OLUMIANT 4mg comprimate filmate ELI LILLY - prospect medicament

Olumiant 1 mg comprimate filmate

Olumiant 2 mg comprimate filmate

Olumiant 4 mg comprimate filmate

Olumiant 1 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține baricitinib 1 mg.

Olumiant 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține baricitinib 2 mg.

Olumiant 4 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține baricitinib 4 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Olumiant 1 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde de culoare roz pal, cu dimensiunea de 6,75 mm, marcate cu 'Lilly” pe o parte și

'1” pe cealaltă parte.

Olumiant 2 mg comprimate filmate

Comprimate ovale de culoare roz deschis, cu dimensiunea 9 x 7,5 mm, marcate cu 'Lilly” pe o parte si

cu '2” pe cealaltă parte.

Olumiant 4 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde de culoare roz mediu, dimensiune de 8,5 mm, marcate cu 'Lilly” pe o parte si cu

'4” pe cealaltă parte.

Comprimatele au o zonă adâncită pe fiecare parte.

Baricitinib este indicat în tratamentul poliartritei reumatoide active moderată până la severă la pacienți

adulți care nu au răspuns adecvat sau care au intoleranță la unul sau mai multe medicamente anti- reumatice modificatoare de boală (DMARDs). Baricitinib poate fi administrat ca monoterapie sau în asociere cu metotrexat (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile privind diferitele combinații).

Baricitinib este indicat în tratamentul dermatitei atopice moderate până la severe la pacienţi adulţi,

copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.

Alopecia areata

Baricitinib este indicat pentru tratamentul alopeciei areata severe la pacienți adulți (vezi pct. 5.1).

Artrita idiopatică juvenilă

Baricitinib este indicat pentru tratamentul artritei idiopatice juvenile active la pacienții cu vârsta de 2

ani și peste care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai multe DMARD convenționale sintetice sau biologice anterioare:

- Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară (poliartrită cu factor reumatoid pozitiv [RF+] sau negativ [RF-] și oligoartrită extinsă),

- Artrita asociată entezitei și

- Artrita psoriazică juvenilă.

Baricitinib poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu metotrexat.

Tratamentul trebuie prescris de medici cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecţiunilor pentru

care acest medicament este indicat.

Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi este

recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de tromboembolism venos (TEV), evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE) și malignitate, pentru pacienții cu vârste de ≥ 65 ani și pentru pacienții cu un istoric de infecții cronice sau recurente (vezi pct. 4.4). O doză de 4 mg o dată pe zi poate fi luată în considerare pentru pacienții care nu au obținut un control adecvat al activității bolii cu doza de 2 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi trebuie să fie luată în calcul pentru pacienții care au obținut un control susținut al activității bolii prin administrarea unei doze de 4 mg odată pe zi și care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1).

Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi este

recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de tromboembolism venos (TEV), evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE) și malignitate, pentru pacienții cu vârste de ≥ 65 ani și pentru pacienții cu un istoric de infecții cronice sau recurente (vezi pct.4.4). O doză de 4 mg o dată pe zi poate fi luată în considerare pentru pacienții care nu au obținut un control adecvat al activității bolii cu doza de 2 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi trebuie să fie luată în calcul pentru pacienții care au obținut un control susținut al activității bolii prin administrarea unei doze de 4 mg odată pe zi și care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1).

Baricitinib poate fi utilizat cu sau fără corticosteroizi topici. Eficacitatea baricitinib poate fi

amplificată prin administrarea în asociere cu corticosteroizi topici (vezi pct. 5.1). Inhibitorii de calcineurină topici pot fi utilizaţi, dar se recomandă aplicarea acestora doar în zonele sensibile cum sunt faţa, gâtul, zonele intertriginoase şi genitale.

În cazul pacienţilor la care nu se observă niciun beneficiu terapeutic după 8 săptămâni de tratament

trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți (cu vârsta de 2 ani și peste)

Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi pentru pacienții cu greutatea de 30 kg sau

mai mult. Pentru pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 kg și mai puțin de 30 kg, doza recomandată este de 2 mg o dată pe zi. O reducere la jumătate a dozei trebuie luată în considerare pentru pacienții care au obținut un control susținut al activității bolii cu doza recomandată și sunt eligibili pentru reducerea dozei.

Baricitinib poate fi utilizat cu sau fără corticosteroizi topici. Pot fi utilizați inhibitori topici ai

calcineurinei, dar ar trebui rezervați numai zonelor sensibile, cum ar fi fața, gâtul, zonele intertriginoase și genitale.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de

beneficiu terapeutic după 8 săptămâni de tratament.

Alopecia areata

Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi este

recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de tromboembolism venos (TEV), evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE) și malignitate, pentru pacienții cu vârste de ≥ 65 ani și pentru pacienții cu antecedente de infecții cronice sau recurente (vezi pct.4.4). O doză de 4 mg o dată pe zi poate fi luată în considerare pentru pacienții care nu au obținut un control adecvat al activității bolii cu doza de 2 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi trebuie avută în vedere pentru pacienții care au obținut un control susținut al bolii prin administrarea unei doze de 4 mg odată pe zi și care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1).

Odată ce s-a obţinut un răspuns stabil, se recomandă continuarea tratamentului timp de cel puţin

câteva luni, pentru a evita recăderea. Raportul risc-beneficiu al tratamentului trebuie reevaluat la intervale regulate, pentru fiecare pacient în parte.

În cazul pacienților la care nu se observă niciun beneficiu terapeutic după 36 săptămâni de tratament

trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Artrita idiopatică juvenilă (copii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani)

Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi pentru pacienții cu greutatea de 30 kg sau

mai mult. Pentru pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 kg și mai puțin de 30 kg, doza recomandată este de 2 mg o dată pe zi.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă niciun beneficiu

terapeutic după 12 săptămâni de tratament.

Iniţierea tratamentului

Tratamentul nu ar trebui prescris pacienților cu un număr absolut de limfocite (ALC) mai mic de 0,5 x

109 celule/l, număr absolut de neutrofile (ANC) mai mic de 1 x 109 celule/l, sau care au o valoare a hemoglobinei mai mică de 8 g/dl. Tratamentul poate fi inițiat odată ce aceste valori se îmbunătățesc, depășind valorile-limită specificate anterior (vezi. pct. 4.4).

La pacienții care iau inhibitori puternici ai transportorului de anioni organici 3 (OAT3), cum ar fi

probenecid sau cu clearance-ul creatininei între 30 și 60 ml/minut, doza recomandată trebuie redusă la jumătate pentru copii și adolescenți, iar doza recomandată este de 2 mg pentru pacienții adulți (vezi pct. 4.5).

Doza recomandată este de 2 mg odată pe zi pentru pacienții adulți cu clearance-ul creatininei între 30

și 60 ml/minut. La copii și adolescenți cu clearance-ul creatininei între 30 și 60 ml/min, doza recomandată de baricitinib trebuie redusă la jumătate. Baricitinib nu este recomandat în cazul pacienților cu clearance-ul creatininei < 30 ml/minut (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

Baricitinib nu este recomandat în cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Experiența clinică în cazul pacienților cu vârsta ≥ 75 ani este foarte limitată.

Copii și adolescenți (cu vârsta sub 2 ani)

Siguranța și eficacitatea baricitinib administrat copiilor cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Nu

există date disponibile. Consultați pct. 4.2 de mai sus pentru informații privind dozele la copii cu vârsta de 2 ani și peste.

Siguranța și eficacitatea baricitinib la copiii cu vârsta sub 18 ani cu alopecia areata nu au fost încă

stabilite. Nu sunt disponibile date.

Baricitinib se administrează o dată pe zi, înainte sau după masă, oricând în timpul zilei.

Administrare alternativă pentru copiii

Pentru pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimate întregi, se poate lua în considerare

dispersarea comprimatelor în apă. Pentru a dispersa comprimatul trebuie folosită doar apă. Trebuie dispersat doar numărul de comprimate necesar pentru doza prescrisă.

Dacă din orice motiv nu se administrează întreaga suspensie, nu dispersați și administrați un alt

comprimat, ci așteptați până la următoarea doză programată.

Pentru instrucţiuni privind dispersarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct 4.6).

Baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate la

pacienți:

- cu vârsta de 65 de ani și peste;

- pacienți cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular (cum ar fi fumătorii actuali sau cu un istoric îndelungat de fumători);

- pacienți cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne actuale sau antecedente de afecțiuni maligne) Utilizarea inhibitorilor JAK la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste

Având în vedere riscul crescut de MACE, afecțiuni maligne, infecții grave și mortalitate de orice

cauză la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, așa cum s-a observat într-un studiu amplu, randomizat, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK), baricitinib trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă nu sunt disponibile alternative adecvate de tratament.

Au fost raportate infecții grave și uneori letale la pacienții cărora li se administrează alți inhibitori

JAK.

În comparație cu tratamentul placebo, baricitinibul este asociat unei rate crescute de infecții, cum ar fi

infecțiile ale tractului respirator superior (vezi pct. 4.8). În studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, asocierea cu metotrexat a rezultat într-o creștere a frecvenței infecțiilor în comparație cu monoterapia cu baricitinib.

Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie luate atent în considerare înainte de inițierea terapiei cu

baricitinib la pacienții cu infecții active, cronice sau recurente (vezi pct. 4.2). Dacă apare o infecție, pacientul trebuie monitorizat atent, iar terapia trebuie întreruptă temporar în cazul în care pacientul nu răspunde la tratamentul standard. Tratamentul poate fi reluat doar după ce infecția este vindecată.

Deoarece vârstnicii și pacienții cu diabet prezintă, în general, o incidență mai mare a infecțiilor,

trebuie luate măsuri de precauție la tratarea pacienților vârstnici și a celor cu diabet. La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

Pacienții trebuie testați pentru tuberculoză (TB) înainte de începerea tratamentului. Baricitinib este

contraindicat pacienților cu TB activă. Trebuie luată în considerare terapia anti-TB înainte de inițierea tratamentului în cazul pacienților cu TB latentă netratată anterior.

Numărul absolut al neutrofilelor (ANC) < 1 x 109 celule/l, numărul absolut al limfocitelor (ALC) < 0,5

x 109 celule/l și hemoglobina < 8 g/dl au fost raportate în studiile clinice.

Tratamentul nu trebuie inițiat sau ar trebui întrerupt temporar în cazul pacienților cu ANC < 1 x 109

celule/l, ALC < 0,5 x 109 celule/l sau hemoglobina < 8 g/dl observate în timpul managementului de rutină al pacienților (vezi pct. 4.2).

Riscul de limfocitoză este sporit în cazul pacienților vârstnici care suferă de poliartrită reumatoidă. Au

fost raportate cazuri rare de tulburări limfoproliferative.

Reactivarea virală

Reactivarea virală, inclusiv cazurile de reactivare a virusului herpes (de exemplu, herpes zoster, herpes

simplex), a fost raportată în studiile clinice (vezi pct. 4.8). În studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, virusul herpes zoster a fost raportat mai frecvent în rândul pacienților ≥ 65 ani care au fost tratați anterior cu medicamente DMARD biologice și convenționale sintetice. Dacă pacientul dezvoltă o infecție cu virusul herpes zoster, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la rezolvarea episodului.

Testarea pentru hepatita virală trebuie realizată în conformitate cu ghidurile clinice, înainte de inițierea

terapiei cu baricitinib. Pacienții cu semne de infecție activă cu virusul hepatitei B sau C au fost excluși din studiile clinice. Pacienții ale căror analize au ieșit pozitive pentru anticorpii hepatitei C și negativ pentru ARN viral hepatită C au putut participa la studiile clinice. Pacienții cu anticorpi la antigenul de suprafață al virusului hepatitic B și cu anticorpi la antigenul de bază al virusului hepatitic B, fără antigen de suprafață al virusului hepatitic B, au fost de asemenea incluși în studiile clinice; acești pacienți trebuie monitorizați pentru exprimarea ADN-ului viral hepatitic B (VHB). Dacă este detectat ADN-ul VHB, trebuie consultat un specialist hepatolog pentru a stabili dacă se justifică întreruperea

tratamentului.

Vaccinarea

Nu există date disponibile cu privire la răspunsul față de imunizarea cu vaccinuri cu germeni vii a

pacienților aflați sub tratament cu baricitinib. Imunizarea cu vaccinuri cu germeni vii atenuati în timpul sau imediat înaintea tratamentului cu baricitinib nu este recomandată. Înaintea începerii tratamentului, este important ca toți pacienții și, în mod special, copiii și adolescenții, să fi fost integral imunizați conform ghidurilor de imunizare curente.

Creșteri ale nivelurilor de lipide din sânge, dependente de doză, au fost raportate în cazul pacienților

adulți, copii și adolescenți aflați sub tratament cu baricitinib (vezi pct. 4.8). Creșterile nivelurilor de colesterol - lipoproteine cu densitate mică (LDL) au scăzut până la nivelurile anterioare tratamentului, ca răspuns la terapia cu statine la adulți. La ambele categorii de pacienți, adulți, copii și adolescenți, nivelul lipidelor ar trebui evaluat la aproximativ 12 săptămâni de la inițierea tratamentului, iar apoi managementul pacienților ar trebui realizat în conformitate cu ghidurile clinice internaționale aplicabile hiperlipidemiei.

Creșteri ale transaminazelor hepatice

Au fost raportate creșteri dependente de doză ale nivelelor de alaninaminotransferază (ALT) și aspartat

aminotransferază (AST) din sânge, la pacienți tratați cu baricitinib (vezi pct. 4.8).

Creșteri ale nivelului ALT și AST la ≥ 5 și ≥ 10 x limita superioară a normalului (LSN) au fost

raportate în studiile clinice. În studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, administrarea concomitentă cu metotrexat a rezultat într-o frecvență sporită a creșterilor transaminazelor hepatice prin comparație cu monoterapia cu baricitinib (vezi pct. 4.8).

Dacă se observă creșteri ale ALT sau AST în timpul tratamentului de rutină al pacienților și dacă sunt

suspicionate deteriorări hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la excluderea acestui diagnostic.

Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de tumori cu caracter malign, inclusiv limfom.

Limfomul și alte afecțiuni maligne au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat inhibitori

JAK, inclusiv baricitinib.

Într-un studiu de dimensiuni mari, randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor

JAK) la pacienți cu poliartrită reumatoidă, cu vârsta de 50 de ani și peste, care aveau cel puțin un

factor de risc cardiovascular suplimentar, pentru tofacitinib a fost observată o rată mai mare a afecțiunilor maligne, în mod particular a cancerului pulmonar, a limfomului și a cancerului de piele non-melanom (CPNM), comparativ cu inhibitorii de TNF.

La pacienții cu vârsta peste 65 de ani, pacienții care sunt fumători actuali sau cu istoric îndelungat de

fumător, sau cu alți factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne actuale sau antecedente de afecțiuni maligne), baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative adecvate de tratament.

Se recomandă examinarea periodică a pielii la toți pacienții, în mod particular la cei care prezintă risc

crescut pentru cancer de piele.

Trombolembolism venos

Într-un studiu observațional, retrospectiv, efectuat cu baricitinib la pacienții cu poliartrită reumatoidă,

a fost observată o rată mai mare a evenimentelor tromboembolice venoase (TEV), în comparație cu

pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu de dimensiuni mari, randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor

JAK) la pacienți cu poliartrită reumatoidă, cu vârsta de 50 de ani și peste, care aveau cel puțin un

factor de risc cardiovascular suplimentar, pentru tofacitinib a fost observată o rată mai mare, dependentă de doză, a TEV, inclusiv tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), comparativ cu inhibitorii de TNF.

La pacienții cu factori de risc cardiovascular sau cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (vezi și pct.

4.4 'Evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE)” și 'Afecțiuni maligne”) baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative adecvate de tratament.

La pacienții cu factori de risc de TEV cunoscuți, alții decât factorii de risc cardiovascular sau factorii

de risc pentru afecțiuni maligne, baricitinib trebuie administrat cu precauție, factorii de risc de TEV, alții decât factorii de risc cardiovasculari sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne, includ TEV în antecedente, pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore, imobilizare, utilizarea de contraceptive hormonale combinate sau de terapie de substituție hormonală și tulburare de coagulare ereditară.

Pacienții trebuie reevaluați periodic în timpul tratamentului cu baricitinib, pentru a monitoriza

modificările riscului de TEV.

Se evaluează prompt pacienții cu semne și simptome de TEV și se întrerupe tratamentul cu baricitinib

la pacienții cu suspiciune de TEV, indiferent de doză sau indicație.

Evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE)

Într-un studiu observațional, retrospectiv, efectuat cu baricitinib la pacienții cu poliartrită reumatoidă,

a fost observată o rată mai mare de MACE, în comparație cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF.

Într-un studiu de dimensiuni mari randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor

JAK) la pacienții cu artrită reumatoidă de 50 de ani și peste, cu cel puțin un factor de risc

cardiovascular suplimentar, pentru tofacitinib a fost observată o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare adverse majore (MACE), definită ca deces cardiovascular, infarct miocardic (IM) non- letal și accident vascular cerebral non-letal, în comparație cu inhibitorii TNF.

Prin urmare, la pacienții cu vârsta peste 65 de ani, la pacienții care sunt fumători actuali sau cu istoric

îndelungat de fumător și la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular, baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative adecvate de tratament.

Tabelul 1. Ghid privind analizele de laborator și rezultatele acestora

Analiza de

Acțiunea Instrucțiuni de monitorizare

laborator 12 săptămâni de la inițierea Pacienții trebuie tratați în

tratamentului și apoi în Parametrii conformitate cu ghidurile clinice

conformitate cu ghidurile clinice lipidelor internaționale aplicabile internaționale aplicabile hiperlipidemiei hiperlipidemiei Numărul Tratamentul trebuie întrerupt dacă

absolut de ANC < 1 x 109 celule/l și poate fi neutrofile reluat după ce ANC crește peste (ANC) această valoare Numărul Tratamentul trebuie întrerupt dacă

absolut de ALC < 0,5 x 109 celule/l și poate fi limfocite reluat după ce ALC crește peste Înainte de inițierea tratamentului și (ALC) această valoare după în conformitate cu Tratamentul trebuie întrerupt dacă tratamentul de rutină al pacienților

Hemoglobina

Hb < 8 g/dl și poate fi reluat după ce (Hb)

Hb crește peste această valoare

Tratamentul trebuie întrerupt

Transaminazele temporar dacă sunt suspicionate

hepatice deteriorări hepatice induse de medicament Medicamentele imunosupresoare

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu DMARD biologice, medicamente biologice

imunomodulatoare sau alți inhibitori ai kinazei Janus (JAK), dat fiind că nu poate fi exclus riscul de imunosupresie aditivă.

Datele privind utilizarea baricitinibului împreună cu medicamente imunosupresoare puternice, altele

decât metotrexat (de exemplu, azatioprină, tacrolimus, ciclosporină) la pacienţi cu poliartrită reumatoidă și artrită idiopatică juvenilă sunt limitate. Trebuie acordată atenție în cazul utilizării acestor asocieri (vezi pct. 4.5).

Administrarea în asociere cu ciclosporina sau alte medicamente imunosupresoare puternice nu a fost

studiată la pacienţi cu dermatită atopică și alopecia areata şi prin urmare nu este recomandată (vezi pct.

4.5).

În experienţa de după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de hipersensibilitate asociate cu

administrarea de baricitinib. Dacă apare orice reacţie alergică severă sau anafilactică, administrarea trebuie întreruptă imediat.

În studiile clinice și în surse ulterioare punerii pe piață au fost raportate cazuri de diverticulită și

perforație gastrointestinală (vezi pct. 4.8). Baricitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală diverticulară și în special la pacienții care utilizează concomitent, în mod cronic, medicamente asociate cu creșterea riscului de diverticulită: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, corticosteroizi și opioide. Pacienții care se prezintă cu debut nou de semne și simptome abdominale trebuie evaluați prompt pentru identificarea precoce a diverticulitei sau a perforației gastrointestinale.

Hipoglicemie la pacienții tratați pentru diabet

În urma inițierii tratamentului cu inhibitori JAK, inclusiv baricitinib, au fost raportate cazuri de

hipoglicemie la pacienții tratați cu medicamente pentru diabet. Ajustarea dozei de medicamente antidiabetice poate fi necesară în cazul apariției hipoglicemiei.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu

conţine sodiu”.

Administrarea concomitentă cu DMARD biologice, medicamente biologice imunomodulatoare sau

alți inhibitori ai kinazei Janus JAK nu a fost studiată. În poliartrita reumatoidă și artrita idiopatică juvenilă, utilizarea baricitinibului împreună cu medicamente imunosupresoare puternice cum ar fi azatioprina, tacrolimusul sau ciclosporina a fost limitată în studiile clinice și nu poate fi exclus riscul de imunosupresie aditivă. Administrarea în asociere cu ciclosporina sau alte medicamente imunosupresoare puternice nu a fost studiată la pacienţi cu dermatită atopică și alopecia areata şi prin urmare nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Potențialul altor medicamente de a afecta farmacocinetica baricitinibului

In vitro, baricitinibul reprezintă substratul transportatorilor anionici organici (OAT)3, glicoproteina P

(gpP), proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP) și proteina de extrudare multidrog și toxine (MATE)2-K. Într-un studiu de farmacologie clinică, dozajul de probenecid (inhibitor al OAT3 cu potențial puternic de inhibare) a rezultat într-o creștere aproximativ dublă a ASC(0-∞) fără modificări în valorile tmax sau Cmax ale baricitinib. În consecință, doza recomandată de baricitinib trebuie redusă la jumătate pentru pacienții aflați sub tratament cu inhibitori de OAT3 cu potențial puternic de inhibare, cum este probenecidul (vezi pct. 4.2). Nu a fost efectuat niciun studiu de farmacologie clinică pentru inhibitorii de OAT3 cu potențial de inhibare mai slab. Promedicamentul leflunomidă se transformă rapid în teriflunomidă care este un inhibitor slab de OAT3 și astfel poate conduce la o creștere a expunerii la baricitinib. Dat fiind că nu au fost efectuate studii dedicate interacțiunii dintre acestea, trebuie acordată atenție când se utilizează leflunomida sau teriflunomida concomitent cu baricitinib.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor de OAT3 ibuprofenului și diclofenacului va determina

creșterea expunerii la baricitinib, totuși potențialul lor de inhibare a OAT3 este mai mic decât al probenecidului și deci nu este de așteptat să apară o interacțiune relevană clinic. Administrarea concomitentă a baricitinibului cu ciclosporină (inhibitor al gpP/BCRP) sau metotrexat (substrat al mai multor transportatori, inclusiv OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 și MRP4) nu a rezultat în efecte clinice semnificative asupra expunerii la baricitinib.

Enzimele citocromului P450

In vitro, baricitinib este substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP)3A4 deși mai puțin de 10 % din

doză este metabolizată prin oxidare. În studiile clinice de farmacologie, administrarea concomitentă a baricitinib cu ketoconazol (inhibitor puternic de CYP3A) nu a avut nici un efect clinic semnificative asupra farmaocineticii baricitinibi. Administrarea concomitentă a baricitinib cu fluconazol (inhibitor moderat de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) sau rifampicină (inductor puternic al CYP3A) nu a rezultat în modificări clinice semnificative pentru expunerea la baricitinib.

Agenți de modificare ai pH-ului gastric

Creșterea valorii pH-ului gastric cu omeprazol nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii

la baricitinib.

Potențialul baricitinib de a afecta farmacocinetica altor medicamente

In vitro, baricitinibul nu a inhibat OAT1, OAT2, OAT3, transportatorul cationic organic (OCT) 2,

OATP1B1, OATP1B3, BCRP și MATE1 și MATE2-K la concentrații relevante clinic. Baricitinibul

poate fi un inhibitor relevant clinic al OCT1, cu toate acestea în prezent nu există substrate selective cunoscute de OCT1 pentru care ar putea fi prognozate interacțiuni clinice semnificative. Studiile clinice de farmacologie nu au relevat efecte clinice semnificative privind expunerea când baricitinib a fost administrat concomitent cu digoxina (substrat gpP) sau metotrexat (substrat al mai multor transportatori).

Enzimele citocromului P450

În studiile clinice de farmacologie, administrarea concomitentă a baricitinib cu substrate ale CYP3A,

și anume simvastatin, etinilestradiol sau levonorgestrel nu a rezultat în modificări semnificative clinic pentru farmacocinetica acestor medicamente.

Calea de semnalizate JAK/STAT s-a demonstrat că este implicată în adeziunea celulară și polaritatea

celulară care pot afecta dezvoltarea timpurie a embrionului. Nu există date adecvate privind administrarea baricitinibului la femeile gravide. Studiile la animale au relevat toxicitate pentru funcția de reproducere (vezi pct. 5.3). Baricitinibul a avut efect teratogen la șobolan și iepure. Studiile la animale au indicat faptul că baricitinibul poate avea un efect advers asupra dezvoltării osoase in utero, în cazul administrării în doze mari.

Baricitinib este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să

utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul și cel puțin 1 săptămână după terminarea tratamentului. Dacă o pacientă rămâne gravidă în timp ce se află sub tratament cu baricitinib, viitorii părinți trebuie informați imediat cu privire la potențialul risc pentru făt.

Nu se cunoaște dacă baricitinibul/metaboliții sunt excretați în laptele matern. Datele

farmacodinamice/toxicologice disponibile cu privire la animale au relevat excreția baricitinibîn lapte (vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/bebeluși, medicamentul baricitinib fiind contraindicat în

timpul alăptării. Trebuie luată o decizie dacă să se întrerupă alăptarea sau tratamentul, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

Studiile la animale au sugerat faptul că tratamentul cu baricitinib are potențialul de a scade fertilitatea

femelelor aflate sub tratament, dar nu are efect asupra spermatogenezei masculilor (vezi pct. 5.3).

Baricitinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse induse de medicament raportate cel mai frecvent au fost reprezentate de creșterea

nivelului colesterolului LDL (26,0 %), infecții ale tractului respirator superior (16,9 %), cefalee (5,2 %), herpes simplex (3,2 %) și infecții ale tractului urinar (2,9 %). La pacienții cu poliartrita reumatoidă au fost raportate, mai puțin frecvent, cazuri grave de pneumonie și herpes zoster.

Estimarea frecvenței: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente

(≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000). Frecvenţele prezentate în tabelul 2 sunt bazate pe datele integrate din studiile clinice la adulți și/sau din raportările de după punerea pe piață pentru poliartrita reumatoidă, dermatita atopică și alopecia areata, cu excepţia cazurilor în care se specifică altfel; acolo unde există diferenţe notabile de frecvenţă între indicații, acestea sunt prezentate în notele de subsol ale tabelului.

Tabelul 2. Reacții adverse

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

sisteme și organe Infecții și Infecții ale tractului Herpes zosterb

infestări respirator superior Herpes simplex Gastroenterită

Pneumonied

Foliculităg

Tulburări Trombocitoză >600 x 109 Neutropenie <1 x 109

hematologice și celule/la, d celule/la limfatice Tulburări ale Edem facial, sistemului Urticarie imunitar

Tulburări Hipercolesterolemiea Hipertrigliceridemiea

metabolice și de nutriție Tulburări ale Cefalee

sistemului nervos Tulburări Tromboză venoasă

vasculare profundăb Tulburări Embolism pulmonarf

respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări Greațăd Diverticulită

gastrointestinale Durere abdominalăd Tulburări ALT crescut ≥3 x LSNa, d AST crescut ≥3 x LSNa,e

hepatobiliare Afecțiuni Erupție cutanată

cutanate și ale tranzitorie țesutului Acneec subcutanat Analize de Creatinfosfokinază Creștere în greutate

laborator crescută >5 x LSNa, c a Include modificări detectate în timpul monitorizării determinărilor de laborator (vezi textul de mai

jos).

b Frecvenţa cazurilor de herpes zoster și tromboză venoasă profundă se bazează pe studiile clinice

pentru poliartrita reumatoidă.

c În cadrul studiilor privind poliartrita reumatoidă, apariția cazurilor de acnee și creștere a

creatinfosfokinazei > 5 x LSN a fost mai puţin frecventă.

d În cadrul studiilor privind dermatita atopică, apariția cazurilor de greață și ALT crescut ≥3 x LSN a

fost mai puţin frecventă. În cadrul studiilor privind alopecia areata, apariția cazurilor de durere abdominală a fost mai puțin frecventă. În cadrul studiilor privind dermatita atopică și alopecia areata, apariția cazurilor de pneumonie și trombocitoză >600 x 109 celule/l a fost mai puțin frecventă.

e În cadrul studiilor privind alopecia areata, apariția cazurilor de ALT crescut ≥3 x LSN a fost mai

puțin frecventă.

f Frecvența cazurilor de embolie pulmonară se bazează pe studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă

și dermatită atopică. g Foliculita a fost observată în studiile clinice cu alopecia areata. De obicei, a fost localizată în regiunea scalpului asociată cu recreșterea părului.

În cadrul studiilor clinice privind poliartrita reumatoidă, la pacienţii netrataţi anterior, pe o perioadă de

52 săptămâni, frecvența grețurilor a fost mai mare pentru administrarea concomitentă a metotrexat și baricitinib (9,3 %) în comparație cu monoterapia cu metotrexat (6,2 %) sau monoterapia cu baricitinib (4,4 %). Din datele integrate din studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă, dermatita atopică și alopecia areata greaţa a apărut cel mai frecvent în primele 2 săptămâni de tratament.

Cazurile de durere abdominală au fost în general de severitate uşoară, au avut un caracter temporar, nu

s-au asociat cu tulburări gastro-intestinale infecţioase sau inflamatorii și nu au condus la întreruperea tratamentului.

Conform datelor integrate din studiile clinice privind poliartrita reumatoidă ,dermatita atopică și

alopecia areata din punctul de vedere al severității, majoritatea infecțiilor au fost ușoare până la moderate. În studiile clinice care au inclus ambele doze, infecțiile au fost raportate la 31,0 %, 25,7 % și 26,7 % dintre pacienții din grupurile tratate cu 4 mg, 2 mg, respectiv cu placebo. În cadrul studiilor privind poliartrita reumatoidă, administrarea concomitentă cu metotrexat a determinat creșterea frecvenței infecțiilor, comparativ cu administrarea baricitinib în monoterapie. Apariția cazurilor de herpes zoster a fost frecventă în poliartrita reumatoidă, foarte rară în dermatita atopică și mai puțin frecventă în alopecia areata. În cadrul studiilor privind dermatita atopică, au existat mai puţine cazuri de infecţie care a necesitat tratament cu antibiotice în grupul tratat cu baricitinib decât în cel cu administrare de placebo.

Rata infecțiilor grave în cazul baricitinib a fost similară cu placebo. Rata infecțiilor grave a rămas

stabilă pe durata expunerii pe termen lung. Rata generală de incidență a infecțiilor grave în cadrul studiilor clinice a fost de 3,2 per 100 pacient-ani în poliartrita reumatoidă, 2,1 în dermatita atopică și 0,8 în alopecia areata. Cazurile grave de pneumonie și herpes zoster au fost mai puțin frecvente la pacienții cu poliartrita reumatoidă.

Creșteri ale nivelului transaminazelor hepatice

În cadrul studiilor de extensie, au fost raportate creșteri dependente de doză ale

alaninaminotransferazei (ALT) și aspartataminotransaminazei (AST) și după săptămâna 16. Creșterea nivelului ALT/AST a rămas stabilă în timp. Cazurile de creşteri ale transaminazelor hepatice de ≥ 3 x limita superioară a normalului (LSN) au fost în majoritate asimptomatice şi temporare.

În cazul pacienților cu poliartrita reumatoidă, administrarea concomitentă a baricitinib cu

medicamente potențial hepatotoxice, cum este metotrexatul, a rezultat în creșterea frecvenței acestor măriri de niveluri.

Creșteri ale nivelului lipidelor

Conform datelor integrate din studiile clinice privind poliartrita reumatoidă, dermatita atopică și

alopecia areata, tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale nivelului lipidelor, inclusiv colesterol total, trigliceride, colesterol LDL și colesterol lipoproteină de densitate mare (HDL). Nu au existat modificări în raportul LDL/HDL. Creșterile au fost observate la 12 săptămâni si au rămas stabile de atunci la o valoare mai mare decât valoarea de referință, inclusiv în cadrul extensiei pe termen lung ale studiului privind poliartrita reumatoidă. Valorile totale medii ale colesterolului şi cele ale colesterolului LDL au crescut până în săptămâna 52 la pacienții cu dermatită atopică și alopecia areata. În studiile clinice privind poliartrita reumatoidă, tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu o creștere a trigliceridelor dependentă de doză. Nu s-au înregistrat creșteri ale nivelurilor trigliceridelor în studiile clinice privind dermatita atopică și alopecia areata.

Nivelurile crescute de colesterol LDL au scăzut la nivelurile existente anterior tratamentului ca

răspuns la terapia cu statină.

Creatin fosfokinaza (CPK)

Tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale CPK. Valorile medii ale

CPK au fost crescute la săptămâna 4 și au rămas de atunci la o valoare mai mare decât valoarea de

referință. În toate indicațiile, cele mai multe cazuri de creșteri > 5 x limita superioară a normalului (LSN) ale CPK au fost tranzitorii și nu au necesitat întreruperea tratamentului.

În studiile clinice nu s-au confirmat cazuri de rabdomioliză.

Tiparul și incidența scăderilor numărului de neutrofile au rămas stabile la o valoare mai mică decât

valoarea de referință, la 4 săptămâni. Nu s-a evidențiat o relație clară între neutropenie și apariția infecțiilor grave. Cu toate acestea, în studiile clinice, tratamentul a fost întrerupt ca răspuns la ANC < 1 x 109 celule/l.

Trombocitoza

Au fost observate creșteri dependente de doză ale numărului de trombocite și acestea au rămas stabile

de atunci la o valoare mai mare decât valoarea de referință.

Artrita idiopatică juvenilăUn total de 220 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani au fost

expuși la orice doză de baricitinib în cadrul programului de studii clinice privind artrita idiopatică juvenilă, reprezentând 326 de pacienți-ani expunere.

La copii și adolescenți tratați cu baricitinib în perioada de întrerupere randomizată, dublu-orb,

controlată cu placebo din studiul clinic privind artrita idiopatică juvenilă (n=82), cefaleea a fost foarte frecventă (11 %), neutropenia < 1000 celule/mm3 a fost frecventă (2,4 %, un pacient) iar embolia pulmonară a fost frecventă (1,2 %, un pacient).

Dermatita atopică pediatrică

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele de siguranță ale studiului de fază III

BREEZE-AD-PEDS în care 466 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani au primit orice doză de

baricitinib. În general, profilul de siguranță la acești pacienți a fost comparabil cu cel observat la populația adultă. Neutropenia (< 1 x 109 celule/l) a fost mai frecventă (1,7%) comparativ cu adulții.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Dozele unice de maxim 40 mg și dozele multiple de maxim 20 mg zilnic timp de 10 zile au fost

administrate pacienților adulți în studiile clinice fără toxicitate care să afecteze doza. Nu au fost identificate toxicități specifice. Datele farmacocinetice pentru doza unică de 40 mg la voluntarii sănătoși au indicat faptul că peste 90 % din dozele administrate se așteaptă să fie eliminate în termen de 24 ore. În cazul unei supradoze, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat din punctul de vedere al semnelor și simptomelor de reacții adverse. Pacienții are au dezvoltat reacții adverse ar trebuie să beneficieze de tratament adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresori, imunosupresori selectivi, codul ATC: L04AF02

Baricitinibul este un inhibitor selectiv și reversibil al kinazei Janus (JAK)1 și JAK2. În probele de

enzime izolate, baricitinib a inhibat activitățile JAK1, JAK2, tirozin-kinazei 2 și JAK3 cu valori IC50 de 5,9, 5,7, 53 și > 400 nM, respectiv.

Kinazele Janus (JAK) sunt enzime care transformă semnalele intracelulare din receptori celulari de

suprafață pentru mai multe citokine și factori de creștere implicați în hematopoieză, inflamație și funcția imună. În calea semnalelor intracelulare, protein kinazele Janus fosforilează și activează transductorii de semnal și activatorii transcrierii (STAT), care activează expresia genelor din celulă.

Baricitinibul modulează aceste căi de semnalizare prin inhibarea parțială a activității enzimatice JAK1

și JAK2, reducând astfel fosforilarea și activarea proteinelor STAT.

Inhibarea fosforilării STAT3 indusă de citokina IL-6

Administrarea baricitinibului a rezultat în inhibarea dependentă de doză a fosforilării STAT3 indusă

de citokina IL-6 în sângele integral al subiecților sănătoși, cu inhibarea maximă observată la 2 ore după luarea dozei și revenirea aproape de valoarea de referință la 24 de ore.

Imunoglobulinele

Valorile serice medii IgG, IgM și IgA au scăzut la 12 săptămâni după începerea tratamentului și au

rămas stabile la o valoare mai mică decât valoarea de referință timp de cel puțin 104 săptămâni. În cazul celor mai mulți pacienți, modificări ale imunoglobulinelor s-au observat în intervalul normal de referință.

Limfocitele

Numărul mediu absolut al limfocitelor a crescut la 1 săptămână după începerea tratamentului, a revenit

la valoarea de referință până în săptămâna 24 și apoi a rămas stabil timp de cel puțin 104 săptămâni. În cazul celor mai mulți pacienți, modificări ale numărului de limfocite s-au observat în intervalul normal de referință.

Proteina C-reactivă

În cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă, scăderi ale proteinei serice C-reactive (CRP) s-au

observat chiar și la 1 săptămână după începerea tratamentului și s-au menținut pe întreaga perioadă de administrare a dozei.

Creatinina

În studiile clinice, baricitinib a indus o creștere medie a nivelurilor de creatinină serică la 3,8 µmol/l

după două săptămâni de tratament, aceste niveluri rămânând apoi stabile. Acest fapt se poate datora inhibării secreției creatininei determinate de baricitinib în tubii renali. În consecință, estimările ratei de filtrare glomerulare bazate pe creatinina serică pot fi ușor reduse, fără pierderea reală a funcției renale sau apariția unor evenimente adverse renale. În alopecia areata, nivelul mediu al creatininei serice a continuat să crească până la săptămâna 52. La pacienţii cu dermatită atopică și alopecia areata, baricitinib a fost asociat cu o scădere a valorilor cistatinei C (utilizată, de asemenea, pentru estimarea ratei de filtrare glomerulară) în săptămâna 4, fără a se mai observa alte scăderi ulterioare.

Studii in vitro pe modele de piele

Într-un studiu in vitro pe model de piele umană tratat cu citokine proinflamatorii (mai exact, IL-4,

IL-13, IL-31), baricitinib a redus nivelul de expresie al keratinocitelor pSTAT3 la nivel epidermic şi a

crescut nivelul de expresie al filagrinei, o proteină constitutivă a barierei epidermului cu rol în patogeneza dermatitei atopice.

Influența baricitinib asupra răspunsului umoral la vaccinuri inactivate a fost evaluată la 106 pacienți cu

poliartrită reumatoidă aflați în tratament cronic cu baricitinib 2 sau 4 mg, care au primit vaccin inactivat pneumococic sau antitetanus. Majoritatea pacienților (n = 94) au fost tratați concomitent cu metotrexat.

La nivelul populației totale, vaccinarea pneumococică a condus la răspuns imun IgG satisfăcător la 68%

(IÎ 95%: 58,4%, 76,2%) dintre pacienți. La vaccinarea antitetanus, s-a obținut un răspuns imun IgG satisfăcător la 43,1 % (IÎ 95 %: 34,%, 52,8 %) dintre pacienți.

Eficacitatea și siguranța administrării o dată pe zi a baricitinib a fost evaluată în 4 studii multicentrice,

randomizate, dublu-orb, de fază III, realizate pe pacienți adulți diagnosticați cu poliartrită reumatoidă activă de nivel moderat până la sever, în conformitate cu criteriile ACR/EULAR 2010 (Tabelul 3).

Prezența a minim 6 articulații sensibile și a 6 articulații inflamate a fost necesară ca referință. Toți

pacienții care au încheiat aceste studii au fost eligibili să se înscrie într-o extensie a studiului cu tratament adițional până la 7 ani.

Tabelul 3. Rezumatul studiilor clinice

Denumirea Populație Brațe de tratament Rezumatul rezultatelor cheie

studiului (Număr) (Durata) RA-BEGIN Netratați * Baricitinib 4 mg QD * Parametrul principal: ACR20 în săptămâna (52 anterior cu * Baricitinib 4 mg QD + MTX 24 săptămâni) MTX1

* MTX * Funcția fizică (HAQ-DI) (584) * Progresie radiografică (mTSS) * Activitate scăzută a bolii și remisie (SDAI) RA-BEAM MTX-IR2 * Baricitinib 4 mg QD * Parametrul principal: ACR20 în săptămâna (52 (1305) * Adalimumab 40 mg SC Q2W 12 săptămâni) * Placebo * Funcția fizică (HAQ-DI)

* Progresie radiografică (mTSS) Toți pacienții cu administrare MTX * Activitate scăzută a bolii și remisiune

(SDAI)

* Articulații rigide dimineața RA-BUILD cDMARD-IR3 * Baricitinib 4 mg QD * Parametrul principal: ACR20 în săptămâna (24 (684) * Baricitinib 2 mg QD 12 săptămâni) * Placebo * Funcția fizică (HAQ-DI)

* Activitate scăzută a bolii și remisiune Cu administrare cDMARD5 dacă (SDAI)

starea era stabilă cu cDMARD la * Progresie radiografică (mTSS) înscrierea în studiu * Articulații rigide dimineața RA- TNF-IR4 * Baricitinib 4 mg QD * Parametrul principal: ACR20 în săptămâna

BEACON (527) * Baricitinib 2 mg QD 12 (24 * Placebo * Funcția fizică (HAQ-DI) săptămâni) * Activitate scăzută a bolii și remisiune

Cu administrare cDMARD5 (SDAI)

Abrevieri: IR=cu răspuns inadecvat; QD = o dată pe zi; Q2W = O dată la 2 săptămâni; SC =

Subcutanat; ACR = American College of Rheumatology (Colegiul American de Reumatologie); SDAI

= Indice Simplificat de Activitate a Bolii; HAQ-DI = Chestionar de evaluare a stării de sănătate - Indice de dizabilitate; mTSS = Scor Sharp Total modificat 1 Pacienții cărora li s-a administrat mai puțin de 3 doze de Metotrexat (MTX); netratați anterior cu alte DMARD convenționale sau biologice 2 Pacienții care au prezentat răspuns inadecvat la MTX (+/- alte cDMARD); naivi biologic

3 Pacienții care au prezentat răspuns inadecvat sau intoleranță la ≥ 1 cDMARD; naivi biologic 4 Pacienții care au prezentat răspuns inadecvat sau intoleranță la ≥ 1 bDMARD; inclusiv cel puțin un inhibitor TNF 5 Cele mai des întâlnite administrări concomitente de cDMARD au inclus MTX, hidroxiclorochina, leflunomida și sulfasalazina.

În toate studiile, pacienții tratați cu baricitinib 4 mg odată pe zi au avut un răspuns ACR20, ACR50 și

ACR70 statistic semnificativ mai ridicat la 12 săptămâni în comparație cu placebo, metotrexat (MTX)

sau adalimumab (Tabelul 4). Timpul până la instalarea eficacității a fost scurt în toate rezultatele cu răspunsuri semnificativ mai mari observate chiar și la 1 săptămână. Rate de răspuns continuu și durabil au fost observate, cu răspunsurile ACR20/50/70 menținându-se timp de minim 2 ani, inclusiv în studiul extins pe termen lung.

Tratamentul cu baricitinib 4 mg, singur sau în combinație cu cDMARD, a rezultat în îmbunătățiri

semnificative pentru toate componentele individuale ACR, inclusiv pentru numărul articulațiilor sensibile și inflamate, evaluările globale ale pacientului și medicului, HAQ-DI, evaluarea durerii și CRP, în comparație cu placebo sau monoterapia cu MTX sau adalimumab.

Nu au fost observate diferențe relevante privind eficacitatea și siguranța în subgrupurile definite de

tipurile de DMARD coadministrate în combinație cu baricitinib.

Remisiunea și activitatea scăzută a bolii

O proporție semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de pacienți tratați cu baricitinib 4 mg

în comparație cu placebo sau MTX a ajuns la remisiune (SDAI  3,3 și CDAI  2,8) sau o activitate scăzută a bolii sau remisiune (DAS28-ESR sau DAS28-hsCRP  3,2 și DAS28-ESR sau DAS28-hsCRP < 2,6) în săptămânile 12 și 24 (Tabelul 4).

Rate mai mari ale remisiunii în comparație cu placebo au fost observate chiar din săptămâna 4. Ratele

de remisiune și activitate scăzută a bolii s-au menținut timp de minim 2 ani. Datele din studiul de extensie pe termen lung până la 6 ani de urmărire indică rate durabile de activitate joasă/remisiune a bolii.

Tabelul 4: Răspuns, Remisiune și Funcție fizică

Studiul RA-BEGIN

RA-BEAM RA-BUILD RA-BEACON

Pacienți netratați

Pacienți MTX-IR Pacienți cDMARD-IR Pacienți TNF-IR

anterior cu MTX Grupul de MTX BARI BARI PBO BARI ADA PBO BARI BARI 4 PBO BARI 2 BARI

tratament 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg 2 mg mg mg 4 mg + MTX Q2W N 210 159 215 488 487 330 228 229 227 176 174 177

ACR20:

Săptămâna 59 % 79 %*** 77 %*** 40 % 70 %***† 61 %*** 39 % 66 %*** 62 %*** 27 % 49 %*** 55 %***

Săptămâna 62 % 77 %** 78 %*** 37 % 74 %***† 66 %*** 42 % 61 %*** 65 %*** 27 % 45 %*** 46 %***

Săptămâna 56 % 73 %*** 73 %*** 71 %†† 62 %

ACR50:

Săptămâna 33 % 55 %*** 60 %*** 17 % 45 %***†† 35 %*** 13 % 33 %*** 34 %*** 8 % 20 %** 28 %***

Săptămâna 43 % 60 %** 63 %*** 19 % 51 %*** 45 %*** 21 % 41 %*** 44 %*** 13 % 23 %* 29 %***

Săptămâna 38 % 57 %*** 62 %*** 56 %† 47 %

ACR70:

Săptămâna 16 % 31 %*** 34 %*** 5 % 19 %***† 13 %*** 3 % 18 %*** 18 %*** 2 % 13 %*** 11 %**

Săptămâna 21 % 42 %*** 40 %*** 8 % 30 %***† 22 %*** 8 % 25 %*** 24 %*** 3 % 13 %*** 17 %***

Săptămâna 25 % 42 %*** 46 %*** 37 % 31 %

DAS28-hsCRP  3,2:

Săptămâna 30 % 47 %*** 56 %*** 14 % 44 %***†† 35 %*** 17 % 36 %*** 39 %*** 9 % 24 %*** 32 %***

Săptămâna 38 % 57 %*** 60 %*** 19 % 52 %*** 48 %*** 24 % 46 %*** 52 %*** 11 % 20 %* 33 %***

Săptămâna 38 % 57 %*** 63 %*** 56 %† 48 %

SDAI  3,3:

Săptămâna 6 % 14 %* 20 %*** 2 % 8 %*** 7 %*** 1 % 9 %*** 9 %*** 2 % 2 % 5 %

Săptămâna 10 % 22 %** 23 %*** 3 % 16 %*** 14 %*** 4 % 17 %*** 15 %*** 2 % 5 % 9 %**

Săptămâna 13 % 25 %** 30 %*** 23 % 18 %

CDAI  2.8:

Săptămâna 7 % 14 %* 19 %*** 2 % 8 %*** 7 %** 2 % 10 %*** 9 %*** 2 % 3 % 6 %

Săptămâna 11 % 21 %** 22 %** 4 % 16 %*** 12 %*** 4 % 15 %*** 15 %*** 3 % 5 % 9 %*

Săptămâna 16 % 25 %* 28 %** 22 % 18 %

HAQ-DI Diferența minimă importantă clinic (scădere a scorului HAQ-DI la ≥ 0,30):

Săptămâna 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % 60 %*** 56 %** 35 % 48 %* 54 %***

Săptămâna 66 % 77 %* 74 % 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % 58 %*** 55 %*** 24 % 41 %*** 44 %***

Săptămâna 53 % 65 %* 67 %** 61 % 55 %

Notă: Procentele respondenților în fiecare punct din timp în baza celor randomizați inițial pentru

tratament (N). Pacienții care au întrerupt tratamentul sau au beneficiat de terapie de salvare au fost considerați drept non-respondenți în continuare.

Abrevieri: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = cu răspuns inadecvat; MTX = metotrexat;

PBO = Placebo

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 față de placebo (față de MTX pentru studiul RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 față de adalimumab Răspunsul radiologic

Efectul medicamentului baricitinib asupra progresiei afectării structurale a articulației a fost evaluat

radiologic în studiile RA-BEGIN, RA-BEAM și RA-BUILD, evaluarea bazându-se pe Scorul Sharp Total modificat (mTSS) și componentele sale, scorul de eroziune și scorul de îngustare a spațiului

articular.

Tratamentul cu baricitinib 4 mg a rezultat în inhibarea statistic semnificativă a progresiei afectării

structurale a articulației (Tabelul 5). Analizele scorurilor de eroziune și îngustare a spațiului articular au fost concordante cu scorurile generale. Procentul pacienților fără progresie radiologica (schimbare mTSS ≤ 0) a fost semnificativ mai mare în cazul baricitinib 4 mg față de placebo în săptămânile 24 și 52.

Tabelul 5. Modificări radiologice

Studiul RA-BEGIN

RA-BEAM RA-BUILD

Pacienți netratați anterior cu

Pacienți MTX-IR Pacienți cDMARD-IR

MTX

Grupul de MTX BARI 4 BARI 4 PBOa BARI 4 ADA PBO BARI 2 BARI 4

tratament mg mg mg 40 mg mg mg + MTX Q2W Scorul Sharp Total Modificat, modificare medie față de valoarea de referință:

Săptămâna ** * *** *** * 0,15

0,6,39 0,29 0,90 0,41 0,33 0,70 0,33 Săptămâna 1,02 0,80 0,40** 1,80 0,71*** 0,60***

Procentul pacienților fără progresie radiograficăb:

Săptămâna 80 % 68 % 76 % 81 %** 70 % 81 %*** 83 %*** 74 % 72 %

Săptămâna 66 % 69 % 80 %** 70 % 79 %** 81 %**

Abrevieri: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = cu răspuns inadecvat; MTX = methotrexate;

PBO = Placebo

a Datele placebo în sãptãmâna 52 au fost derivate utilizând extrapolarea liniarã

b Fãrã progresie definitã ca schimbare mTSS ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 față de placebo (față MTX pentru studiul RA-BEGIN) Rãspunsul funcției fizice și rezultatele privind sãnãtatea

Tratamentul cu baricitinib 4 mg, singur sau în combinație cu cDMARD, a rezultat în îmbunătățirea

semnificativă a funcției fizice (HAQ-DI) și durerii (0-100 scala analog vizuală) prin comparație cu toate celelalte medicamente (placebo, MTX, adalimumab). Îmbunătățiri au fost observate chiar din săptămâna 1 și, în studiile RA-BEGIN și RA-BEAM, acestea s-au menținut până la 52 săptămâni.

În studiile RA-BEAM și RA-BUILD, tratamentul cu baricitinib 4 mg a rezultat într-o îmbunătățire

semnificativă a duratei medii și severității rigidității articulațiilor dimineața în comparație cu placebo sau adalimumab, în conformitate cu evaluarea realizată utilizând jurnalele electronice zilnice ale pacienților.

În toate studiile, pacienții tratați cu baricitinib au raportat îmbunătățiri în calitatea vieții lor,

determinate prin scorul componentei fizice din chestionarul scurt privind sănătatea - Short Form (36) Health Survey (SF-36) - și oboseală măsurată prin scorul Functional Assessment of Chronic Illness

Therapy-Fatigue (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg față de 2 mg

Diferențele de eficacitate dintre dozele de 4 mg și 2 mg au fost notabile în cazul populației cu răspuns

inadecvat (IR) la bDMARD (RA-BEACON), care a relevat îmbunătățiri statistic semnificative ale componentelor ACR pentru numărul articulațiilor inflamate, numărul inflamațiilor sensibile și ESR în cazul dozei de baricitinib 4 mg comparată cu placebo în săptămâna 24 dar nu și în cazul dozei de baricitinib 2 mg comparată cu placebo. În plus, în ambele studii RA-BEACON și RA-BUILD, instalarea eficacității s-a petrecut mai rapid și amplitudinea efectului a fost în general mai mare în cazul dozei de 4 mg față de doza de 2 mg.

În extinderea studiului pe termen lung, pacienții din studiile RA-BEAM, RA-BUILD și RA-BEACON

pacienții care au ajuns la o activitate scăzută a bolii și remisiune susținută (CDAI ≤ 10) după cel puțin 15 luni de tratament cu baricitinib 4 mg odată pe zi, au fost randomizați 1:1 în mod dubu-orb pentru a continua cu doza de 4 mg odată pe zi sau pentru a li se reduce doza la 2 mg odată pe zi. Cei mai mulți pacienți au menținut o activitate scăzută a bolii sau remisiune în baza scorului CDAI:

* În săptămâna 12: 451/498 (91 %) continuând cu 4 mg față de 405/498 (81 %) reducere la 2 mg (p ≤ 0,001)

* În săptămâna 24: 434/498 (87 %) continuând cu 4 mg față de 372/498 (75 %) reducere la 2 mg (p ≤ 0,001)

* În săptămâna 48: 400/498 (80 %) continuând cu 4 mg față de 343/498 (69 %) reducere la 2 mg (p ≤ 0,001)

* În săptămâna 96: 347/494 (70 %) continuând cu 4 mg față de 297/496 (60 %) reducere la 2 mg (p ≤ 0,001) Cei mai mulți pacienți care nu au mai prezentat activitate scăzută a bolii sau remisiune după reducerea

dozei au putut recăpăta controlul asupra bolii când au revenit la doza de 4 mg.

Dermatita atopică la adulți

Eficacitatea şi siguranţa baricitinib în monoterapie sau în asociere cu corticosteroizi topici (CST) au

fost evaluate în 3 studii de fază III, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 16 săptămâni (BREEZE-AD1, -AD2 şi -AD7). Studiile au inclus 1568 de pacienţi cu forme moderate până la severe de dermatită atopică, definită prin scorul de evaluare globală a investigatorului (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3, Indicele de severitate şi extindere a eczemei (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 şi afectare a ≥10 % din suprafaţa corporală (body surface area,

BSA). Pacienţii eligibili au avut vârsta peste 18 ani şi răspuns inadecvat la tratamentul anterior sau

intoleranţă la medicamente cu utilizare topică. Pacienţilor li s-a permis să primească tratament de salvare (care a inclus medicamente topice sau terapie sistemică), moment din care au fost consideraţi non-respondenţi. La momentul inițial al studiului BREEZE-AD7, toți pacienții primeau concomitent și corticosteroizi topici și puteau utiliza și inhibitori de calcineurină topici. Toţi pacienţii care au finalizat aceste studii au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu de extensie pe termen lung (BREEZE AD-3) pentru a continua tratamentul timp de până la 2 ani.

Studiul de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo BREEZE-AD4, a evaluat eficacitatea

baricitinib în asociere cu corticosteroizi topici pentru o perioadă de peste 52 de săptămâni la 463 de pacienţi cu forme moderate până la severe de dermatită atopică care au prezentat eşec sau intoleranţă la tratamentul cu ciclosporină pe cale orală sau pentru care acest tratament era contraindicat.

Caracteristicile iniţiale

În studiile de faza III, placebo controlate (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 și -AD4), 37 % dintre pacienţi

au fost de sex feminin, 64 % au fost de rasă caucaziană, 31 % de rasă asiatică şi 0,6 % de rasă neagră.

În aceste studii, 42 % până la 51% dintre pacienţi au avut scor IGA 4 (dermatită atopică severă) şi 54

% până la 79% dintre pacienţi primiseră tratament sistemic anterior pentru dermatita atopică. Scorul EASI mediu iniţial a fost cuprins între 29,6 și 33,5, scorul mediu săptămânal iniţial pe scala NRS

pentru prurit a fost între 6,5 și 7,1, indicele mediu iniţial DLQI a fost între 13,6 și 14,9 , scorul HADS mediu iniţial pentru depresie a fost 5,0 şi scorul HADS mediu iniţial pentru anxietate a variat între 10,9 și 12,1.

Studiile cu administrare în monoterapie timp de 16 săptămâni (BREEZE-AD1 şi BREEZE-AD2) și cu

administrare în combinație cu CST (BREEZE-AD7) O proporţie semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi la baricitinib 4 mg a obţinut răspuns IGA 0

sau 1 (obiectiv primar), răspuns EASI75 sau o ameliorare cu ≥4 puncte pe scala NRS pentru prurit comparativ cu cei randomizaţi la placebo, în săptămâna 16 (tabelul 6). Figura 1 arată modificarea medie procentuală față de momentul inițial a scorului EASI până la săptămâna 16.

O proporţie semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi la bariticinib 4 mg a obţinut o ameliorare

cu ≥ 4 puncte pe scala NRS pentru prurit, în comparaţie cu pacienţii randomizaţi la placebo (în prima săptămână de tratament în studiile BREEZE AD1 și -AD2 și încă din a 2-a săptămână în studiul BREEZE AD7; p < 0,002).

Efectele tratamentului la nivelul subgrupurilor (greutate corporală, vârstă, sex, rasă, severitate a bolii

şi tratament anterior, inclusiv cu medicamente imunosupresoare) au fost similare celor de la nivelul populaţiei generale a studiului.

Tabelul 6. Eficacitatea baricitinib în monoterapie în săptămâna 16 (FASa)

Monoterapie Asociere cu CST

Studiu BREEZE- AD1 BREEZE-AD2 BREEZE- AD7

Grupul de PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARI

tratament 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg TCS 2 mg + 4 mg + TCS TCS

N 249 123 125 244 123 123 109 109 111

IGA 0 sau 1, % 4,8 11,4** 16,8** 4,5 10,6** 13,8** 14,7 23,9 30,6**

respondenţib, c EASI-75, 8,8 18,7** 24,8** 6,7,9** 21,1** 22,9 43,1* 47,7**

% respondențic NRS pentru prurit 7,2 12,0 21,5** 4,7 15,1** 18,7** 20,2 38,1* 44,0**

(ameliorare cu ≥ 4 puncte), % respondenţic, d BARI = Baricitinib; PBO=placebo

*semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.

a Setul complet pentru analiză (full analysis set, FAS) a inclus toţi pacienţii randomizaţi.

b Respondenţii au fost definiţi ca pacienţi cu IGA 0 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat”) şi o scădere cu

≥ 2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4.

c Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date

lipsă au fost consideraţi non-respondenţi.

d Rezultate prezentate din subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi cu scor NRS pentru

prurit ≥ 4 la momentul iniţial).

Figura 1. Modificarea procentuală medie a scorului EASI faţă de momentul iniţial (FAS)a

LS=metoda celor mai mici pătrate (least squares); * semnificativ statistic față de placebo fără ajustare

pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.

a Setul complet pentru analiză (FAS) care a inclus toţi pacienţii randomizaţi. Datele colectate după

administrarea terapiei de salvare sau după întreruperea permanentă a tratamentului de studiu au fost interpretate ca date lipsă. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt şi măsurători repetate (mixed model with repeated measures, MMRM).

Menţinerea răspunsului

În scopul evaluării menţinerii răspunsului, 1373 de subiecţi trataţi cu baricitinib timp de 16 săptămâni

în studiile BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) şi BREEZE-AD7 (N=292) au fost eligibili pentru înrolarea în studiul de extensie pe termen lung BREEZE-AD3. Sunt disponibile date pentru o perioadă de până la 68 de săptămâni de tratament cumulat pentru pacienţii din studiile BREEZE-AD1 şi BREEZE-AD2, şi pentru o perioadă de până la 32 de săptămâni de tratament

cumulat pentru pacienţii din studiul BREEZE-AD7. A fost observat un răspuns continuu şi durabil la pacienții cu cel puțin un răspuns (IGA 0, 1 sau 2) după inițierea tratamentului cu baricitinib.

Calitatea vieţii/Rezultatele raportate de pacienţi în dermatita atopică

În ambele studii privind utilizarea în monoterapie (BREEZE-AD1 şi BREEZE-AD2) şi în studiul

privind administrarea concomitent cu CST (BREEZE-AD7), tratamentul cu baricitinib în doză de 4 mg a îmbunătăţit semnificativ rezultatele raportate de pacienţi, inclusiv scorul de prurit NRS, impactul asupra somnului (ADSS), durerea cutanată (NRS pentru durere cutanată), calitatea vieţii (DLQI) şi simptomele de anxietate și depresie (HADS) la 16 săptămâni, comparativ cu placebo (vezi tabelul 7).

Tabelul 7. Calitatea vieţii/rezultatele raportate de pacienţi pentru baricitinib în monoterapie şi

baricitinib în asociere cu CST în săptămâna 16 (FAS)a Monoterapie Asociere cu CST

Studiu BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-AD7

Grup de PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARI

tratament 2mg 4mg 2mg 4mg CST 2 mg + 4 mg + CST CST

N 249 123 125 244 123 123 109 109 111

Îmbunătățirea 12,8 11,4

cu ≥ 2 puncte 32.7* 8,0 19,6 24.4* 30,6 61.5* 66.7* a itemului 2 a

scorului ADSS, %

respondențic,d Modificarea -0,84 -1,58 -1,93** -0,86 -2,61** -2,49** -2,06 -3,22 * -3,73*

scorului NRS (0,24) (0,29) (0,26) (0,26) (0,30) (0,28) (0,23) (0,22) (0,23) pentru durere cutanată, valoare medie(ES)b Modificarea -2,46 -4,30* -6,76* -3,35 -7,44* -7,56* -5,58 -7,50* -8,89*

scorului (0,57) (0,68) (0,60) (0,62) (0,71) (0,66) (0,61) (0,58) (0,58) DLQI,

valoare medie(ES)b Modificarea -1,22 -3,22* -3,56* -1,25 -2,82 -3,71* -3,18 -4,75* -5,12*

scorului (0,48) (0,58) (0,52) (0,57 (0,66) (0,62) (0,56) (0,54) (0,54) HADS, )

valoare medie (ES)b BARI = Baricitinib; PBO= placebo

*semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.

a Setul complet pentru analiză (FAS) a inclus toţi pacienţii randomizaţi.

b Rezultatele prezentate reprezintă modificări LS medii faţă de valorile iniţiale (ES). Datele colectate

după administrarea terapiei de salvare sau după întreruperea permanentă a medicamentului au fost considerate indisponibile. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt şi măsurători repetate (MMRM).

c Itemul 2 al scalei ADSS: numărul mediu de treziri în timpul nopţii din cauza pruritului.

d Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date

lipsă au fost consideraţi non-respondenţi. Rezultate din subsetul pacienţilor eligibili pentru evaluare (pacienți cu ADSS item 2 ≥ 2 la momentul inițial).

Răspunsul clinic la pacienţii care au prezentat eşec sau intoleranţă la tratamentul cu ciclosporină sau

pentru care acest tratament este contraindicat (studiul BREEZE-AD4) Au fost înrolaţi, în total, 463 de pacienţi care prezentaseră eşec la tratamentul cu ciclosporină orală

(n=173), aveau o intoleranţă (n=75) sau o contraindicaţie (n=126) pentru acest tratament. Criteriul de evaluare principal a fost proporţia pacienţilor care au obţinut răspuns EASI-75 în săptămâna 16.

Rezultatele pentru obiectivul principal şi câteva dintre cele mai importante obiective secundare de

evaluare la săptămâna 16 sunt sumarizate în tabelul 8.

Tabelul 8: Eficacitatea baricitinib în asociere cu CSTa la săptămâna 16 în studiul BREEZE-AD4

(FAS) b Studiu BREEZE- AD4

Grupul de tratament PBOa BARI 2 mga BARI 4 mga

N 93 185 92

EASI-75, 17,2 27,6 31,5**

% respondenţilorc IGA 0 or 1, 9,7 15,1 21,7*

% respondenţilorc, e Îmbunătățirea scorului de prurit 8,2 22,9* 38,2**

NRS (≥ 4 puncte), %

respondențic, f Modificarea scorului DLQI -4,95 -6,57 -7,95*

mediu (ES)d (0,752) (0,494) (0,705) BARI = Baricitinib; PBO= placebo

*semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.

a Toţi pacienţii au primit tratament de fond constând în corticosteroizi topici şi li s-a permis să

utilizeze inhibitori de calcineurină topici.

b Setul complet pentru analiză (FAS) include toţi pacienţii randomizaţi.

c Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date

lipsă au fost consideraţi non-respondenţi.

d Datele colectate după administrarea terapiei de salvare sau după întreruperea permanentă a

medicamentului au fost interpretate ca date lipsă. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt şi măsurători repetate (mixed model with repeated measures, MMRM).

e Respondenţii au fost definiţi ca pacienţi cu IGA 0 sau 1 ('piele curată” sau 'piele aproape curată”) şi

o scădere cu ≥ 2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4.

f Rezultate din subsetul pacienţilor eligibili pentru evaluare (pacienți cu NRS pentru prurit ≥ 4 la

momentul inițial).

Alopecia areata

Eficacitatea și siguranța baricitinib administrat o dată pe zi au fost evaluate într-un studiu clinic

adaptiv de fază II/III (BRAVE-AA1) și un studiu de fază III (BRAVE-AA2). Porțiunea de fază III a studiului BRAVE-AA1 și studiul de fază III BRAVE-AA2 au fost studii dublu-orb randomizate, controlate placebo, cu durată de 36 de săptămâni, cu o fază de extensie până la 200 de săptămâni. În ambele studii de fază III, pacienții au fost randomizați cu placebo, baricitinib 2 mg sau baricitinib 4 mg în raport de 2:2:3. Pacienții eligibili au fost adulți cu vârste cuprinse între 18 și 60 de ani pentru bărbați, și între 18 și 70 de ani pentru femei, cu un episod curent de alopecia areata severă de mai mult de 6 luni (pierderea părului afectând ≥ 50 % din scalp). Pacienții cu un episod curent de peste 8 ani nu au fost eligibili decât dacă au fost observate episoade de recreștere pe zonele de scalp afectate în ultimii 8 ani. Singurele terapii concomitente permise pentru alopecia areata au fost finasterida (sau alți inhibitori de 5 alfa reductază), minoxidil cu administrare orală sau locală și bimatoprost soluție oftalmică pentru gene, dacă doza era stabilă la intrarea în studiu.

Ambele studii au evaluat ca obiectiv primar proporția de pacienți care au obținut scorul SALT

(Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (80 % sau mai mult din suprafața scalpului acoperită cu păr) la săptămâna 36. În plus, ambele studii au determinat evaluarea de către clinician a pierderii părului de la nivelul sprâncenelor și genelor utilizând o scală de 4 puncte (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Caracteristici la inițiere

Porțiunea de fază III a studiului BRAVE-AA1 și studiu de fază III BRAVE-AA2 au inclus 1200 de

pacienți adulți. În toate grupurile de tratament, vârsta medie a fost de 37,5 ani, 61 % dintre pacienți au fost femei. Durata medie a alopeciei areata de la debut și durata medie a episodului curent de pierdere a părului au fost de 12,2 , respectiv 3,9 ani. Scorul SALT mediu în toate studiile a fost 96 (acesta fiind

egal cu pierderea a 96 % din părul de pe scalp), și aproximativ 44 % dintre pacienți au fost raportați cu alopecia universalis. În toate studiile, 69 % dintre pacienți au avut la momentul inițial pierderea semnificativă sau completă a părului la nivelul sprâncenelor și 58 % au avut pierderea semnificatvă sau completă a părului la nivelul genelor, măsurate prin scorurile ClinRO Measures de 2 sau 3 pentru sprâncene și gene. Aproximativ 90 % dintre pacienți au primit cel puțin un tratament pentru alopecia areata la un anumit moment înainte de intrarea în studii, iar 50 % cel puțin un tratament sistemic imunosupresiv. Utilizarea unui tratament concomitent autorizat pentru alopecia areata a fost raportată numai de 4,3 % dintre pacienți în timpul studiilor.

În ambele studii, o proporție semnificativ mai mare de pacienți randomizați cu baricitinib 4 mg o dată

pe zi au obținut un scor SALT ≤ 20 la săptămâna 36 comparativ cu placebo, începând din săptămâna 8 în studiul BRAVE-AA1 și săptămâna 12 în studiul BRAVE-AA2. S-a observat o eficacitate consecventă pentru majoritatea obiectivelor secundare (Tabel 9). Figura 2 arată proporția de pacienți care au obținut scorul SALT ≤ 20 până la săptămâna 36.

Efectele tratamentului pe subgrupe (sex, vârstă, greutate, eGFR, rasă, regiune geografică, severitatea

bolii, durata episodului curent de alopecia areata) au fost în concordanță cu rezultatele din populația generală de studiu la săptămâna 36.

Tabel 9. Eficacitatea baricitinib până la săptămâna 36 pentru studiile integratea

Studiul BRAVE-AA1 (porțiunea de fază III) și studiul BRAVE-AA2

(studiu de fază III) date integrate* Placebo Baricitinib 2 mg Baricitinib 4 mg

N=345 N=340 N=515

Scor SALT ≤ 20 la 4,1 % 19,7 %** 34,0 %**

săptămâna 36 Scor SALT ≤ 20 la 3,2 % 11,2 % 27,4 %**

săptămâna 24 ClinRO Measure for 3,8 % 15,8 % 33,0 %**

Eyebrow Hair Loss 0 sau 1 la

săptămâna 36 cu ≥ 2 puncte înbunătățire față de momentul inițialb ClinRO Measure for Eyelash 4,3 % 12,0 % 33,9 %**

Hair Loss 0 sau 1 la

săptămâna 36 cu ≥ 2 puncte înbunătățire față de momentul inițialb Modificări medii în -11,33 (1768) -19,89 (1788) -23,81 (1488)

Skindex-16 adaptat pentru

domeniul emotional al alopeciei areata (SE)c Modificări medii în -9,26 (1605) -13,68 (1623) -16,93 (1349)

Skindex-16 adaptat pentru

domeniul functional al alopeciei areata (SE)c ClinRO = rezultate raportate de clinician; SE = eroare standard

a Populația integrată pentru analiza eficacității la săptămâna 36: toți pacienții înrolați în porțiunea de

fază III a studiului BRAVE-AA1 și în studiul BRAVE-AA2.

* Rezultatele analizei integrate sunt în concordanță cu cele ale studiilor individuale.

** Semnificativ statistic cu ajustare pentru multiplicitate în schema de testare grafică în fiecare studiu studiu individual.

b Pacienți cu scor ClinRO Measure pentru pierderea părului de la nivelul sprâncenelor ≥ 2 la momentul

inițial: 236 (Placebo), 240 (Baricitinib 2 mg), 349 (Baricitinib 4 mg). Pacienți cu scorul ClinRO Measure pentru pierderea părului de la nivelul genelor ≥ 2 la momentul inițial: 186 (Placebo),

200 (Baricitinib 2 mg), 307 (Baricitinib 4 mg). Ambele ClinRO Measures folosesc o scală de răspuns de 4 puncte variind de la 0 care indică lipsa căderii părului până la 3 indică faptul că nu există păr la nivelul sprâncenelor/genelor. cNumărul pacienților pentru analiza pe Skindex-16 adaptat pentru alopecia areata la săptămâna 36 este n= 256 (Placebo), 249 (Baricitinib 2 mg), 392 (Baricitinib 4 mg).

Figura 2: Proporția de pacienți cu scor SALT ≤ 20 până la săptămâna 36

**valoarea p pentru baricitinib versus placebo ≤ 0,01; ***valoarea p pentru baricitinib versus placebo ≤ 0,001.

Eficacitatea până la săptămâna 52

Proporția de pacienți cărora li s-a administrat baricitinib care au obținut scorul SALT ≤ 20 a continuat

să crească după săptămâna 36, atingând 39,0 % dintre pacienții cărora li s-a administrat baricitinib 4 mg la săptămâna 52. Rezultatele la săptămâna 52 pentru subpopulațiile în funcție de severitatea bolii și durata episodului la momentul inițial au fost în concordanță cu cele observate la săptămâna 36 și cu rezultatele din populația generală de studiu.

Substudiul privind reducerea dozei

În studiu BRAVE-AA2, pacienții cărora li s-a administrat baricitinib 4 mg o dată pe zi încă de la

randomizarea inițială și care au obținut scorul SALT ≤ 20 la săptămâna 52 au fost randomizați din nou dublu orb pentru a contimua cu 4 mg o dată pe zi sau a scădea doza la 2 mg o dată pe zi. Rezultatele dmonstrează că 96 % dintre pacienți care rămân cu administrarea de baricitinib 4 mg și 74 % dintre pacienții care au fost re-randomizați cu baricitinib 2 mg și-au menținut răspunsul la săptămâna 76.

Artrita idiopatică juvenilă

Programul de dezvoltare clinică al baricitinib pentru artrita idiopatică juvenilă a constat dintr-un studiu

pivot de fază III (JUVE-BASIS) și un studiu deschis de extensie pe termen lung pentru evaluarea siguranței (JUVE-X).

JUVE-BASIS a fost un studiu dublu orb randomizat cu perioadă de întrerupere (DBW), cu o durată de

până la 44 de săptămâni, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranța baricitinib atunci când este administrat o dată pe zi la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 ani și mai puțin de 18 ani cu artrită idiopatică juvenilă care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la tratamentul cu cel puțin 1 DMARD sintetic convențional sau biologic. Acesta a inclus pacienți cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (factor reumatoid pozitiv sau factor reumatoid negativ), artrită idiopatică juvenilă cu evoluție oligoarticulară prelungită, artrită idiopatică juvenilă asociată entezitei și artrită psoriazică juvenilă, așa cum este definită de criteriile Ligii Internaționale a Asociațiilor pentru Reumatologie (ILAR). Pacienții care au participat la JUVE-BASIS au fost eligibili pentru înscrierea în

studiul JUVE-X.

În studiul JUVE-BASIS, pacienții au primit baricitinib în regim deschis o dată pe zi timp de

aproximativ 12 săptămâni de la momentul inițial. Pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 9 ani au primit 2 mg pe zi, iar pacienții cu vârsta între 9 și mai puțin de 18 ani au primit 4 mg pe zi, pentru a obține o expunere echivalentă dozei de 4 mg la adulți. În săptămâna 12, răspunsul la tratament (pe baza criteriilor PedACR30) a fost revizuit pentru fiecare pacient. Pacienții care au obținut cel puțin un răspuns PedACR30 au fost randomizați (raport 1:1) pentru a primi placebo sau pentru a rămâne în aceeași doză de baricitinib în faza dublu-orb, controlată cu placebo, de 32 de săptămâni. Pacienților care nu au obținut PedACR30 li s-a oferit opțiunea de a se înscrie la JUVE-X.

Obiectivul principal de eficacitate al JUVE-BASIS a fost timpul până la acutizarea bolii de la

începutul perioadei DBW până la sfârșitul perioadei DBW.

Caracteristici la inițiere

Un total de 220 de pacienți au fost înrolați în studiul JUVE-BASIS. Dintre aceștia, 163 (74,4 %)

pacienți au fost eligibili pentru a fi randomizați în perioada DBW fie la baricitinib (n=82) fie la placebo (n=81). Au fost 144 pacienţi cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară, 16 cu artrită idiopatică juvenilă cu evoluție oligoarticulară prelungită, 50 cu artrită idiopatică juvenilă asociată entezitei şi 10 cu artrită psoriazică juvenilă.

În JUVE-BASIS, vârsta medie a fost de 13 ani (deviație standard 3,04) și 69,1 % erau femei. Numărul

de pacienți pe grupe de vârstă a fost după cum urmează: 2 până la <6 ani: n=6; , 6 până la <9 ani: n=9; , 9 până la <12 ani: n=30; , și 12 până la <18 ani: n=175.

Timpul mediu până la diagnosticul de artrită idiopatică juvenilă raportat de toți pacienții din studiu, a

fost de 4 ani. Utilizarea terapiilor concomitente a fost similară între grupurile de tratament în perioada DBW (cele mai frecvente csDMARD concomitente au inclus MTX, sulfasalazină și leflunomidă). Un

total de 127 (57,7%) pacienți erau tratați cu MTX la momentul inițial.

În studiul JUVE-BASIS, grupul de pacienți tratați cu baricitinib a avut un timp semnificativ mai lung

până la acutizarea bolii în comparație cu cei care au primit placebo (Figura 3). În plus, mai mulți pacienți tratați cu baricitinib au atins o valoare PedACR de 30/50/70/90/100 pe parcursul perioadei DBW, în comparație cu placebo.

Figura 3. Timpul până la acutizarea bolii în perioada DBW

IÎ = interval de încredere; HR = hazard ratio; NA = nu se aplică; nr = număr

*a HR - stratificat pe categorii de artrită idiopatică juvenilă (poliarticulară și oligoarticulară cu evoluție prelungită versus artrita asociată entezitei și artrita psoriazică juvenilă).

*b Valoarea P este din testul logrank stratificat pe categorii de artrită idiopatică juvenilă (poliarticulară și oligoarticulară cu evoluție prelungită versus artrita asociată entezitei și artrita psoriazică juvenilă).

Timpul până la apariția bolii și rezultatele scorului PedACR au fost în general consecvente între

subtipurile de artrită idiopatică juvenilă și caracteristicile de bază (a inclus vârsta, zona geografică de proveniență, greutatea, utilizarea anterioară de terapii biologice, utilizarea concomitentă de MTX sau corticosteroizi) și au fost în concordanță cu cele pentru populația generală în studiu.

Dermatita atopică pediatrică

Eficacitatea și siguranța baricitinib în asociere cu CST au fost evaluate într-un studiu unic de fază III,

randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, de 16 săptămâni (BREEZE AD PEDS). Studiul a inclus 483 de pacienți cu dermatită atopică moderată până la severă definită prin scor IGA ≥ 3, un scor EASI ≥ 16 și o implicare BSA ≥ 10 %. Pacienții eligibili aveau vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani

și avuseseră un răspuns anterior inadecvat sau au fost intoleranți la medicamentele cu administrare topică și erau candidați pentru terapia sistemică. Tuturor pacienților li s-a prescris corticosteroizi topici cu potență scăzută sau medie și pacienților li s-a permis să utilizeze inhibitori topici ai calcineurinei în timpul studiului. Pacienții au fost randomizați pentru a primi placebo sau baricitinib cu doze testate, mici, medii sau mari (rezultând o expunere echivalentă la 1 mg, 2 mg sau, respectiv, 4 mg la pacienții adulți cu AD) într-un raport de 1:1:1:1. Studiul include o prelungire continuă pe termen lung de până la 4 ani.

Caracteristici la inițiere

Din toate grupele de tratament, 76 % au fost caucazieni, 15 % au fost asiatici și 3 % au fost negri, 50

% au fost femei și vârsta medie a fost de 12 ani, 72 % au avut cel puțin 10 ani și 28 % au mai puțin de 10 ani. Pacienții cu vârsta de 6 ani și mai tineri reprezentau 14% din populație (6 ani [N=28], 5 ani [N=11], 4 ani [N=16], 3 ani [N=8], 2 ani [N=5 ]). În acest studiu, 38 % dintre pacienți au avut un IGA inițial de 4 (dermatită atopică severă), iar 42 % dintre pacienți au primit anterior tratament sistemic pentru dermatită atopică. Scorul EASI inițial a variat de la 12,2 la 70,8, scala de evaluare numerică pentru prurit (NRS) la pacienții cu vârsta de cel puțin 10 ani a fost de 5,5 (SD = 2,6).

O proporție mai mare semnificativă statistic de pacienți randomizați la doza echivalentă de baricitinib

4 mg au obținut un răspuns IGA 0 sau 1 (rezultat primar), EASI75 sau o îmbunătățire de ≥ 4 puncte a scorului pentru prurit NRS comparativ cu placebo în săptămâna 16 (Tabelul 10). Figura 4 arată perioada de timp pentru atingerea IGA 0 sau 1.

Efectele tratamentului în subgrupe (greutate, vârstă, sex, rasă, severitatea bolii și tratament anterior,

inclusiv imunosupresoare) au fost în concordanță cu rezultatele din populația totală de studiu.

Tabelul 10. Eficacitatea baricitinib la copii și adolescenți la săptămâna 16a

Studiul BREEZE-AD-PEDS

Grupul de tratament PBO BARI 4 mg

echivalent N 122 120

IGA 0 sau 1, 16,4 41,7**

% respondențib,c EASI75, 32,0 52,5**

% respondențic Scor pentru prurit NRS (≥ 4 16,4 35,5**

puncte îmbunătățire), % respondenți c,d BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

** semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.

a Populația în intenție de tratament (ITT) (toţi pacienţii randomizaţi)

b Respondenţii au fost definiţi ca pacienţi cu IGA 0 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat”) şi o scădere cu

≥ 2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4.

c Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date

lipsă au fost consideraţi non-respondenţi.

d Rezultate prezentate din subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi cu vârsta ≥ 10 ani cu

scor pentru prurit NRS ≥ 4 față de momentul inițial, BARI 4 mg echivalent N=62; Placebo, N = 55).

Figura 4. Perioada de timp până la atingerea IGA 0 sau 1 cu o îmbunătățire ≥ 2 puncte la

pacienții copii și adolescenți până în săptămâna 16 BARI=baricitinib; NRI=imputarea non-respondenților; PBO=placebo* p< 0,05; ** p< 0,01; ***

p< 0,001 față de PBO (valoarea nominală p; analiza regresiei logistice); † semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate O proporție semnificativ mai mare de pacienți randomizați la doza echivalentă de baricitinib 4 mg a

obținut o îmbunătățire de ≥ 4 puncte a scorurului pentru prurit NRS comparativ cu placebo încă din săptămâna 4 (ajustat pentru multiplicitate).

Nevoia de utilizare concomitentă a CST a fost redusă, așa cum s-a demonstrat printr-o reducere medie

a cantității, în grame, a utilizării CST pentru doza echivalentă de baricitinib 4 mg față de placebo, pe

parcursul a 16 săptămâni și un număr mediu mai mare de zile fără CST pentru doza echivalentă de baricitinib 4 mg (25 de zile) comparativ cu placebo (11 zile) timp de 16 săptămâni.

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu baricitinib la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu artrită idiopatică cronică și alopecia areata (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Eficacitatea baricitinib administrat în doze de până la 12 mg/zi a fost evaluată la 71 de pacienți cu

CANDLE (dermatoză neutrofilă atipică cronică cu lipodistrofie și temperatură crescută, n=10),

afecțiuni legate de CANDLE (CANDLE RC, n=9), SAVI (Vasculopatia asociată stimulării genei interferonului cu debut în timpul copilăriei, n=8), dermatomiozita juvenilă (JDM, n=5) și sindromul Aicardi Goutières (AGS, n=39). Numărul total de ani de expunere a pacienților (PYE) a fost de 251.

Din cauza insuficiențelor metodologice, nu a putut fi trasă o concluzie certă cu privire la eficacitatea

baricitinib la acești pacienți. Deși modelele de siguranță au arătat similitudini cu indicațiile pentru adulți, frecvența reacțiilor adverse a fost, în general, mai mare. Au fost observate trei decese, în populația AGS; nu este clar dacă aceste decese au fost legate de tratamentul cu baricitinib.

Eficacitatea și siguranța baricitinib au fost evaluate la 29 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și

< 18 ani, cu uveită activă asociată cu AJI sau uveită anterioară cronică cu anticorpi pozitivi. Pacienții cu răspuns inadecvat la MTX (n = 10) au primit baricitinib (n = 5) sau adalimumab (n = 5); toți pacienții cu răspuns inadecvat la bDMARD (n = 19) au primit baricitinib. Doza de baricitinib a fost de 2 mg zilnic la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 9 ani și 4 mg zilnic pentru cei cu vârsta cuprinsă între 9 și < 18 ani, doza de adalimumab a fost de 20 mg (pentru greutate corporală < 30 kg) sau 40 mg (pentru greutate corporală ≥ 30 kg) o dată la două săptămâni.

Obiectivul primar a fost procentul de pacienți cu o scădere cu 2 trepte a gradului de inflamație (celule

din camera anterioară) conform criteriilor SUN (standardizarea nomenclaturii uveitei) sau reducerea la zero până în săptămâna 24, la ochiul cel mai grav afectat la momentul inițial. Opt pacienți (33,3 %) au răspuns la baricitinib (7 bDMARD IR și 1 MTX IR), dar rata de răspuns între cele două cohorte nu a fost semnificativă statistic.

După administrarea orală a baricitinibului, s-a observat o creștere proporțională cu doza a expunerii

sistemice pentru intervalul terapeutic de dozare. Farmacocinetica baricitinibului este liniară din punct de vedere al timpului.

Absorbția

După administrarea orală, baricitinibul este absorbit rapid cu tmax mediu de aproximativ 1 oră (între 0,5

- 3,0 h) și cu o biodisponibilitate absolută de aproximativ 79 % (CV = 3,94 %). Aportul de alimente a condus la o scădere de până la 14 %, o scădere a Cmax de până la 18 % și o întârziere a tmax cu 0,5 ore.

Administrarea împreună cu alimente nu a fost asociată cu un efect relevant clinic asupra expunerii.

Distribuția

Volumul mediu al distribuției în urma administrării prin infuzie intravenoasă a fost de 76 l, indicând

distribuția baricitinib în țesuturi. Baricitinib este legat în proporție de aproximativ 50 % de proteinele plasmatice.

Metabolizarea baricitinibi este mediată de CYP3A4, mai puțin de 10 % din doză fiind supusă

biotransformării. Nu au existat metaboliți cuantificabili în plasmă. Într-un studiu de farmacologie clinică, baricitinib a fost excretat predominant ca și substanță activă nemodificată prin urină (69 %) și fecale (15 %) și doar 4 metaboliți oxidativi minori au fost identificați (3 în urină; 1 în fecale) constituind circa 5 % și respectiv 1 % din doză. In vitro, baricitinib este un substrat pentru CYP3A4, OAT3, gpP, BCRP și MATE2-K, și poate fi inhibitor relevant clinic al transportatorilor OAT1 (vezi

pct. 4.5). Baricitinib nu este un inhibitor al transportatorilor OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 și MATE2-K la concentrații relevante clinic.

Eliminarea renală este mecanismul principal pentru clearance-ul baricitinibului prin filtrare

glomerulară și secreția activă prin OAT3, gpP, BCRP și MATE2-K. Într-un studiu de farmacologie clinică, aproximativ 75 % din doza administrată a fost eliminată în urină, în timp ce aproximativ 20 % din doză a fost eliminată în fecale.

Clearance-ul aparent mediu (CL/F) și timpul de înjumătățire la pacienții cu poliartrită reumatoidă a

fost de 9,42 l/oră (CV = 34,3 %) și respectiv 12,5 ore (CV = 27,4 %). Cmax și ASC în stare stabilă sunt de 1,4- și 2,0- ori mai mari la subiecții cu poliartrită reumatoidă față de subiecții sănătoși.

Clearance-ul aparent mediu (CL/F) și timpul de înjumătățire plasmatică la pacienții cu dermatită

atopică a fost de 11,2 l/oră (CV = 33,0 %) și, respectiv, de 12,9 ore (CV = 36,0 %). Valorile Cmax și ale ASC la starea de echilibru la subiecții cu dermatită atopică sunt de 0,8 ori mai mari decât cele

observate la subiecții cu poliartrită reumatoidă.

Clearance-ul aparent mediu (CL/F) și timpul de înjumătățire la pacienții cu alopecia areata a fost de

11,0 l/oră (CV = 36,0 %) și, respectiv, 15,8 ore (CV = 35,0 %). Valorile Cmax și ale AUC la starea de echilibru la pacienții cu alopecia areata sunt de 0,9 ori mai mari decât cele observate la subiecții cu poliartrită reumatoidă.

S-a constatat că funcția renală afectează semnificativ expunerea la baricitinib. Mărimile medii ale ASC

la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienții cu funcție renală normală sunt de 1,41 (90 % IÎ: 1,15-1,74) și respectiv de 2,22 (90 % IÎ: 1,81-2,73). Nivelurile medii ale Cmax la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienții cu funcție renală normală sunt de 1,16 (90 %IÎ: 0,92-1,45) și de respectiv 1,46 (90 %IÎ: 1,17-1,83). Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele.

Insuficiența hepatică

Nu a existat un efect relevant clinic asupra farmacocineticii baricitinibului la pacienții cu insuficiență

hepatică ușoară până la moderată. Utilizarea baricitinib nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Vârsta de ≥ 65 ani sau ≥ 75 ani nu are efect asupra disponibilității baricitinib (Cmax și ASC).

Farmacocinetica la copii și adolescenți cu artrită idiopatică juvenilă

Timpul de înjumătățire plasmatică la copii și adolescenți de la 2 ani până la mai puțin de 18 ani a fost

de 8 până la 9 ore.

Expunerea la copii și adolescenți cu greutatea <30 kg și >=≥ 30 kg: la pacienții cu greutatea < 30 kg

cu o vârstă medie și un interval de 8,1 (2,0-16,0) ani, media și CV % pentru ASC și Cmax a fost de 381 h*ng/ ml (76%) și, respectiv, 62,1 ng/ml (39 %). La pacienții cu greutatea >=≥ 30 kg, cu vârsta medie și intervalul de 14,1 (9,0 - 17,0), media și CV % pentru ASC și Cmax au fost de 438 h*ng/ml (68%) și 60,7 ng/ml (30%), respectiv.

Expunerea la copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 10 și <20 kg și 20 până la <30 kg: La

pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 și < 20 kg, cu o vârstă medie și un interval de 5,1 (2,0-8,0) ani, media și CV% pentru ASC și Cmax au fost 458 h*ng/ml (81%) și, respectiv, 77,6 ng/ml (38%). La pacienții cu greutatea cuprinsă între 20 și < 30 kg, cu vârsta medie și intervalul de 10,3 (6,0 - 16,0), media și CV% pentru ASC și Cmax au fost de 327 h*ng/ml (66%) și 51,2 ng/ml (22%), respectiv.

Farmacocinetica la copii și adolescenți cu dermatită atopică

Timpul de înjumătățire mediu la copii și adolescenți cu vârsta de la 2 la mai puțin de 18 ani a fost de

13 până la 18 ore.

Expunerea la copii și adolescenți cu greutatea < 30 kg și ≥ 30 kg: La pacienții cu greutatea < 30 kg cu

o vârstă medie și un interval de 6,4 (2,0-11,1) ani, media și CV% pentru ASC și Cmax a fost de 404 h*ng/ml (78%) și, respectiv, 60,4 ng/ml (28%). La pacienții cu greutatea ≥ 30 kg, cu vârsta medie și intervalul de 13,5 (6,2 - 17,9), media și CV% pentru ASC și Cmax au fost de 529 h*ng/ml (102%) și, respectiv, 57,0 ng/ml (42%).

Expunerea la copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 10 și < 20 kg și 20 până la < 30 kg: La

pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 și < 20 kg, cu o vârstă medie și un interval de 4,8 (2,0-6,9) ani, media și CV% pentru ASC și Cmax au fost 467 h*ng/ml (80%) și, respectiv, 73,4 ng/ml (21%). La pacienții cu greutatea cuprinsă între 20 și < 30 kg, cu vârsta medie și intervalul de 7,5 (4,8 - 11,1), media și CV% pentru ASC și Cmax au fost de 363 h*ng/ml (72%) și 52,0 ng/ml (21%), respectiv.

Greutatea corporală, vârsta, sexul, rasa și etnia nu au avut un efect relevant clinic asupra

farmacocineticii baricitinib la pacienții adulti. Efectele medii ale factorilor intrinseci asupra parametrilor farmacocineticii (ASC și Cmax) s-au încadrat în general în variabilitatea interindividuală a farmacocineticii baricitinibului. Astfel, nu este necesară ajustarea dozei în baza acestor factori legați

de pacient.

Datele non-clinice nu au relevat vreun pericol special pentru om, în conformitate cu studiile

convenționale asupra farmacologiei privind siguranța, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

Scăderi ale limfocitelor, eozinofilelor și bazofilelor, precum și epuizare limfoidă în organele/țesuturile

sistemului imunitar au fost observate la șoarece, șobolan și câine. Infecțiile oportunistice legate de demodioză (mange) au fost observate în cazul câinilor la expuneri de circa 7 ori expunerea la om.

Scăderi ale parametrilor celulelor snaguine roșii s-au observat la șoarece, șobolan și câine în cazul

expunerilor de aproximativ 6 până la 36 ori expunerea la om. Degenerarea plăcii de creștere sternală s- a observat la unii câini, cu o incidență scăzută, dar și la animalele de control, însă existând o relație

doză-efect în ceea ce privește severitatea. În prezent, nu se cunoaște dacă aceste aspecte sunt relevante clinic.

În studiile privind toxicologia aparatului de reproducere la șobolan și iepure, s-a observat că baricitinib

a redus dezvoltarea/greutatea fetusului și a determinat apariția malformațiilor scheletale (la expuneri

de aproximativ 10 și 39 ori expunerea la om). Nu s-au observat efecte adverse asupra fătului la expuneri de 2 ori expunerea la om, în baza ASC.

În studiile de fertilitate combinate la masculi/femele de șobolan, baricitinib a scăzut performanța

generală de împerehere (indici de fertilitate și concepere scăzuți). La femelele de șobolan s-au observat numere scăzute de corpora lutea și de zone de implantare, creșteri ale pierderilor pre-implantare și sau efete adverse asupra supraviețuirii intrauterine a embrionilor. Dat fiind că nu au existat efecte asupra spermatogenezei (în conformitate cu histopatologia) sau puncte terminale la ejaculare/spermă în cazul masculilor de șobolan, performanța generală de împerechere scăzută a fost cel mai probabil rezultatul efectelor înregistrate asupra femelelor.

Baricitinib a fost detectat în laptele șobolanilor care alăptau. În studiul de dezvoltare post și pre-natală,

greutatea scăzută la pui și scăderea ratei de supraviețuire post-natală s-au observat în cazul expunerilor de 4 și 21 ori expunerea la om.

Miezul comprimatelor

celuloză microcristalină croscarmeloza de sodiu stearat de magneziu manitol Pelicula filmată

oxid roșu de fier (E172) lecitină (soia) (E322) macrogol polivinil alcool talc dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Olumiant 1 mg comprimate filmate

Cutie cu 14 sau 28 comprimate filmate ambalate în blistere din clorură de

polivinil/polietilenă/policlorotrifluroetilenă - aluminiu.

Cutie cu 28 x 1 comprimate filmate ambalate în blistere cu doze unitare, perforate, din clorură de

polivinil/aluminiu/ poliamidă - aluminiu.

Olumiant 2 mg și 4 mg comprimate filmate

Cutie cu 14, 28, 35, 56, 84 sau 98 comprimate filmate ambalate în blistere din clorură de

polivinil/polietilenă/policlorotrifluroetilenă - aluminiu.

Cutie cu 28 x 1 sau 84 x 1 comprimate filmate ambalate în blistere cu doze unitare, perforate, din

clorură de polivinil/aluminiu/ poliamidă - aluminiu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pentru pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimate întregi, se poate lua în considerare

dispersarea comprimatelor în apă. Pentru a dispersa comprimatul trebuie folosită doar apă. Trebuie dispersat doar numărul de comprimate necesar pentru doză.

- Puneți comprimatul întreg într-un recipient cu 5-10 ml de apă la temperatura camerei și agitați ușor pentru a se dispersa. Poate dura până la 10 minute până la dispersarea comprimatului într-o suspensie tulbure roz pal. Poate apărea un ușor depozit.

- După ce comprimatul este dispersat, agitați ușor din nou și administrați imediat întreaga suspensie.

- Clătiți recipientul cu 5-10 ml de apă la temperatura camerei și administrați imediat întregul conținut.

Comprimatul dispersat în apă este stabil până la 4 ore la temperatura camerei.

Dacă din orice motiv nu se administrează întreaga suspensie, nu dispersați și administrați un alt

comprimat, ci așteptați până la următoarea doză programată.

Orice produs medicinal neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele

locale.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda.

Olumiant 1 mg comprimate filmate

EU/1/16/1170/017

EU/1/16/1170/018

EU/1/16/1170/019

Olumiant 2 mg comprimate filmate

EU/1/16/1170/001

EU/1/16/1170/002

EU/1/16/1170/003

EU/1/16/1170/004

EU/1/16/1170/005

EU/1/16/1170/006

EU/1/16/1170/007

EU/1/16/1170/008

Olumiant 4 mg comprimate filmate

EU/1/16/1170/009

EU/1/16/1170/010

EU/1/16/1170/011

EU/1/16/1170/012

EU/1/16/1170/013

EU/1/16/1170/014

EU/1/16/1170/015

EU/1/16/1170/016

Data primei autorizări: 13 Februarie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 noiembrie 2021

Informații detaliate cu privire la acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.