OGIVRI 420mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen

IgG1-Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des

Chinesischen Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie,die spezifische virale Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird.

Eine Durchstechflasche enthält 420 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen

IgG1-Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des

Chinesischen Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie,die spezifische virale Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird.

Die rekonstituierte Lösung mit Ogivri enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

Jede 150 mg Durchstechflasche enthält 115,2 mg Sorbitol (E 420).

Jede 420 mg Durchstechflasche enthält 322,6 mg Sorbitol (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes bis schwach gelbes lyophilisiertes Pulver.

Ogivri ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs(metastatic breast cancer - MBC) indiziert:

- als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregimegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie mussmindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung istfür die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine

Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patientennicht geeignet.

- in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapiegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.

- in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapiegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

- in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patientenmit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.

Ogivri ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im

Frühstadium (early breast cancer - EBC) indiziert:

- nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweitzutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).

- nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit

Paclitaxel oder Docetaxel.

- in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.

- in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit Ogivri,bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren > 2 cm im

Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ogivri ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadiumanzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikationaufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde (siehe Abschnitte 4.4und 5.1).

Ogivri ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin indiziert zur Behandlungvon erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder desgastroösophagealen Übergangs, die bisher keine Krebstherapie gegen ihre metastasierte Erkrankungerhalten haben.

Ogivri ist nur bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (metastatic gastric cancer - MGC)anzuwenden, deren Tumore eine HER2-Überexpression, definiert durch ein IHC2+ und einbestätigendes SISH- oder FISH-Ergebnis, oder durch ein IHC3+ Ergebnis, aufweisen. Hierfür solltengenaue und validierte Untersuchungsmethoden angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und5.1). Eine Therapie mit Trastuzumab soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen inder Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur vonmedizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Die intravenöse Darreichungsform von Ogivri ist nicht zur subkutanen Verabreichung vorgesehen undsollte nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Wenn eine alternative Darreichungsform benötigt wird, sollten andere Trastuzumab-haltige Produkteverwendet werden, bei denen diese Option verfügbar ist.

Um Behandlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zuüberprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, das zubereitet und verabreichtwerden soll, um Ogivri (Trastuzumab) und nicht um ein anderes Arzneimittel, das Trastuzumabenthält (z. B. Trastuzumab Emtansin oder Trastuzumab Deruxtecan), handelt.

Metastasierter Brustkrebs3-wöchentliche Anwendung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der

Initialdosis.

Die empfohlene Initialdosis Trastuzumab beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlenewöchentliche Erhaltungsdosis Trastuzumab beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Wochenach der Initialdosis.

In den Hauptstudien (H0648g, M77001) wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der

Initialdosis von Trastuzumab und dann sofort nach den folgenden Dosen Trastuzumab verabreicht,wenn die vorausgehende Dosis Trastuzumab gut vertragen wurde (zur Dosierung, siehe

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Summary of Product Characteristics - SmPC]von Paclitaxel oder Docetaxel).

In der Hauptstudie (BO16216) wurden Trastuzumab und Anastrozol von Tag 1 an verabreicht. Es gabkeine Einschränkungen bei der Verabreichung bezüglich der Terminierung von Trastuzumab und

Anastrozol (zur Dosierung, siehe SmPC von Anastrozol oder anderen Aromatasehemmern).

Brustkrebs im Frühstadium3-wöchentliche und wöchentliche Anwendung

Bei der 3 wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Trastuzumab 8 mg/kg

Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Trastuzumab bei 3 wöchentlichen Intervallen beträgt6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.

Bei der wöchentlichen Anwendung in Kombination mit Paclitaxel, nach Chemotherapie mit

Doxorubicin und Cyclophosphamid, beträgt die Initialdosis 4 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg jede Woche.

Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.

Metastasiertes Magenkarzinom3-wöchentliche Anwendung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der

Initialdosis.

Patienten mit MBC oder MGC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Trastuzumabbehandelt werden.

Patienten mit EBC sollten mit Trastuzumab 1 Jahr lang behandelt werden oder bis zum

Wiederauftreten der Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine

Verlängerung der Behandlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Trastuzumab vorgenommen.

In Phasen einer reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Behandlungfortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen einer

Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die SmPC von Paclitaxel, Docetaxel oder des

Aromatasehemmers zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerungen.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert

UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eineerneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinktoder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der

Behandlung mit Trastuzumab ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der

Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung aneinen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Trastuzumab um eine Woche oder weniger versäumt hat, sollte dieübliche Erhaltungsdosis (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg)sobald wie möglich verabreicht werden. Warten Sie nicht bis zum nächsten geplanten

Behandlungszyklus. Die nachfolgenden Erhaltungsdosen sollten gemäß dem wöchentlichen oder3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Trastuzumab um mehr als eine Woche versäumt hat, sollte sobaldwie möglich eine weitere Initialdosis von Trastuzumab über ungefähr 90 Minuten verabreicht werden(wöchentliche Anwendung: 4 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 8 mg/kg). Die nachfolgenden

Erhaltungsdosen von Trastuzumab (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung:6 mg/kg) sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tageoder 21 Tage später verabreicht werden.

Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische Analyse hatkeinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die

Verfügbarkeit von Trastuzumab ergeben.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen.

Die Initialdosis Trastuzumab sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minutenverabreicht werden. Verabreichen Sie die Dosis nicht als intravenöse Bolusinjektion. Eine intravenöse

Infusion von Trastuzumab sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das in der Lageist, Anaphylaxien zu behandeln, und ein Notfallkoffer sollte verfügbar sein. Die Patienten solltenzumindest während der ersten sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und der ersten zwei

Stunden nach Beginn der nachfolgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oderandere infusionsbedingte Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine

Unterbrechung der Infusion oder eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit kann dazubeitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobalddie Symptome abklingen.

Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusionverabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Mausproteine oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

* Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankungverursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die

Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels te eindeutig dokumentiert werden.

Die Testung auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate

Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener

Trastuzumab-Exposition im adjuvanten Setting vor.

Patienten, die mit Trastuzumab behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer

KHI (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder einer asymptomatischen kardialen

Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die eine Therapie mit Trastuzumaballein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, und insbesondere im Anschluss aneine anthrazyklinhaltige (Doxorubicin oder Epirubicin) Chemotherapie. Diese können mäßig bisschwer sein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich istbei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Ereignisse,z. B. Hypertonie, dokumentierter koronarer Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren

Patienten, Vorsicht geboten.

Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Trastuzumab vorgesehen sind, jedoch insbesondere solchemit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten vor Therapieeiner Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie einem

Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan odereiner Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen,

Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen,die zu Beginn der Behandlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monatewiederholt werden und nach Behandlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten

Verabreichung. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidung für eine

Therapie mit Trastuzumab durchgeführt werden.

Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich

Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung mit Ogivri noch bis zu 7 Monate im Kreislauf befinden(siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von Trastuzumab Anthrazykline erhalten, sindwahrscheinlich einem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich sollte der

Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von Trastuzumab vermeiden.

Wenn Anthrazykline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwachtwerden.

Formale kardiologische Untersuchungen sollten bei den Patienten erwogen werden, bei denen in der

Eingangsuntersuchung kardiovaskuläre Bedenken aufgetreten sind. Bei allen Patienten sollte die

Herzfunktion während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 12 Wochen).

Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktionentwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einerhäufigeren Überwachung (z. B. alle 6-8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden

Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen

Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Trastuzumabfestgestellt wurde.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Trastuzumab bei Patienten, bei denen einekardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlungausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden.

Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische KHI entwickelt,sollte ein Absetzen von Trastuzumab ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dassder Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur

Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Falls während der Therapie mit Trastuzumab eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, solltediese mit dem geeigneten Standardarzneimittel für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten

Patienten, die in den Hauptstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktionentwickelt hatten, verbesserte sich unter Standardbehandlung gegen KHI, die aus einem

ACE-Hemmer oder einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) und einem Betablocker bestand. Die

Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz eines klinischen Nutzens durch die

Behandlung mit Trastuzumab setzte die Therapie ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort.

Trastuzumab und Anthrazykline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination angewendetwerden.

Patienten mit MBC, die vorher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit

Trastuzumab auch dem Risiko der kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger istals bei gleichzeitiger Behandlung mit Trastuzumab und Anthrazyklinen.

Bei Patienten mit EBC sollten die kardiologischen Untersuchungen, die bei der

Ausgangsuntersuchung durchgeführt werden, alle 3 Monate während der Behandlung und alle6 Monate nach Beendigung der Behandlung für 24 Monate nach der letzten Gabe von Trastuzumabwiederholt werden. Bei Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, ist eineweitere Überwachung zu empfehlen, und diese sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von

Trastuzumab oder, wenn ein kontinuierliches Absinken der LVEF beobachtet wird, länger wiederholtwerden.

Patienten mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, medizinisch behandlungsbedürftiger

Angina pectoris, einer KHI in der Anamnese oder einer bestehenden KHI (NYHA Klasse II-IV),

LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, einer medizinisch behandlungsbedürftigen kardialen

Arrhythmie, einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierter Hypertonie(diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlung kontrollierbar war, konnteneingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem Perikarderguss wurden aus den adjuvantenund neoadjuvanten Hauptstudien mit Trastuzumab zur Untersuchung von EBC ausgeschlossen. Beisolchen Patienten kann die Behandlung daher nicht empfohlen werden.

Trastuzumab und Anthrazykline sollten im adjuvanten Behandlungssetting nicht gleichzeitig in

Kombination verabreicht werden.

Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischerkardialer Ereignisse beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapieverabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung eines nicht anthrazyklinhaltigen Regimes aus

Docetaxel und Carboplatin. Diese Ereignisse waren ausgeprägter, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit

Taxanen verabreicht wurde, als wenn dies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vomverwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten18 Monate auf. In einer der drei durchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane

Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG006), wurde bei Patienten, denen

Trastuzumab gleichzeitig zu Taxanen nach einer anthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, einkontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer oder LVEF-Ereignisse (aufbis zu 2,37 %) beobachtet, verglichen mit ca. 1 % in den zwei Vergleichsarmen (Anthrazyklin plus

Cyclophosphamid, gefolgt von einem Taxan, und Taxan, Carboplatin und Trastuzumab).

Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziertwurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), niedrigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), voroder nach der Einleitung der Paclitaxel-Behandlung einen Abfall der LVEF um 10-15 Prozentpunkteund vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimittel.

Bei Patienten, die nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Trastuzumab erhielten, stand das

Risiko einer kardialen Dysfunktion mit höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen, die vor der

Einleitung der Behandlung mit Trastuzumab gegeben wurden, und mit einem Body Mass Index (BMI)> 25 kg/m² in Zusammenhang.

Trastuzumab sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung geeignetsind, in Kombination mit Anthrazyklinen nur bei chemotherapienaiven Patienten und nur in niedrigdosierten Anthrazyklin-Schemata, d. h. in maximalen kumulativen Doxorubicin-Dosen von 180 mg/m²oder Epirubicin-Dosen von 360 mg/m², angewendet werden.

Patienten, die im neoadjuvanten Setting mit einem kompletten Therapieregime niedrig dosierter

Anthrazykline in Kombination mit Trastuzumab behandelt wurden, sollten nach der Operation keinezusätzliche zytotoxische Chemotherapie erhalten. In anderen Situationen wird die Entscheidung überdie Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie anhand individueller Faktorengetroffen.

Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab und einem niedrig dosierten

Anthrazyklin-Schema sind zurzeit auf eine Studie (MO16432) begrenzt.

In der Hauptstudie MO16432 wurde Trastuzumab gleichzeitig mit einer neoadjuvanten

Chemotherapie, die aus drei Zyklen Doxorubicin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m²), verabreicht.

Die Inzidenz einer symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Trastuzumab Arm bei 1,7 %.

Die klinische Erfahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.

Schwerwiegende IRR auf Infusionen mit Trastuzumab einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen(pfeifendes Atemgeräusch), Hypertonie, Bronchospasmus, supraventrikulärer Tachyarrhythmie,reduzierter Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem wurden berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko für das Auftreten dieser Reaktionen zu reduzieren, kann eine

Prämedikation angewendet werden. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen treten während oderinnerhalb der ersten 2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Sollte eine infusionsbedingte

Reaktion auftreten, sollte die Infusion unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamtwerden, und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden(siehe Abschnitt 4.2). Diese Symptome können mit Analgetika/Antipyretika, wie Meperidin oder

Paracetamol, oder einem Antihistaminikum, wie Diphenhydramin, behandelt werden. Bei der

Mehrzahl der Patienten klangen die Symptome ab, und sie erhielten anschließend weitere

Trastuzumab Infusionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit unterstützenden

Maßnahmen, wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. Inseltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoeaufgrund von Komplikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen könnenein erhöhtes Risiko für eine letale Infusionsreaktion haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit

Trastuzumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine anfängliche Verbesserung gefolgt von einer klinischen Verschlechterung und verzögerten

Reaktionen mit schneller klinischer Verschlechterung wurde ebenfalls berichtet. Todesfälle wurdeninnerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach der Infusion beobachtet. In sehr seltenen Fällen kames bei Patienten erst nach mehr als sechs Stunden nach Beginn der Trastuzumab Infusion zum

Auftreten infusionsbedingter und pulmonaler Symptome. Patienten sollten auf die Möglichkeit einesderartigen späten Auftretens hingewiesen und angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen,wenn diese Symptome auftreten.

Über schwerwiegende pulmonale Ereignisse bei der Anwendung von Trastuzumab ist nach der

Markteinführung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse waren gelegentlich letal.

Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Lungeninfiltraten,akutem Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem undrespiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofaktoren, die mit einer interstitiellen

Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Therapien mit anderenantineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan-, Gemcitabin-, Vinorelbin- und Strahlentherapie, vondenen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Diese Ereignisse können als Teil einerinfusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoeaufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungenbesteht ein erhöhtes Risiko von pulmonalen Ereignissen. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit

Trastuzumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei Pneumonitis, besondersbei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.

Sorbitolgehalt

Ogivri 150 mg enthält 115,2 mg Sorbitol in jeder Durchstechflasche.

Ogivri 420 mg enthält 322,6 mg Sorbitol in jeder Durchstechflasche.

Patienten mit hereditärer Fruktose-Intoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nur anwenden, wenndies unbedingt erforderlich ist.

Eine detaillierte Historie in Bezug auf HFI-Symptome muss für jeden Patienten erhoben werden,bevor dieses Arzneimittel angewendet wird.

Ogivri enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Klinisch signifikante

Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und den in klinischen Studien gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln wurden nicht beobachtet.

Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem

MBC weisen darauf hin, dass die Exposition zu Paclitaxel und Doxorubicin (und deren

Hauptmetaboliten 6-α- Hydroxypaclitaxel, POH und Doxorubicinol, DOL) durch das Vorhandenseinvon Trastuzumab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg intravenös. als Initialdosis, gefolgt von6 mg/kg 3-wöchentlich oder 2 mg/kg wöchentlich intravenös).

Dennoch kann Trastuzumab die Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen(7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon, D7D). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische

Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Trastuzumab (4 mg/kg intravenös

Initialdosis und 2 mg/kg intravenös wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m2 intravenös) beijapanischen Frauen mit HER2-positivem MBC, lassen vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichungvon Trastuzumab keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Beider Studie JP19959 handelt es sich um eine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen undweiblichen japanischen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs (AGC) durchgeführt wurde, umdie Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab zuuntersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudie lassen vermuten, dass die Exposition gegenüber denbiologisch aktiven Metaboliten von Capecitabin (z. B. 5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von

Cisplatin oder von Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinträchtigt wird. Capecitabin hat jedoch in

Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesenals allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch diegleichzeitige Anwendung von Capecitabin oder von Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinträchtigtwird.

Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oderlokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs weisen darauf hin, dass Trastuzumabkeinen Einfluss auf die PK von Carboplatin hatte.

Ein Vergleich von simulierten Trastuzumab-Serumkonzentrationen nach Monotherapie mit

Trastuzumab (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich intravenös) und von

Serumkonzentrationen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003)beobachtet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxeleine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hat.

Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer

Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Trastuzumab und Paclitaxel behandeltwurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (WO16229 und

MO16982) an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dassindividuelle und mittlere Talspiegel der Serumkonzentration von Trastuzumab innerhalb der Studienund von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel jedoch keineeindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hatte. Ein Vergleich von Trastuzumab-

PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBC gleichzeitig mit

Trastuzumab, Paclitaxel und Doxorubicin behandelt wurden, mit Trastuzumab-PK-Daten aus Studien,in denen Trastuzumab als Monotherapie (H0649g) oder in Kombination mit Anthrazyklinen plus

Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie H0648g) angewendet wurde, lassen vermuten, dass

Doxorubicin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab haben.

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Carboplatin keine

Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Trastuzumab zu haben.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Trastuzumabund für 7 Monate nach dem Ende der Behandlung, eine effiziente Kontrazeption durchzuführen (siehe

Abschnitt 5.2).

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen derwöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsformvon Trastuzumab durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilitätoder eine Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) undspäten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob

Trastuzumab die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da

Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind,sollte die Gabe von Trastuzumab während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, derpotenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt wurden, in

Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder

Nierenfunktionsstörungen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufenderpulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüberinformiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere

Frau mit Trastuzumab behandelt wird oder eine Patientin, während sie Trastuzumab erhält, oder inden 7 Monaten nach der letzten Dosis von Trastuzumab schwanger wird, ist eine engmaschige

Überwachung durch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.

Eine Studie an Cynomolgus-Affen, die vom 120. bis zum 150. Tag der Trächtigkeit das 25-Fache derwöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von

Trastuzumab erhielten, zeigte, dass Trastuzumab postpartal in die Milch übertritt. Die intrauterine

Exposition gegenüber Trastuzumab und der Nachweis von Trastuzumab im Serum von

Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei

Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim

Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das

Gefährdungspotenzial für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit

Trastuzumab und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Ogivri hat einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit Ogivri können Schwindelgefühlund Somnolenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe

Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder

Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendungvon Trastuzumab (intravenöse und subkutane Darreichungsformen) bislang berichtet wurden, sindkardiale Dysfunktion, Infusionsreaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionenund unerwünschte pulmonale Nebenwirkungen.

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: Sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad aufgelistet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der intravenösen Anwendungvon Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in klinischen Hauptstudien undnach der Markteinführung berichtet wurden.

Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den Hauptstudienbeobachtet wurde. Zusätzlich sind Angaben, die nach der Markteinführung berichtet wurden,

Bestandteil der Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Trastuzumab intravenös als Monotherapie oder in Kombinationmit einer Chemotherapie in den Hauptstudien (N = 8.386) und nach der Markteinführung berichtetwurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Infektion Sehr häufig

Erkrankungen Nasopharyngitis Sehr häufig

Neutropenische Sepsis Häufig

Zystitis Häufig

Influenza Häufig

Sinusitis Häufig

Hautinfektion Häufig

Rhinitis Häufig

Infektion der oberen Atemwege Häufig

Harnwegsinfektion Häufig

Pharyngitis Häufig

Gutartige, bösartige und Progression der malignen Tumorerkrankung Nicht bekanntunspezifische Neubildungen Progression der Tumorerkrankung Nicht bekannt(einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes und Febrile Neutropenie Sehr häufigdes Lymphsystems Anämie Sehr häufig

Neutropenie Sehr häufig

Leukozytenzahl erniedrigt/Leukopenie Sehr häufig

Thrombozytopenie Sehr häufig

Hypoprothrombinämie Nicht bekannt

Immunthrombozytopenie Nicht bekannt

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Häufig

Immunsystems +Anaphylaktische Reaktion Selten+Anaphylaktischer Schock Selten

Stoffwechsel- und Gewicht erniedrigt/ Sehr häufig

Ernährungsstörungen Gewichtsverlust

Anorexie Sehr häufig

Tumorlyse-Syndrom Nicht bekannt

Hyperkaliämie Nicht bekannt

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Sehr häufig

Angst Häufig

Depression Häufig

Erkrankungen des 1Tremor Sehr häufig

Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig

Kopfschmerzen Sehr häufig

Parästhesie Sehr häufig

Geschmacksstörung Sehr häufig

Periphere Neuropathie Häufig

Erhöhter Muskeltonus Häufig

Somnolenz Häufig

Augenerkrankungen Konjunktivitis Sehr häufig

Verstärkte Tränensekretion Sehr häufig

Trockenes Auge Häufig

Papillenödem Nicht bekannt

Netzhautblutung Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und Taubheit Gelegentlichdes Labyrinths

Herzerkrankungen 1Blutdruck erniedrigt Sehr häufig1Blutdruck erhöht Sehr häufig1Herzschläge unregelmäßig Sehr häufig1Herzflattern Sehr häufig

Auswurffraktion vermindert* Sehr häufig+Herzinsuffizienz (kongestiv) Häufig+1Supraventrikuläre Tachyarrhythmie Häufig

Kardiomyopathie Häufig1Palpitation Häufig

Perikarderguss Gelegentlich

Kardiogener Schock Nicht bekannt

Galopprhythmus vorhanden Nicht bekannt

Gefäßerkrankungen Hitzewallung Sehr häufig+1Hypotonie Häufig

Vasodilatation Häufig

Erkrankungen der Atemwege, +Dyspnoe Sehr häufigdes Brustraums und Husten Sehr häufig

Mediastinums Epistaxis Sehr häufig

Rhinorrhoe Sehr häufig+Pneumonie Häufig

Asthma Häufig

Lungenerkrankung Häufig+Pleuraerguss Häufig+1Giemen (pfeifendes Atemgeräusch) Gelegentlich

Pneumonitis Gelegentlich+Lungenfibrose Nicht bekannt+Atemstörung Nicht bekannt+Respiratorische Insuffizienz Nicht bekannt+Lungeninfiltration Nicht bekannt+Akutes Lungenödem Nicht bekannt+Akutes Atemnotsyndrom Nicht bekannt+Bronchospasmus Nicht bekannt+Hypoxie Nicht bekannt+Sauerstoffsättigung erniedrigt Nicht bekannt

Kehlkopfödem Nicht bekannt

Orthopnoe Nicht bekannt

Lungenödem Nicht bekannt

Interstitielle Lungenerkrankung Nicht bekannt

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig1Geschwollene Lippen Sehr häufig

Abdominalschmerz Sehr häufig

Dyspepsie Sehr häufig

Obstipation Sehr häufig

Stomatitis Sehr häufig

Hämorrhoiden Häufig

Mundtrockenheit Häufig

Leber- und Hepatozelluläre Verletzung Häufig

Gallenerkrankungen Hepatitis Häufig

Druckschmerz der Leber Häufig

Ikterus Selten

Erkrankungen der Haut und Erythem Sehr häufigdes Unterhautgewebes Ausschlag Sehr häufig1Geschwollenes Gesicht Sehr häufig

Haarausfall Sehr häufig

Nagelveränderungen Sehr häufig

Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Sehr häufig

Syndrom(Hand-Fuß-Syndrom)

Akne Häufig

Trockene Haut Häufig

Ekchymose Häufig

Hyperhidrose Häufig

Makulopapulöser Ausschlag Häufig

Pruritus Häufig

Onychoklasie Häufig

Dermatitis Häufig

Urtikaria Gelegentlich

Angioödem Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Sehr häufig

Bindegewebs- und 1Muskelspannung Sehr häufig

Knochenerkrankungen Myalgie Sehr häufig

Arthritis Häufig

Rückenschmerzen Häufig

Knochenschmerzen Häufig

Muskelspasmen Häufig

Nackenschmerzen Häufig

Schmerzen in den Extremitäten Häufig

Erkrankungen der Nieren und Nierenerkrankung Häufig

Harnwege Membranöse Glomerulonephritis Nicht bekannt

Glomerulonephropathie Nicht bekannt

Nierenversagen Nicht bekannt

Schwangerschaft, Wochenbett Oligohydramnion Nicht bekanntund perinatale Erkrankungen Nierenhypoplasie Nicht bekannt

Lungenhypoplasie Nicht bekannt

Erkrankungen der Brustentzündung/Mastitis Häufig

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie Sehr häufig

Beschwerden am Schmerzen im Brustkorb Sehr häufig

Verabreichungsort Schüttelfrost Sehr häufig

Abgeschlagenheit Sehr häufig

Grippe-ähnliche Symptome Sehr häufig

Infusionsbedingte Reaktion Sehr häufig

Schmerzen Sehr häufig

Fieber Sehr häufig

Schleimhautentzündung Sehr häufig

Peripheres Ödem Sehr häufig

Unwohlsein Häufig

Ödeme Häufig

Verletzung, Vergiftung und Prellung Häufigdurch Eingriffe bedingte

Komplikationen+ Kennzeichnet Nebenwirkungen, die in Verbindung mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.1 Kennzeichnet Nebenwirkungen, die größtenteils in Verbindung mit infusionsbedingten Reaktionen berichtetwurden. Für diese ist der spezifische Prozentsatz nicht verfügbar.

* Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Anthrazyklinen und kombiniert mit Taxanen.

Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in

Zusammenhang mit der Anwendung von Trastuzumab steht und mit tödlichem Ausgang in

Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Anzeichen und Symptome einer kardialen

Dysfunktion, wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3-Galopprhythmus oderverringerte ventrikuläre Auswurffraktion, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Trastuzumabbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In 3 klinischen Hauptstudien zur adjuvanten Gabe von Trastuzumab in Kombination mit

Chemotherapie war die Inzidenz von kardialer Dysfunktion 3./4. Grades (insbesonderesymptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit Chemotherapiebehandelt wurden (d. h. kein Trastuzumab erhielten), und bei Patienten, die Trastuzumab nach einem

Taxan erhielten, ähnlich (0,3 - 0,4 %). Die Rate war bei jenen Patienten am höchsten, denen

Trastuzumab gleichzeitig mit einem Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten Setting sinddie Erfahrungen bzgl. einer gleichzeitigen Anwendung von Trastuzumab mit einem niedrig dosierten

Anthrazyklin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Trastuzumab nach dem Ende einer adjuvanten Chemotherapie angewendet wurde, wurde nacheiner medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bei 0,6 % der Patienten im Einjahresarm

NYHA Klasse III - IV Herzinsuffizienz beobachtet. In der Studie BO16348 lag die Inzidenz schwerer

KHI (NYHA Klasse III & IV) nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren im

Behandlungsarm nach 1 Jahr Therapie mit Trastuzumab bei 0,8 % und die symptomatischer undasymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion lag bei 4,6 %.

Die Reversibilität schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinanderfolgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Ereignis) war bei 71,4 % der mit Trastuzumab behandelten

Patienten offensichtlich. Die Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischerlinksventrikulärer Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten belegt.

Ca. 17 % der Ereignisse, die mit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, traten nach Abschluss der

Behandlung mit Trastuzumab auf.

In den Hauptstudien zu MBC mit der intravenösen Darreichungsform von Trastuzumab schwankte die

Inzidenz kardialer Dysfunktion, wenn es in Kombination mit Paclitaxel gegeben wurde, zwischen 9 %und 12 %, im Vergleich zu 1 % - 4 % bei Paclitaxel-Monotherapie. Bei einer Monotherapie lag die

Rate bei 6 % - 9 %. Die höchste Rate kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten berichtet, die

Trastuzumab zusammen mit Anthrazyklin/Cyclophosphamid erhielten (27 %), und sie war signifikanthöher als bei Anthrazyklin/Cyclophosphamid allein (7 % - 10 %). In einer nachfolgenden Prüfung mitprospektivem Monitoring der kardialen Funktion lag die Inzidenz symptomatischer KHI bei Patienten,die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, bei 2,2 %, im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die nur

Docetaxel erhielten. Bei den meisten Patienten (79 %), bei denen in diesen Prüfungen eine kardiale

Dysfunktion auftrat, kam es nach Erhalt einer Standardtherapie der KHI zu einer Verbesserung.

Es wird geschätzt, dass ungefähr 40 % der Patienten, die mit Trastuzumab behandelt werden, eineinfusionsbedingte Reaktion erfahren. Allerdings verläuft die Mehrzahl der infusionsbedingten

Reaktionen mild bis moderat in ihrer Intensität (NCI-CTC-Einstufungssystem) und tritt tendenziellfrüh in der Behandlung auf, d. h. während der ersten, zweiten und dritten Infusion, und verringert sichin ihrer Häufigkeit bei nachfolgenden Infusionen. Die Reaktionen beinhalten Schüttelfrost, Fieber,

Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus, Tachykardie, verringerte

Sauerstoffsättigung, Atemnot, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (siehe

Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade variierte zwischenden Studien in Abhängigkeit von der Indikation, von der Methode der Datenerhebung und davon, ob

Trastuzumab gleichzeitig mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie verabreicht wurde.

Schwere anaphylaktische Reaktionen, welche ein sofortiges zusätzliches Eingreifen erfordern, tretennormalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab auf (siehe Abschnitt 4.4)und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht.

In Einzelfällen sind anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden.

Sehr häufig traten febrile Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie auf.

Die Häufigkeit des Auftretens von Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das Risiko einer

Neutropenie kann leicht erhöht sein, wenn Trastuzumab mit Docetaxel nach einer

Anthrazyklintherapie verabreicht wird.

Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von Trastuzumabauf und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten, aber sindnicht beschränkt auf, Lungeninfiltrate, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonie,

Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe

Abschnitt 4.4).

Details zu Risikominimierungsmaßnahmen, die mit dem EU-Risikomanagement-Planübereinstimmen, sind (in Abschnitt 4.4) unter 'Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmenfür die Anwendung“ dargestellt.

In der neoadjuvanten/adjuvanten Studie zu EBC (BO22227) entwickelten 10,1 % (30/296) der

Patienten, die intravenös mit Trastuzumab behandelt wurden, während einer medianen

Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten, Antikörper gegen Trastuzumab. Im Arm mit

Trastuzumab intravenös wurden nach Behandlungsbeginn bei 2 von 30 Patienten neutralisierende

Antikörper gegen Trastuzumab nachgewiesen.

Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Das Vorliegen von Antikörpern gegen

Trastuzumab hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit (bestimmt auf der Basis derpathologischen Komplettremission [pathological Complete Response - pCR] und des ereignisfreien

Überlebens [event free survival - EFS]) und die Sicherheit (bestimmt auf Basis des Auftretensanwendungsbedingter Reaktionen) von Trastuzumab intravenös.

Zu Trastuzumab bei Magenkarzinom liegen keine Daten zur Immunogenität vor.

Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von

Trastuzumab und umgekehrt

Die Studie MO22982 untersuchte die Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf diesubkutane Darreichungsform von Trastuzumab mit dem primären Ziel zu evaluieren, ob die Patienteneher die intravenöse oder die subkutane Art der Trastuzumab-Anwendung bevorzugen. In dieserklinischen Prüfung wurden 2 Kohorten (in einer wurde die subkutane Darreichungsform in einer

Durchstechflasche und in der anderen die subkutane Darreichungsform in einem Applikationssystemverwendet) untersucht, wobei ein 2-armiges Cross-over-Design zum Einsatz kam, bei dem 488

Patienten in eine von zwei unterschiedlichen dreiwöchigen Trastuzumab Behandlungssequenzenrandomisiert wurden (intravenös [Zyklen 1 - 4] → subkutan [Zyklen 5 - 8] oder subkutan[Zyklen 1 - 4] → intravenös [Zyklen 5 - 8]). Die Patienten hatten zuvor entweder noch keine Therapiemit Trastuzumab intravenös erhalten (20,3 %) oder hatten zuvor bereits eine Therapie mit

Trastuzumab intravenös erhalten (79,7 %). Für die Sequenz intravenös → subkutan (Kohorten mitsubkutaner Durchstechflasche und subkutane Darreichungsform in einem Applikationssystemkombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Ereignisse (aller Grade) vor der Umstellung(Zyklen 1 - 4) und nach der Umstellung (Zyklen 5 - 8) mit 53,8 % gegenüber 56,4 % beschrieben, fürdie Sequenz subkutan → intravenös (Kohorten mit subkutaner Durchstechflasche und subkutane

Darreichungsform in einem Applikationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten

Ereignisse (aller Grade) vor der Umstellung bzw. nach der Umstellung mit 65,4 % gegenüber 48,7 %beschrieben.

Vor der Umstellung (Zyklen 1 - 4) waren die Raten von schwerwiegenden unerwünschten

Ereignissen, unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und Abbrüchen der Behandlung aufgrund vonunerwünschten Ereignissen gering (< 5 %) und glichen den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5 - 8).

Es wurden keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4 oder 5 berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor.

Einzelgaben von Trastuzumab als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in denklinischen Prüfungen nicht verabreicht; eine Erhaltungsdosis von 10 mg/kg 3-wöchentlich nach einer

Initialdosis von 8 mg/kg wurde in einer klinischen Prüfung bei Patienten mit metastasiertem

Magenkarzinom untersucht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L01FD01

Ogivri ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen denmenschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 istbei 20 % bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Studien zur HER2-Positivität bei

Magenkarzinom (GC) unter Verwendung von immunhistochemischen Verfahren (IHC) und

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) zeigten,dass eine breite Streuung von HER2-Positivität vorliegen kann, die von 6,8 % bis 34 % für IHC undvon 7,1 % bis 42,6 % für FISH reichte. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Brustkrebs,deren Tumore HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoreeine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p 105)kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden.

Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine

Juxtamembranregion in der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an

HER2 inhibiert das Liganden-unabhängige HER2-Signal und verhindert die proteolytische Spaltungdieser extrazellulären Domäne, einen Aktivierungsmechanismus von HER2. Dementsprechend wurdesowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass Trastuzumab die Proliferationmenschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Trastuzumab einhochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In-vitrowurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.

Trastuzumab sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumore das

HER2-Protein überexprimieren oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaueund validierte Untersuchung ermittelt wurde. Eine HER2-Überexpression sollte durch eineimmunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe

Abschnitt 4.4). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden.

Patienten sind dann für eine Therapie mit Ogivri geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpressionaufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH-oder CISH-Ergebnis vorliegt.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten

Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in Tabelle 2dargestellt:

Tabelle 2: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei Brustkrebs

Einstufung Färbungsmuster Beurteilung der

HER2-Überexpression0 Es ist keine Färbung oder Membranfärbung bei < 10 % Negativder Tumorzellen zu beobachten.1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung Negativist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die

Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt.

2+ Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten Nicht eindeutig

Membran ist bei > 10 % der Tumorzellen zubeobachten.

3+ Starke vollständige Membranfärbung ist bei > 10 % der Positiv

Tumorzellen zu beobachten.

Im Allgemeinen wird der Test mit FISH als positiv gewertet, wenn pro Tumorzelle das Verhältnis von

Anzahl der Kopien des HER2-Gens zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größer oder gleich 2ist, oder, falls keine Chromosom-17-Kontrolle durchgeführt wurde, wenn mehr als 4 Kopien des

HER2-Gens pro Tumorzelle vorliegen.

Im Allgemeinen wird der Test mit CISH als positiv gewertet, wenn mehr als 5 Kopien des

HER2-Gens pro Zellkern in mehr als 50 % der Tumorzellen vorliegen.

Zur vollständigen Anleitung der Durchführung und Auswertung der Bestimmung beachten Sie bittedie Gebrauchsanweisung der standardisierten FISH- und CISH-Test-Kits. Es können auch offizielle

Empfehlungen zur Messung von HER2 angewendet werden.

Für jede andere Methode, die zur Bestimmung des HER2-Proteins oder der Genexpression verwendetwird, sollten die Untersuchungen nur in Laboratorien durchgeführt werden, die eine Durchführungvalidierter Methoden nach aktuellem Stand der Technik anbieten. Solche Methoden müssen eineausreichende Präzision und Richtigkeit aufweisen, um eine HER2-Überexpression zu zeigen, undmüssen in der Lage sein, zwischen mäßiger (übereinstimmend mit 2+) und starker (übereinstimmendmit 3+) Überexpression von HER2 unterscheiden zu können.

Der Nachweis der HER2-Überexpression bzw. der HER2-Genamplifikation sollte nur mit einergenauen und validierten Untersuchung erfolgen. Als primäres Untersuchungsverfahren wird eine

IHC-Untersuchung empfohlen, und in Fällen, bei denen auch ein HER2-Genamplifikations-Statuserforderlich ist, muss entweder eine Silber-in-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISH-Methodeangewendet werden. Die Anwendung der SISH-Methode wird jedoch empfohlen, damit die

Tumorhistologie und -morphologie parallel ausgewertet werden können. Um die Validierung der

Testverfahren und die Generierung von präzisen und reproduzierbaren Ergebnissen sicherzustellen,müssen die HER2-Untersuchungen in einem Labor mit entsprechend geschulten Mitarbeiterndurchgeführt werden. Die vollständige Anleitung zur Durchführung der Bestimmung und Auswertungder Ergebnisse entnehmen Sie bitte den Gebrauchsanweisungen der verwendeten

HER2-Messverfahren.

In der ToGA Studie (BO18255) wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumorenals HER2-positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen

Studienergebnissen waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an

HER2-Protein-Überexpression begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven

FISH-Befund.

In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur Feststellungder HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe

Übereinstimmungsrate (> 95 %) beobachtet. Eine HER2-Überexpression sollte durch eineimmunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden. Eine

HER2-Genamplifikation sollte mittels einer In-situ-Hybridisierung unter Anwendung von entweder

SISH oder FISH an fixierten Tumorblöcken diagnostiziert werden.

Das in Tabelle 3 dargestellte Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmusterempfohlen:

Tabelle 3: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei

Magenkarzinom

Einstufung Chirurgisches Probenmaterial Biopsie-Probenmaterial - Beurteilung der- Färbungsmuster Färbungsmuster HER2-

Überexpression

Keine Reaktivität oder Keine Reaktivität oder0 Membranreaktivität bei < 10 % der Membranreaktivität in keinerlei Negativ

Tumorzellen Tumorzellen

Schwache/kaum wahrnehmbare Tumorzellencluster mit einer1+ Membranreaktivität bei ≥ 10 % schwachen/kaum Negativder Tumorzellen; die Zellen sind wahrnehmbarennur an Teilen ihrer Membran Membranreaktivität unabhängigreaktiv vom Prozentsatz gefärbter

Tumorzellen

Schwache bis mäßige Tumorzellencluster mit einer2+ vollständige oder basolaterale schwachen bis mäßigen Nicht eindeutig

Membranreaktivität bei ≥ 10 % vollständigen basolateralen oderder Tumorzellen lateralen Membranreaktivitätunabhängig vom Prozentsatzgefärbter Tumorzellen

Starke vollständige, basolaterale Tumorzellencluster mit einer3+ oder laterale Membranreaktivität starken vollständigen Positivin ≥ 10 % der Tumorzellen basolateralen oder lateralen

Membranreaktivität unabhängigvom Prozentsatz gefärbter

Tumorzellen

Im Allgemeinen wird der Test mit SISH oder FISH als positiv gewertet, wenn das Verhältnis von

Anzahl der Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größeroder gleich 2 ist.

Trastuzumab wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit MBCverabreicht, deren Tumore HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapienihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Trastuzumab allein).

Trastuzumab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienteneingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhaltenhatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten hatten,erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) zusammen mit oder ohne Trastuzumab. Inder Hauptstudie mit Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) zusammen mit oder ohne

Trastuzumab hatten 60 % der Patienten vorher eine adjuvante Anthrazyklin-basierte Chemotherapieerhalten. Die Patienten wurden bis zum Progress der Erkrankung mit Trastuzumab behandelt.

Die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel wurde bei Patienten, die vorher keinadjuvantes Anthrazyklin erhalten haben, nicht untersucht. Jedoch war Trastuzumab plus Docetaxel bei

Patienten wirksam, unabhängig davon, ob diese vorher adjuvantes Anthrazyklin erhalten hatten odernicht.

Die Testmethode zur Untersuchung der HER2-Überexpression, die in den klinischen Hauptstudien mit

Trastuzumab als Monotherapie und Trastuzumab plus Paclitaxel eingesetzt wurde, um die Eignung der

Patienten zu bestimmen, basierte auf der immunhistochemischen Färbung des HER2 an fixiertem

Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin-Lösung fixiert. Dieser Test wurde in einemzentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten,deren Anfärbung als 2+ oder 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen miteiner Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der aufgenommenen Patientenzeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patientenmit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Hauptstudie mit Docetaxel, alleine oder zusammen mit Trastuzumab, war die

Immunhistochemie die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression. Einekleine Anzahl der Patienten wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. Indieser Studie waren 87 % der teilnehmenden Patienten IHC3+ und 95 % der teilnehmenden Patientenwaren IHC3+ und/oder FISH-positiv.

Wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs

Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 4zusammengefasst:

Tabelle 4: Wirksamkeitsdaten aus der Monotherapie- und den Kombinationstherapiestudien

Parameter Monotherapie Kombinationstherapie

Trastuzumab1 Trastuzumab Paclitaxel2 Trastuzumab Docetaxel3plus plus Docetaxel3

Paclitaxel2

N = 172 N = 68 N = 77 N = 92 N = 94

Ansprechrate 18 % 49 % 17 % 61 % 34 %(95 % (13 - 25) (36 - 61) (9 - 27) (50 - 71) (25 - 45)

Konfidenzintervall)

Mediane Ansprechzeit 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7(Monate) (5,6 - 10,3) (7,3 - 8,8) (3,7 - 7,4) (9,3 - 15,0) (4,6 - 7,6)(95 %

Konfidenzintervall)

Median TTP (Monate) 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1(95 % (2,6 - 3,5) (6,2 - 12,0) (2,0 - 4,4) (9,2 - 13,5) (5,4 - 7,2)

Konfidenzintervall)

Mediane Überlebenszeit 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74(Monate) (12,3 - n.b.) (18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8) (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)(95 %

Konfidenzintervall)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung); 'n. b.“ bedeutet, dass der Wertnicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.1. Studie H0649g: IHC3+ Patientensubpopulation2. Studie H0648g: IHC3+ Patientensubpopulation3. Studie M77001: Gesamtpopulation (intent-to-treat), 24-Monats-Ergebnisse

Trastuzumab wurde in Kombination mit Anastrozol zur First-Line-Behandlung bei MBC beipostmenopausalen Patienten, die HER2 überexprimieren und die Hormonrezeptor− (d. h.

Östrogenrezeptor− und/oder Progesteronrezeptor−) positiv sind, untersucht. Die progressionsfreie

Überlebenszeit verdoppelte sich im Studienarm mit Trastuzumab und Anastrozol im Vergleich zu

Anastrozol allein (4,8 Monate gegenüber 2,4 Monaten). Die anderen Parameter, bei denen die

Kombination eine Verbesserung zeigte, waren: das Gesamtansprechen (16,5 % gegenüber 6,7 %); derklinische Nutzen (42,7 % gegenüber 27,9 %); die Zeit bis zur Progression (4,8 Monate gegenüber2,4 Monaten). Für die Zeit bis zum Ansprechen und für die Dauer des Ansprechens konnte kein

Unterschied zwischen den Studienarmen verzeichnet werden. Die mediane Gesamtüberlebenszeitverlängerte sich bei den Patienten im Kombinationsarm um 4,6 Monate. Der Unterschied warstatistisch nicht signifikant, jedoch wechselte mehr als die Hälfte der Patienten im Studienarm mit

Anastrozol allein nach Fortschreiten der Erkrankung zu einem Dosierungsschema mit Trastuzumab.

Die Wirksamkeitsdaten der nichtvergleichenden Studien zur Monotherapie und zur

Kombinationstherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst:

Tabelle 5: Wirksamkeitsdaten aus den nichtvergleichenden Monotherapie- und

Kombinationstherapiestudien

Parameter Monotherapie Kombinationstherapie

Trastuzumab1 Trastuzumab2 Trastuzumab plus Trastuzumab plus

Paclitaxel3 Docetaxel4

N = 105 N = 72 N = 32 N = 110

Ansprechrate 24 % 27 % 59 % 73 %(95 % (15 - 35) (14 - 43) (41 - 76) (63 - 81)

Konfidenzintervall)

Mediane Ansprechzeit 10,1 7,9 10,5 13,4(Monate) (2,8 - 35,6) (2,1 - 18,8) (1,8 - 21) (2,1 - 55,1)(Bereich)

Median TTP (Monate) 3,4 7,7 12,2 13,6(95 % (2,8 - 4,1) (4,2 - 8,3) (6,2 - n.b.) (11 - 16)

Konfidenzintervall)

Mediane n.b. n.b. n.b. 47,3

Überlebenszeit (32 - n.b)(Monate)(95 %

Konfidenzintervall)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung); 'n. b.“ bedeutet, dass der Wertnicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.1. Studie WO16229: Initialdosis 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentliche Anwendung2. Studie MO16982: Initialdosis 6 mg/kg wöchentlich dreimal; gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentliche

Anwendung3. Studie BO159354. Studie MO16419

Bei Patienten, die mit der Kombination von Trastuzumab plus Paclitaxel behandelt worden waren, trateine Progression in der Leber signifikant seltener auf als bei Patienten, die mit Paclitaxel alleinbehandelt wurden (21,8 % gegenüber 45,7 %; p = 0,004). Eine Progression im Zentralnervensystemtrat bei einer größeren Anzahl an Patienten auf, die mit Trastuzumab plus Paclitaxel behandelt wordenwaren, als bei Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt worden waren (12,6 % gegenüber 6,5 %;p = 0,377).

Brustkrebs im Frühstadium ist definiert als nicht metastasiertes primäres invasives Karzinom der

Brust.

Im adjuvanten Behandlungssetting wurde Trastuzumab in vier groß angelegten, multizentrischen,randomisierten Studien untersucht:

- Die Studie BO16348 wurde durchgeführt, um die 3-wöchentliche Behandlung mit Trastuzumabüber ein Jahr oder über zwei Jahre mit der Beobachtung von Patienten mit HER2-positivem

EBC nach einer Operation, Standard-Chemotherapie und Strahlentherapie (soweit zutreffend)zu vergleichen. Außerdem wurde ein Vergleich zwischen der einjährigen Behandlung mit

Trastuzumab und der zweijährigen Behandlung mit Trastuzumab durchgeführt. Patienten, dieder Verabreichung von Trastuzumab zugeteilt wurden, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg,gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen über einen Zeitraum von entweder einem oder zwei Jahren.

- Die Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831, die in einer gemeinsamen Auswertungzusammengefasst sind, wurden durchgeführt, um den klinischen Nutzen einer kombinierten

Behandlung von Trastuzumab mit Paclitaxel nach AC Chemotherapie zu untersuchen. In der

Studie NCCTG N9831 wurde außerdem eine Gabe von Trastuzumab im Anschluss an die

AC→P Chemotherapie bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operationuntersucht.

- In der Studie BCIRG 006 wurde die Kombination einer Trastuzumab Behandlung mit

Docetaxel, entweder nach AC Chemotherapie oder in Kombination mit Docetaxel und

Carboplatin, bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation untersucht.

Brustkrebs im Frühstadium wurde in der HERA-Studie beschränkt auf operable, primäre, invasive

Adenokarzinome der Brust, mit positivem axillärem Lymphknotenbefall oder negativem axillärem

Lymphknotenbefall mit Tumoren von mindestens 1 Zentimeter Durchmesser.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 war EBC beschränktauf Frauen mit operablem Brustkrebs mit hohem Risiko, das definiert war als HER2-positiv undpositivem axillärem Lymphknotenbefall oder als HER2-positiv und negativem axillärem

Lymphknotenbefall mit Hochrisikomerkmalen (Tumorgröße > 1 cm und negativem Östrogenrezeptoroder Tumorgröße > 2 cm, ungeachtet des Hormonstatus).

In der Studie BCIRG 006 war HER2-positiver EBC definiert als entweder positiver

Lymphknotenbefall oder Hochrisikopatienten ohne Lymphknotenbefall (pN0) und mindestens einemder folgenden Faktoren: Tumorgröße > 2 cm, Östrogen- und Progesteronrezeptor negativ,histologischer und/oder nuklearer Grad 2-3 oder Alter < 35 Jahre.

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348 von 12 Monaten* und 8 Jahren** medianer

Nachbeobachtung sind in Tabelle 6 zusammengefasst:

Tabelle 6: Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348

Mediane Nachbeobachtung Mediane Nachbeobachtung12 Monate* 8 Jahre**

Parameter Beobachtung Trastuzumab Beobachtung Trastuzumab1 Jahr 1 Jahr

N = 1.693 N = 1.693 N = 1.697*** N = 1.702***

Krankheitsfreies Überleben

- Anzahl der Patienten mit 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne

Ereignis 1.474 (87,1 %) 1.566 (92,5 %) 1.127 (66,4 %) 1.231 (72,3 %)p-Wert gegenüber Beobachtung < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio gegenüber Beobachtung 0,54 0,76

Rezidivfreies Überleben

- Anzahl der Patienten mit 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne

Ereignis 1.485 (87,7 %) 1.580 (93,3 %) 1.191 (70,2 %) 1.303 (76,6 %)p-Wert gegenüber Beobachtung < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio gegenüber Beobachtung 0,51 0,73

Fernmetastasenfreies Überleben

- Anzahl der Patienten mit 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne

Ereignis 1.508 (89,1 %) 1.594 (94,6 %) 1.209 (71,2 %) 1.303 (76,6 %)p-Wert gegenüber Beobachtung < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio gegenüber Beobachtung 0,50 0,76

Gesamtüberleben (Tod)

- Anzahl der Patienten mit 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne

Ereignis 1.653 (97,6 %) 1.662 (98,2 %) 1.347 (79,4 %) 1.424 (83,7 %)p-Wert gegenüber Beobachtung 0,24 0,0005

Hazard Ratio gegenüber Beobachtung 0,75 0,76

* Der ko-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) von 1 Jahr gegenüber Beobachtung hat denvordefinierten statistischen Grenzwert erreicht

** Finale Analyse (einschließlich Crossover von 52 % der Patienten aus dem Beobachtungsarm in die Arme mit

Trastuzumab)

*** Es gibt eine Diskrepanz in der gesamten Probengröße, da eine kleine Anzahl an Patienten nach dem Cut-off-

Datum der 12-monatigen medianen Nachbeobachtungsanalyse randomisiert wurde

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Interims-Wirksamkeitsanalyse überschritten die im Protokollvordefinierte statistische Grenze für den Vergleich von 1 Jahr Trastuzumab gegenüber Beobachtung.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 12 Monaten lag die Hazard Ratio (HR) fürkrankheitsfreies Überleben bei 0,54 (95 % KI: 0,44; 0,67), was, bezogen auf eine 2-jährigekrankheitsfreie Überlebensrate, einem absoluten Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8 % gegenüber78,2 %) zugunsten des Studienarms mit Trastuzumab entspricht.

Eine finale Analyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren durchgeführt undzeigte, dass eine Behandlung mit Trastuzumab über 1 Jahr mit einer Risikoverringerung von 24 %gegenüber der Beobachtung allein einhergeht (HR = 0,76; 95 % KI: 0,67; 0,86). Dies ergibt nach einer

Trastuzumab Behandlung von 1 Jahr einen absoluten Nutzen im Sinne von einer krankheitsfreien8-Jahres-Überlebensrate von 6,4 Prozentpunkten.

In dieser finalen Analyse zeigte eine Verlängerung der Behandlung mit Trastuzumab auf 2 Jahregegenüber einer Behandlung über 1 Jahr keinen zusätzlichen Nutzen (krankheitsfreies Überleben[disease free survival - DFS] HR in der Intent-to-Treat-Population [ITT] von 2 Jahren gegenüber1 Jahr = 0,99 [95 % KI: 0,87; 1,13], p-Wert = 0,90 und OS HR = 0,98 [0,83; 1,15]; p-Wert=0,78). Die

Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungsarm erhöht (8,1 %gegenüber 4,6 % im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm kam es bei mehr

Patienten zu einem unerwünschten Ereignis von Grad 3 oder 4 (20,4 %) als im 1-Jahres-

Behandlungsarm (16,3 %).

In den Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde Trastuzumab nach AC Chemotherapie in

Kombination mit Paclitaxel verabreicht.

Doxorubicin und Cyclophosphamid wurden gleichzeitig wie folgt verabreicht:

- intravenöse Bolusinjektion von Doxorubicin, 60 mg/m2, gegeben alle 3 Wochen, über 4 Zyklen.

- intravenöses Cyclophosphamid, 600 mg/m2 über 30 min, gegeben alle 3 Wochen, über4 Zyklen.

Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde wie folgt verabreicht:

- intravenöses Paclitaxel - 80 mg/m2 als intravenöse Dauerinfusion, gegeben einmal pro Woche,über 12 Wochen.oder

- intravenöses Paclitaxel - 175 mg/m2 als intravenöse Dauerinfusion, gegeben alle 3 Wochen,über 4 Zyklen (am Tag 1 jedes Zyklus).

Die Wirksamkeitsdaten der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS)* sind in Tabelle 7zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 1,8 Jahre bei Patienten im AC→P

Arm und 2,0 Jahre bei Patienten im AC→PH Arm.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der gemeinsamen Auswertung der Studien

NSABP B-31 und NCCTG N9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien

Überlebens (DFS)*:

Parameter AC→P AC→PH Hazard Ratio vs.

(N = 1.679) (N = 1.672) AC→P (95 % KI)p-Wert

Krankheitsfreies Überleben Anzahlder Patienten mit Ereignis (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59)p < 0,0001

Auftreten von Fernmetastasen 0,47 (0,37; 0,60)

Anzahl der Patienten mit Ereignis 193 (11,5) 96 (5,7) p < 0,0001

Tod (OS-Ereignis): Anzahl der 0,67 (0,48; 0,92)

Patienten mit Ereignis (%) 92 (5,5) 62 (3,7) p = 0,014**

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab

* Nach einer medianen Dauer der Nachbeobachtung von 1,8 Jahren bei Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahrenbei Patienten im AC→PH-Arm

** Der p-Wert für das Gesamtüberleben (OS) überschritt die vordefinierte statistische Grenze für den Vergleichvon AC→PH gegenüber AC→P nicht

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) führte die Zugabe von

Trastuzumab zur Chemotherapie mit Paclitaxel zu einem 52 %igen Rückgang des Risikos für ein

Wiederauftreten der Krankheit. Die Hazard Ratio ergibt einen absoluten Nutzen im Hinblick auf einegeschätzte 3-jährige krankheitsfreie Überlebensrate von 11,8 Prozentpunkten (87,2 % gegenüber75,4 %) zugunsten des AC→PH (Trastuzumab) Arms.

Zum Zeitpunkt des Sicherheitsupdates nach der medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,5-3,8 Jahrenbestätigte eine Analyse des krankheitsfreien Überlebens nochmals den großen Vorteil, der in dermaßgeblichen Analyse des krankheitsfreien Überlebens bereits gezeigt wurde. Trotz des Cross-overszu Trastuzumab im Kontrollarm verringerte die zusätzliche Gabe von Trastuzumab zur Chemotherapiemit Paclitaxel das Risiko des Wiederauftretens der Krankheit um 52 %. Die zusätzliche Gabe von

Trastuzumab zur Chemotherapie mit Paclitaxel verringerte außerdem das Sterberisiko um 37 %.

Die vordefinierte finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der

Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde durchgeführt, nachdem 707 Todesfälle aufgetretenwaren (mediane Nachbeobachtung 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PHführte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu der

Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR = 0,64; 95 % KI [0,55; 0,74]; Log-Rank p-Wert < 0,0001).

Nach 8 Jahren betrug die geschätzte Überlebensrate im AC→PH-Arm 86,9 % und im AC→P-Arm79,4 %, ein absoluter Nutzen von 7,4 % (95 % KI 4,9 %; 10,0 %).

Die finalen Ergebnisse bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der

Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 sind in Tabelle 8 zusammengefasst:

Tabelle 8: Finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der

Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831

Parameter AC→P AC→PH p-Wert vs. Hazard(N = 2.032) (N = 2.031) AC→P Ratio vs.

AC→P(95 % KI)

Tod (OS-Ereignis):

Anzahl der Patienten mit Ereignis (%) 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64 (0,55; 0,74)

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab

Auf der Basis der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde zum

Zeitpunkt der finalen OS-Analyse auch eine DFS-Analyse durchgeführt. Die aktualisierten Ergebnisseder DFS-Analyse (stratifizierte HR = 0,61; 95 % KI [0,54; 0,69]) zeigten im Vergleich zurmaßgeblichen primären DFS-Analyse einen ähnlichen Nutzen, obwohl 24,8 % der Patienten im

AC→P Arm auf eine Behandlung mit Trastuzumab umgestellt wurden. Nach 8 Jahren betrug diegeschätzte Rate des krankheitsfreien Überlebens im AC→PH Arm 77,2 % (95 % KI: 75,4; 79,1), einabsoluter Nutzen von 11,8 % im Vergleich zum AC→P Arm.

In der BCIRG 006-Studie wurde Trastuzumab entweder nach AC Chemotherapie in Kombination mit

Docetaxel verabreicht (AC→DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH).

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

- intravenöses Docetaxel - 100 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle3 Wochen über 4 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedem darauffolgenden

Zyklus am Tag 1)oder

- intravenöses Docetaxel - 75 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle3 Wochen, über 6 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedem darauffolgenden

Zyklus am Tag 1)gefolgt von:

- Carboplatin - Ziel-AUC = 6 mg/ml/min, verabreicht als intravenöse Infusion über30-60 Minuten alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.

Trastuzumab wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht und anschließend alle3 Wochen über insgesamt 52 Wochen.

Die Wirksamkeitsdaten aus BCIRG 006 sind in den Tabellen 9 und 10 zusammengefasst. Die mediane

Dauer der Nachbeobachtung betrug 2,9 Jahre im AC→D Arm und jeweils 3,0 Jahre im AC→DH und

AC→DCarbH Arm.

Tabelle 9: Überblick der Wirksamkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. AC→DH

Parameter Hazard Ratio vs.

AC→D AC→DH AC→D(N = 1.073) (N = 1.074) (95 % KI)p-Wert

Krankheitsfreies Überleben Anzahl der 0,61 (0,49; 0,77)

Patienten mit Ereignis 195 134 p < 0,0001

Auftreten von Fernmetastasen Anzahl 144 95 0,59 (0,46; 0,77)der Patienten mit Ereignis p < 0,0001

Tod (OS-Ereignis) 0,58 (0,40; 0,83)

Anzahl der Patienten mit Ereignis 80 49 p = 0,0024

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus

Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

Tabelle 10: Überblick der Wirksamkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. DCarbH

Parameter Hazard Ratio vs.

AC→D DCarbH AC→D(N=1.073) (N=1.074) (95 % KI)

Krankheitsfreies Überleben Anzahl der 195 145 0,67 (0,54; 0,83)

Patienten mit Ereignis p = 0,0003

Auftreten von Fernmetastasen Anzahl 0,65 (0,50; 0,84)der Patienten mit Ereignis 144 103 p = 0,0008

Tod (OS-Ereignis) 80 56 0,66 (0,47; 0,93)

Anzahl der Patienten mit Ereignis p = 0,0182

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und

Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) ergab die Hazard Ratio in der

BCIRG 006-Studie einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährige krankheitsfreie

Überlebensrate von 5,8 Prozentpunkten (86,7 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des AC→DH(Trastuzumab) Arms und 4,6 Prozentpunkten (85,5 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des DCarbH(Trastuzumab) Arms, im Vergleich zu AC→D.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1.075 Patienten im DCarbH (TCH) Arm, 221/1.074 Patienten im

AC→DH (AC→TH) Arm und 217/1.073 im AC→D (AC→T) Arm einen Karnofsky-Index von ≤ 90(entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben (DFS) in dieser

Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16; 95 % KI [0,73; 1,83] für DCarbH [TCH]gegenüber AC→D [AC→T]; Hazard Ratio 0,97; 95 % KI [0,60; 1,55] für AC→DH [AC→TH]gegenüber AC→D).

Zusätzlich wurde eine explorative Post-hoc-Analyse auf Basis der Datensätze aus den gemeinsamen

Analysen der klinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006 durchgeführt, die daskrankheitsfreie Überleben und die symptomatischen kardialen Ereignisse kombiniert. Das Ergebnis istin Tabelle 11 zusammengefasst:

Tabelle 11: Ergebnisse der explorativen Post-hoc-Analyse auf Basis der gemeinsamen Auswertung derklinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006, die das krankheitsfreie Überlebenund die symptomatischen kardialen Ereignisse kombiniert

AC→PH(vs. AC→P) AC→DH DCarbH(NSABP B-31 und (vs. AC→D) (vs. AC→D)

NCCTG N9831)* (BCIRG 006) (BCIRG 006)

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Krankheitsfreies Überleben

Hazard Ratio 0,48 0,61 0,67(95 % KI) (0,39;0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83)p-Wert p < 0,0001 p< 0,0001 p = 0,0003

Langzeit-Nachbeobachtung

Wirksamkeitsanalyse**

Krankheitsfreies Überleben

Hazard Ratio 0,61 0,72 0,77(95 % KI) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011

Explorative Post-hoc-Analyse mitkrankheitsfreiem Überleben undsymptomatischen kardialen

Ereignissen

Langzeit-Nachbeobachtung**

Hazard Ratio 0,67 0,77 0,77(95 % KI) (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90)

A : Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; D: Docetaxel; Carb: Carboplatin; H: Trastuzumab;

K I = Konfidenzintervall

* Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS). Die mediane Dauer der

Nachbeobachtung betrug im AC→P-Arm 1,8 Jahre und im AC→PH Arm 2,0 Jahre.

** Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung für die gemeinsame Auswertung der klinischen Studienbetrug im AC→PH-Arm 8,3 Jahre (Bereich: 0,1 bis 12,1) und im AC→P-Arm 7,9 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,2).

Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung in der Studie BCIRG006 betrug sowohl im AC→D-Arm(Bereich: 0,0 bis 12,6) als auch im DCarbH-Arm (Bereich: 0,0 bis 13,1) 10,3 Jahre und im AC→DH-Arm10,4 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,7).

Bis jetzt sind keine Ergebnisse verfügbar, die die Wirksamkeit von Trastuzumab mit Chemotherapieim adjuvanten Setting mit der Wirksamkeit im neoadjuvanten/adjuvanten Setting vergleichen.

Im neoadjuvanten Behandlungssetting wurde die multizentrische, randomisierte Studie MO16432 zur

Untersuchung der klinischen Wirksamkeit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab mitneoadjuvanter Chemotherapie sowohl mit einem Anthrazyklin als auch mit einem Taxan, gefolgt vonadjuvantem Trastuzumab, bis hin zu einer gesamten Behandlungsdauer von 1 Jahr, durchgeführt. Indie Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem, lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oderentzündlichem EBC eingeschlossen. Patienten mit HER2+-Tumoren wurden entweder neoadjuvanter

Chemotherapie in Kombination mit neoadjuvantem/adjuvantem Trastuzumab oder neoadjuvanter

Chemotherapie allein randomisiert zugewiesen.

In der Studie MO16432 wurde Trastuzumab (8 mg/kg Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg

Erhaltungsdosis alle 3 Wochen) gleichzeitig mit 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie nachfolgendem Schema verabreicht:

* Doxorubicin 60 mg/m2 und Paclitaxel 150 mg/m2, 3-wöchentlich über 3 Zyklen verabreicht,gefolgt von:

* Paclitaxel 175 mg/m2, 3-wöchentlich über 4 Zyklen verabreicht,gefolgt von:

* CMF am Tag 1 und 8 alle 4 Wochen über 3 Zyklennach der Operation gefolgt von:

* zusätzlichen Zyklen von adjuvantem Trastuzumab (um eine Behandlungsdauer von einem Jahrzu erreichen).

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie MO16432 sind in Tabelle 12 zusammengefasst. Die mediane

Dauer der Nachbeobachtung betrug im Trastuzumab Arm 3,8 Jahre.

Tabelle 12: Wirksamkeitsdaten aus MO16432

Parameter Chemotherapie + Chemotherapie

Trastuzumab allein(N = 115) (N = 116)

Ereignisfreies Überleben Hazard Ratio(95 % KI)

Anzahl der Patienten mit 0,65 (0,44; 0,96)

Ereignis 46 59 p = 0,0275

Totale pathologische 40 % 20,7 %

Komplettremission* (95 % KI) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) p = 0,0014

Gesamtüberleben Hazard Ratio(95 % KI)

Anzahl der Patienten mit 22 33 0,59 (0,35; 1,02)

Ereignis p = 0,0555

* definiert als Nichtauftreten invasiver Tumoren sowohl in der Brust als auch den axillären Lymphknoten

Ein absoluter Nutzen von 13 Prozentpunkten (65 % gegenüber 52 %) wurde in Bezug auf einegeschätzte 3-jährige ereignisfreie Überlebensrate zugunsten des Trastuzumab Arms ermittelt.

Trastuzumab wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie, ToGA (BO18255), in

Kombination mit Chemotherapie versus Chemotherapie allein untersucht.

Die Chemotherapie wurde wie folgt verabreicht:

- Capecitabin - 1000 mg/m2 oral zweimal täglich über 14 Tage alle 3 Wochen für 6 Zyklen (vom

Abend des 1. Tages bis zum Morgen des 15. Tages eines jeden Zyklus)oder

- intravenöses 5-Fluorouracil - 800 mg/m2/Tag als intravenöse Dauerinfusion über 5 Tage, alle3 Wochen für 6 Zyklen (Tag 1 bis 5 eines jeden Zyklus)

Eine der beiden Therapien wurde jeweils verabreicht mit:

- Cisplatin - 80 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen am Tag 1 eines jeden Zyklus.

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO18255 sind in Tabelle 13 zusammengefasst:

Tabelle 13: Wirksamkeitsdaten aus BO18225

HR

Parameter FP FP+H (95 %

N = 290 N = 294 Konfidenz- p-Wertintervall)

Medianes Gesamtüberleben (Monate) 11,1 13,8 0,74 (0,60 - 0,91) 0,0046

Medianes progressionsfreies Überleben(Monate) 5,5 6,7 0,71 (0,59 - 0,85) 0,0002

Mediane Zeit bis zum Fortschreiten der

Erkrankung (Monate) 5,6 7,1 0,70 (0,58 - 0,85) 0,0003

Gesamtansprechrate, % 34,5 % 47,3 % 1,70a (1,22; 2,38) 0,0017

Mediane Dauer des Ansprechens(Monate) 4,8 6,9 0,54 (0,40 - 0,73) < 0,0001

FP+H: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Trastuzumab

FP: Fluoropyrimidin/Cisplatina: Odds Ratio

In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit zuvor nicht behandeltem HER2-positiveminoperablem lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem und/oder metastasiertem Adenokarzinomdes Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welches kurativ nicht zu behandeln war. Derprimäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, definiert als Zeit vom Datum der Randomisierung biszum Datum, an dem der Patient verstarb, unabhängig von der jeweiligen Todesursache. Zum

Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 randomisierte Patienten gestorben: 182 Patienten(62,8 %) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8 %) im Behandlungsarm. Die meisten Todesfällewaren auf Ereignisse zurückzuführen, die in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden

Krebserkrankung standen.

Post hoc durchgeführte Subgruppenanalysen zeigen, dass positive Behandlungseffekte auf Tumore mitstärkerer Expression des HER2-Proteins (IHC2+/FISH+ oder IHC3+) beschränkt sind. Das mediane

Gesamtüberleben der Gruppe mit hoher HER2-Expression betrug 11,8 Monate gegenüber16 Monaten, HR 0,65 (95 % KI 0,51 - 0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95 % KI 0,51 - 0,79) für FP bzw. FP+H. Für das

Gesamtüberleben betrug die Hazard Ratio 0,75 (95 % KI 0,51 - 1,11) in der IHC2+/FISH+ Gruppeund 0,58 (95 % KI 0,41-0,81) in der IHC3+/FISH+ Gruppe.

In einer explorativen Subgruppenanalyse in der ToGA Studie (BO18255) zeigte sich kein Vorteil in

Bezug auf das Gesamtüberleben durch die zusätzliche Gabe von Trastuzumab bei Patienten mit ECOG

PS2 als Ausgangswert (HR 0,96 [95 % KI 0,51 - 1,79]), nicht messbarer (HR 1,78 [95 % KI0,87 - 3,66]) und lokal fortgeschrittener Erkrankung (HR 1,20 [95 % KI 0,29 - 4,97]).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Trastuzumab enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen bei Brust- und Magenkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen

Modellanalyse, unter Verwendung von gepoolten Daten von 1 582 Individuen, einschließlich

Patienten mit HER2-positivem MBC, EBC, fortgeschrittenem Magenkarzinom (AGC - advancedgastric cancer) oder anderen Tumorarten, sowie gesunder Probanden, aus 18 Phase-I-, -II- und -III-

Studien mit Trastuzumab i. v., bewertet. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit parallel linearer undnichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profilvon Trastuzumab. Aufgrund der nichtlinearen Elimination nahm die Gesamtclearance mitabnehmender Konzentration zu. Daher kann für die Halbwertszeit von Trastuzumab kein konstanter

Wert abgeleitet werden. Die t1/2 ist mit abnehmender Konzentration innerhalb des Dosierungsintervallsrückläufig (siehe Tabelle 16). Patienten mit MBC und mit EBC hatten ähnliche PK-Parameter (z. B.

Clearance [CL], Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments [Vc]) undpopulationsprognostizierte Steady-State-Expositionen (Cmin, Cmax und AUC). Die lineare Clearance lagfür MBC bei 0,136 l/Tag, für EBC bei 0,112 l/Tag und für AGC bei 0,176 l/Tag. Die Werte dernichtlinearen Eliminationsparameter bei Patienten mit MBC, EBC oder AGC lagen für die maximale

Eliminationsgeschwindigkeit (Vmax) bei 8,81 mg/Tag und für die Michaelis-Menten-Konstante (Km)bei 8,92 Mikrogramm (µg)/ml. Das Volumen des zentralen Kompartiments betrug bei Patienten mit

MBC und EBC 2,62 l und bei Patienten mit AGC 3,63 l. Im finalen populationspharmakokinetischen

Modell wurden außer der primären Tumorart auch das Körpergewicht, die Serum-Aspartat-

Aminotransferase und Albumin als statistisch signifikante Kovariaten identifiziert, die die Expositiongegenüber Trastuzumab beeinflussen. Das Ausmaß der Wirkung dieser Kovariaten auf die

Trastuzumab-Exposition weist jedoch darauf hin, dass diese Kovariaten kaum einen klinischbedeutsamen Einfluss auf die Trastuzumab-Konzentrationen haben.

Die populationsprognostizierten Werte der PK-Exposition (median mit 5. - 95. Perzentile) und die

Werte der PK-Parameter in klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) für MBC-, EBC- und

AGC-Patienten, die mit den zugelassenen wöchentlichen und 3-wöchentlichen Dosierungsschematabehandelt wurden, sind in Tabelle 14 (Zyklus 1), Tabelle 15 (Steady State) und Tabelle 16(PK-Parameter) aufgeführt.

Tabelle 14: Populationsprognostizierte Werte der PK-Exposition aus dem 1. Zyklus (median mit5.-95. Perzentile) für Dosierungsschemata von Trastuzumab intravenös bei MBC-, EBC- und

AGC-Patienten

Dosierungs-schema Primäre Tumorart N Cmin Cmax AUC0-21 Tage(µg/ml) (µg/ml) (µg × Tag/ml)

MBC 805 28,7 182 1.3768 mg/kg + (2,9 - 46,3) (134 - 280) (728 - 1 998)6 mg/kg

EBC 390 30,9 176 1.3903-wöchentlich (18,7 - 45,5) (127 - 227) (1.039 - 1 895)(q3w)

AGC 274 23,1 132 1.109(6,1 - 50,3) (84,2 - 225) (588 - 1 938)4 mg/kg + MBC 805 37,4 76,5 1.0732 mg/kg (8,7 - 58,9) (49,4 - 114) (597 - 1 584)wöchentlich

EBC 390 38,9 76,0 1.074(qw) (25,3 - 58,8) (54,7 - 104) (783 - 1 502)

Tabelle 15: Populationsprognostizierte Werte der Steady-State-PK-Exposition (median mit5-95. Perzentile) für Dosierungsschemata von Trastuzumab intravenös bei MBC-, EBC- und

AGC-Patienten

Zeit bis

Dosierungs- Primäre Cmin,ss* Cmax,ss** AUCss, 0-21 Tage Steadyschema Tumorart N (µg/ml) (µg/ml) (µg × Tag/ml) State***(Woche)

MBC 805 44,2 179 1 7368 mg/kg + (1,8 - 85,4) (123 - 266) (618 - 2 756) 126 mg/kg3-wöchentlich EBC 390 53,8 184 1.927(28,7 - 85,8) (134 - 247) (1 332 - 2 771) 15(q3w)

AGC 274 32,9 131 1.338(6,1 - 88,9) (72,5 - 251) (557 - 2 875) 94 mg/kg + MBC 805 63,1 107 1.7102 mg/kg (11,7 - 107) (54,2 - 164) (581 - 2 715) 12wöchentlich(qw) EBC 390 72,6 115 1.893(46 - 109) (82,6 - 160) (1 309 - 2 734) 14

* Cmin,ss - Cmin im Steady State

** Cmax,ss = Cmax im Steady State

*** Zeit bis 90 % von Steady State

Tabelle 16: Populationsprognostizierte PK-Parameterwerte bei Steady State für Dosierungsschemavon Trastuzumab intravenös bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten

Gesamt CL- t1/2 Bereich von Cmax,ss

Dosierungsschema Primäre

Tumorart N Bereich von Cmax,ss bis Cmin,ssbis Cmin,ss (l/Tag) (Tag)8 mg/kg + MBC 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,36 mg/kg3-wöchentlich EBC 390 0,158 - 0,253 17,5 - 26,6(q3w) AGC 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,64 mg/kg + MBC 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,42 mg/kgwöchentlich EBC 390 0,184 - 0,221 19,7 - 23,2(qw)

Die Trastuzumab-Auswaschphase wurde mit Hilfe des populationspharmakokinetischen Modells nachder intravenösen wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Anwendung bewertet. Die Ergebnisse dieser

Simulationen weisen darauf hin, dass mindestens 95 % der Patienten innerhalb von 7 Monaten

Konzentrationen von < 1 μg/ml erreichen (ungefähr 3 % der populationsprognostizierten Cmin,ss oderetwa 97 % Auswaschung).

Die explorative Analyse der Kovariaten, mit Informationen von nur einem Teil der Patienten, lässtvermuten, dass Patienten mit einem höheren Grad an HER2-ECD eine schnellere nichtlineare

Clearance (niedrigere Km) (p <0,001) aufwiesen. Es gab eine Korrelation zwischen den Werten des inden Blutstrom freigesetzten Antigens und von SGOT/AST; ein Teil der Auswirkung des in den

Blutstrom freigesetzten Antigens auf die Clearance könnte durch die SGOT/AST-Werte erklärtworden sein.

Die Ausgangswerte des zirkulierenden HER2-ECD, die bei Patienten mit MGC beobachtet wurden,waren mit denen bei MBC- und EBC-Patienten vergleichbar, und es wurde kein offensichtlicher

Einfluss auf die Clearance von Trastuzumab beobachtet.

In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder Toxizitätbei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizität am

Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine

Reproduktionstoxizität. Trastuzumab ist nicht genotoxisch.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Trastuzumabund zu seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.

L-Histidinhydrochlorid

L-Histidin

Sorbitol (E 420)

Macrogol 3350

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Glucoselösungen dürfen nicht zur Verdünnung verwendet werden, da diese eine Proteinaggregationverursachen.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre.

Nach der Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die rekonstituierte Lösungphysikalisch und chemisch 10 Tage bei 2 °C - 8 °C stabil. Jegliche verbleibende rekonstituierte

Lösung muss verworfen werden.

Lösungen von Ogivri zur intravenösen Infusion sind in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder

Polypropylenbeuteln mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zur Injektion bis zu 90 Tage bei2 °C - 8 °C und 24 Stunden bei Temperaturen bis 30 °C physikalisch und chemisch haltbar.

Aus mikrobiologischen Gründen sind die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung mit Ogivrisofort zu verwenden. Nach Rekonstitution und Verdünnung ist das Präparat nicht zur Lagerungbestimmt, es sei denn, dies wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungendurchgeführt. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauerund -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortlichkeit des Anwenders.

Die rekonstituierte Lösung sollte nicht eingefroren werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitte 6.3 und 6.6.

Eine 15-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem Butyl-

Gummistopfen enthält 150 mg Trastuzumab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Eine 50-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem Butyl-

Gummistopfen enthält 420 mg Trastuzumab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Ogivri sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der

Rekonstitution oder durch Schütteln der rekonstituierten Lösung übermäßige Schaumbildung auftritt,kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge Ogivri führen, die der Durchstechflasche entnommenwerden kann.

Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit150 mg Ogivri wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert)rekonstituiert. Die Anwendung anderer Lösungsmittel zur Rekonstitution sollte vermieden werden. Esergibt sich 7,4 ml Lösung zur einmaligen Anwendung, die ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab mit einempH von ca. 6,0 enthält. Ein Volumenüberschuss von 4 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflaschedie angegebene Menge von 150 mg entnommen werden kann.

Jede Durchstechflasche mit 420 mg Ogivri wird mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke(nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Die Anwendung anderer Lösungsmittel zur Rekonstitution solltevermieden werden. Es ergibt sich 21 ml Lösung zur einmaligen Anwendung, die ungefähr 21 mg/ml

Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0 enthält. Ein Volumenüberschuss von 4,8 % gewährleistet, dassjeder Durchstechflasche die angegebene Menge von 420 mg entnommen werden kann.

Ogivri-Durchstechflasche Menge an sterilem Wasser Endkonzentrationfür Injektionszwecke150 mg Durchstechflasche + 7,2 ml = 21 mg/ml420 mg Durchstechflasche + 20 ml = 21 mg/ml

Anweisungen zur Rekonstitution:

1) Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie langsam die entsprechende Menge ansterilem Wasser für Injektionszwecke (wie oben angegeben) in die Durchstechflasche mitlyophilisiertem Ogivri, wobei Sie den Strahl auf den Lyophilisat-Kuchen richten.

2) Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT

SCHÜTTELN!

Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Durchstechflaschefür etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Ogivri ergibt eine farblose bis schwach gelblichedurchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.

Bestimmen Sie das erforderliche Volumen:

* auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiterenwöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (4 mg/kg initial oder 2 mg/kg bei weiteren Dosen)21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)

* auf der Basis der Initialdosis von 8 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren3-wöchentlichen Dosis von 6 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (8 mg/kg initial oder 6 mg/kg bei weiteren Dosen)21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)

Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung unter Verwendung einer sterilen

Nadel und Spritze aus der Durchstechflasche entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zugefügt werden. Keine Glukoselösung verwenden (siehe

Abschnitt 6.2). Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildungzu vermischen. Nach der Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei

Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für bis zu 90 Tage bei 2 °C - 8 °C und 24

Stunden bei Temperaturen bis 30 °C aufbewahrt werden.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersuchtwerden.

Ogivri ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt, da das Arzneimittel keine Konservierungsstoffeenthält.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Ogivri und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylenoder Polypropylen beobachtet.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biosimilar Collaborations Ireland Limited

Unit 35/36

Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate,

Dublin 13

DUBLIN

Irland

D13 R20R

EU/1/18/1341/001

EU/1/18/1341/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Dezember 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. August 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.