Merkblatt OKEDI 75mg pulver+lösungsmittel zur herstellung einer depot-injektionssuspension

OKEDI 75 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

OKEDI 100 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

OKEDI 75 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension1 Fertigspritze enthält 75 mg Risperidon.

OKEDI 100 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension1 Fertigspritze enthält 100 mg Risperidon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension.

Fertigspritze mit Pulver

Weißes bis weiß-gelbliches nicht-verklumptes Pulver.

Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution

Klare Lösung.

OKEDI wird angewendet zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen, bei denen die

Verträglichkeit und Wirksamkeit von oralem Risperidon nachgewiesen ist.

OKEDI ist alle 28 Tage als intramuskuläre (i.m.) Injektion anzuwenden.

Die Behandlung mit OKEDI sollte entsprechend dem klinischen Kontext des Patienten eingeleitetwerden:

Patienten mit einem anamnestisch bekannten Ansprechen auf Risperidon, die derzeit mit oralen

Antipsychotika stabilisiert sind (leichte bis mittelschwere psychotische Symptome)

Patienten, die mit oralem Risperidon stabilisiert sind, können ohne vorangehende Titration auf OKEDIumgestellt werden.

Patienten, die mit anderen oralen Antipsychotika (kein Risperidon) stabilisiert sind, sollten vor

Einleitung der Behandlung mit OKEDI mit oralem Risperidon titriert werden. Die Dauer der

Titrationsphase sollte ausreichend lang sein (mindestens 6 Tage), um die Verträglichkeit von

Risperidon und das Ansprechen darauf zu bestätigen.

Patienten, die zuvor nie mit oralem Risperidon behandelt wurden

Bei Patienten, die OKEDI erhalten sollen und zuvor noch nicht mit Risperidon behandelt wurden,müssen Verträglichkeit und Ansprechen auf Risperidon vor Einleitung der Behandlung mit OKEDI im

Rahmen einer oralen Risperidon-Behandlung bestätigt werden. Für die Titrationsphase wird eine

Dauer von mindestens 14 Tagen empfohlen.

Wechsel von oralem Risperidon auf OKEDI

Die empfohlenen Dosen von oralem Risperidon und OKEDI, die zur Aufrechterhaltung einerähnlichen Wirkstoffexposition im Steady-State erforderlich sind, sind wie folgt:

Vorherige Dosis von oralem Risperidon von 3 mg/Tag: eine OKEDI-Injektion von 75 mgalle 28 Tage

Vorherige Dosis von oralem Risperidon von 4 mg/Tag oder höher: eine OKEDI-Injektionvon 100 mg alle 28 Tage

OKEDI muss etwa 24 Stunden nach der letzten oralen Dosis von Risperidon erstmals verabreichtwerden. Anpassungen der Dosis von OKEDI können alle 28 Tage vorgenommen werden. Im

Allgemeinen wird eine Erhaltungsdosis von OKEDI 75 mg alle 28 Tage empfohlen. Allerdingskönnten - abhängig vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit - einige Patienten von

OKEDI 100 mg alle 28 Tage profitieren. Bei der Anwendung von OKEDI wird weder eine

Aufsättigungsdosis noch eine ergänzende orale Gabe von Risperidon empfohlen.

Wechsel von einer lang wirksamen Risperidon-Injektion im Zweiwochenrhythmus auf OKEDI

Bei einem Wechsel von einer lang wirksamen Risperidon-Injektion im Zweiwochenrhythmus solltedie Behandlung mit OKEDI anstelle der nächsten regulär geplanten zweiwöchentlichen Verabreichungeiner lang wirksamen Risperidon-Injektion begonnen werden (also zwei Wochen nach der letztenzweiwöchentlichen lang wirksamen Risperidon-Injektion). OKEDI sollte dann in Abständen von28 Tagen weiter gegeben werden. Eine begleitende orale Gabe von Risperidon wird nicht empfohlen.

Bei der Umstellung von Patienten, die zuvor mit einer zweiwöchentlichen Anwendung einer langwirksamen Risperidon-Injektion stabilisiert wurden, auf OKEDI wird die folgende Dosis empfohlen,um eine ähnliche Wirkstoffexposition im Steady-State zu erhalten:

Zweiwöchentliche Injektion einer lang wirksamen Risperidon-Dosis von 37,5 mg: eine

OKEDI-Injektion von 75 mg alle 28 Tage

Zweiwöchentliche Injektion einer lang wirksamen Risperidon-Dosis von 50 mg: eine

OKEDI-Injektion von 100 mg alle 28 Tage

Umstellung von OKEDI auf orales Risperidon

Bei der Umstellung von Patienten von OKEDI-Injektionen zurück auf eine orale Risperidon-Therapiemuss die verzögert freisetzende Charakteristik der OKEDI-Formulierung berücksichtigt werden. Im

Allgemeinen wird empfohlen, die Einleitung einer oralen Risperidon-Behandlung 28 Tage nach derletzten OKEDI-Anwendung zu beginnen.

Vermeiden von versäumten Dosen

Um zu vermeiden, dass eine der 28-tägigen Dosen versäumt wird, können die Patienten die Injektionbis zu 3 Tage vor dem 28-Tage-Zeitpunkt erhalten. Verzögert sich eine Dosis um 1 Woche, nimmt diemediane Talkonzentration während der betreffenden Woche um ungefähr 50% ab. Die klinische

Relevanz davon ist nicht bekannt. Falls sich die Dosis verzögert, sollte die nächste 28-tägige Injektionabhängig vom Datum der letzten Injektion festgelegt werden.

Wirksamkeit und Sicherheit von OKEDI bei älteren Patienten > 65 Jahren wurden für die OKEDI

Depot-Injektionssuspension nicht untersucht. Bei der Anwendung von OKEDI bei älteren Patienten ist

Vorsicht geboten. Vor der Anwendung von OKEDI muss zuverlässig sichergestellt werden, dass eineorale Tagesdosis von ≥ 3 mg Risperidon vertragen wird.

Im Allgemeinen ist die empfohlene Risperidon-Dosis für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktionidentisch mit der für erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion. Falls es jedoch als klinischangemessen angesehen wird, sollte eine Einleitung der OKEDI-Behandlung mit 75 mg in Betrachtgezogen werden (Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind demnachfolgenden Abschnitt “Einschränkung der Nierenfunktion” zu entnehmen).

OKEDI wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht.

Für Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 60-89 ml/min) ist keine

Anpassung der OKEDI-Dosis erforderlich.

Für Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von< 60 ml/min) wird OKEDI nicht empfohlen.

OKEDI wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht systematisch untersucht.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kommt es zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationender freien Fraktion von Risperidon.

Bei der Anwendung von OKEDI in dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten. Vor Einleitung einer

Behandlung mit OKEDI 75 mg wird eine vorsichtige Titration mit oralem Risperidon (halbierte

Anfangsdosen und langsame Titration) empfohlen, wenn die Verträglichkeit einer oralen Dosis vonmindestens 3 mg bestätigt ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OKEDI bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

OKEDI ist ausschließlich zur intramuskulären Anwendung vorgesehen und darf weder intravenös odersubkutan angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6) noch auf eine andere Art. Es muss vonmedizinischem Fachpersonal gegeben werden.

OKEDI ist mittels tiefer intramuskulärer Injektion in den Musculus deltoideus oder Musculus gluteuszu verabreichen. Dabei ist eine geeignete sterile Nadel zu verwenden. Für die Verabreichung in den

Musculus deltoideus sollte eine 1-Inch-Nadel verwendet und zwischen den beiden Deltamuskelnabgewechselt werden. Für die Verabreichung in den Musculus gluteus sollte eine 2-Inch-Nadelverwendet und zwischen den beiden Gesäßmuskeln abgewechselt werden.

Das OKEDI-Pulver in der Fertigspritze sollte unmittelbar vor Verabreichung der Injektion mit dem

Lösungsmittel der dazugehörigen Fertigspritze rekonstituiert werden.

Der Rekonstitutionsprozess ist entsprechend der Anweisung in Abschnitt 6.6 durchzuführen. Einefehlerhafte Rekonstitution könnte die ordnungsgemäße Auflösung des Pulvers beeinträchtigen und im

Fall einer Verabreichung könnte es in den ersten Stunden zu einem höheren Spitzenwert von

Risperidon kommen (Überdosierung) und zu einer kleineren AUC für die gesamte Dosis-Dauer(Unterdosierung).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei Risperidon-naiven Patienten wird empfohlen, die Verträglichkeit mit oralem Risperidon zuüberprüfen, bevor die Behandlung mit OKEDI begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2). Die

Charakteristik der verzögerten Freisetzung des Arzneimittels und die lange Eliminationshalbwertszeitvon Risperidon müssen bei der Beurteilung der Behandlungsanforderungen und der potenziellen

Notwendigkeit, die Behandlung abbrechen zu können, berücksichtigt werden.

Ältere Patienten mit Demenz

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz

OKEDI wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht, daher sollte es in dieser

Patientengruppe nicht angewendet werden.

Eine Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien mit atypischen Antipsychotika,einschließlich Risperidon, ergab, dass die Mortalität älterer Patienten mit Demenz, die mit atypischen

Antipsychotika behandelt wurden, höher war als unter Placebo. In placebokontrollierten Studien mitoralem Risperidon in dieser Patientenpopulation lag die Mortalitätsinzidenz bei den mit Risperidonbehandelten Patienten bei 4,0% verglichen mit 3,1% bei den Patienten unter Placebo. Die Odds-Ratio(95% Konfidenzintervall) betrug 1,21 (0,7; 2,1). Das mittlere Alter (Altersspanne) der Patienten, dieverstorben sind, lag bei 86 Jahren (Altersspanne 67-100).

Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-

Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leichterhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind.

Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werdenund die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.

Das Ausmaß, mit dem die in Anwendungsstudien aufgetretene Erhöhung der Mortalität auf denantipsychotischen Wirkstoff oder auf andere Merkmale der Patienten zurückgeführt werden kann, istnicht klar.

Gleichzeitige Anwendung mit Furosemid

In den placebokontrollierten Studien mit Risperidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz, die mit

Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, eine höhere Mortalitätsinzidenz (7,3%; mittleres Alter89 Jahre, Altersspanne 75-97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1%; mittleres

Alter 84 Jahre, Altersspanne 70-96 Jahre) oder Furosemid allein (4,1%; mittleres Alter 80 Jahre,

Altersspanne 67-90 Jahre) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalitätsinzidenz bei Patienten,die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei von vier klinischen Studienbeobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon und anderen Diuretika (hauptsächlich

Thiazid-Diuretika, welche in niedriger Dosierung angewendet wurden) war nicht mit ähnlichen

Befunden verbunden.

Ein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziertund kein einheitliches Muster der Todesursachen festgestellt werden. Nichtsdestoweniger ist Vorsichtangezeigt und sind Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mitanderen potenten Diuretika vor Therapieentscheidung abzuwägen. Es zeigte sich keine erhöhte

Mortalitätsinzidenz bei den Patienten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidonerhalten hatten. Behandlungsunabhängig war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für

Mortalität und soll daher sorgfältig bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen

In randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien mit dementen Patienten mit verschiedenenatypischen Antipsychotika wurde ein etwa 3-fach erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre

Reaktionen (CVAE) beobachtet. Die gepoolten Daten aus sechs placebokontrollierten Studien mit

Risperidon bei hauptsächlich älteren Patienten (> 65 Jahre) mit Demenz belegten, dass CVAE(schwerwiegende und nicht-schwerwiegende, kombiniert) bei 3,3% (33/1009) der Patienten auftraten,die mit Risperidon behandelt wurden, und bei 1,2% (8/712) der mit Placebo behandelten Patienten.

Die Odds-Ratio (95% genaues Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Mechanismus fürdieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere

Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei der Anwendung von OKEDI bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall ist Vorsichtgeboten.

Aufgrund der alpha-blockierenden Aktivität von Risperidon kann eine (orthostatische) Hypotonieauftreten. Während des klinischen Entwicklungsprogramms von OKEDI wurde unter Dosen von50 mg bis 100 mg über einige Fälle von Hypotonie oder orthostatischer Hypotonie berichtet. Eineklinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von

Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet. OKEDI soll bei Patienten mitbekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt,

Reizleitungsstörungen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Erkrankungen) mit

Vorsicht angewendet werden. Wenn eine klinisch relevante orthostatische Hypotonie fortbesteht, sollder Nutzen gegenüber dem Risiko einer weiteren Behandlung mit OKEDI abgewogen werden.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Unter Risperidon wurden Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose berichtet. Im

Rahmen der Marktüberwachung nach Zulassung wurde eine Agranulozytose sehr selten beobachtet(< 1/10 000 Patienten).

Patienten mit einer klinisch signifikant niedrigen Leukozytenzahl (WBC) in der Vorgeschichte odereiner Arzneimittel-induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten Monate der

Therapie überwacht werden, und ein Absetzen von OKEDI sollte bei den ersten Anzeichen einesklinisch signifikanten Abfalls des WBC in Betracht gezogen werden, wenn andere Ursachenausgeschlossen sind.

Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptomehin oder auf Anzeichen einer Infektion hin überwacht werden. Eine sofortige Behandlung sollteerfolgen, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Bei Patienten mit einer schweren

Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 x 109/l) soll OKEDI abgesetzt und der WBC bis zur

Erholung des Blutbildes beobachtet werden.

Tardive Dyskinesie/extrapyramidale Symptome (TD/EPS)

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion vontardiven Dyskinesien (TD) in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische

Bewegungen, vor allem der Zunge und/oder des Gesichtes, charakterisiert ist. Das Auftretenextrapyramidaler Symptome (EPS) ist ein Risikofaktor für TD. Falls Anzeichen und Symptome einer

TD auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch

Risperidon gleichzeitig erhalten, da extrapyramidale Symptome auftreten können, wenn die

Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln angepasst wird. Es wird ein schrittweises Absetzender Stimulanzienbehandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

In Verbindung mit Antipsychotika wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübungenund erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können

Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. In einem solchen Fall ist

OKEDI abzusetzen.

Morbus Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verordnung von OKEDI für Patienten mit Morbus Parkinson oder Demenz mit Lewy-

Körperchen (DLK) sind Risiken und Nutzen gegeneinander abzuwägen. Der Morbus Parkinson kannsich unter Risperidon verschlimmern. Beide Gruppen können sowohl ein erhöhtes Risiko für einmalignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotikaaufweisen; diese Patienten wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Manifestationen diesererhöhten Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abstumpfung, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen

Stürzen, zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Risperidon wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und

Exazerbation eines bestehenden Diabetes berichtet. In einigen Fällen wurde über eine vorhergehende

Erhöhung des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann. Verbundendamit wurde sehr selten über eine Ketoazidose und selten über ein diabetisches Koma berichtet. Eineentsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen Richtlinien zurantipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Mit OKEDI behandelte Patienten sind auf Symptomeeiner Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) zu überwachen, und

Patienten mit Diabetes mellitus sind regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glucosewerte zuüberwachen.

Unter der Anwendung von Risperidon wurde über eine signifikante Gewichtszunahme berichtet. Das

Körpergewicht ist regelmäßig zu kontrollieren.

Hyperprolaktinämie

Hyperprolaktinämie ist eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung mit Risperidon. Es wird eine

Überwachung des Prolaktin-Plasmaspiegels empfohlen, wenn Patienten Anzeichen vonmöglicherweise Prolaktin-assoziierten Nebenwirkungen aufweisen (z. B. Gynäkomastie,

Menstruationsstörungen, Anovulation, Fertilitätsstörungen, verminderte Libido, Erektionsstörungenund Galaktorrhoe).

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brustdurch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studienkeine klare Assoziation mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, ist bei

Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten.

OKEDI soll bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mitmöglicherweise prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Eine QT-Verlängerung wurde sehr selten beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Risperidon Patientenmit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese,

Bradykardie oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) verordnet wird, weildadurch das Risiko arrhythmogener Wirkungen erhöht werden kann. Bei Kombination mit anderen

Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die potenziell die

Anfallsschwelle herabsetzen können, soll OKEDI mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund der alpha-adrenerg blockierenden Wirkung kann unter der Behandlung mit OKEDI

Priapismus auftreten.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in

Verbindung gebracht. Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von

OKEDI für Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommenkann, z. B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige

Behandlung mit Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Studien mit Risperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese

Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierungbestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie einer gastrointestinalen Obstruktion,

Reye-Syndrom und eines Hirntumors maskieren.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen

Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden,häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während einer Behandlung mit

OKEDI alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert und präventive Maßnahmen ergriffenwerden.

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom

Bei Patienten, die mit Risperidon behandelt wurden, wurde während Kataraktoperationen einintraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Ein IFIS kann das Risiko für Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen.

Die derzeitige oder frühere Anwendung von Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer

Wirkung sollte dem Ophthalmologen vor dem Eingriff mitgeteilt werden. Der potenzielle Nutzen des

Absetzens einer alpha 1-blockierenden Therapie vor einer Kataraktoperation ist nicht erwiesen undmuss gegen das Risiko des Absetzens der antipsychotischen Therapie abgewogen werden.

Auch wenn bei Patienten, die zuvor noch nicht mit Risperidon behandelt wurden, die Verträglichkeitvon oralem Risperidon vor Beginn der Therapie mit OKEDI nachgewiesen werden muss, wurde nachder Markteinführung bei Patienten, die orales Risperidon zuvor toleriert hatten, in seltenen Fällen überanaphylaktische Reaktionen unter parenteral angewendetem Risperidon berichtet.

Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Behandlung mit OKEDI abgebrochenwerden. Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen entsprechend der klinischen Symptomatikeinzuleiten und der Patient ist bis zum Rückgang der Anzeichen und Symptome zu überwachen.

Rekonstitution und Anwendung

Im Fall einer fehlerhaften Rekonstitution kann es zu einer mangelnden Wirksamkeit kommen (siehe

Abschnitte 4.2 und 6.6).

Es ist darauf zu achten, dass eine versehentliche Injektion von OKEDI in ein Blutgefäß oder in

Subkutangewebe vermieden wird. Bei intravenöser Gabe ist aufgrund der Eigenschaften von OKEDIunmittelbar nach der Anwendung mit der Bildung einer festen Substanz und der nachfolgenden

Blockade der Nadel zu rechnen. Als Folge kann eine Blutung an der Injektionsstelle auftreten. Im Falleiner subkutanen Anwendung kann die Injektion schmerzhafter sein, und eine langsamere Freisetzungvon Risperidon ist zu erwarten.

Falls eine Dosis fälschlicherweise intravenös oder subkutan angewendet wird, sollte die Dosis nichtnoch einmal gegeben werden, da die resultierende Exposition gegenüber dem Arzneimittel schwereinzuschätzen ist. Der Patient ist bis zur nächsten geplanten Injektion von OKEDI nach 28 Tagenengmaschig zu überwachen und abhängig vom klinischen Bild zu behandeln.

Die Wechselwirkungen von OKEDI mit gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln wurdennicht systematisch untersucht. Die in diesem Abschnitt enthaltenen Daten zu Wechselwirkungenbasieren auf Studien mit oral angewendetem Risperidon.

Arzneimittel die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Vorsicht ist geboten wenn OKEDI mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen das QT-

Intervall verlängern - wie z.B. Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid,

Propafenon, Amiodaron, Sotalol), trizyklische Antidepressiva (u.a. Amitriptylin), tetrazyklische

Antidepressiva (u.a. Maprotilin), einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, einige Malariamittel(u.a. Chinin und Mefloquin) - sowie mit Arzneimitteln, die Störungen des Elektrolythaushalts(Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie verursachen oder den hepatischen

Metabolismus von Risperidon hemmen. Die Auflistung ist beispielhaft und nicht vollständig.

Zentral wirksame Arzneimittel und Alkohol

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Sedierung soll OKEDI in Kombination mit anderen zentralwirksamen Substanzen, insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Antihistaminika und Benzodiazepinen mit

Vorsicht angewendet werden.

Levodopa und Dopaminagonisten

OKEDI kann die Wirkung von Levodopa und anderer Dopaminagonisten antagonisieren. Wenn diese

Kombination als notwendig erachtet wird, insbesondere im Endstadium von Morbus Parkinson, ist dieniedrigste wirksame Dosis der jeweiligen Behandlung zu verordnen.

Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung

Nach der Markteinführung wurde eine klinisch signifikante Hypotonie bei gleichzeitiger Anwendungvon Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet.

Psychostimulanzien

Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien (z. B. Methylphenidat) mit OKEDI kann bei

Änderungen einer oder beider Behandlungen zu extrapyramidalen Symptomen führen (siehe

Abschnitt 4.4).

Paliperidon

Die gleichzeitige Anwendung von OKEDI mit Paliperidon wird nicht empfohlen, da Paliperidon deraktive Metabolit von Risperidon ist und die Kombination der beiden Substanzen zu einer zusätzlichen

Exposition gegenüber dem Wirkstoff führen kann.

OKEDI wird hauptsächlich durch Cytochrom (CYP) 2D6 und in einem geringeren Ausmaß durch

CYP3A4 metabolisiert. Sowohl Risperidon als auch sein aktiver Metabolit 9-Hydroxy-Risperidon sind

Substrate von P-Glykoprotein (P-gp). Wirkstoffe, die die CYP2D6-Aktivität verändern, oder die

Aktivität von CYP3A4 und/oder P-gp stark hemmen oder induzieren, können die Pharmakokinetik desaktiven Anteils von Risperidon beeinflussen.

Starke CYP2D6-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Anwendung von OKEDI mit starken CYP2D6-Inhibitoren kann die

Plasmakonzentrationen von Risperidon erhöhen, allerdings nur in geringem Ausmaß die des aktiven

Anteils. Höhere Dosen eines starken CYP2D6-Inhibitors könnten die Konzentrationen des aktiven

Anteils von Risperidon erhöhen (z. B. Paroxetin, siehe unten). Es wird erwartet, dass andere CYP2D6-

Inhibitoren wie Chinidin die Plasmakonzentrationen von Risperidon auf eine ähnliche Weisebeeinflussen könnten. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin, Chinidin oder anderenstarken CYP2D6-Inhibitors - insbesondere in höheren Dosen - begonnen oder beendet wird, muss der

Arzt die Dosierung von OKEDI neu beurteilen.

CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von OKEDI mit einem starken CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitor kanndie Plasmakonzentrationen des aktiven Anteils von Risperidon erheblich erhöhen. Wenn diegleichzeitige Anwendung von Itraconazol oder eines anderen starken CYP3A4- und/oder P-gp-

Inhibitors begonnen oder beendet wird, muss der Arzt die Dosierung von OKEDI neu beurteilen.

CYP3A4- und/oder P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von OKEDI mit einem starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktor kanndie Plasmakonzentrationen des aktiven Anteils von Risperidon verringern. Wenn die gleichzeitige

Anwendung von Carbamazepin oder eines anderen starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktorsbegonnen oder beendet wird, muss der Arzt die Dosierung von OKEDI neu beurteilen. CYP3A4-

Induktoren entfalten ihre Wirkung zeitabhängig und es kann nach Beginn der Anwendung mindestens2 Wochen dauern, bis ihre maximale Wirkung erreicht wird. Umgekehrt kann es beim Absetzen der

Behandlung mindestens 2 Wochen dauern, bis die CYP3A4-Induktion zurückgegangen ist.

Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung

Wird Risperidon zusammen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung angewendet, findetkeine klinisch relevante Verdrängung der Arzneimittel von den Plasmaproteinen statt.

Bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln sollte die entsprechende

Produktinformation konsultiert werden, um sich über den Stoffwechselweg und eine möglicherweisenotwendige Dosisanpassung zu informieren.

Beispiele

Im Folgenden sind Beispiele von Arzneimitteln aufgeführt, die möglicherweise interagieren könntenoder bei denen keine Interaktion mit Risperidon nachgewiesen wurde:

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Risperidon

Antibiotika:

* Erythromycin, ein mäßiger CYP3A4- und ein P-gp-Inhibitor, verändert die Pharmakokinetikvon Risperidon und des aktiven Anteils nicht.

* Rifampicin, ein starker CYP3A4- und ein P-gp-Induktor, verringert die

Plasmakonzentrationen des aktiven Anteils.

Cholinesterasehemmer:

* Donepezil und Galantamin, beide CYP2D6- und CYP3A4-Substrate, zeigen keine klinischrelevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Risperidon und den aktiven Anteil.

* Es wurde gezeigt, dass Carbamazepin, ein starker CYP3A4- und ein P-gp-Induktor, die

Plasmakonzentrationen des aktiven Anteils des Risperidons verringert. Ähnliche Effektewurden z. B. bei Phenytoin und Phenobarbital, die ebenfalls sowohl CYP3A4-Leberenzymeals auch P-gp induzieren, beobachtet.

* Topiramat reduzierte geringfügig die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nicht die desaktiven Anteils. Daher ist diese Wechselwirkung vermutlich nicht klinisch relevant.

Antimykotika:

* Itraconazol, ein starker CYP3A4-r und ein P-gp-Inhibitor, erhöhte bei einer Dosis von200 mg/Tag und Risperidon-Dosen von 2 bis 8 mg/Tag die Plasmakonzentrationen desaktiven Anteils um ca. 70%.

* Ketoconazol, ein starker CYP3A4- und ein P-gp-Inhibitor, erhöhte bei einer Dosis von200 mg/Tag die Plasmakonzentrationen von Risperidon und verringerte die

Plasmakonzentrationen von 9-Hydroxy-Risperidon.

Antipsychotika:

* Phenothiazine können die Plasmakonzentrationen von Risperidon aber nicht die des aktiven

Anteils erhöhen.

Antivirale Substanzen:

* Proteaseinhibitoren: Es liegen keine strukturierten Studiendaten vor. Da jedoch Ritonavir einstarker CYP3A4-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist, können Ritonavir und

Ritonavir-geboosterte Proteaseinhibitoren potenziell die Konzentrationen des aktiven Anteilsvon Risperidon erhöhen.

Betablocker:

* Einige Betablocker können die Plasmakonzentrationen von Risperidon aber nicht die desaktiven Anteils erhöhen.

Kalziumkanalblocker:

* Verapamil, ein mäßiger CYP3A4- und ein P-gp-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentration von

Risperidon und des aktiven Anteils.

Arzneimittel zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen:

* H2-Rezeptorantagonisten: Cimetidin und Ranitidin, beide schwache CYP2D6- und CYP3A4-

Inhibitoren, erhöhen die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nur geringfügig die desaktiven Anteils.

SSRI und trizyklische Antidepressiva:

* Fluoxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentrationen von Risperidon,aber nur in geringerem Ausmaß die des aktiven Anteils.

* Paroxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentrationen von Risperidon,aber bei Dosierungen bis zu 20 mg/Tag, nur in geringerem Ausmaß die des aktiven Anteils.

Höhere Dosen von Paroxetin könnten jedoch die Konzentrationen des aktiven Anteils von

Risperidon erhöhen.

* Trizyklische Antidepressiva können die Plasmakonzentrationen von Risperidon, aber nicht diedes aktiven Anteils erhöhen. Amitriptylin beeinflusst die Pharmakokinetik von Risperidonoder der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

* Sertralin, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und Fluvoxamin, ein schwacher CYP3A4-

Inhibitor, sind bei Dosen bis zu 100 mg/Tag nicht mit klinisch signifikanten Änderungen der

Konzentrationen des aktiven Anteils von Risperidon assoziiert. Sertralin- oder Fluvoxamin-

Dosen von mehr als 100 mg/Tag könnten jedoch die Konzentrationen des aktiven Anteils von

Risperidon erhöhen.

Wirkung von Risperidon auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

* Risperidon zeigt keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Valproatoder Topiramat.

Antipsychotika:

* Aripiprazol, ein CYP2D6- und CYP3A4-Substrat: Risperidon hatte in Form von Tabletten oder

Injektionen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Summe aus Aripiprazol und seinesaktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol.

Digitalisglykoside:

* Risperidon zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin.

* Risperidon zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium.

Gemeinsame Anwendung von Risperidon mit Furosemid

Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der erhöhten Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, diegleichzeitig Furosemid erhalten.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Risperidon bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotikaexponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder

Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Geburt variieren können. Es gab

Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnotoder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältigüberwacht werden.

OKEDI sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich.

Physiko-chemische Daten deuten auf eine Ausscheidung von Risperidon/Metabolite in die

Muttermilch hin.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit OKEDI verzichtet werden soll/die Behandlung mit OKEDI zu unterbrechen ist.

Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Risperidon erhöht die Prolaktinspiegel. Eine Hyperprolaktinämie kann hypothalamisches GnRHunterdrücken, was zu einer reduzierten Gonadotropinsekretion der Hypophyse führt. Dies kann in der

Folge durch Beeinträchtigung der gonadalen Steroidgenese sowohl bei Frauen als auch bei Männerndie Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen.

In den präklinischen Studien wurden keine relevanten Effekte beobachtet.

OKEDI hat aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effektegeringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist Patienten anzuraten, kein Fahrzeug zu führen und keine

Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in einer klinischen

Phase-III-Studie auftraten, sind: erhöhter Prolaktinspiegel im Blut (11,7%), Hyperprolaktinämie(7,2%), Akathisie (5,5%), Kopfschmerz (4,8%), Somnolenz (4,1%), Gewichtszunahme (3,8%),

Schmerzen an der Injektionsstelle (3,1%) und Schwindelgefühl (3,1%).

Nachstehend aufgeführt ist eine vollständige Auflistung der im Rahmen klinischer Studien und nach

Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen mit Risperidon, wobei die Häufigkeitskategorie nachklinischen Studien mit Risperidon berechnet wurde.

Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten(< 1/10 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.

Nebenwirkung

Systemorgankl Häufigkeitasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichthäufig selten bekannt

Infektionen Pneumonie, Atemwegsinfekti Infektionund parasitäre Bronchitis, on, Zystitis,

Erkrankungen Infektion der Augeninfektion,oberen Tonsillitis,

Atemwege, Onychomykose,

Sinusitis, Cellulitis,

Harnwegsinfekti lokalisierteon, Infektion,

Ohreninfektion, Virusinfektion,

Influenza Acarodermatitis

Erkrankungen Neutropenie, Agranulozytosecdes Blutes und verringertedes Leukozytenzahl,

Lymphsystems Thrombozytopenie, Anämie,

Hämatokritverringert,

Eosinophilenzahlverringert

Erkrankungen Überempfindlich anaphylaktischedes keit Reaktionc

Immunsystems

Endokrine Hyperprolaktinä inadäquate

Erkrankungen miea Sekretion desantidiuretischen

Hormons,

Glukosurie

Stoffwechsel- Gewichtszunahm Diabetes Wasserintoxikati diabetiund e, gesteigerter mellitusb, onc, sche

Ernährungsstö Appetit, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Ketoazrungen verminderter Polydipsie, Hyperinsulinämi idose

Appetit Gewichtsabnahm ece, Anorexie,

Cholesterinspiegel im Blut erhöht,

Triglyzeride im

Blut erhöht

Nebenwirkung

Systemorgankl Häufigkeitasse Sehrhäufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichtselten bekannt

Psychiatrische Schlaflos Schlafstörungen, Manie, Katatonie,

Erkrankungen igkeitd Agitiertheit, Verwirrtheit, Schlafwandeln,

Depression, verminderte schlafbezogene

Angst Libido, Essstörung,

Nervosität, Abstumpfung,

Albträume Anorgasmie

Erkrankungen Parkinso Sedierung/Somn tardive malignesdes nismusd, olenz, Dyskinesie, neuroleptisches

Nervensystems Kopfsch Akathisied, zerebrale Syndrom,merz Dystonied, Ischämie, zerebrovaskuläre

Schwindel, Bewusstlosigkeit, Störung,

Dyskinesied, Konvulsiond, diabetisches

Tremor Synkope, Koma,psychomotorische Titubation des

Hyperaktivität, Kopfes,

Gleichgewichtsst fehlendeörung, anomale Reaktion auf

Koordination, Stimuli,posturaler verminderter

Schwindel, Bewusstseinsgra

Aufmerksamkeits dstörungen,

Dysarthrie,

Dysgeusie,

Hypoästhesie,

Parästhesie

Augenerkrank Verschwommene Photophobie, Glaukom,ungen s Sehen, trockenes Auge, Störung der

Konjunktivitis erhöhter Augenbewegung

Tränenfluss, , Augenrollen,okuläre Verkrustung des

Hyperämie Lidrands,

Floppy-Iris-

Syndrom(intraoperativ)c

Erkrankungen Vertigo, Tinnitus,des Ohrs und Ohrenschmerzendes Labyrinths

Herzerkranku Tachykardie Vorhofflimmern, Sinusarrhythmiengen atrioventrikulärer

Block,

Erregungsleitungsstörungen,

QT-Verlängerungim EKG,

Bradykardie,

EKG-

Veränderungen,

Palpationen

Nebenwirkung

Systemorgankl Häufigkeitasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichthäufig selten bekannt

Gefäßerkranku Hypertonie Hypotonie, Lungenembolie,ngen orthostatische Venenthrombose

Hypotonie, Flush

Erkrankungen Dyspnoe, Kongestion der Schlafapnoesyndder Atemwege, pharyngolarynge Atemwege rom,des aler Schmerz, Keuchen, Hyperventilation

Brustraums Husten, Epistaxis ,und verstopfte Nase Rasselgeräusche

Mediastinums der Lunge,

Aspirationspneumonie,

Lungenstauung,

Dysphonie,respiratorische

Störung

Erkrankungen Bauchschmerzen Stuhlinkontinenz, Pankreatitis, Ileusdes , abdominale Faekulom, Darmobstruktion

Gastrointestina Beschwerden, Gastroenteritis, en,ltrakts Erbrechen, Dysphagie, geschwollene

Übelkeit, Flatulenz Zunge, Cheilitis

Obstipation,

Diarrhoe,

Dyspepsie,

Mundtrockenheit, Zahnschmerz

Leber- und Transaminasen Ikterus

Gallenerkrank erhöht, Gamma-ungen Glutamyltransferase erhöht,

Leberenzymeerhöht

Erkrankungen Hautausschlag, Urtikaria, Arzneimittelexa Angio Stevens-der Haut und Erythem Pruritus, nthem, ödem Johnsondes Alopezie, Schuppen Syndrom /

Unterhautzellg Hyperkeratose, toxischewebes Ekzem, trockene epidermale

Haut, Nekrolysec

Hautverfärbungen, Akne,seborrhoischec

Dermatitis,

Hauterkrankung,

Hautläsion

Skelettmuskula Muskelspasmen, Kreatinphosphoki Rhabdomyolysetur-, muskuloskelettal nase im Blut

Bindegewebs- e Schmerzen, erhöht, anomaleund Rückenschmerze Körperhaltung,

Knochenerkra n, Arthralgie Gelenksteifigkeit,nkungen Gelenkschwellungen,

Muskelschwäche,

Nackenschmerzen

Nebenwirkung

Systemorgankl Häufigkeitasse Sehrhäufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichtselten bekannt

Erkrankungen Harninkontinenz Pollakisurie,der Nieren und Harnverhalt,

Harnwege Dysurie

Schwangerscha Arzneimittelentzft, Wochenbett ugssyndrom desund perinatale Neugeborenenc

Erkrankungen

Erkrankungen erektile Priapismusc,der Dysfunktion, verspätete

Geschlechtsorg Ejakulationsstöru Menstruation,ane und der ng, Amenorrhoe, Stauungserschei

Brustdrüse Menstruationsstör nungen derungend, Brust,

Gynäkomastie, Brustvergrößer

Galaktorrhoe, ung, Sekretionsexuelle aus der

Dysfunktion, Brustdrüse

Brustschmerzen,

Brustbeschwerden, vaginaler

Ausfluss

Allgemeine Ödemd, Pyrexie, Gesichtsödem, Hypothermie,

Erkrankungen Thoraxschmerze Schüttelfrost, Körpertemperatuund n, Asthenie, Körpertemperatur r verringert,

Beschwerden Fatigue, erhöht, anomaler peripheresam Schmerzen Gang, Durst, Kältegefühl,

Verabreichung Thoraxbeschwerd Arzneimittelentzsort en, Unwohlsein, ugssyndrom,anomales Gefühl, Indurationc

Unbehagen

Nebenwirkung

Systemorgankl Häufigkeitasse Sehrhäufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichtselten bekannt

Verletzung, Sturz, Schmerz Schmerzen

Vergiftung und an der während einesdurch Eingriffe Injektionsstelle, Eingriffs,bedingte Schwellung an Beschwerden an

Komplikatione der dern Injektionsstelle Injektionsstelle,

Erythem an der

Injektionsstellea Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe,

Anovulation, Galaktorrhoe, Fertilitätsstörungen, verminderter Libido und Erektionsstörungen führen.b In placebokontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,18% der mit Risperidon behandelten

Studienteilnehmer berichtet im Vergleich zu 0,11% in der Placebogruppe. Die Gesamtinzidenz in allenklinischen Studien bei allen mit Risperidon behandelten Studienteilnehmern lag bei 0,43%.c Nicht in klinischen Studien mit Risperidon beobachtet aber nach der Markteinführung von Risperidon.d Extrapyramidale Störungen könnten auftreten: Parkinsonismus (Hypersalivation, muskuloskelettale

Steifigkeit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie,

Maskengesicht, Muskelspannung, Akinesie, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelrigidität,parkinsonähnlicher Gang, und anomaler Glabellareflex, parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (Akathisie,innere Unruhe, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom), Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie,

Muskelzuckungen, Choreoathetose, Athetose und Myoklonie), Dystonie. Dystonie einschließlich Dystonie,

Hypertonie, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelkontraktur, Blepharospasmus,

Okulogyration, Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer

Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus und Trismus. Es ist zu beachten, dass ein breiteres Spektrum an

Symptomen aufgeführt ist, das nicht notwendigerweise einen extrapyramidalen Ursprung hat. Schlaflosigkeiteinschließlich Einschlafstörung, Durchschlafstörung. Konvulsion einschließlich Grand-Mal-Anfall.

Menstruationsstörungen einschließlich unregelmäßiger Menstruation, Oligomenorrhoe. Ödem einschließlichgeneralisiertes Ödem, peripheres Ödem, eindrückbares Ödem.

Die am häufigsten berichtete unerwünschte Reaktion an der Injektionsstelle war Schmerz. In der

Phase-III-Studie berichteten 14 von 386 Patienten (3,6%) nach 2827 Injektionen (0,6%) von OKEDIüber 18 Ereignisse von Schmerzreaktionen. Die Mehrzahl dieser Reaktionen wurde als leicht bismittelschwer beschrieben. Die Beurteilung der Schmerzen an der Injektionsstelle durch die Patientenanhand einer visuellen Analogskala nahm im Zeitverlauf hinsichtlich Häufigkeit und Intensitättendenziell ab.

Posturales orthostatisches Tachykardie-Syndrom

Klasseneffekte

Nach der Markteinführung wurde unter Risperidon in sehr seltenen Fällen eine QT-Verlängerung mitventrikulärer Arrhythmie (Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie), plötzlichem Tod,

Herzstillstand und Torsades de Pointes berichtet.

Fälle von venösen Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer

Venenthrombose) sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika berichtet worden(Häufigkeit nicht bekannt).

Veränderungen des Körpergewichts

Daten aus einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten nach der

Behandlung mit OKEDI 75 mg, OKEDI 100 mg bzw. Placebo einen mittleren Anstieg des

Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert von 1,4 (-8 bis 18) kg, 0,8 (-8 bis 47) kg und 0,2 (-12bis 18) kg.

Zusätzliche Informationen zu besonderen Patientengruppen

Es liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von OKEDI bei Kindern vor.

Es liegen nur begrenzte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von OKEDI bei älteren Patienten mit

Schizophrenie oder Demenz vor.

In klinischen Studien mit oralem Risperidon wurde über transitorische ischämische Attacken und

Schlaganfälle mit einer Häufigkeit von 1,4% bzw. 1,5% bei älteren Patienten mit Demenz im

Vergleich zu anderen Erwachsenen berichtet. Darüber hinaus wurden die folgenden UAW bei älteren

Patienten mit Demenz mit einer Häufigkeit von mindestens 5% und mit einer mindestens doppelt sogroßen Häufigkeit beobachtet wie bei anderen Erwachsenen-Populationen: Harnwegsinfektion,peripheres Ödem, Lethargie und Husten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die sich aus einer Verstärkung derbekannten pharmakologischen Wirkungen von Risperidon ergeben. Diese umfassen Benommenheitund Sedierung, Tachykardie und Hypotonie sowie extrapyramidale Symptome. Bei Überdosierungenwurden QT-Verlängerung und Konvulsionen berichtet. Über Torsade de Pointes wurde in

Zusammenhang mit einer kombinierten Überdosis von Risperidon und Paroxetin berichtet.

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass nochandere Arzneimittel beteiligt sind.

Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten, und eine ausreichende Sauerstoffversorgung und

Beatmung ist sicherzustellen. Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zubeginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs einschließen, um mögliche

Arrhythmien zu erfassen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für OKEDI. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnahmeneingeleitet werden. Hypotonie und Kreislaufkollaps sind mit entsprechenden Maßnahmen wieintravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika zu behandeln. Im Fall von schwerenextrapyramidalen Symptomen sind anticholinerge Arzneimittel anzuwenden. Eine engmaschigeärztliche Überwachung und Kontrolle ist bis zur Erholung des Patienten fortzusetzen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX08.

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Er weist einehohe Affinität für serotonerge 5-HT2 und dopaminerge D2-Rezeptoren auf. Risperidon bindetebenfalls an alpha 1-adrenerge Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an H1-histaminerge undalpha 2-adrenerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl

Risperidon ein potenter D2-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome der

Schizophrenie verbessert, verursacht es eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und

Induktion der Katalepsie als klassische Antipsychotika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und

Dopamin-Antagonismus kann die Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen verringern und dietherapeutische Wirksamkeit auf negative und affektive Symptome der Schizophrenie erweitern.

Die Wirksamkeit von OKEDI (75 mg und 100 mg) bei der Behandlung von Schizophrenie bei

Erwachsenen wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Phase-III-Studie in parallelen Gruppen nachgewiesen. In die Studie wurden Patienten mit einer akuten

Exazerbation oder einem Rezidiv der Schizophrenie (DSM-5-Kriterien) aufgenommen, die zum

Ausgangszeitpunkt einen Ausgangs-PANSS-Score (Positive and Negative Syndrome Scale) von80 - 120 aufwiesen. Beim Screening-Termin erhielten alle Risperidon-naiven Patienten 3 Tage langorales Risperidon in einer Dosierung von 2 mg/Tag, um im Vorfeld der Studie sicherzustellen, dasskeine Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Patienten, die schon einmal mit Risperidon behandeltworden waren, erhielten beim Screening kein orales Risperidon und begannen nach der

Randomisierung direkt mit OKEDI (75 mg oder 100 mg) oder Placebo. Vierhundertachtunddreißig(438) Patienten wurden randomisiert, um 3 intramuskuläre Dosen von OKEDI (75 mg oder 100 mg)oder Placebo in Abständen von 28 Tagen zu erhalten. Das mittlere Alter der Patienten betrug42,0 (SD: 11,02) Jahre. Es wurden keine Patienten < 18 Jahre oder > 65 Jahre in die Studieaufgenommen. Die demographischen und anderen Ausgangsmerkmale waren in jeder

Behandlungsgruppe ähnlich. Eine zusätzliche Gabe von oralem Risperidon während der Studie warnicht gestattet.

Der primäre Endpunkt war die Änderung des PANSS-Gesamtpunktwerts zwischen Baseline und

Studienende (Tag 85). In Hinblick auf den primären Endpunkt zeigte sich sowohl mit der 75 mg alsauch mit der 100 mg-Dosis von OKEDI eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante

Verbesserung (Tabelle 1 und Abbildung 1Abbildung 1). Diese Ergebnisse untermauern die

Wirksamkeit über die gesamte Behandlungsdauer; eine PANSS-Verbesserung wurde bereits an Tag 4beobachtet, und eine signifikante Separation im Vergleich zu Placebo trat in der 100 mg- und 75 mg-

Gruppe an Tag 8 bzw. Tag 15 auf. Ähnlich wie der PANSS-Gesamtpunktwert zeigten auch die

Punktwerte der drei psychopathologischen PANSS-Subskalen (positiv, negativ und allgemein) im

Zeitverlauf eine Verbesserung (Reduktion) gegenüber den Ausgangswerten.

Tabelle 1: Mittlere Veränderung des PANSS- und CGI-S-Gesamtpunktwerts zwischen Baselineund Studienende (Tag 85) (mITT-Population)

Placebo OKEDI 75 mg OKEDI 100 mg

N=132 N=129 N=129

PANSS-Gesamtpunktwert(a)

Mittlerer Baseline-Score (SD) 96,4 (7,21) 96,3 (8,47) 96,1 (8,42)

LS-Mittelwert der Veränderung, 95%- -11,0, -24,6, -24,7,

KI (a) -14,1 bis -8,0 -27,5 bis -21,6 -27,7 bis -21,6

Behandlungsdifferenz, 95%-KI (b) -13,0, -13,3,

- 17,3 bis -8,8 -17,6 bis -8,9

P-Wert < 0,0001 < 0,0001

CGI-S-Gesamtpunktwert(c)

Mittlerer Baseline-Score (SD) 4,9 (0,52) 5,0 (0,65) 4,9 (0,48)

LS-Mittelwert der Veränderung, 95%- -0,6, -1,3, -1,3,

KI (a) -0,8 bis -0,4 -1,5 bis -1,2 -1,5 bis -1,2

Behandlungsdifferenz, 95%-KI (b) -0,7, -0,7,

- 1,0 bis -0,5 -1,0 bis -0,5

P-Wert < 0,0001 < 0,0001a Die Daten wurden unter Verwendung eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM)analysiert.b Differenz (OKEDI minus Placebo) des LS-Mittelwerts der Veränderung ab Baseline adjustiert nach der

Methode von Lawrence und Hung.c Im Fragebogen Clinical Global Impression - Severity (CGI-S) wird dem Arzt eine Frage gestellt: 'Angesichts

Ihrer gesamten klinischen Erfahrungen mit dieser bestimmten Population: Wie stark ist der Patient zu diesem

Zeitpunkt psychisch erkrankt?“. Die Bewertung erfolgt anhand einer 7-stufigen Skala: 1 = normal, überhauptnicht krank; 2 = grenzwertig psychisch erkrankt; 3 = leicht erkrankt; 4 = mäßig erkrankt; 5 = deutlich erkrankt; 6= schwer erkrankt; 7 = unter den am extremsten erkrankten Patienten.

0 4 8 15 29 DB Studientag 57 85

Placebo OKEDI 75 mg OKEDI 100 mgvs Placebo

OKEDI 75 *** **** **** ****mg

OKEDI 100 ** **** **** **** ****mg

** p < 0,01; *** p < 0,001; **** p < 0,0001.

Abbildung 1: Veränderung des PANSS-Gesamtpunktwerts zwischen Baseline und jedemeinzelnen Zeitpunkt der doppelblinden Phase (mITT-Population)

Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als die mittlere Veränderung des

Punktwerts im Fragebogen Clinical Global Impression - Severity (CGI-S) zwischen Baseline und

LS -MittelwertMean der (SE) der Veränderungdes PANSS-Gesamtpunktwerts gegenüberdem Ausgangswert

Tag 85. In beiden OKEDI-Behandlungsgruppen zeigten sich ab Tag 8 statistisch signifikant bessere

CGI-S-Punktwerte im Vergleich zu Placebo (Veränderung des Punktwerts ab Baseline für 75 mg und100 mg: -0,4 (0,05) und -0,6 (0,05).

Die Gesamtrate des Ansprechens (Reduktion des PANSS-Gesamtpunktwerts > 30% und/oder des

CGI-I um 2 'stark verbessert“ oder 1 'sehr stark verbessert”) für OKEDI betrug am Endpunkt 56%und war ab Tag 8 bzw. Ab Tag 15 für beide Dosen statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo.

Die langfristige (12 Monate) Wirksamkeit von OKEDI wurde in einer offenen Verlängerung der

Hauptstudie bei 215 Patienten mit Schizophrenie untersucht. Die Verlängerungsstudie stand Patientenaus der Doppelblindphase offen (Rollover-Patienten) sowie stabilen Patienten, die vorher nicht an der

Studie teilgenommen hatten (neue Patienten). Die neuen Patienten wurden von oralem Risperidondirekt auf OKEDI 75 mg oder 100 mg umgestellt. Die Wirksamkeit konnte im Zeitverlauf mit einer

Rückfallrate von 10,7% (95%-KI: 6,9% bis 15,6%) und einer Remissionsrate von 61,0% (95%-KI:53,7% bis 68,4%) aufrechterhalten werden.

Risperidon wird zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert, das eine ähnliche pharmakologische

Aktivität aufweist wie Risperidon (siehe Biotransformation und Elimination).

OKEDI enthält Risperidon in einem Suspensions-Abgabe-System, das einen kombinierten

Resorptionsprozess aufweist. Nach intramuskulärer Injektion wird eine geringe Menge des

Arzneimittels unmittelbar bei der Injektion freigesetzt, so dass sich sofort ein Plasmaspiegel bildet.

Nach einem ersten Spitzenwert verringern sich die mittleren Plasmakonzentrationen stetig bis zu Tag14, um dann wieder anzusteigen und etwa zwischen Tag 21 und Tag 24 einen zweiten Spitzenwert zuerreichen. Nach dem zweiten Spitzenwert verringern sich die Plasmakonzentrationen schrittweise imweiteren Zeitverlauf. Die Suspension bildet ein Depot, das für dauerhafte therapeutische

Plasmakonzentrationen sorgt, die über einen Zeitraum von 28 Tagen aufrechterhalten werden.

Nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von OKEDI 75 und 100 mg werden 2 Stunden nach

Verabreichung mittlere Konzentrationen des aktiven Anteils von 13 ± 9 bzw. 29 ± 13 ng/ml erreicht.

Einen Monat nach der Anwendung werden Plasmakonzentrationen des aktiven Anteils von17 ± 8 bzw. 21 ± 17 ng/ml erreicht und bei den meisten Patienten ist das Arzneimittel 75 Tage nachder Anwendung vollständig ausgeschieden, wobei für den aktiven Anteil Werte unter 1 ng/mlvorliegen.

Die mittleren Talspiegel des aktiven Anteils im Plasma (Ctrough) und die mittleren

Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax) nach wiederholten intramuskulären Injektionen von OKEDIsind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Ctrough) und Cmax des aktiven Anteils nach wiederholten intramuskulären Injektionenvon OKEDI

Dosis Ctrough (SD) Cmax (SD)ng/ml ng/ml75 mg(a) 17,6 35,9100 mg(b) 28,9 (13,7) 69,7 (27,8)a Zusammenfassung simulierter Schätzwerte von pharmakokinetischen (PK) Variablen nach der 3. 75-mg-Dosisvon OKEDI anhand eines Populations-PK-Modellsb Zusammenfassung statistischer Werte von PK-Variablen nach der 4. 100-mg-Dosis von OKEDI aus einerklinischen Studie mit mehreren Dosen

SD: Standardabweichung

Steady-State-Konzentrationen werden bei einem typischen Patienten nach der ersten Dosis erreicht.

Die durchschnittliche Exposition im Steady-State war unabhängig von der Injektionsstelle -

Deltamuskel oder Gesäßmuskel - ähnlich.

Risperidon wird schnell verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 1-2 l/kg. Im Plasma wird Risperidonan Albumin und alpha 1-saures Glykoprotein gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Risperidonliegt bei 90% die von 9-Hydroxy-Risperidon bei 77%.

Risperidon wird durch CYP2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon verstoffwechselt, das eine ähnlichepharmakologische Wirkung hat wie Risperidon. Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon bilden denaktiven Anteil. CYP2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Extensive CYP2D6-

Metabolisierer wandeln Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlechte

CYP2D6-Metabolisierer es viel langsamer umwandeln. Obwohl extensive Metabolisierer geringere

Risperidon- und höhere 9-Hydroxy-Risperidon-Konzentrationen aufweisen als schlechte

Metabolisierer, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon zusammen (d. h.des aktiven Anteils) nach Einmal- und Mehrfachgabe bei extensiven und schlechten CYP2D6-

Metabolisierern vergleichbar.

Ein weiterer Stoffwechselweg von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In-vitro-Studien in humanen

Leber-Mikrosomen zeigten, dass Risperidon in einer klinisch relevanten Konzentration nichtsubstanziell den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die durch die Cytochrom-P450-Isozyme -einschließlich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5metabolisiert werden. Eine Woche nach der Verabreichung sind 70% der Dosis über den Urin und14% über den Stuhl ausgeschieden. Im Urin werden 35-45% der Dosis in Form von Risperidon plus 9-

Hydroxy-Risperidon ausgeschieden. Der übrige Anteil besteht aus inaktiven Metaboliten. Nach oraler

Gabe an psychotische Patienten wird Risperidon mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stundeneliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von 9-Hydroxy-Risperidon und des aktiven Anteils beträgt24 Stunden.

Der aktive Anteil ist innerhalb von 75 Tagen nach der OKEDI-Verabreichung ausgeschieden; dannliegen bei den meisten Patienten die Werte des aktiven Anteils bei weniger als 1 ng/ml.

OKEDI-Injektion vs. orales Risperidon

Die initialen Plasmaspiegel mit OKEDI lagen innerhalb der Expositionsspanne, wie sie mit 3-4 mgoralem Risperidon beobachtet wird. Die Steady-State-Exposition nach OKEDI 100 mg war im

Vergleich zu 4 mg oralem Risperidon bei der AUC um 39% höher und bei der Cmax um 32% höher undfür Cmin vergleichbar. Simulationen auf Basis der populationspharmakokinetischen Modellierungzeigen, dass die Exposition gegenüber OKEDI 75 mg ähnlich der von 3 mg oralem Risperidon im

Steady-State ist.

Beim Wechsel von oralem Risperidon auf OKEDI liegen die erwarteten Expositionen mit dem aktiven

Anteil in einem ähnlichen Bereich, auch die Spitzenkonzentrationen.

Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von OKEDI in Dosen von 75mg und 100 mg linear unddosisproportional ist.

OKEDI wurde bei älteren Patienten nicht systematisch untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

OKEDI wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht. Bei

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min), die OKEDIerhielten, zeigte sich eine ähnliche Exposition mit dem aktiven Anteil wie bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion.

Für mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

OKEDI wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht systematisch untersucht.

In populationspharmakokinetischen Simulationen wurde für adipöse oder krankhaft fettleibige Frauenim Vergleich zu normalgewichtigen Patienten ein potenzieller Anstieg der Plasmakonzentrationen von

OKEDI gezeigt. Die klinischen Auswirkungen waren nicht signifikant.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Rauchgewohnheiten

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine offensichtlichen Auswirkungen von

Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Rauchgewohnheiten auf die Pharmakokinetik von

Risperidon oder des aktiven Anteils.

In In-vitro- und In-vivo-Tiermodellen hat sich gezeigt, dass hohe Dosen von Risperidon zu einer

Verlängerung des QT-Intervalls führen können, was bei Patienten mit einem theoretisch erhöhten

Risiko für Torsade de Pointes verbunden ist.

In (sub)chronischen oralen Toxizitätsstudien, in denen mit der Risperidon-Gabe bei nicht-geschlechtsreifen Ratten und Hunden begonnen wurde, wurden sowohl bei männlichen als auch beiweiblichen Tieren dosisabhängige Veränderungen von Genitaltrakt und Brustdrüse beobachtet. Diese

Effekte standen mit den erhöhten Prolaktin-Serumspiegeln in Zusammenhang, die aus derblockierenden Wirkung von Risperidon auf den Dopamin-D2-Rezeptor resultieren. Darüber hinauslegen Studien mit Gewebekulturen nahe, dass das Zellwachstum in Brusttumoren beim Menschendurch Prolaktin stimuliert werden könnte.

Die wichtigsten Effekte einer Behandlung mit OKEDI, die nach chronischen (12 Monateintramuskuläre Verabreichung) Toxizitätsstudien mit Hunden und Kaninchen beobachtet wurden,waren im Einklang mit den Beobachtungen nach oraler Gabe von Risperidon an Ratten und Hundenund standen in Verbindung mit den pharmakologischen Wirkungen von Risperidon.

Nach intramuskulärer Verabreichung von OKEDI an Hunde und Kaninchen wurden in

Toxizitätsstudien mit 12 Zyklen lokale Veränderungen (Knötchen) an der Injektionsstelle beobachtet.

Sie bestanden aus muskulären granulomatösen Fremdkörper-Entzündungen, die auf die natürliche

Körperreaktion auf die Anwesenheit einer fremden Substanz zurückzuführen ist. Andere lokale

Veränderungen, die bei Kaninchen unter 15 mg/kg (Risperidon) beobachtet wurden, standen im

Zusammenhang mit dem Gehalt an Dimethylsulfoxid (DMSO). All diese Veränderungen waren striktlokal begrenzt und allem Anschein nach reversibel. Bei Hunden wurden in Verbindung mit dem

DMSO-Gehalt unmittelbar nach der Verabreichung vorübergehende Schmerzen beobachtet.

Es gab keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Risperidon oder OKEDI.

In Kanzerogenitätsstudien mit oralem Risperidon bei Ratten und Mäusen wurde eine Zunahme von

Adenomen der Hypophyse (Maus), Adenomen des endokrinen Pankreas (Ratte) und Adenomen der

Brustdrüse (beide Spezies) beobachtet. Diese Tumoren können mit der verlängerten Antagonisierungvon Dopamin D2 und der Hyperprolaktinämie zusammenhängen. Die Relevanz dieser Tumorbefundebei Nagern in Hinblick auf das Risiko bei Menschen ist nicht bekannt.

Risperidon war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. In Reproduktionsstudien mit Risperidon bei

Ratten wurden nachteilige Effekte auf das Paarungsverhalten der Elterntiere und auf das

Geburtsgewicht und Überleben des Nachwuchses beobachtet. Bei Ratten war die intrauterine

Exposition mit Risperidon mit kognitiven Defiziten bei erwachsenen Tieren verbunden. Andere

Dopaminantagonisten haben nach Verabreichung an trächtige Tiere negative Auswirkungen auf das

Lernen und die motorische Entwicklung des Nachwuchses verursacht.

In einer Toxizitätsstudie mit jungen Ratten wurden eine erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere und eine

Verzögerung der körperlichen Entwicklung beobachtet. In einer 40-wöchigen Studie mit jungen

Hunden war die Geschlechtsreife verzögert. Basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) war das

Wachstum der Röhrenknochen bei jugendlichen Hunden, die das 3,6-fache der maximalen Expositionvon Menschen (1,5 mg/Tag) erhielten, nicht beeinträchtigt. Dagegen wurden beim 15-fachen dermaximalen Exposition von Menschen bei Jungtieren Auswirkungen auf die Röhrenknochen und die

Geschlechtsreife beobachtet.

Fertigspritze mit Pulver

Polyglactin

Fertigspritze mit Lösungsmittel

Dimethylsulfoxid

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

OKEDI ist unmittelbar nach Rekonstitution anzuwenden.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Fertigspritze mit Pulver

Spritze aus zyklischem Olefinpolymer mit Spitzenkappe und Kolbenstopfen aus Chlorbutylkautschukmit einer Beschichtung aus Poly(tetrafluorethylen).

Fertigspritze mit Lösungsmittel

Spritze aus zyklischem Olefinpolymer mit Spitzenkappe aus Chlorbutylkautschuk und einem

Kolbenstopfen aus Brombutylkautschuk mit einer Beschichtung aus Ethylen-Tetrafluorethylen-

Copolymer.

Die Stärken können anhand der Farbe der Fingerauflage der Fertigspritze mit Lösungsmittelunterschieden werden: 100 mg (blau) und 75 mg (rot).

Das Lösungsmittel zur Rekonstitution wird in den folgenden Dosisstärken dargereicht:

* Fertigspritze mit Lösungsmittel, enthält 0,383 ml Dimethylsulfoxid (Lösungsmittel für

OKEDI 75 mg).

* Fertigspritze mit Lösungsmittel, enthält 0,490 ml Dimethylsulfoxid (Lösungsmittel für

OKEDI 100 mg).

Jeder Umkarton mit einem OKEDI-Set enthält:

* Einen Beutel aus Aluminiumfolie mit einer Fertigspritze mit Pulver und mit einem Beutel mit

Kieselgel-Trockenmittel.

* Einen Beutel aus Aluminiumfolie mit einer Fertigspritze mit Lösungsmittel und mit einem

Beutel mit Kieselgel-Trockenmittel.

* Eine sterile 2-Inch-Injektionsnadel (0,90 x 51 mm [20G]) mit Sicherheitskappe für die

Verabreichung in den Gesäßmuskel.

* Eine sterile 1-Inch-Injektionsnadel (0,80 x 25 mm[21G]) mit Sicherheitskappe für die

Verabreichung in den Deltamuskel.

WICHTIGE INFORMATION

* Nur zur intramuskulären Anwendung.

* Die Injektion ist unmittelbar nach Rekonstitution zu verabreichen.

* Zwei sterile Nadeln mit Sicherheitskappe zur Verabreichung in den Deltamuskel oder in den

Gesäßmuskel sind im Lieferumfang enthalten. Eine dieser beiden Nadeln ist vorabauszuwählen.

* Lesen Sie die Anweisungen zur Anwendung vollständig durch. Vollständige Anweisungen zur

Anwendung und Handhabung von OKEDI sind in der Packungsbeilage enthalten (Siehe

Anweisungen für medizinisches Fachpersonal).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A.

Julián Camarillo, 3528037 Madrid.

Spanien

OKEDI 75 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

EU/1/21/1621/001

OKEDI 100 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

EU/1/21/1621/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.