiegende Pneumonie und schwerwiegender Herpes zoster traten bei Patientenmit rheumatoider Arthritis gelegentlich auf.

Erhöhung der Lebertransaminasen

In Studien mit einer Dauer über 16 Wochen hinaus wurden dosisabhängige Erhöhungen von ALT und

AST berichtet. Erhöhungen der mittleren ALT/AST-Werte blieben im Zeitverlauf stabil. Die meisten

Fälle einer Erhöhung der Lebertransaminasen ≥ 3 x ULN waren asymptomatisch und vorübergehend.

Die Kombination von Baricitinib mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln wie Methotrexat führtebei Patienten mit rheumatoider Arthritis häufiger zu solchen Erhöhungen.

Erhöhungen der Lipidwerte

Basierend auf den integrierten Daten aus klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis, atopischer

Dermatitis und Alopecia areata war die Behandlung mit Baricitinib dosisabhängig mit Erhöhungen der

Lipidparameter verbunden, einschließlich Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und High Density

Lipoprotein (HDL)-Cholesterin. Es gab keine Veränderung beim LDL/HDL-Quotienten. Erhöhungenwurden nach 12 Wochen beobachtet und blieben danach stabil auf einem höheren Wert als dem

Ausgangwert, auch während der Verlängerungsstudie zu rheumatoider Arthritis. Bei Patienten mitatopischer Dermatitis und Alopecia areata stiegen das mittlere Gesamtcholesterin und das LDL-

Cholesterin bis Woche 52 an. In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis war die Behandlung mit

Baricitinib mit einem dosisabhängigen Anstieg der Triglyceride verbunden. In klinischen Studien zuatopischer Dermatitis und Alopecia areata wurde kein Anstieg der Triglyceridwerte beobachtet.

Erhöhungen des LDL-Cholesterins gingen unter einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Beginnder Behandlung zurück.

Kreatinphosphokinase (CPK)

Die Behandlung mit Baricitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der CPK-Werte verbunden.

Der mittlere CPK-Wert war in Woche 4 erhöht und blieb danach auf einem höheren Wert als dem

Ausgangswert. Indikationsübergreifend waren die CPK-Erhöhungen > 5 x ULN in den meisten Fällenvorübergehend und erforderten kein Absetzen der Behandlung.

In den klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse.

Die mittleren Neutrophilenzahlen nahmen in Woche 4 ab und blieben im Zeitverlauf stabil auf einemniedrigeren Wert als dem Ausgangswert. Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der

Neutropenie und dem Auftreten von schwerwiegenden Infektionen. Allerdings wurde in klinischen

Studien die Behandlung im Falle einer ANC < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen.

Thrombozytose

Dosisabhängige Erhöhungen der mittleren Thrombozytenzahlen wurden beobachtet und blieben im

Zeitverlauf stabil auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert.

Insgesamt 220 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren erhielten im Rahmen des klinischen

Studienprogramms für juvenile idiopathische Arthritis eine unterschiedliche Dosis von Baricitinib,was einer Exposition von 326 Patientenjahren entspricht.

Bei pädiatrischen Patienten, die in der placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten

Absetzphase der klinischen Studie zur juvenilen idiopathischen Arthritis (n=82) mit Baricitinibbehandelt wurden, traten Kopfschmerzen sehr häufig auf (11 %), Neutropenie < 1 000 Zellen/mm3häufig (2,4 %, ein Patient) und Lungenembolie ebenfalls häufig (1,2 %, ein Patient).

Pädiatrische atopische Dermatitis

Die Sicherheitsbeurteilung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten der Phase-

III-Studie BREEZE-AD-PEDS, bei der 466 Patienten zwischen 2 und 18 Jahren eine beliebige Dosis

Baricitinib erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten vergleichbar mit demder erwachsenen Population. Neutropenie (< 1 x 109 Zellen/l) war häufiger (1,7%) im Vergleich zu

Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzeldosen von bis zu 40 mg und Mehrfachdosen von bis zu 20 mg täglich für 10 Tage wurden beierwachsenen Patienten in klinischen Studien ohne dosislimitierende Toxizität angewendet. Es wurdenkeine spezifischen Toxizitäten erkannt. Die pharmakokinetischen Daten für eine Einzeldosis von40 mg bei gesunden Probanden zeigen, dass zu erwarten ist, dass mehr als 90 % der angewendeten

Dosis innerhalb von 24 Stunden eliminiert werden. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den

Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Patienten, die

Nebenwirkungen entwickeln, ist eine adäquate Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AF02

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Januskinase (JAK)1 und JAK2. In isolierten

Enzym-Assays hemmte Baricitinib die Aktivität von JAK1, JAK2, Tyrosinkinase 2 und JAK3 mit

IC50-Werten von jeweils 5,9; 5,7; 53 bzw. > 400 nM.

Januskinasen (JAKs) sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Zelloberflächenrezeptoren für eine

Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an Hämatopoese, Entzündung und

Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb des intrazellulären Signalweges phosphorylieren undaktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die

Genexpression innerhalb der Zelle aktivieren. Baricitinib moduliert diese Signalwege, indem es dieenzymatische Aktivität von JAK1 und JAK2 teilweise hemmt und damit die Phosphorylierung und

Aktivierung von STATs reduziert.

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung

Die Anwendung von Baricitinib führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der durch IL-6 induzierten

STAT3-Phosphorylierung im Vollblut gesunder Probanden, wobei die maximale Hemmung 2 Stundennach der Verabreichung beobachtet wurde und sich die Werte nach 24 Stunden wieder auf Werte im

Baseline-Bereich normalisiert hatten.

Immunglobuline

Die mittleren Serumwerte für IgG, IgM und IgA hatten sich innerhalb von 12 Wochen nach

Behandlungsbeginn vermindert und blieben für mindestens 104 Wochen stabil auf einem niedrigeren

Wert als dem Ausgangswert. Bei den meisten Patienten blieben die Veränderungen bei den

Immunglobulinen innerhalb des üblichen Referenzbereichs.

Die mittlere absolute Lymphozytenzahl erhöhte sich innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn,ging bis Woche 24 wieder auf die Ausgangswerte zurück und blieb danach für mindestens104 Wochen stabil. Bei den meisten Patienten blieben die Veränderungen der Lymphozytenzahlinnerhalb des üblichen Referenzbereichs.

C-reaktives Protein

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde eine Reduktion von C-reaktivem Protein (CRP) bereitseine Woche nach Behandlungsbeginn beobachtet. Diese hielt über die gesamte Behandlungsdauer an.

In klinischen Studien induzierte Baricitinib nach zwei Behandlungswochen einen mittleren Anstiegdes Serumkreatininlevels von 3,8 µmol/l, der dann stabil blieb. Dies wird möglicherweise durch eine

Inhibierung der Kreatininsekretion in den Nierentubuli verursacht. Infolgedessen könnte diegeschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) basierend auf dem Serumkreatinin etwas niedriger sein,ohne dass tatsächlich eine Minderung der Nierenfunktion besteht oder renale Nebenwirkungeneintreten. Bei Alopecia areata stieg der mittlere Serumkreatinin-Wert bis Woche 52 weiter an. Beiatopischer Dermatitis und Alopecia areata wurde Baricitinib in Zusammenhang mit einer Reduktionvon Cystatin C (auch zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate verwendet) in Woche 4gebracht, wobei danach keine weitere Reduktion zu verzeichnen war.

In-vitro-Hautmodelle

In einem mit pro-inflammatorischen Cytokinen (d. h. IL-4, IL-13, IL-31) behandelten in-vitrohumanen Hautmodell reduzierte Baricitinib die Expression von pSTAT3 in epidermalen Keratinozytenund erhöhte die Expression von Filaggrin, einem Protein, das in der Hautbarrierefunktion und der

Pathogenese von atopischer Dermatitis eine Rolle spielt.

Impfstudien

Die Wirkung von Baricitinib auf die humorale Immunantwort auf Totimpfstoffe wurde bei106 Patienten mit rheumatoider Arthritis unter stabiler Therapie mit Baricitinib 2 bzw. 4 mg, die eineinaktivierte Pneumokokken- oder Tetanus-Impfung verabreicht bekamen, untersucht. Die Mehrheitdieser Patienten (n = 94) erhielt gleichzeitig Methotrexat. Die Pneumokokken-Impfung führte für die

Gesamtpopulation zu einer zufriedenstellenden IgG-Immunantwort bei 68 % der Patienten (95 % KI:58,4 %, 76,2 %). Bei 43,1 % (95 % KI: 34 %, 52,8 %) der Patienten wurde eine zufriedenstellende

IgG-Immunantwort auf die Tetanus-Impfung erreicht.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib einmal täglich wurden in 4 randomisierten,doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bisschwerer aktiver rheumatoider Arthritis mit Diagnose gemäß der ACR/EULAR-Kriterien von 2010untersucht (Tabelle 3). Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzhaften und 6 geschwollenen

Gelenken bei Studienbeginn war für eine Teilnahme erforderlich. Alle Patienten, die diese Studienabgeschlossen hatten, konnten an einer Verlängerungsstudie mit bis zu 7 Jahren zusätzlicher

Behandlung teilnehmen.

Tabelle 3. Zusammenfassung der klinischen Studien

Studientitel Population Therapiearme Zusammenfassung der wichtigsten(Dauer) (Zahl der Ergebnisparameterrandomisierten

Patienten)

RA-BEGIN MTX-naiv1 * Baricitinib 4 mg QD * Primärer Endpunkt: ACR20 in Woche 24(52 Wochen) (584) * Baricitinib 4 mg QD + MTX * Körperliche Funktion (HAQ-DI)

* MTX * Radiologische Progression (mTSS)

* Geringe Krankheitsaktivität und Remission(SDAI)

RA-BEAM MTX-IR2 * Baricitinib 4 mg QD * Primärer Endpunkt: ACR20 in Woche 12(52 Wochen) (1305) * Adalimumab 40 mg s.c. Q2W * Körperliche Funktion (HAQ-DI)

* Placebo * Radiologische Progression (mTSS)

* Geringe Krankheitsaktivität und Remission

Alle Patienten mit MTX- (SDAI)

Begleittherapie * Morgendliche Gelenksteifigkeit

RA-BUILD cDMARD-IR3 * Baricitinib 4 mg QD * Primärer Endpunkt: ACR20 in Woche 12(24 Wochen) (684) * Baricitinib 2 mg QD * Körperliche Funktion (HAQ-DI)

* Placebo * Geringe Krankheitsaktivität und Remission(SDAI)

Mit cDMARD-Begleittherapie5, * Radiologische Progression (mTSS)falls auf stabiler cDMARD- * Morgendliche Gelenksteifigkeit

Therapie bei Studieneintritt

RA- TNF-IR4 * Baricitinib 4 mg QD * Primärer Endpunkt: ACR20 in Woche 12

BEACON (527) * Baricitinib 2 mg QD * Körperliche Funktion (HAQ-DI)(24 Wochen) * Placebo * Geringe Krankheitsaktivität und Remission(SDAI)

Mit cDMARD-Begleittherapie5

Abkürzungen: IR = Inadequate Responder; QD = einmal täglich; Q2W = einmal alle 2 Wochen;s.c. = subkutan; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Simplified Disease Activity

Index; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; mTSS = modified Total Sharp

Score1 Patienten, die weniger als 3 Dosen Methotrexat (MTX) erhalten hatten; ohne Vorbehandlung mitanderen konventionellen oder biologischen DMARDs2 Patienten mit unzureichendem Ansprechen (IR) auf MTX (+/- andere cDMARDs); ohne

Vorbehandlung mit Biologika3 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegenmindestens einen cDMARD; ohne Vorbehandlung mit Biologika4 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegenmindestens einen bDMARD; einschließlich mindestens eines TNF-Inhibitors5 Die am häufigsten gleichzeitig eingesetzten cDMARDs schlossen MTX, Hydroxychloroquin,

Leflunomid und Sulfasalazin ein.

In allen Studien hatten die Patienten, die 4 mg Baricitinib einmal täglich erhielten, in Woche 12statistisch signifikant höhere ACR20, ACR50 und ACR70-Ansprechraten als mit Placebo,

Methotrexat (MTX) oder Adalimumab (Tabelle 4). Die Wirksamkeit trat für alle Parameter rasch ein,wobei ein signifikant stärkeres Ansprechen bereits nach Woche 1 beobachtet wurde. Es wurde einanhaltendes und dauerhaftes Ansprechen beobachtet, wobei die ACR20/50/70-Ansprechenraten fürmindestens 2 Jahre einschließlich der Verlängerungsstudie aufrechterhalten wurden.

Die Behandlung mit Baricitinib 4 mg alleine oder in Kombination mit cDMARDs führte zusignifikanten Verbesserungen in allen einzelnen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahl derdruckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke, der Krankheitsaktivitätseinschätzung des Arztes unddes Patienten, des HAQ-DI, der Schmerzbewertung und des CRP im Vergleich zu Placebo, MTX oder

Adalimumab.

In den Untergruppen, definiert nach der Art der DMARD-Begleitmedikation, die gemeinsam mit

Baricitinib angewendet wurde, konnten keine relevanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit und

Sicherheit beobachtet werden.

Remission und geringe Krankheitsaktivität

Ein statistisch signifikant größerer Anteil der mit Baricitinib 4 mg behandelten Patienten erreichte im

Vergleich zu jenen mit Placebo oder MTX eine Remission (SDAI ≤ 3,3 und CDAI ≤ 2,8) oder einegeringe Krankheitsaktivität oder eine Remission (DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP ≤ 3,2 und DAS28-

ESR oder DAS28-hsCRP < 2,6) in den Wochen 12 und 24 (Tabelle 4).

Höhere Remissionsraten im Vergleich zu Placebo wurden bereits ab Woche 4 beobachtet. Die Ratenvon Remission und geringer Krankheitsaktivität wurden für mindestens 2 Jahre aufrechterhalten.

Daten aus der Langzeit-Verlängerungsstudie mit einem Follow-up von bis zu 6 Jahren deuten aufdauerhaft niedrige Krankheitsaktivitäts-/Remissionsraten hin.

Tabelle 4. Therapieansprechen, Remission und körperliche Funktionsfähigkeit

Studie RA-BEGIN RA-BEAM RA-BUILD RA-BEACON

MTX-naive Patienten MTX-IR Patienten cDMARD-IR Patienten TNF-IR Patienten

Behand- MTX BARI BARI PBO BARI ADA PBO BARI BARI PBO BARI BARIlungs- 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg 2 mg 4 mg 2 mg 4 mggruppe + MTX Q2W

N 210 159 215 488 487 330 228 229 227 176 174 177

ACR20:

Woche 12 59 % 79 %*** 77 %*** 40 % 70 %***† 61 %*** 39 % 66 %*** 62 %*** 27 % 49 %*** 55 %***

Woche 24 62 % 77 %** 78 %*** 37 % 74 %***† 66 %*** 42 % 61 %*** 65 %*** 27 % 45 %*** 46 %***

Woche 52 56 % 73 %*** 73 %*** 71 %†† 62 %

ACR50:

Woche 12 33 % 55 %*** 60 %*** 17 % 45 %***†† 35 %*** 13 % 33 %*** 34 %*** 8 % 20 %** 28 %***

Woche 24 43 % 60 %** 63 %*** 19 % 51 %*** 45 %*** 21 % 41 %*** 44 %*** 13 % 23 %* 29 %***

Woche 52 38 % 57 %*** 62 %*** 56 %† 47 %

ACR70:

Woche 12 16 % 31 %*** 34 %*** 5 % 19 %***† 13 %*** 3 % 18 %*** 18 %*** 2 % 13 %*** 11 %**

Woche 24 21 % 42 %*** 40 %*** 8 % 30 %***† 22 %*** 8 % 25 %*** 24 %*** 3 % 13 %*** 17 %***

Woche 52 25 % 42 %*** 46 %*** 37 % 31 %

DAS28-hsCRP ≤ 3,2:

Woche 12 30 % 47 %*** 56 %*** 14 % 44 %***†† 35 %*** 17 % 36 %*** 39 %*** 9 % 24 %*** 32 %***

Woche 24 38 % 57 %*** 60 %*** 19 % 52 %*** 48 %*** 24 % 46 %*** 52 %*** 11 % 20 %* 33 %***

Woche 52 38 % 57 %*** 63 %*** 56 %† 48 %

SDAI ≤ 3,3:

Woche 12 6 % 14 %* 20 %*** 2 % 8 %*** 7 %*** 1 % 9 %*** 9 %*** 2 % 2 % 5 %

Woche 24 11 % 22 %** 23 %*** 3 % 16 %*** 14 %*** 4 % 17 %*** 15 %*** 2 % 5 % 9 %**

Woche 52 13 % 25 %** 30 %*** 23 % 18 %

CDAI ≤ 2,8:

Woche 12 7 % 14 %* 19 %*** 2 % 8 %*** 7 %** 2 % 10 %*** 9 %*** 2 % 3 % 6 %

Woche 24 11 % 21 %** 22 %** 4 % 16 %*** 12 %*** 4 % 15 %*** 15 %*** 3 % 5 % 9 %*

Woche 52 16 % 25 %* 28 %** 22 % 18 %

HAQ-DI Minimale klinisch relevante Differenz (Reduktion des HAQ-DI Scores um ≥ 0,30):

Woche 12 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % 60 %*** 56 %** 35 % 48 %* 54 %***

Woche 24 66 % 77 %* 74 % 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % 58 %*** 55 %*** 24 % 41 %*** 44 %***

Woche 52 53 % 65 %* 67 %** 61 % 55 %

Anmerkung: Der Anteil der Responder bezieht sich zu jedem Zeitpunkt auf die Anzahl derursprünglich behandlungsrandomisierten Patienten (N). Patienten, die abbrachen oder eine Rescue-

Therapie erhielten, wurden ab dann den Non-Respondern zugeordnet.

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; BARI = Baricitinib; IR = Inadequate Responder;

MTX = Methotrexat; PBO = Placebo

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. Placebo (vs. MTX für Studie RA-BEGIN)† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. Adalimumab

Die Wirkung von Baricitinib auf die Progression von strukturellen Gelenkschäden wurde in den

Studien RA-BEGIN, RA-BEAM und RA-BUILD radiologisch untersucht und anhand desmodifizierten Total Sharp Score (mTSS) und seiner Komponenten, dem Erosions-Score und dem

Score für Gelenksspaltverengung, bewertet.

Die Behandlung mit Baricitinib 4 mg führte zu einer statistisch signifikanten Hemmung der

Progression von strukturellen Gelenkschäden (Tabelle 5). Analysen des Erosion-Scores und des

Scores für eine Gelenksspaltverengung waren konsistent mit den Gesamtscores. Der Prozentsatz der

Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung im mTSS ≤ 0) war in den Wochen 24 und 52mit Baricitinib 4 mg signifikant höher als mit Placebo.

Tabelle 5. Radiologische Veränderungen

Studie RA-BEGIN RA-BEAM RA-BUILD

MTX-naive Patienten MTX-IR Patienten cDMARD-IR Patienten

Behand- MTX BARI BARI PBOa BARI ADA PBO BARI BARIlungsgruppe 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg 2 mg 4 mg+ MTX Q2W

Modifizierter Total Sharp Score, mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert:

Woche 24 0,61 0,39 0,29* 0,90 0,41*** 0,33*** 0,70 0,33* 0,15**

Woche 52 1,02 0,80 0,40** 1,80 0,71*** 0,60***

Prozentsatz der Patienten ohne radiologische Progressionb:

Woche 24 68 % 76 % 81 %** 70 % 81 %*** 83 %*** 74 % 72 % 80 %

Woche 52 66 % 69 % 80 %** 70 % 79 %** 81 %**

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; BARI = Baricitinib; IR = Inadequate Responder;

MTX = Methotrexat; PBO = Placeboa Placeboraten in Woche 52 wurden mittels linearer Extrapolation abgeleitetb Keine Progression, definiert als mTSS-Veränderung ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. Placebo (vs. MTX für Studie RA-BEGIN)

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und der gesundheitsbezogenen Outcome-Parameter

Die Behandlung mit Baricitinib 4 mg als Mono- oder Kombinationstherapie mit cDMARDs führte zueiner signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) und Schmerzen(visuelle Analogskala 0-100) im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten (Placebo, MTX,

Adalimumab). Verbesserungen wurden bereits nach Woche 1 beobachtet und konnten in den Studien

RA-BEGIN und RA-BEAM bis zu 52 Wochen aufrechterhalten werden.

In den Studien RA-BEAM und RA-BUILD resultierte die Behandlung mit Baricitinib 4 mg verglichenmit Placebo oder Adalimumab in einer signifikanten Verbesserung der mittleren Dauer und des

Schweregrades der morgendlichen Gelenksteifigkeit, bewertet mittels elektronischer

Patiententagebücher.

In allen Studien berichteten mit Baricitinib behandelte Patienten von Verbesserungen bei der

Lebensqualität, gemessen anhand des Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component

Score und bei Fatigue, gemessen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-

Fatigue-Scores (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg vs. 2 mg

Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen der 4 mg- und der 2 mg-Dosierung waren in der

Population bDMARD-Inadequate Responder (IR) (RA-BEACON) am auffälligsten, in welcherstatistisch signifikante Verbesserungen bei den ACR-Komponenten der Anzahl der geschwollenen

Gelenke, der Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke und bei ESR für Baricitinib 4 mg im Vergleichzu Placebo in Woche 24 gezeigt werden konnten, nicht jedoch für Baricitinib 2 mg im Vergleich zu

Placebo. Zudem erfolgte in den beiden Studien RA-BEACON und RA-BUILD bei den Gruppen miteiner Dosis von 4 mg der Eintritt der Wirksamkeit am raschesten, und die Effektstärke war für die

Dosis von 4 mg im Vergleich zu 2 mg generell größer.

In einer Verlängerungsstudie wurden Patienten aus den Studien RA-BEAM, RA-BUILD und RA-

BEACON, die nach mindestens 15 Monaten Behandlung mit Baricitinib 4 mg einmal täglich eineanhaltend niedrige Krankheitsaktivität oder Remission (CDAI ≤ 10) erreichten, im Verhältnis 1:1 undin doppelblinder Form für eine Fortsetzung der Behandlung mit 4 mg einmal täglich oder für einereduzierte Dosis von 2 mg einmal täglich randomisiert. Bei einem Großteil der Patienten blieb einegeringe Krankheitsaktivität oder Remission basierend auf dem CDAI-Score erhalten:

* In Woche 12: 451/498 (91 %) mit fortgesetzter 4 mg-Dosierung vs. 405/498 (81 %) mit auf 2 mgreduzierte Dosis (p ≤ 0,001)

* In Woche 24: 434/498 (87 %) mit fortgesetzter 4 mg-Dosierung vs. 372/498 (75 %) mit auf 2 mgreduzierte Dosis (p ≤ 0,001)

* In Woche 48: 400/498 (80 %) mit fortgesetzter 4 mg-Dosierung vs. 343/498 (69 %) mit auf 2 mgreduzierte Dosis (p ≤ 0,001)

* In Woche 96: 347/494 (70 %) mit fortgesetzter 4 mg-Dosierung vs. 297/496 (60 %) mit auf 2 mgreduzierte Dosis (p ≤ 0,001)

Ein Großteil der Patienten, die die geringe Krankheitsaktivität oder den Remissionsstatus nach der

Dosisreduktion eingebüßt hatten, konnte die Kontrolle über den Krankheitsverlauf wiedererlangen,nachdem die Dosis wieder auf 4 mg angehoben wurde.

Erwachsene mit atopischer Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib als Monotherapie oder in Kombination mit topischen

Kortikosteroiden (TCS) wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Phase III Studien (BREEZE-AD1, -AD2 und -AD7) über 16 Wochen untersucht. Die Studienschlossen 1 568 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis ein. Diese wurdedefiniert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment), ein Wert ≥ 16 gemäß EASI(Eczema Area and Severity Index) und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA)≥ 10 %.

Geeignete Patienten waren über 18 Jahre alt und wiesen zuvor ein unzureichendes Ansprechen odereine Unverträglichkeit gegenüber topischen Arzneimitteln auf. Patienten konnten eine Rescue-

Therapie erhalten (die eine topische oder systemische Therapie beinhaltete), woraufhin diese Patientenim Rahmen der jeweiligen Studien den Non-Respondern zugeordnet wurden. Zum Beginn der Studie

BREEZE-AD7 erhielten alle Patienten eine Begleittherapie mit topischen Kortikosteroiden unddurften topische Calcineurin-Inhibitoren anwenden. Alle Patienten, die diese Studien abgeschlossenhatten, konnten an einer Verlängerungsstudie (BREEZE AD-3) mit bis zu 4 Jahren fortlaufender

Behandlung teilnehmen.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studie BREEZE-AD4 wurde die

Wirksamkeit von Baricitinib in Kombination mit topischen Kortikosteroiden über 52 Wochen bei463 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die ein Versagen, eine

Unverträglichkeit oder eine Kontraindikation gegen eine orale Ciclosporin-Behandlung aufwiesen,untersucht.

Patientencharakteristika bei Baseline

In den placebokontrollierten Phase III Studien (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 und -AD4) warenbehandlungsgruppenübergreifend 37 % der Studienteilnehmer weiblich, 64 % Kaukasier, 31 %

Asiaten, 0,6 % dunkelhäutig und das mittlere Alter lag bei 35,6 Jahren. In diesen Studien hatten 42 %bis 51 % der Patienten einen IGA-Ausgangswert von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 54 % bis79 % der Patienten hatten bereits eine systemische Behandlung ihrer atopischen Dermatitis erhalten.

Zum Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert zwischen 29,6 und 33,5, der wöchentliche

Durchschnittswert gemäß Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) zwischen 6,5 und 7,1, der mittlere

Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 13,6 und 14,9 und der mittlere Hospital Anxietyand Depression Scale (HADS)-Gesamtwert zwischen 10,9 und 12,1.

Klinisches Ansprechen16-wöchige Monotherapie (BREEZE-AD1, -AD2) und TCS Kombination (BREEZE-AD7) Studien

Ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert wurden, erreichte ein

IGA-Ansprechen von 0 oder 1 (primärer Endpunkt), ein EASI-75-Ansprechen, oder eine

Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der Pruritus NRS im Vergleich zu Placebo in Woche 16 (Tabelle 6).

Abbildung 1 zeigt die mittlere prozentuale Veränderung der EASI-Werte vom Ausgangswert bis

Woche 16.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die auf Baricitinib 4 mgrandomisiert wurden, eine ≥ 4 Punkte Verbesserung auf der Pruritus NRS (innerhalb der ersten

Behandlungswoche für BREEZE-AD1 und -AD2, und bereits in Woche 2 für BREEZE-AD7;p < 0,002).

Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft,

Schweregrad der Erkrankung und Vortherapie, einschließlich Immunsuppressiva) waren mit den

Ergebnissen der gesamten Studienpopulation konsistent.

Tabelle 6. Wirksamkeit von Baricitinib in Woche 16 (FASa)

Monotherapie TCS-Kombination

Studie BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-AD7

Behandlungs- PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARIgruppe 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg TCS 2 mg + 4 mg +

TCS TCS

N 249 123 125 244 123 123 109 109 111

IGA 0 oder 1, 4,8 11,4** 16,8** 4,5 10,6** 13,8** 14,7 23,9 30,6**%-Responderb, c

EASI-75, 8,8 18,7** 24,8** 6,1 17,9** 21,1** 22,9 43,1* 47,7**%-Responder c

Pruritus NRS 7,2 12,0 21,5** 4,7 15,1** 18,7** 20,2 38,1* 44,0**(≥ 4-Punkt

Verbesserung),%-Responderc, d

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* Statistisch signifikant vs. Placebo ohne Adjustierung für Mehrfachtestung; ** Statistisch signifikantvs. Placebo mit Adjustierung für Mehrfachtestung.

a Der Gesamtanalyse-Datensatz FAS (Full Analysis Set) umfasst alle randomisierten Patienten.b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fasterscheinungsfrei“) und einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf der von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.c Non-Responder Imputation: Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Datenfehlten, wurden den Non-Respondern zugeordnet.d Ergebnisse zeigen die Untergruppe von Patienten, die sich zur Beurteilung eigneten (Patienten mit

Pruritus NRS Ausgangswert ≥ 4).

Abbildung 1. Mittlere prozentuale EASI-Verbesserung gegenüber Ausgangswert (FAS)a

LS = Methode der kleinsten Quadrate, * Statistisch signifikant vs. Placebo ohne Adjustierung für

Mehrfachtestung; ** Statistisch signifikant vs. Placebo mit Adjustierung für Mehrfachtestung.a Der Gesamtanalyse-Datensatz (FAS) umfasst alle randomisierten Patienten. Daten, die nach Rescue-

Therapie oder nach dauerhaftem Absetzen des Arzneimittels gesammelt wurden, wurden als fehlendeingestuft. LS-Mittelwerte stammen von gemischtem Modell mit Messwiederholungen (Mixed Modelwith Repeated Measures (MMRM))-Analysen.

Aufrechterhalten des Ansprechens

Um das Aufrechterhalten des Ansprechens zu bewerten, konnten 1 398 Studienteilnehmer, die in den

BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) und BREEZE-AD7 (N = 292) Studien16 Wochen mit Baricitinib behandelt wurden, an der Verlängerungsstudie BREEZE-AD3 teilnehmen.

Es liegen Daten von bis zu 4 Jahren (216 Wochen) kumulativer Behandlung vor. Ein anhaltendes

Ansprechen wurde bei Patienten mit einem Ansprechen (IGA 0, 1 oder 2) nach Behandlungsbeginnmit Baricitinib beobachtet.

In der Langzeit-Verlängerungsstudie BREEZE-AD3 wurden Patienten, die mit Baricitinib 4 mgeinmal täglich eine erscheinungsfreie Haut, eine nahezu erscheinungsfreie Haut oder eine milde

Erkrankung (d. h. IGA 0, 1 oder 2) aufwiesen, in Woche 52 erneut randomisiert, um entweder die

Therapie mit 4 mg einmal täglich fortzusetzen oder die Dosis auf 2 mg einmal täglich zu reduzieren.

Von den Patienten, die die Dosis auf 2 mg reduzierten, hatten 37 % ein IGA-Ansprechen von 0, 1 oder2 und 52 % ein EASI75-Ansprechen in Woche 200. In dieser Gruppe zeigten 47 % der Patienten in

Woche 52 eine Verbesserung des Pruritus NRS ≥ 4 Punkte, und 40 % zeigten diese Verbesserung in

Woche 68. Der Anteil an Patienten mit einem Rückfall (IGA ≥ 3) war in der Untergruppe der

Patienten, die zu Beginn der Dosisreduktion eine erscheinungsfreie Haut oder eine nahezuerscheinungsfreie Haut (IGA 0 oder 1) aufwiesen, geringer. Bei Patienten, bei denen ein Rückfall(IGA ≥ 3) nach Dosisreduktion auftrat, erlangte die Mehrheit nach erneuter Behandlung mit

Baricitinib 4 mg die Krankheitskontrolle wieder.

Lebensqualität/Patienten-berichtete Endpunkte bei atopischer Dermatitis

Im Vergleich zu Placebo verbesserte Baricitinib 4 mg sowohl in beiden Monotherapie-Studien(BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2) als auch in der Kombinationsstudie mit TCS (BREEZE-AD 7) in

Woche 16 die von Patienten-berichteten Endpunkte einschließlich Pruritus NRS, Schlaf (ADSS),

Hautschmerzen (Hautschmerz NRS), Lebensqualität (DLQI) und Symptomen von Angst und

Depression (HADS), welche für Mehrfachtestung nicht adjustiert wurden, in Woche 16 signifikant(siehe Tabelle 7).

Tabelle 7. Lebensqualität/Patienten-berichtete Endpunkte von Baricitinib Monotherapie und

Baricitinib in Kombination mit TCS in Woche 16 (FAS)a

Monotherapie TCS-Kombination

Studie BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-AD7

Behandlungs- PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARIgruppe 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg TCS 2 mg + 4 mg +

TCS TCS

N 249 123 125 244 123 123 109 109 111

ADSS Item 2 12,8 11,4 32,7* 8,0 19,6 24,4* 30,6 61,5* 66,7*≥ 2-Punkt-

Verbesserung,% Responderc,d

Veränderung des -0,84 -1,58 -1,93** -0,86 -2,61** -2,49** -2,06 -3,22* -3,73*

Hautschmerz NRS, (0,24) (0,29) (0,26) (0,26) (0,30) (0,28) (0,23) (0,22) (0,23)

Mittelwert (SE)b

Veränderung des -2,46 -4,30* -6,76* -3,35 -7,44* -7,56* -5,58 -7,50* -8,89*

DLQI, (0,57) (0,68) (0,60) (0,62) (0,71) (0,66) (0,61) (0,58) (0,58)

Mittelwert (SE)b

Veränderung des -1,22 -3,22* -3,56* -1,25 -2,82 -3,71* -3,18 -4,75* -5,12*

HADS, (0,48) (0,58) (0,52) (0,57) (0,66) (0,62) (0,56) (0,54) (0,54)

Mittelwert (SE)b

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* Statistisch signifikant vs. Placebo ohne Adjustierung für Mehrfachtestung; ** Statistisch signifikantvs. Placebo mit Adjustierung für Mehrfachtestung.

a Der Gesamtanalyse-Datensatz (FAS) umfasst alle randomisierten Patienten.b Dargestellte Ergebnisse sind mittlere LS-Veränderungen gegenüber Ausgangswert (SE). Daten, dienach Rescue-Therapie oder nach dauerhaftem Absetzen des Arzneimittels gesammelt wurden, wurdenals fehlend eingestuft. LS-Mittelwerte stammen von MMRM-Analysen.c ADSS Item 2: Anzahl an nächtlichem Aufwachen wegen Pruritus.d Non-Responder-Imputation: Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Datenfehlten, wurden den Non-Respondern zugeordnet. Ergebnisse zeigen die Untergruppe von Patienten,die sich zur Beurteilung eigneten (Patienten mit ADSS Item 2 ≥ 2 zum Ausgangswert).

Klinisches Ansprechen bei Patienten, die Erfahrung mit oder eine Kontraindikation gegen eine

Ciclosporin-Behandlung hatten (BREEZE-AD4 Studie)

Insgesamt waren 463 Patienten eingeschlossen, die ein Versagen (N = 173), eine Unverträglichkeit(N = 75) oder eine Kontraindikation (N = 126) gegen eine orale Ciclosporin-Behandlung aufwiesen.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen in Woche 16erreichten. Der primäre Endpunkt und einige der wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 16 sindin Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8. Wirksamkeit von Baricitinib in Kombination mit TCSa in Woche 16 in der BREEZE-

AD4 Studie (FAS)b

Studie BREEZE-AD4

Behandlungsgruppe PBOa BARI 2 mga BARI 4 mga

N 93 185 92

EASI-75, 17,2 27,6 31,5**%-Responderc

IGA 0 oder 1, 9,7 15,1 21,7*%-Responderc,e

Pruritus NRS (≥ 4-Punkt 8,2 22,9* 38,2**

Verbesserung), %-Responderc,f

DLQI, mittlere Veränderung -4,95 -6,57 -7,95*(SE)d (0,752) (0,494) (0,705)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* Statistisch signifikant vs. Placebo ohne Adjustierung für Mehrfachtestung; ** Statistisch signifikantvs. Placebo mit Adjustierung für Mehrfachtestung.

a Alle Patienten erhielten eine Begleittherapie mit topischen Kortikosteroiden, auch topische

Calcineurin-Inhibitoren waren erlaubt.b Der Gesamtanalyse-Datensatz (FAS) umfasst alle randomisierten Patienten.c Non-Responder Imputation: Patienten, die Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten,wurden den Non-Respondern zugeordnet.d Daten, die nach Rescue-Therapie oder nach dauerhaftem Absetzen des Arzneimittels gesammeltwurden, wurden als fehlend eingestuft. LS-Mittelwerte stammen von MMRM-Analysen.e Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fasterscheinungsfrei“) und mit einer Reduktion ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.f Ergebnisse zeigen die Untergruppe von Patienten, die sich zur Beurteilung eigneten (Patienten mit

Pruritus NRS Ausgangswert ≥ 4).

Alopecia areata

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib einmal täglich wurden in einer adaptiven Phase-II/III-

Studie (BRAVE-AA1) und einer Phase-III-Studie (BRAVE-AA2) untersucht. Der Phase-III-Teil der

BRAVE-AA1-Studie und die Phase-III-BRAVE-AA2-Studie waren randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte, 36-wöchige Studien mit Verlängerungsphasen von bis zu 200 Wochen. In beiden

Phase-III-Studien wurden die Patienten auf Placebo, 2 mg oder 4 mg Baricitinib im Verhältnis 2:2:3randomisiert. In die Studien eingeschlossene Patienten waren Männer zwischen 18 und 60 Jahren und

Frauen zwischen 18 und 70 Jahren mit einer aktuellen Episode von mehr als 6 Monaten schwerer

Alopecia areata (Haarausfall ≥ 50 % der Kopfhaut). Patienten mit einer aktuellen Episode von mehrals 8 Jahren Dauer wurden nicht eingeschlossen, es sei denn es wurden in den letzten 8 Jahren

Episoden erneuten Haarwachstums auf den betroffenen Bereichen der Kopfhaut beobachtet. Dieeinzigen zulässigen Begleittherapien zur Behandlung der Alopecia areata waren Finasterid (oderandere 5-Alpha-Reduktase-Hemmer), Minoxidil zur oralen bzw. topischen Anwendung und

Bimatoprost-Augenlösung für Wimpern, unter der Bedingung einer stabilen Dosis bei Studienbeginn.

Beide Studien bewerteten als primären Endpunkt den Anteil der Patienten, die in Woche 36 einen

SALT (Severity of Alopecia Tool)-Score von ≤ 20 (mindestens 80 % der Kopfhaut mit Haarenbedeckt) erreichten. Zusätzlich wurde in beiden Studien eine klinische Beurteilung des Augenbrauen-und Wimpernverlusts anhand einer 4-Punkte Skala vorgenommen (ClinRO Measure for Eyebrow Hair

Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Patientencharakteristika bei Baseline

Der Phase-III-Teil der BRAVE-AA1-Studie und die Phase-III-BRAVE-AA2-Studie umfassten1 200 erwachsene Patienten. Über alle Behandlungsgruppen hinweg betrug das Durchschnittsalter37,5 Jahre und 61 % der Patienten waren weiblich. Die durchschnittliche Erkrankungsdauer seit

Beginn der Alopecia areata und die durchschnittliche Dauer der aktuellen Haarausfallepisode betrugen12,2 bzw. 3,9 Jahre. Der studienübergreifende Median des SALT-Scores betrug 96 (entspricht 96 %

Haarausfall der Kopfhaut) und bei ungefähr 44 % der Patienten wurde Alopecia universalis berichtet.

Studienübergreifend hatten bei Baseline 69 % der Patienten signifikanten oder vollständigen Verlustder Augenbrauen und 58 % hatten signifikanten oder vollständigen Verlust der Wimpern, gemessenanhand der ClinRO-Skalen für Augenbrauen und Wimpern, mit Scores von 2 bzw. 3. Vor

Studieneintritt hatten ungefähr 90 % der Patienten zumindest eine Behandlung für Alopecia areataerhalten und bei 50 % wurde zumindest ein systemisches Immunsuppressivum angewendet. Die

Anwendung zugelassener Begleittherapien zur Behandlung der Alopecia areata wurde während der

Studien nur von 4,3 % der Patienten angegeben.

In beiden Studien erreichte im Vergleich zu Placebo ein signifikant größerer Anteil der Patienten, dieauf Baricitinib 4 mg einmal täglich randomisiert wurden, einen SALT-Score von ≤ 20 in Woche 36,beginnend bereits in Woche 8 in Studie BRAVE-AA1 und Woche 12 in Studie BRAVE-AA2. Bei denmeisten sekundären Endpunkten wurde eine konsistente Wirksamkeit beobachtet (Tabelle 9).

Abbildung 2 zeigt den Anteil der Patienten, die bis Woche 36 einen SALT-Score von ≤ 20 erreichten.

Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Geschlecht, Alter, Gewicht, eGFR, ethnische

Zugehörigkeit, geografische Region, Schweregrad der Erkrankung, Dauer der aktuellen Alopeciaareata-Episode) waren mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation in Woche 36konsistent.

Tabelle 9. Wirksamkeit von Baricitinib bis Woche 36 für gepoolte Studien (gepoolte

Wirksamkeitspopulationa in Woche 36)

BRAVE-AA1 (Phase III-Teil einer Phase II/III-Studie) und

BRAVE-AA2 (Phase III-Studie) gepoolte Daten*

Placebo Baricitinib 2 mg Baricitinib 4 mg

N=345 N=340 N=515

SALT ≤ 20 in Woche 36 4,1 % 19,7 %** 34,0 %**

SALT ≤ 20 in Woche 24 3,2 % 11,2 % 27,4 %**

ClinRO-Score für 3,8 % 15,8 % 33,0 %**

Augenbrauenverlust von0 oder 1 in Woche 36mit einer ≥ 2 Punkte

Verbesserung gegenüberdem Ausgangswertb

ClinRO-Score für 4,3 % 12,0 % 33,9 %**

Wimpernverlust von 0oder 1 in Woche 36 miteiner ≥ 2 Punkte

Verbesserung gegenüberdem Ausgangswertb

Änderung im Skindex- -11,33 (1,768) -19,89 (1,788) -23,81 (1,488)16, angepasst für

Alopecia areata-

Emotionsdomäne,

Mittelwert (SE)c

Änderung im Skindex- -9,26 (1,605) -13,68 (1,623) -16,93 (1,349)16, angepasst für

Alopecia areata-

Funktionsdomäne,

Mittelwert (SE)c

ClinRO = clinician-reported outcome; SE = Standardfehlera Gepoolte Wirksamkeitspopulation in Woche 36: Alle Patienten, die in den Phase-III-Teil der Studie

BRAVE-AA1 und in die Studie BRAVE-AA2 eingeschlossen waren.

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse waren mit denen der Einzelstudien konsistent.

** Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung im grafischen Testschema innerhalbder jeweiligen Studie.b Patienten mit ClinRO-Score für Augenbrauenverlust von ≥ 2 zu Studienbeginn: 236 (Placebo),240 (Baricitinib 2 mg), 349 (Baricitinib 4 mg). Patienten mit einem ClinRO-Score für Wimpernverlustvon ≥ 2 zu Studienbeginn: 186 (Placebo), 200 (Baricitinib 2 mg), 307 (Baricitinib 4 mg). Beide

ClinRO-Messungen verwenden eine 4-Punkte-Skala, die von 0 bis 3 reicht, wobei 0 kein Haarverlustund 3 keine erkennbaren Augenbrauen bzw. Wimpern bedeutet.c Die Größe der Analysepopulation in Bezug auf den Skindex-16, angepasst für Alopecia areata, in

Woche 36 ist n = 256 (Placebo), 249 (Baricitinib 2 mg), 392 (Baricitinib 4 mg).

Abbildung 2: Anteil der Patienten mit SALT ≤ 20 bis Woche 36

** p-Wert für Baricitinib versus Placebo ≤ 0,01; ***p-Wert für Baricitinib versus Placebo ≤ 0,001.

Wirksamkeit bis Woche 52

Der Anteil der mit Baricitinib behandelten Patienten mit einem SALT-Score von ≤ 20 stieg nach

Woche 36 weiter an und wurde in Woche 52 von 39,0 % der Patienten unter Baricitinib 4 mg erreicht.

Die Ergebnisse für die Subpopulationen bezüglich Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn und

Episodendauer waren in Woche 52 mit den in Woche 36 beobachteten Ergebnissen und mit den

Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation konsistent.

Teilstudie zur Dosisreduktion

In der Studie BRAVE-AA2 wurden Patienten, die seit der ersten Randomisierung Baricitinib 4 mgeinmal täglich erhalten hatten und in Woche 52 einen SALT-Score von ≤ 20 erreichten, erneut indoppelblinder Form randomisiert, um die Behandlung mit 4 mg einmal täglich fortzusetzen oder die

Dosis auf 2 mg einmal täglich zu reduzieren. Die Ergebnisse zeigen, dass 96 % der Patienten, dieweiterhin Baricitinib 4 mg erhielten, und 74 % der Patienten, die auf Baricitinib 2 mg randomisiertwurden, ihr Ansprechen in Woche 76 aufrechterhalten konnten.

Das klinische Entwicklungsprogramm von Baricitinib für juvenile idiopathische Arthritis bestand auseiner abgeschlossenen pivotalen Phase-III-Studie (JUVE-BASIS) und einer unverblindeten Langzeit-

Sicherheits-Follow-up Studie (JUVE-X).

Bei JUVE-BASIS handelte es sich um eine bis zu 44 Wochen andauernde, doppelblinde,randomisierte, Placebo-kontrollierte Absetzstudie (DBW - double-blind withdrawal), um die

Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei einmal täglicher Anwendung bei Patienten im Altervon 2 bis unter 18 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis zu evaluieren, die unzureichend auf die

Behandlung mit mindestens einem herkömmlichen synthetischen oder biologischen DMARDangesprochen oder diese nicht vertragen haben. Eingeschlossen waren Patienten mit polyartikulärerjuveniler idiopathischer Arthritis (Rheumafaktor positiv oder Rheumafaktor negativ), juvenileridiopathischer Arthritis mit erweitertem oligoartikulärem Verlauf, Enthesitis-assoziierter juvenileridiopathischer Arthritis und juveniler Psoriasis-Arthritis gemäß der Kriterien der International Leagueof Associations for Rheumatology (ILAR). Patienten, die an JUVE-BASIS teilnahmen, konnten in die

Studie JUVE-X eingeschlossen werden.

Bei JUVE-BASIS erhielten die Patienten ab Studienbeginn etwa 12 Wochen lang einmal täglichunverblindet Baricitinib. Patienten im Alter von 2 bis unter 9 Jahren erhielten 2 mg täglich und

Patienten im Alter von 9 bis unter 18 Jahren erhielten 4 mg täglich, um die äquivalente Dosis zu 4 mgbei Erwachsenen zu erreichen. In Woche 12 wurde das Ansprechen auf die Behandlung (basierend aufden PedACR30-Kriterien) für jeden Patienten überprüft. Patienten, die mindestens ein PedACR30-

Ansprechen erreichten, wurden randomisiert (Verhältnis 1:1) und erhielten entweder Placebo oderblieben in der 32-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase mit der gleichen Baricitinib-

Dosis. Patienten, die PedACR30 nicht erreichten, hatten die Möglichkeit, in die Studie JUVE-Xeingeschlossen zu werden.

In der Studie JUVE-BASIS war der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit die Zeit bis zum nächsten

Krankheitsschub innerhalb der doppelblinden Studienphase.

Patientencharakteristika bei Baseline

Insgesamt wurden 220 Patienten in JUVE-BASIS eingeschlossen. Davon kamen 163 (74,4 %)

Patienten in die doppelblinden Studienphase und wurden auf Baricitinib (n=82) oder Placebo (n=81)randomisiert. Es gab 144 Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, 16 miterweiterter oligoartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, 50 mit Enthesitis-assoziierter juvenileridiopathischer Arthritis und 10 mit juveniler Psoriasis-Arthritis.

Bei JUVE-BASIS lag das Durchschnittsalter bei 13 Jahren (Standardabweichung 3,0) und 69,1 %waren weiblich. Die Patientenzahlen pro Altersgruppe waren wie folgt: 2 bis < 6 Jahre: n = 6; 6bis < 9 Jahre: n = 9; 9 bis < 12 Jahre: n = 30; und 12 bis < 18 Jahre: n = 175.

Die durchschnittliche Zeit seit der Diagnose der juvenilen idiopathischen Arthritis, die von allen

Patienten in der Studie angegeben wurde, betrug 4 Jahre. Der Einsatz von Begleittherapien war in derdoppelblinden Studienphase in allen Behandlungsgruppen ähnlich (die häufigste Begleittherapiewaren csDMARDs einschließlich MTX, Sulfasalazin und Leflunomid). Insgesamt 127 (57,7 %)

Patienten erhielten zu Studienbeginn MTX.

Bei JUVE-BASIS war in der Gruppe der mit Baricitinib behandelten Patienten die Zeit bis zum

Krankheitsschub deutlich länger im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten(Abbildung 3). Darüber hinaus erreichten mehr Patienten, die mit Baricitinib behandelt wurden, in dergesamten doppelblinden Studienphase ein PedACR-Ansprechen von 30/50/70/90/100 im Vergleich zu

Placebo.

Abbildung 3. Zeit bis zum Krankheitsschub während der doppelblinden Studienphase

CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; NA = nicht anwendbar

HR*a - stratifiziert nach den Kategorien der juvenilen idiopathischen Arthritis (polyartikuläre underweiterte oligoartikuläre Arthritis im Vergleich zu Enthesitis-assoziierter Arthritis und juveniler

Psoriasis-Arthritis).p-Wert *b stammt aus dem Logrank-Test, stratifiziert nach den Kategorien juveniler idiopathischer

Arthritis (polyartikuläre und erweiterte oligoartikuläre Arthritis im Vergleich zu Enthesitis-assoziierter

Arthritis und juveniler Psoriasis-Arthritis).

Die Zeit bis zum Krankheitsschub und die Ergebnisse des PedACR-Ansprechens waren übergreifendkonsistent bei den Subtypen der juvenilen idiopathischen Arthritis und den Hintergrundmerkmalen(einschließlich Alter, Geographie, Gewicht, vorherige Einnahme von Biologika, gleichzeitige

Anwendung von MTX oder Kortikosteroiden) und stimmten mit denen der gesamten

Studienpopulation überein.

Pädiatrische atopische Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib in Kombination mit TCS wurden in einer einzigenrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie über 16 Wochen (BREEZE-

AD-PEDS) bewertet. Die Studie schloss 483 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer

Dermatitis ein, definiert durch einen IGA-Score ≥ 3, einen EASI-Score ≥ 16 und eine BSA-

Beteiligung von ≥ 10 %. Geeignete Patienten waren 2 bis unter 18 Jahre alt und hatten zuvor nurunzureichend auf topische Arzneimittel angesprochen oder diese nicht vertragen und kamen für einesystemische Therapie infrage. Allen Patienten wurden gleichzeitig topische Kortikosteroide niedrigeroder mittlerer Wirkstärke verschrieben und die Patienten durften während der Studie topische

Calcineurin-Inhibitoren anwenden. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert einer

Behandlung mit Placebo, niedriger, mittlerer oder hoher Baricitinib-Dosis zugeteilt (was eineräquivalenten Exposition von 1 mg, 2 mg bzw. 4 mg bei erwachsenen AD-Patienten entspricht). Die

Studie beinhaltet eine noch andauernde Langzeitverlängerung von bis zu 4 Jahren.

Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Über alle Behandlungsgruppen hinweg waren 76 % Kaukasier, 15 % Asiaten und 3 % dunkelhäutig,50 % waren weiblich. Das Durchschnittsalter betrug 12 Jahre, wobei 72 % mindestens 10 Jahre alt und28 % jünger als 10 Jahre alt waren. Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger machten 14 % der

Population aus (6 Jahre [N = 28], 5 Jahre [N = 11], 4 Jahre [N = 16], 3 Jahre [N = 8], 2 Jahre [N = 5]).

In dieser Studie hatten 38 % der Patienten einen IGA-Ausgangswert von 4 (schwere atopische

Dermatitis) und 42 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung für atopische

Dermatitis erhalten. Der EASI-Ausgangswert lag zwischen 12,2 und 70,8, der wöchentliche

Ausgangs-Durchschnittswert der Pruritus Numeric Rating Scale (NRS) bei Patienten im Alter vonmindestens 10 Jahren betrug 5,5 (SD = 2,6).

Ein statistisch signifikant größerer Anteil der Patienten, die randomisiert der Baricitinib-

Äquivalentdosis von 4 mg zugeteilt wurden, erreichte in Woche 16 ein Ansprechen von IGA 0 oder1 (primärer Endpunkt), EASI75 oder eine Verbesserung von ≥ 4 Punkten auf der Pruritus NRS im

Vergleich zu Placebo (Tabelle 10). Abbildung 4 zeigt den zeitlichen Verlauf bis zum Erreichen von

IGA 0 oder 1.

Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, Herkunft, Schwere der

Erkrankung und vorherige Behandlung, einschließlich Immunsuppressiva) stimmten mit den

Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation überein.

Tabelle 10. Wirksamkeit von Baricitinib bei pädiatrischen Patienten in Woche 16a

Studie BREEZE-AD-PEDS

Behandlungsgruppe PBO BARI 4 mg

Äquivalent

N 122 120

IGA 0 oder 1, 16,4 41,7**% Responderb,c

EASI75, 32,0 52,5**% Responderc

Pruritus NRS (Verbesserung 16,4 35,5**≥ 4 Punkte),% Responder c,d

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

** Statistisch signifikant vs. Placebo mit Adjustierung für Mehrfachtestunga Intent to Treat (ITT) Population (alle randomisierten Patienten)b Responder wurde definiert als Patient mit IGA 0 oder 1 (“erscheinungsfrei” oder “fasterscheinungsfrei”) mit einer Reduktion von ≥ 2 Punkten auf der IGA-Skala von 0-4.c Non-Responder Imputation: Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Datenfehlten, wurden als Non-Responder betrachtet.d Ergebnisse werden in einer Untergruppe von Patienten angezeigt, die für eine Beurteilung infragekommen (Patienten im Alter von ≥ 10 Jahren mit Pruritus NRS ≥ 4 zu Studienbeginn, BARI 4 mg

Äquivalent N = 62; Placebo, N = 55).

Abbildung 4. Zeitverlauf bis zum Erreichen von IGA 0 oder 1 mit einer Verbesserung um≥ 2 Punkte bei pädiatrischen Patienten bis Woche 16

BARI = Baricitinib; NRI = Non-Responder Imputation; PBO = Placebo* p< 0,05; ** p< 0,01;

*** p< 0,001 vs. PBO (nomineller p-Wert; logistische Regressionsanalyse); † Statistisch signifikantmit Adjustierung für Mehrfachtestung

Ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die randomisiert der Baricitinib-Äquivalentdosis von4 mg zugeteilt wurden, erreichte bereits in Woche 4 eine Verbesserung des Pruritus NRS um≥ 4 Punkte im Vergleich zu Placebo (adjustiert um Multiplizität).

Der Bedarf an gleichzeitiger TCS-Anwendung wurde verringert, was durch eine mittlere Reduktionder Menge in Gramm der TCS-Anwendung bei der Baricitinib-Äquivalentdosis von 4 mg im

Vergleich zu Placebo über 16 Wochen und eine höhere mittlere Anzahl an TCS-freier Tage bei der

Baricitinib-Äquivalentdosis von 4 mg (25 Tage) im Vergleich zu Placebo (11 Tage) über 16 Wochengezeigt wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Baricitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen beichronischer idiopathischer Arthritis und Alopecia areata gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit von Baricitinib von bis zu 12 mg täglich wurde untersucht bei 71 Patienten mit

CANDLE (chronisch atypische neutrophile Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur,n=10), CANDLE-bezogenen Erkrankungen (CANDLE-RC, n=9), SAVI (Stimulator von

Interferongenen assoziierte Vaskulopathie mit Beginn in der Kindheit, n=8), juveniler

Dermatomyositis (JDM, n=5) und Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS, n=39). Die Gesamtexposition(PYE) betrug 251 Patientenjahre. Aufgrund methodischer Mängel konnten keine eindeutigen

Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit von Baricitinib bei diesen Patienten gezogen werden. Obwohldie Sicherheitsmuster Ähnlichkeiten mit den Indikationen bei Erwachsenen aufwiesen, waren die

Häufigkeiten unerwünschter Ereignisse im Allgemeinen höher. In der AGS-Population wurdendrei Todesfälle beobachtet; es ist unklar, ob diese Todesfälle im Zusammenhang mit der Baricitinib-

Behandlung standen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib wurde bei 29 Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahrenmit aktiver JIA-assoziierter Uveitis oder chronischer anteriorer Antikörper-positiver Uveitisuntersucht. MTX-IR (n = 10) wurden Baricitinib (n = 5) oder Adalimumab (n = 5) zugeordnet;bDMARD-IR (n = 19) wurden alle Baricitinib zugeordnet. Baricitinib wurde 2 mg einmal täglich für

Patienten im Alter von 2 bis < 9 Jahren und 4 mg einmal täglich für Patienten im Alter von 9 bis< 18 Jahren verabreicht, die Dosierung von Adalimumab betrug 20 mg (bei < 30 kg) oder 40 mg (bei≥ 30 kg) einmal alle zwei Wochen.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer 2-stufigen Reduktion des

Entzündungswertes (Vorderkammerzellen) gemäß den SUN-Kriterien (Standardisierung der Uveitis-

Nomenklatur) oder einer Reduktion auf Null bis Woche 24 in dem Auge, das zu Studienbeginn amstärksten betroffen war. Acht (33,3 %) Patienten waren Baricitinib-Responder (7 bDMARD-IR und1 MTX-IR), die Ansprechrate zwischen den beiden Kohorten zeigte jedoch keine statistische

Signifikanz.

Nach vorangegangener Einnahme von Baricitinib wurde ein dosisabhängiger Anstieg dersystemischen Exposition im Rahmen der therapeutischen Dosierung beobachtet. Die Pharmakokinetikist linear abhängig von der Zeit.

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert, wobei die mediane Zeit bis zum mittleren höchsten

Plasmaspiegel (tmax) etwa eine Stunde (Bereich von 0,5 - 3,0 h) und die absolute Bioverfügbarkeitetwa 79 % (CV [Variationskoeffizient] = 3,94 %) beträgt. Eine Nahrungsaufnahme führte zu einer umbis zu 14 % verringerten Exposition, einem Rückgang von Cmax um bis zu 18 % und verzögerte tmaxum 0,5 Stunden. Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten

Wirkung auf die Exposition verbunden.

Das mittlere Verteilungsvolumen nach einer intravenösen Infusion betrug 76 Liter, was auf eine

Verteilung von Baricitinib in das Gewebe hinweist. Baricitinib wird zu etwa 50 % an Plasmaproteinegebunden.

Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei weniger als 10 % derverabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen. Im Plasma konnten keine Metabolitenquantifiziert werden. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend alsunveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. Nur vierunwesentliche oxidative Metaboliten wurden identifiziert (3 im Urin, 1 in den Faeces), was ungefähr5 % bzw. 1 % der Dosis ausmacht. In vitro ist Baricitinib ein Substrat für CYP3A4, OAT3, Pgp,

BCRP und MATE2-K und könnte ein klinisch relevanter Inhibitor des Transporters OCT1 sein (siehe

Abschnitt 4.5). Baricitinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Transporter

OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 und MATE2-K.

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittelsglomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K. In einerklinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urineliminiert, während etwa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden.

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis betrugen 9,42 l/Std (CV = 34,3 %) und 12,5 Stunden (CV = 27,4 %). Bei Patienten mitrheumatoider Arthritis sind Cmax und AUC im Steady State um jeweils das 1,4- bzw. 2,0-fache höherals bei Gesunden.

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit bei Patienten mit atopischer

Dermatitis betrug 11,2 l/Std (CV = 33,0 %) bzw. 12,9 Std (CV = 36,0 %). Bei Patienten mit atopischer

Dermatitis sind Cmax und AUC im Steady State jeweils das 0,8-fache von jenen Werten bei Patientenmit rheumatoider Arthritis.

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit bei Patienten mit Alopecia areatabetrug 11,0 l/Std (CV = 36,0 %) bzw. 15,8 Std (CV = 35,0 %). Bei Patienten mit Alopecia areatabetragen Cmax und AUC im Steady State jeweils das 0,9-fache von jenen Werten bei Patienten mitrheumatoider Arthritis.

Es zeigte sich, dass die Nierenfunktion die Baricitinib-Exposition signifikant beeinflusst. Die mittleren

Verhältnisse von AUC bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionseinschränkung zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,41 (90 % CI: 1,15 - 1,74) und 2,22 (90 % CI: 1,81-2,73). Die mittleren Verhältnisse von Cmax bei Patienten mit leichter bis moderater

Nierenfunktionseinschränkung zu Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,16 (90 %

CI: 0,92-1,45) und 1,46 (90 % CI: 1,17-1,83). Siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionseinschränkung gab es keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Die Anwendung von Baricitinib bei Patienten mitschwerer Leberfunktionseinschränkung wurde nicht untersucht.

Ein Alter von ≥ 65 Jahren oder ≥ 75 Jahren hat keinen Einfluss auf die Baricitinib-Exposition (Cmaxund AUC).

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die Halbwertszeit bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren betrug 8 bis9 Stunden.

Exposition bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von < 30 kg und ≥ 30 kg: Bei Patienten< 30 kg mit einem Durchschnittsalter von 8,1 Jahren (Spanne 2,0 - 16,0 Jahre) betrug der Mittelwertfür AUC 381 h*ng/ml (CV = 76 %) und für Cmax . 62,1 ng/ml (CV = 39 %). Bei Patienten ≥ 30 kg miteinem Durchschnittsalter von 14,1 (Spanne 9,0 - 17,0 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC438 h*ng/ml (CV = 68 %) und für Cmax 60,7 ng/ml (CV = 30 %).

Exposition bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 10 bis < 20 kg und 20 bis < 30 kg: Bei

Patienten 10 bis < 20 kg mit einem Durchschnittsalter von 5,1 Jahren (Spanne 2,0 - 8,0 Jahre) betrugder Mittelwert für AUC 458 h*ng/ml (CV = 81 %) und für Cmax 77,6 ng/ml (CV = 38 %). Bei

Patienten mit einem Gewicht von 20 bis < 30 kg mit einem Durchschnittsalter von 10,3 Jahren(Spanne 6,0 - 16,0 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 327 h*ng/ml (CV = 66 %) und für Cmax51,2 ng/ml (CV = 22 %).

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten mit atopischer Dermatitis

Die mittlere Halbwertszeit bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren betrug 13 bis18 Stunden.

Exposition bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von < 30 kg und ≥ 30 kg: Bei Patienten< 30 kg mit einem Durchschnittsalter von 6,4 (Spanne 2,0 -11,1 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC404 h*ng/ml (CV = 78%) und für Cmax 60,4 ng/ml (CV = 28%). Bei Patienten ≥ 30 kg mit einem

Durchschnittsalter von 13,5 (Spanne 6,2 - 17,9 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 529 h*ng/ml(CV = 102 %) und für Cmax 57,0 ng/ml (CV = 42 %).

Exposition bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 10 bis < 20 kg und 20 bis < 30 kg: Bei

Patienten mit einem Gewicht von 10 bis < 20 kg mit einem Durchschnittsalter von 4,8 Jahren (Spanne2,0 - 6,9 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 467 h*ng/ml (CV = 80 %) und für Cmax 73,4 ng/ml(CV = 21 %). Bei Patienten mit einem Gewicht von 20 bis < 30 kg mit einem Durchschnittsalter von7,5 Jahren (Spanne 4,8 - 11,1 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 363 h*ng/ml (CV = 72 %) und für

Cmax 52,0 ng/ml (CV = 21 %).

Körpergewicht, Alter, Geschlecht, Rasse und ethnische Herkunft hatten keinen klinisch relevanten

Effekt auf die Pharmakokinetik von Baricitinib bei erwachsenen Patienten. Die mittleren Effekte vonintrinsischen Faktoren auf pharmakokinetische Parameter (AUC und Cmax) lagen generell im inter-individuellen pharmakokinetischen Schwankungsbereich. Es ist daher aufgrund dieser

Patientencharakteristika keine Dosisanpassung erforderlich.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Genotoxizität und zumkanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Eine Reduktion der Lymphozyten, eosinophilen und basophilen Granulozyten sowie eine lymphoide

Depletion von Organen/Geweben des Immunsystems wurden in Mäusen, Ratten und Hundenbeobachtet. Opportunistische Infektionen in Form von Demodikosen (Räude) wurden bei Hunden beiungefähr der 7-fachen humantherapeutischen Exposition beobachtet. Abnahmen der roten

Blutzellparameter wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden bei etwa der 6- bis 36-fachenhumantherapeutischen Exposition beobachtet. Bei einigen Hunden wurde eine Degeneration dersternalen Wachstumsfuge beobachtet, in geringer Häufigkeit und auch bei den Kontrolltieren, aber miteiner dosisabhängigen Wirkung hinsichtlich des Schweregrades. Zurzeit ist nicht bekannt, ob diesklinisch relevant ist.

In reproduktionstoxikologischen Studien bei Ratten und Kaninchen zeigte sich, dass Baricitinib (bei

Exposition von ungefähr der 10- bzw. der 39-fachen humantherapeutischen Exposition) das

Wachstum/Gewicht der Föten reduziert und zu Skelettmissbildungen führt. Bei der 2-fachenhumantherapeutischen Exposition basierend auf der AUC wurden an den Föten keine

Nebenwirkungen beobachtet.

In einer kombinierten Fertilitätsstudie an männlichen/weiblichen Ratten verminderte Baricitinib die

Gesamtpaarungsleistung (verminderte Fertilitäts- und Konzeptionsindizes). Bei weiblichen Rattenzeigte sich eine verminderte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen, vermehrte

Präimplantationsverluste und/oder schädliche Wirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos.

Da weder auf die Spermatogenese (Bewertung mittels Histopathologie) noch auf die Samen/Spermien-

Endpunkte bei männlichen Ratten Effekte festgestellt wurden, war die verminderte

Gesamtpaarungsleistung wahrscheinlich die Folge der Effekte bei weiblichen Tieren.

Baricitinib wurde in der Milch von laktierenden Ratten festgestellt. In einer prä- und postnatalen

Entwicklungsstudie wurden bei der 4- bzw. 21-fachen humantherapeutischen Exposition sowohl einvermindertes Gewicht der Jungtiere als auch eine verringerte postnatale Überlebensrate beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Mannitol (Ph. Eur.)

Eisen(III)-oxid (E172)

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Macrogol

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Olumiant 1 mg Filmtabletten

Polyvinylchlorid/Polyethylen/Polychlortrifluorethylen//Aluminium Blisterpackungen in Umkartonsmit 14 oder 28 Filmtabletten.

Polyvinylchlorid/Aluminium/orientiertes Polyamid//Aluminium perforierte Einzeldosis-

Blisterpackungen in Umkartons mit 28 x 1 Filmtablette.

Olumiant 2 mg und 4 mg Filmtabletten

Polyvinylchlorid/Polyethylen/Polychlortrifluorethylen//Aluminium Blisterpackungen in Umkartonsmit 14, 28, 35, 56, 84 oder 98 Filmtabletten.

Polyvinylchlorid/Aluminium/orientiertes Polyamid//Aluminium perforierte Einzeldosis-

Blisterpackungen in Umkartons mit 28 x 1 oder 84 x 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bei pädiatrischen Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, sollte in

Betracht gezogen werden, die Tabletten in Wasser zu suspendieren. Zum Suspendieren der Tablettesollte ausschließlich Wasser verwendet werden. Es sollte nur die für die Dosis erforderliche Anzahl an

Tabletten suspendiert werden.

- Geben Sie die ganze Tablette in ein Behältnis mit 5-10 ml Wasser von Raumtemperatur undschwenken Sie das Behältnis vorsichtig, um die Tablette zu suspendieren. Es kann bis zu10 Minuten dauern, bis die Tablette zu einer trüben, blassrosa Suspension zerfällt. Es kann zueinem Bodensatz kommen.

- Nachdem die Tablette suspendiert wurde, schwenken Sie das Behältnis erneut vorsichtig undwenden Sie die Suspension dann sofort an.

- Spülen Sie das Behältnis mit 5 bis 10 ml Wasser von Raumtemperatur und wenden Sie dengesamten Inhalt sofort an.

Die in Wasser suspendierte Tablette ist bei Raumtemperatur bis zu 4 Stunden stabil.

Sollte aus irgendeinem Grund nicht die gesamte Suspension angewendet werden, soll keine weitere

Tablette suspendiert und angewendet, sondern bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Niederlande.

Olumiant 1 mg Filmtabletten

EU/1/16/1170/017

EU/1/16/1170/018

EU/1/16/1170/019

Olumiant 2 mg Filmtabletten

EU/1/16/1170/001

EU/1/16/1170/002

EU/1/16/1170/003

EU/1/16/1170/004

EU/1/16/1170/005

EU/1/16/1170/006

EU/1/16/1170/007

EU/1/16/1170/008

Olumiant 4 mg Filmtabletten

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EU/1/16/1170/010

EU/1/16/1170/011

EU/1/16/1170/012

EU/1/16/1170/013

EU/1/16/1170/014

EU/1/16/1170/015

EU/1/16/1170/016

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Februar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. November 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.