OBIZUR 500U 500U / ml pulver+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

OBIZUR 500 E Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Puder enthält nominell 500 Einheiten Antihämophiliefaktor VIII (rDNA),porcine Sequenz ohne B-Domäne, Susoctocog alfa.

OBIZUR enthält etwa 500 E/ml Susoctocog alfa nach der Rekonstitution.

Die Aktivität (E) wird unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests (OSCA) bestimmt.

Die spezifische Aktivität von OBIZUR beträgt ungefähr 10.000 E/mg Protein.

OBIZUR (Antihämophiliefaktor VIII (rDNA), porcine Sequenz) ist ein gereinigtesaus 1448 Aminosäuren bestehendes Protein mit einer ungefähren Molekülmasse von 175 kDa.

Es wird in Nierenzellen von Babyhamstern (BHK) mittels rekombinanter DNA-Technologiehergestellt. Die BHK-Zellen werden in Medien kultiviert, die fetales Kälberserum (FKS) enthalten.

Beim Herstellungsprozess werden weder humanes Serum noch humane Proteinprodukte sowie keinezusätzlichen von Tieren stammenden Materialien verwendet.

Jede Durchstechflasche enthält 4,6 mg (198 mM) Natrium je ml rekonstituierter Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß.

Das Lösungsmittel ist klar und farblos.

Behandlung von Blutungsepisoden bei Patienten mit erworbener Hämophilie, die durch Antikörpergegen den Faktor VIII verursacht wird.

OBIZUR wird bei Erwachsenen angewendet.

Die Behandlung mit OBIZUR sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilieüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dieses Produkt darf ausschließlich bei stationärer Behandlung eingesetzt werden. Der

Blutungszustand des Patienten muss klinisch überwacht werden.

Während des Behandlungsverlaufs wird eine angemessene Bestimmung des Faktor-VIII-Spiegelsempfohlen, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Wiederholungsinfusionenanzupassen (siehe Abschnitt 4.4). Einzelne Patienten zeigen möglicherweise unterschiedliche

Reaktionen auf den Faktor VIII mit verschiedenen Halbwertszeiten und Recovery. Die auf dem

Körpergewicht basierende Dosis muss bei unter- oder übergewichtigen Patienten möglicherweiseangepasst werden.

Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine sorgfältige Überwachung der

Substitutionstherapie anhand einer Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma)unverzichtbar.

Bei Verwendung eines in vitro Thromboplastinzeit (aPTT)-basierten Einstufen-Gerinnungstests zur

Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in den Blutproben der Patienten können die Ergebnisse für die

Faktor-VIII-Aktivität signifikant sowohl von der Art des aPTT-Reagenz als auch von dem im Testverwendeten Referenzstandard beeinflusst werden. Zudem können signifikante Unterschiede zwischenden Testergebnissen bestehen, die durch einen aPTT-basierten Einstufen-Gerinnungstest und den

Chromogen-Test gemäß dem Europäischen Arzneibuch ermittelt werden. Dies ist insbesondere beim

Wechsel des Labors und/oder der im Assay verwendeten Reagenzien von Bedeutung.

Dosis, Häufigkeit und Dauer der Therapie mit OBIZUR richten sich nach dem Ort, Ausmaß und

Schweregrad der Blutungsepisode, der Ziel-Faktor-VIII-Aktivität sowie dem klinischen Zustanddes Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-VIII-Einheiten wird in Einheiten (E) angegeben, die von eineminternen Standard, der mit dem aktuellen Standard für Faktor-VIII-Produkte der

Weltgesundheitsorganisation (WHO) abgeglichen wurde, abgeleitet sind.

Eine Einheit (E) Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalemmenschlichem Plasma.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 E je Kilogramm Körpergewicht bei Verabreichung durchintravenöse Injektion (siehe Abschnitt 6.6).

Die erforderliche OBIZUR-Anfangsdosis für einen Patienten wird mit folgender Formel berechnet:

Anfangsdosis (E/kg)  Stärke des Arzneimittels (E/Durchstechflasche) × Körpergewicht (kg) =

Anzahl der Durchstechflaschen

Beispielsweise errechnet sich die Anzahl der Durchstechflaschen für die Anfangsdosis füreinen 70 kg schweren Patienten wie folgt:

200 E/kg  500 E/Durchstechflasche × 70 kg = 28 Durchstechflaschen

Überwachen Sie die Faktor-VIII-Aktivität und den klinischen Zustand 30 Minuten nach der ersten

Injektion und 3 Stunden nach der Verabreichung von OBIZUR.

Überwachen Sie die Faktor-VIII-Aktivität direkt vor und 30 Minuten nach jeder Nachfolgedosis.

Empfohlene Ziel-Faktor-VIII-Aktivitäten sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt.

Der Einstufen-Gerinnungstest für Faktor VIII wird empfohlen, da er bei der Bestimmung der Aktivität unddurchschnittlichen Recovery von OBIZUR verwendet wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollten auf den Ergebnissen der Faktor-VIII-Aktivität(diese sollte innerhalb der empfohlenen Grenzen gehalten werden) und der erreichten klinischen

Reaktion basieren.

Wenn der Test auf Anti-rpFVIII-Antikörper vor Behandlungsbeginn negativ ist, kann eine niedrigere

Dosis als die empfohlenen 200 E/kg als Anfangsdosis verwendet werden. Das klinische Ansprechensollte engmaschig überwacht werden, da eine Dosierung unter 200 E/kg mit mangelnder Wirksamkeitin Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit erworbener Hämophilie sind nur begrenztvorhanden (siehe Abschnitt 5.1).

Anfangsphase

Art der Blutung Ziel-Faktor-VIII- Anfangsdosis Nachfolgende Häufigkeit und

Aktivität (Einheiten je Dosis Dauer der(Einheiten je dl kg) nachfolgendenoder % des Dosierung

Normalen)

Leichte bis mäßigeoberflächliche

Muskelblutung/Titrieren Sie Dosis> 50 %keine neurovaskuläre nachfolgende alle 4 bis 12 Stunden

Beeinträchtigung Dosen in ; die Häufigkeitbzw. Gelenkblutung Abhängigkeit kann je nach

Größere mäßige 200 von der klinischen klinischer Reaktionbis schwere Reaktion und zur und gemessenerintramuskuläre, Beibehaltung der Faktor-VIII-retroperitoneale, > 80 % Ziel-Faktor-VIII- Aktivität angepasstgastrointestinale, Aktivität werdenintrakranielle

Heilungsphase

Sobald die Blutung anspricht - normalerweise innerhalb der ersten 24 Stunden - die

OBIZUR-Behandlung mit einer Dosis fortsetzen, die die Faktor-VIII-Aktivität bei 30-40 % hält, bisdie Blutung kontrolliert ist. Die maximale Plasma-Faktor-VIII-Aktivität darf 200 % nicht übersteigen.

Die Länge der Behandlung hängt von der klinischen Beurteilung ab.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OBIZUR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren miterworbener Hämophilie ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Intravenöse Anwendung.

Das Gesamtvolumen an rekonstituiertem OBIZUR sollte mit einer Rate von 1 bis 2 ml pro Minuteverabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Hamsterprotein oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

* Angeborene Hämophilie A mit Inhibitoren (CHAWI) (siehe Abschnitt 5.1).

Eine initiale Dosierung unterhalb der empfohlenen 200 E/kg wurde mit mangelnder Wirksamkeit in

Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.2).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Im Zusammenhang mit OBIZUR sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das

Arzneimittel enthält Spuren von Hamsterproteinen.

Wenn Symptome von Überempfindlichkeit auftreten, sollten Patienten angewiesen werden,die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Patienten solltenentsprechend unterwiesen werden, um die ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie

Quaddeln, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxiezu erkennen.

Im Falle eines Schocks ist eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischem Standard durchzuführen.

Inhibitoren

Es wird empfohlen, vor Einleitung der Behandlung mit OBIZUR einen Test auf hemmende Antikörpergegen den rekombinanten porcinen Faktor VIII durchzuführen. Es liegt jedoch im Ermessen des Arztes,schon vor Erhalt der Testergebnisse mit der Behandlung zu beginnen. Entscheidungen bezüglich der

Behandlung können überdies durch Überwachung der Faktor-VIII-Spiegel gestützt werden. Hemmende

Antikörper gegen den porcinen Faktor VIII (gemessen mithilfe der Nijmegen-Modifikation des

Bethesda-Tests) wurden vor und nach der Verabreichung von OBIZUR festgestellt. Eine mangelnde

Wirksamkeit könnte auf hemmende Antikörper gegen OBIZUR zurückzuführen sein. Inhibitor-Titer vonbis zu 29 Bethesda-Einheiten wurden bei Baseline berichtet, auch wenn die Patienten positiv auf

OBIZUR ansprachen. Es wird empfohlen, dass die Behandlung in Abhängigkeit von der klinischen

Beurteilung erfolgt und nicht basierend auf der Feststellung von hemmenden Antikörpern in einem

Bethesda-Test.

Bei mit OBIZUR behandelten Patienten wurde auch von anamnestischen Reaktionen wie einem Anstiegvon humanen Faktor-VIII-Inhibitoren und/oder porcinen Faktor-VIII-Inhibitoren berichtet. Dieseanamnestischen Anstiege können zu einer mangelnden Wirksamkeit führen. Bei Verdacht auf solchhemmende Antikörper gegen OBIZUR sowie bei mangelnder Wirksamkeit sind andere therapeutische

Optionen in Betracht zu ziehen.

Es gibt keine klinischen Daten zur Entwicklung hemmender Antikörper gegen OBIZUR beiwiederholter Gabe. Deshalb sollte OBIZUR nur verabreicht werden, wenn es als klinisch erforderlichangesehen wird. Größere kutane Purpura erfordern normalerweise keine Behandlung.

OBIZUR wird in Nierenzellen von Babyhamstern (BHK) mittels rekombinanter DNA-Technologiehergestellt. Antikörper gegen Proteine in Nierenzellen von Babyhamstern wurden bei den Patientennach der Verabreichung von OBIZUR nicht festgestellt.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit FVIIIdas kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Eine hohe und anhaltende Faktor-VIII-Aktivität im Blut kann thromboembolische Ereignissebegünstigen. Ein besonderes Risiko besteht für Patienten mit bestehenden kardiovaskulären

Krankheiten und ältere Menschen.

Die durch Chromogen-Test festgestellte Faktor-VIII-Aktivität ist im Allgemeinen niedriger als die durch

Einstufen-Gerinnungstest festgestellte Faktor-VIII-Aktivität. Die Faktor-VIII-Aktivität eines Patientensollte stets mit der gleichen Untersuchungsmethode bestimmt werden. Der Einstufen-Gerinnungstest wirdempfohlen, da er bei der Bestimmung der Aktivität und durchschnittlichen Recovery von OBIZURverwendet wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

OBIZUR enthält 4,6 mg Natrium in 1 ml rekonstituierter Lösung pro Durchstechflasche, entsprechend0,23 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Pro Dosis müssen mehrere Durchstechflaschenverabreicht werden.

Bei einem 70 kg schweren Patienten würden z. B. bei Verabreichung der empfohlenen Dosis von200 E/kg etwa 28 Durchstechflaschen benötigt, was einer Natriumzufuhr von 128,8 mg pro

Behandlung entspräche. Dies entspricht 6,44 % der von der WHO für einen Erwachsenenempfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Es sind keine Wechselwirkungen von OBIZUR mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Mit OBIZUR wurden keine Tierstudien zur Reproduktion durchgeführt. Es gibt keine Erfahrungswertezur Verwendung von OBIZUR während Schwangerschaft und Stillzeit. Daher darf OBIZUR währendder Schwangerschaft und der Stillzeit nur angewendet werden, wenn es unbedingt indiziert ist.

OBIZUR hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (z. B. Angioödem, Brennen und stechender

Schmerz an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen,

Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln,

Erbrechen, Giemen) sind möglich, die zur schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) progredierenkönnen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit erworbener Hämophilie können hemmende Antikörper gegen porcinen Faktor VIIIentwickeln. Hemmende Antikörper, einschließlich anamnestischer Reaktionen, können zu einermangelnden Wirksamkeit führen.

Tabellarische Aufstellung von Nebenwirkungen:

In nachstehender Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufder Ebene der bevorzugten Bezeichnungen zusammengefasst. In einer klinischen Studie mit OBIZURzu erworbener Hämophilie waren 29 erwachsene Patienten in Bezug auf Sicherheit auswertbar.

Neunzehn Patienten hatten zu Beginn keinen nachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Inhibitor-Titer(< 0,6 BE/ml). Von den 19 Patienten wiesen zwölf nach der Behandlung keinen nachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Inhibitor-Titer auf, bei fünf stieg der Titer an (≥ 0,6 BE/ml), von zwei Patientenwurden nach der Behandlung keine Blutproben analysiert und sieben Patienten entwickeltenanamnestische Reaktionen mit einem Anstieg von humanen Faktor-VIII-Inhibitoren und/oder

Inhibitoren der rekombinanten porcinen Sequenz des Faktor VIII von ≥ 10 BE.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde nach den folgenden Kriterien angegeben: sehr häufig(≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehrselten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

System-Organklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Untersuchungen Positiver Test auf hemmende Häufig

Antikörper gegen porcinen

Faktor VIII (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Immunsystems Anamnestische Reaktion Sehr häufig

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Wirkungen von Dosierungen von OBIZUR, die über den empfohlenen Dosierungen liegen,wurden nicht beschrieben.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktoren, ATC-Code: B02BD14

OBIZUR ist eine rekombinante porcine Sequenz des Faktor VIII ohne B-Domäne (Susoctocog alfa).

Es ist ein Glykoprotein.

Sofort nachdem es in den Kreislauf des Patienten gelangt, bindet sich der Faktor VIII an denvon-Willebrand-Faktor (vWF). Der Komplex aus Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor besteht auszwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen

Funktionen. Aktivierter Faktor VIII beschleunigt zusammen mit aktiviertem Faktor IX die Umwandlungvon Faktor X in aktivierten Faktor X, welcher schließlich Prothrombin in Thrombin umwandelt.

Thrombin wiederum wandelt Fibrinogen zu Fibrin um, wodurch eine Gerinnselbildung erfolgen kann.

Die erworbene Hämophilie ist eine seltene Gerinnungsstörung, bei der Patienten mit normalen

Faktor-VIII-Genen hemmende Autoantikörper gegen Faktor VIII entwickeln. Diese Autoantikörperneutralisieren den zirkulierenden humanen Faktor VIII und führen so zu einem Mangel anverfügbarem Faktor VIII. Zirkulierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den humanen Faktor VIIIzeigen minimale oder keine Kreuzreaktion gegen OBIZUR.

OBIZUR ersetzt zeitweise den gehemmten endogenen Faktor VIII, der für eine effektive Hämostasebenötigt wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OBIZUR für die Behandlung von schweren Blutungsepisodenbei Patienten mit erworbener Hämophilie mit Autoantikörpern gegen den humanen Faktor VIII wurdein einer prospektiven, nicht randomisierten, offenen Studie mit 28 Patienten (18 weißen, 6 schwarzenund 4 asiatischen) untersucht. Die Studie umfasste Patienten mit leib- und lebensbedrohenden

Blutungen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten.

Bei sämtlichen anfänglichen Blutungsepisoden zeigte sich 24 Stunden nach der ersten Dosierungeine positive Reaktion auf die Behandlung, wie vom Hauptprüfarzt festgestellt wurde. Als positive

Reaktion galt, wenn die Blutung gestoppt oder verringert wurde und eine klinische Verbesserungoder eine Faktor-VIII-Aktivität über einem vorher festgelegten Wert auftrat.

Eine positive Reaktion wurde bei 95 % (19/20) der Patienten nach 8 Stunden und bei 100 % (18/18)nach 16 Stunden beobachtet. Zusätzlich zur Reaktion auf die Behandlung wurde der Gesamterfolgder Behandlung bestimmt; dafür bewerteten die Forscher, ob OBIZUR abgesetzt oder die Dosis bzw.

Anwendungshäufigkeit reduziert werden konnte. Bei insgesamt 24/28 (86 %) konnte die ursprüngliche

Blutungsepisode erfolgreich kontrolliert (eingedämmt) werden. Bei den Patienten, die OBIZUR als

Erstlinientherapie erhielten, d. h. keine direkt der ersten Behandlung mit OBIZUR vorausgehende

Verabreichung von Antihämorrhagika, wurde bei 16/17 (94 %) schlussendlich ein Erfolg der

Behandlung berichtet. Elf Patienten hatten vor der ersten Behandlung mit OBIZUR Antihämorrhagika(z. B. rFVIIa, aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat, Tranexamsäure) erhalten.

Von diesen 11 Patienten war die Behandlung bei acht Patienten (73 %) schlussendlich erfolgreich.

Die durchschnittliche Dosis je Injektion zur erfolgreichen Behandlung der ersten Blutungbetrug 133 E/kg; die mittlere Dosis für eine durchschnittliche Zeit von 6 Tagen betrug 1523 E/kg.

Die durchschnittliche Anzahl Infusionen pro Tag und Patient war 1,76 (Bereich: 0,2 bis 5,6).

In den ersten 24 Stunden wurde eine durchschnittliche Gesamtdosis von 493 E/kg mitdurchschnittlich 3 Infusionen bei der klinischen Studie verwendet. Falls eine Behandlung überdiese 24 Stunden hinaus erforderlich war, wurde eine durchschnittliche Gesamtdosis von 1050 E/kgmit durchschnittlich 10,5 Infusionen (durchschnittliche Dosis 100 E/kg) zur Kontrolle einer

Blutungsepisode eingesetzt.

In der klinischen Studie mit OBIZUR zu erworbener Hämophilie waren 29 erwachsene Patienten in

Bezug auf Sicherheit auswertbar. Neunzehn Patienten hatten zu Beginn keinen nachweisbarenanti-porcinen Faktor-VIII-Inhibitor-Titer (< 0,6 BE/ml). Von den 19 Patienten wiesen zwölf nach der

Behandlung keinen nachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Inhibitor-Titer auf, bei fünf stieg der Titeran (≥ 0,6 BE/ml), von zwei Patienten wurden nach der Behandlung keine Blutproben analysiert undsieben Patienten entwickelten anamnestische Reaktionen mit einem Anstieg von humanen

Faktor-VIII-Inhibitoren und/oder Inhibitoren der rekombinanten porcinen Sequenz des Faktor VIII von≥ 10 BE.

In der klinischen Studie mit OBIZUR in Patienten mit angeborener Hämophilie A mit FVIII-

Inhibitoren (CHAWI), die sich einer Operation unterziehen mussten, traten bei 5 von 8 erwachsenen

Patienten, die für die Sicherheitsanalyse ausgewertet werden konnten, anamnestische Reaktionen auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für OBIZUR eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung vonerworbener Hämophilie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dasses aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Pharmakokinetische Daten von 5 Patienten mit erworbener Hämophilie in einem Zustand ohne

Blutung werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Individuelle pharmakokinetische Daten für die Faktor-VIII-Aktivität nach der

Verabreichung der letzten Dosis OBIZUR von 5 Patienten mit erworbener Hämophilie.

Die Patienten bluteten zu diesem Zeitpunkt nicht. Die Faktor-VIII-Aktivität wurde durch einen

Einstufen-Gerinnungstest gemessen.

Ausgangsaktivität

Dosis Dosis Tmax Amax AUC0-t AUC0-∞

Patient des humanen t1/2 (h)(E) (E/kg) (h) (%) (%t) (%t)

FVIII (%)1 5000 76,7 89 17 0,42 213 3124 49882 2934 30,0 18 4,6 0,42 100 694 7123 7540 144,2 3 5,3 0,45 74 473 4924 9720 206,8 0 1,8 0,50 53 122 1355 10000 133,3 N/V 4,2 0,75 178 1583 1686

Amax = maximale beobachtete prozentuale Aktivität; AUC0-t = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurvevom Zeitpunkt 0 bis zur letzten messbaren Konzentration; AUC0-∞ = Fläche unter der

Konzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert; t1/2 = terminale Halbwertszeit; Tmax =

Zeitpunkt der maximalen beobachteten prozentualen Aktivität, N/V = nicht vorhanden.

Die durchschnittliche Recovery nach der anfänglichen Dosis von 200 E/kg betrug 1,06 ± 0,75 E/ml je

E/kg (Bereich 0,10-2,61) gemessen durch einstufigen Koagulations-Assay.

Auch wenn die durch Chromogen-Test festgestellte Faktor-VIII-Aktivität im Allgemeinen niedrigerist als die durch Einstufen-Gerinnungstest bestimmte, waren die Faktor-VIII-Aktivitäten nach der

Infusion bei den Patienten mit erworbener Hämophilie in der klinischen Studie OBI-1-301 tendenziellhöher, wenn sie mit Chromogen-Test festgestellt wurden, als bei Bestimmung durch

Einstufen-Gerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4).

Hemmende Antikörper gegen OBIZUR wurden mithilfe der Nijmegen-Modifikation des Bethesda-Testsgemessen. Drei Patienten, für die die pharmakokinetische Analyse durchgeführt wurde, hatten zu Beginneinen nachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Inhibitor-Titer (≥ 0,6 Bethesda-Einheiten (BE)/ml).

Drei der fünf Patienten hatten keinen nachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Titer nach der

Behandlung (< 0,6 BE/ml basierend auf dem letzten berichteten Ergebnis); zwei Patienten hatten einennachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Titer (≥ 0,6 BE/ml).

Die mittlere Halbwertszeit von OBIZUR bei neun auswertbaren Patienten mit Blutungen betrug(ca.) 10 Stunden (im Bereich von 2,6 bis 28,6 Stunden).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität bei wiederholter

Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studienzur Toxizität bei wiederholter Gabe stiegen jedoch Häufigkeit und Schwere von Glomerulopathienbei Affen, denen OBIZUR mit Dosen von 75, 225 und 750 E/kg/Tag intravenös verabreicht wurde,mit der Zeit an.

Mit OBIZUR wurden keine Tierstudien zur Reproduktion durchgeführt.

Polysorbat 80

Natriumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

Trometamol

Trometamolhydrochlorid

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Die rekonstituierte Lösung sollte unverzüglich oder spätestens 3 Stunden nach Rekonstitutionverwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Eine Packung OBIZUR enthält 1, 5 oder 10 der folgenden Gegenstände:

* Pulver-Durchstechflaschen (Typ I-Glas) mit Stopfen (Butylgummi mit FluroTec® beschichtet)und Schnappverschluss

* Fertigspritzen (Typ I-Glas) mit Stopfen (Bromobutylgummi mit FluroTec®-Folie auf der

Kontaktseite beschichtet), Bromobutylgummi-Verschlusskappe und Luer-Lock-Adapter

* Flüssigkeitstransfervorrichtung mit integriertem Kunststoffdorn.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos, frei von Partikeln und hat einen pH von 6,8 bis 7,2.

Die Osmolalität des Puffers der Zusammensetzung beträgt 59 bis 65 10 % mOsm/kg H2O.

Rekonstituiertes Arzneimittel vor der Verabreichung durch Augenschein auf Partikel und

Verfärbungen überprüfen. Lösungen mit Partikeln oder Verfärbungen dürfen nicht verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sie benötigen Folgendes vor der Rekonstitution:

* Berechnete Anzahl Durchstechflaschen mit Pulver

* Gleiche Anzahl 1-ml-Lösungsmittelspritzen und sterile Flaschenadapter

* Alkoholtupfer

* Große sterile Spritze zur Aufnahme des Gesamtvolumens an rekonstituiertem Produkt

Die unten angegebenen Verfahren sind allgemeine Leitlinien zur Vorbereitung und Rekonstitution von

OBIZUR. Wiederholen Sie die folgenden Rekonstitutionsanweisungen für jede Durchstechflasche mit

Pulver, die rekonstituiert wird.

Achten Sie während der Rekonstitution auf eine aseptische Arbeitsweise.

1. Bringen Sie die Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver und die Fertigspritze mit Lösungsmittelauf Raumtemperatur.

2. Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver (Abb. A).

3. Wischen Sie den Gummi-Stopfen mit einem Alkoholtupfer (nicht im Lieferumfang enthalten)ab und lassen Sie ihn vor der Verwendung trocknen.

4. Ziehen Sie die Abdeckung der Flaschenadapter-Packung ab (Abb. B). Berühren Sie den

Luer-Lock (Spitze) in der Mitte des Flaschenadapters nicht. Nehmen Sie den Flaschenadapternicht aus der Packung.

5. Legen Sie die Flaschenadapter-Packung so auf eine saubere Oberfläche, dass der Luer-Locknach oben zeigt.

6. Brechen Sie die manipulationssichere Kappe der Fertigspritze mit Lösungsmittel ab (Abb. C).

7. Halten Sie die Flaschenadapter-Packung fest und verbinden Sie die Fertigspritze mit

Lösungsmittel mit dem Flaschenadapter, indem Sie die Spitze der Spritze nach unten auf den

Luer-Lock in der Mitte des Flaschenadapters drücken und dann im Uhrzeigersinn drehen,bis die Spritze fest sitzt. Nicht zu sehr festziehen (Abb. D).

8. Entfernen Sie die Plastikpackung (Abb. E).

9. Stellen Sie die Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver auf eine saubere, flache und harte

Oberfläche. Halten Sie den Flaschenadapter über die Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver.

Drücken Sie den Filterdorn des Flaschenadapters durch die Mitte des Gummikreises in der

Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver, bis die durchsichtige Plastikkappe in der

Durchstechflasche einrastet (Abb. F).

10. Drücken Sie den Kolben herunter, um langsam das komplette Lösungsmittel von der Spritze indie Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver zu überführen.

11. Bewegen Sie die Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver vorsichtig im Kreis, ohne die Spritzezu entfernen, bis das komplette Pulver vollständig aufgelöst/rekonstituiert ist (Abb. G).

Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden.

Verwenden Sie sie nicht, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

12. Halten Sie mit einer Hand die Durchstechflasche und den Flaschenadapter fest; greifen Sie mitder anderen Hand fest den Zylinder der Fertigspritze mit Lösungsmittel und schrauben Sie die

Spritze im Gegenuhrzeigersinn vom Flaschenadapter ab (Abb. H).

13. Verbrauchen Sie OBIZUR unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution,wenn es bei Raumtemperatur gelagert wird.

Abb. A Abb. B Abb. C Abb. D

Abb. E Abb. F Abb. G Abb. H

Nur für intravenöse Injektion.

* Prüfen Sie die rekonstituierte OBIZUR-Lösung vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen.

Die Lösung sollte klar und farblos sein. Verwenden Sie sie nicht, wenn Partikel oder Verfärbungenvorhanden sind.

* Verwenden Sie für OBIZUR nicht den gleichen Schlauch oder Behälter wie für andere

Arzneimitteln zur Injektion.

Achten Sie auf eine aseptische Arbeitsweise und verabreichen Sie das Produkt wie folgt:

1. Verbinden Sie nach der Rekonstitution sämtlicher Durchstechflaschen eine große Spritze mit dem

Flaschenadapter, indem Sie die Spitze der Spritze vorsichtig nach unten auf den Luer-Lock in der

Mitte des Flaschenadapters drücken und dann im Uhrzeigersinn drehen, bis die Spritze fest sitzt.

2. Drehen Sie die Durchstechflasche um; drücken Sie die Luft aus der Spritze in die

Durchstechflasche und ziehen Sie das rekonstituierte OBIZUR in die Spritze auf (Abb. I).

3. Schrauben Sie die große Spritze im Gegenuhrzeigersinn vom Flaschenadapter ab. Wiederholen

Sie diesen Vorgang für sämtliche Durchstechflaschen mit rekonstituiertem OBIZUR, bis dasgesamte zu verabreichende Volumen erreicht ist.

4. Verabreichen Sie das rekonstituierte OBIZUR intravenös mit einer Rate von 1 bis 2 ml pro Minute.

Abb. I

Baxalta Innovations GmbH

Industriestraße 671221 Wien

ÖSTERREICHmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/15/1035/001

EU/1/15/1035/002

EU/1/15/1035/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. November 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.