NUBEQA 300mg tablets merkblatt medikamente

NUBEQA 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Darolutamid.

Jede Filmtablette enthält 186 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Weiße bis weißgraue, ovale Tabletten mit einer Länge von 16 mm und einer Breite von 8 mm, mit der

Prägung '300“ auf der einen und 'BAYER“ auf der anderen Seite.

NUBEQA wird angewendet zur Behandlung erwachsener Männer mit

- nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko fürdie Entwicklung von Metastasen aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

- metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in Kombination mit Docetaxel undeiner Androgendeprivationstherapie (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte von einem Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung des Prostatakarzinomsbegonnen und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg Darolutamid (zwei 300-mg-Tabletten) zweimal täglich,entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1200 mg (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Darolutamid ist bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einerinakzeptablen Toxizität fortzusetzen.

Eine medikamentöse Kastration mit einem Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-

Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführtwerden.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Patienten mit mHSPC sollten die Behandlung mit Darolutamid in Kombination mit Docetaxelbeginnen (siehe Abschnitt 5.1). Der erste von 6 Behandlungszyklen mit Docetaxel sollte innerhalb von6 Wochen nach Beginn der Darolutamid-Behandlung verabreicht werden. Die Empfehlungen in der

Produktinformation von Docetaxel sollten eingehalten werden. Die Behandlung mit Darolutamid istbis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzusetzen,selbst wenn ein Docetaxel-Zyklus aufgeschoben, unterbrochen oder abgebrochen wird.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, ist diese nachzuholen, sobald sich der Patient vor dem nächstenvorgesehenen Einnahmezeitpunkt daran erinnert. Der Patient sollte nicht zwei Dosen zusammeneinnehmen, um die versäumte Einnahme zu ersetzen.

Falls bei einem Patienten eine toxische Wirkung vom Schweregrad ≥ 3 oder eine nicht tolerierbare

Nebenwirkung in Zusammenhang mit Darolutamid auftritt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), sollte die

Behandlung unterbrochen oder die Dosierung auf 300 mg zweimal täglich reduziert werden bis sichdie Symptome verbessern. Die Behandlung kann danach mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglichfortgesetzt werden.

Eine Dosisreduktion auf weniger als 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen, weil die

Wirksamkeit nicht nachgewiesen ist.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), die keine

Hämodialyse erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik von Darolutamid bei mäßiger Leberfunktionsstörung sindbegrenzt.

Darolutamid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) beträgtdie empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Darolutamid bei Kindern und Jugendlichen.

NUBEQA ist zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen als Ganzes zu einer Mahlzeit geschluckt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe Abschnitt 4.6).

Die verfügbaren Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind begrenzt.

Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungenüberwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die verfügbaren Daten von Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sind begrenzt. Bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Darolutamid nicht untersucht.

Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungenüberwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankung

Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vergangenen 6 Monaten,einschließlich Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwerer/ instabiler Angina pectoris, koronarer oderperipher-arterieller Bypass-Operation und symptomatischer Herzinsuffizienz, waren von denklinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheit von Darolutamid bei diesen Patientennicht erwiesen.

Wenn NUBEQA verordnet wird, sollten Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären

Erkrankung hinsichtlich dieser Erkrankungen entsprechend den geltenden Leitlinien behandeltwerden.

Im Falle von erhöhten Leberwerten, die auf eine idiosynkratische arzneimittelinduzierte

Leberschädigung hinweisen, setzen Sie die Behandlung mit Darolutamid dauerhaft ab (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren während der Behandlung mit

Darolutamid kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Darolutamid führen und wird nichtempfohlen, es sei denn, es ist keine alternative Therapieoption verfügbar. Bei gleichzeitiger

Anwendung sollte ein alternatives Arzneimittel mit geringerem Potential, CYP3A4 oder P-gp zuinduzieren, in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sind bzgl. Nebenwirkungen von BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substraten zuüberwachen, da die gleichzeitige Verabreichung von Darolutamid einen Anstieg der

Plasmakonzentrationen dieser Substrate bewirken kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin sollte vermieden werden, es sei denn, es ist keinealternative Therapieoption verfügbar (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung in der Anamnese und bei Patienten, die als

Begleitmedikation Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe

Abschnitt 4.5), sollten Ärzte vor Beginn einer Behandlung mit NUBEQA das Nutzen-Risiko-

Verhältnis, einschließlich des Potentials für Torsade-de-Pointes, abschätzen.

Angaben zu sonstigen Bestandteilen

NUBEQA enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Darolutamid

CYP3A4- und P-gp-Induktoren

Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein (P-gp).

Die Anwendung von starken und moderaten CYP3A4-Induktoren und P-gp-Induktoren (z. B.

Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut, Phenytoin und Rifampicin) während der Behandlung mit

Darolutamid wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist keine alternative Therapieoption verfügbar. Beigleichzeitiger Anwendung sollte ein alternatives Arzneimittel ohne oder mit nur schwacher Induktionvon CYP3A4 oder P-gp in Erwägung gezogen werden.

Die wiederholte Verabreichung von Rifampicin (600 mg), einem starken CYP3A4- und

P-gp-Induktor, mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zueiner Abnahme der mittleren Exposition (AUC0-72) um 72 % und zu einer Abnahme der Cmax von

Darolutamid um 52 %.

CYP3A4-, P-gp- und BCRP-Inhibitoren

Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P-gp und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Bei Verabreichung von CYP3A4-, P-gp- oder BCRP-Inhibitoren ist keine klinisch bedeutsame

Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten. Darolutamid kann zusammen mit CYP3A4-, P-gp- oder

BCRP-Inhibitoren gegeben werden. Die gleichzeitige Anwendung von Darolutamid mit einemkombinierten P-gp- und starkem CYP3A4-Inhibitor erhöht die Darolutamid-Exposition, dies könntedas Risiko von Darolutamid-Nebenwirkungen erhöhen. Es wird empfohlen, Patienten häufiger auf

Darolutamid-Nebenwirkungen hin zu überwachen und die Darolutamid-Dosis nach Bedarf zu ändern.

Die Verabreichung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und einmal täglich an den7 folgenden Tagen), einem starken CYP3A4-, P-gp- und BCRP-Inhibitor, mit einer Einzeldosis

Darolutamid (600 mg an Tag 5 zu einer Mahlzeit) führte zu einer 1,7-fachen Zunahme der mittleren

Exposition (AUC0-72) und einem 1,4-fachen Anstieg der Cmax von Darolutamid.

UGT1A9-Inhibitoren

Darolutamid ist ein Substrat von UGT1A9.

Bei Verabreichung von UGT1A9-Inhibitoren ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungzu erwarten.

Darolutamid kann zusammen mit UGT1A9-Inhibitoren verabreicht werden.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab, dass die gleichzeitige Verabreichung von

UGT1A9-Inhibitoren mit Darolutamid zu einer 1,2-fachen Expositionszunahme (AUC0-72) gegenüber

Darolutamid führte.

Bei Patienten mit mHSPC führte die Anwendung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel zukeinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Darolutamid (siehe

Abschnitt 5.1).

Wirkungen von Darolutamid auf andere Arzneimittel

Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3

Darolutamid hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und die organischen

Anion-Transporterpolypeptide (OATP) 1B1 und 1B3.

Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin sollte vermieden werden, es sei denn, es ist keinetherapeutische Alternative verfügbar. Es sollte eine andere Begleitmedikation mit schwächerer

Hemmung von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 in Erwägung gezogen werden.

Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich über 5 Tage) vor der zusätzlichen Gabeeiner Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einer ca. 5-fachen

Zunahme der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Rosuvastatin.

Die gleichzeitige Anwendung von Darolutamid mit anderen BCRP-Substraten sollte nach Möglichkeitvermieden werden.

Die gleichzeitige Gabe von Darolutamid kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen andererbegleitend verabreichter Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 (z. B. Methotrexat,

Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin) bewirken. Es wird daher empfohlen, die Patientenbzgl. Nebenwirkungen der Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 zu überwachen. Darüberhinaus sind bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Darolutamid die entsprechenden Empfehlungenin den Produktinformationen dieser Substrate zu beachten.

Bei Verabreichung von P-gp-Substraten ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zuerwarten. Darolutamid kann zusammen mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Verapamil oder Nifedipin)gegeben werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Darolutamid und dem sensitiven P-gp-Substrat

Dabigatranetexilat ergab keinen Anstieg der Exposition (AUC und Cmax) gegenüber Dabigatran.

Darolutamid ist ein schwacher Induktor von CYP3A4.

Bei Verabreichung eines CYP-Substrates ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zuerwarten. Darolutamid kann zusammen mit CYP-Substraten (z. B. Warfarin, L-Thyroxin, Omeprazol)gegeben werden.

Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich über 9 Tage) vor der zusätzlichen Gabeeiner Einzeldosis des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam (1 mg) zusammen mit einer Mahlzeitführte zu einer Abnahme der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Midazolam um 29 % bzw.32 %.

Bei klinisch relevanten Konzentrationen bewirkte Darolutamid in vitro keine Hemmung des

Stoffwechsels ausgewählter CYP-Substrate.

Bei Patienten mit mHSPC führte die Anwendung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel zukeinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1).

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige

Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder von

Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, sorgfältig abgewogen werden. Hierzuzählen Arzneimittel wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder der

Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika(z. B. Haloperidol).

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt. Es darfnicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder sein könnten bzw. stillen (siehe

Abschnitte 4.1 und 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter/ Kontrazeption bei Männern und Frauen

Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder dessen Metabolite in das Sperma übergehen. Hat der Patient

Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, muss während der Behandlung und füreine Woche nach Beenden der Behandlung mit NUBEQA eine hochwirksame

Empfängnisverhütungsmethode (jährliche Versagerquote < 1 %) angewendet werden, um eine

Schwangerschaft zu vermeiden.

Aufgrund seines Wirkmechanismus‘ kann Darolutamid das ungeborene Kind schädigen. Es wurdenkeine präklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3.).

Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder seine Metabolite in das Sperma übergehen. Hat der Patient

Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau, müssen während der Behandlung und füreine Woche nach Beenden der Behandlung mit NUBEQA Kondome verwendet werden. Die

Exposition des Fetus gegenüber einem Androgenrezeptorhemmer mittels Übertragung von Samen andie schwangere Frau muss vermieden werden, da so die Entwicklung des Fetus beeinträchtigt werdenkönnte.

Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es wurdenkeine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um die Ausscheidung von Darolutamid oder dessen

Metabolite in die Muttermilch zu bewerten (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kindkann nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Darolutamid auf die Fertilität beim Menschen vor.

Basierend auf tierexperimentellen Studien kann NUBEQA die Fruchtbarkeit bei Männern mit

Fortpflanzungspotential beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

NUBEQA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten mit

- nmCRPC, die Darolutamid erhalten, sind Fatigue/ Erschöpfungszustände (15,8 %).

- mHSPC, die Darolutamid in Kombination mit Docetaxel erhalten, sind Ausschlag (16,6 %) und

Hypertonie (13,8 %).

Weitere Informationen zur Sicherheit bei der Anwendung von Darolutamid in Kombination mitanderen Arzneimitteln sind der Produktinformation der einzelnen Arzneimittel zu entnehmen.

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit nmCRPC unter der Behandlung mit Darolutamid beobachtetwurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Nebenwirkungen, die bei Patienten mit mHSPC unter der

Behandlung mit Darolutamid in Kombination mit Docetaxel beobachtet wurden, sind Tabelle 2 zuentnehmen.

Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse angegeben. Sie werden nach ihrer Häufigkeitgeordnet aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in der ARAMIS-Studie berichtet wurdena

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig(MedDRA)

Herzerkrankungen Ischämische Herzerkrankungb

Herzinsuffizienzc

Erkrankungen der Haut und Ausschlagddes Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Schmerzen in einer Extremität

Bindegewebs- und Schmerzen des Muskel- und

Knochenerkrankungen Skelettsystems

Frakturen

Allgemeine Erkrankungen und Fatigue/ Erschöpfungszuständee

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungenf Neutrophilenzahl verringert

Bilirubin im Blut erhöht

AST erhöhta Die mediane Expositionsdauer betrug bei Patienten, die mit Darolutamid behandelt wurden, 14,8 Monate(Spanne: 0,0 bis 44,3 Monate) und 11,0 Monate (Spanne: 0,1 bis 40,5 Monate) bei Patienten, die Placeboerhielten.

b Umfasst Arteriosklerose der Koronararterien, koronare Herzerkrankung, Koronararterienverschluss,

Stenose der Koronararterien, akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, Angina pectoris, instabile

Angina pectoris, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie.

c Umfasst Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz,kardiogenen Schock.

d Umfasst Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag,pustulösen Ausschlag, Erythem, Dermatitis.

e Umfasst Fatigue sowie Asthenie, Lethargie und Unwohlsein.f Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Die Inzidenz beruht auf

Werten, die als auffällige Laborwerte berichtet wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit mHSPC unter der Behandlung mit

Darolutamid in Kombination mit Docetaxel in der ARASENS-Studie berichtet wurdena, b

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig(MedDRA)

Gefäßerkrankungen Hypertoniec

Erkrankungen der Haut und des Ausschlagd, e

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Frakturen

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane Gynäkomastieund der Brustdrüse

Untersuchungenf Neutrophilenzahl verringert

Bilirubin im Blut erhöht

ALT erhöht

AST erhöhta Die mediane Expositionsdauer betrug bei Patienten, die mit Darolutamid+Docetaxel behandelt wurden,41,0 Monate (Spanne: 0,1 bis 56,5 Monate) und 16,7 Monate (Spanne: 0,3 bis 55,8 Monate) bei

Patienten, die Placebo+Docetaxel erhielten.

b Die Inzidenzen der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht nur Darolutamid allein zuzuschreiben,sondern könnten teilweise auch auf die in Kombination angewendeten Arzneimittel zurückzuführen sein.

c Umfasst Hypertonie, erhöhten Blutdruck, hypertensiven Notfall.d Umfasst Ausschlag, Medikamentenausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag,makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz,pustulösen Ausschlag, blasigen Hautausschlag, Erythem, Dermatitis.

e Die Inzidenz war in den ersten 6 Behandlungsmonaten am höchsten.f Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Die Inzidenz beruht auf

Werten, die als auffällige Laborwerte berichtet wurden.

Leberfunktionstests

Unter der Behandlung mit Darolutamid wurden Fälle von idiosynkratischen arzneimittelinduzierten

Leberschäden mit Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 der Alanin-Aminotransferase (ALT)und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) auf das ≥ 5-Fache bzw. das ≥ 20-Fache der Obergrenzedes Normwerts (upper limit of normal [ULN]) berichtet, einschließlich erhöhter Transaminasen beigleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf das ≥ 2-Fache ULN. Die Zeit bis zum Auftreten lagzwischen 1 Monat und 12 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Darolutamid. Nach Absetzenvon Darolutamid waren die ALT- und AST-Erhöhungen in vielen Fällen reversibel. Für spezifische

Empfehlungen siehe Abschnitt 4.4.

Nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)

Fatigue/ Erschöpfungszustände wurden von 15,8 % der mit Darolutamid behandelten Patienten undvon 11,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Ereignisse bis zum 3. Schweregradwurden von 0,6 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und von 1,1 % der mit Placebobehandelten Patienten berichtet. Bei den meisten der Patienten trat Fatigue (ohne Asthenie, Lethargieoder Unwohlsein) auf (12,1 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und 8,7 % der mit Placebobehandelten Patienten).

Frakturen

Frakturen traten bei 4,2 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 3,6 % der mit Placebobehandelten Patienten auf.

Ischämische Herzkrankheit und Herzinsuffizienz

Eine ischämische Herzkrankheit trat bei 3,2 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei2,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Ereignisse vom Schweregrad 5 traten bei 0,3 % dermit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Herzinsuffizienz trat bei 1,9 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,9 % der mit

Placebo behandelten Patienten auf.

Neutrophilenzahl verringert

Bei 19,6 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 9,4 % der mit Placebo behandelten

Patienten wurde eine verringerte Neutrophilenzahl als auffälliger Laborwert berichtet. Die mediane

Zeit bis zum Nadir betrug 256 Tage. Die auffälligen Laborwerte waren überwiegend vom

Schweregrad 1 oder 2. Eine verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 und 4 wurde bei 3,5 % bzw.0,5 % der Patienten berichtet. Die Behandlung mit Darolutamid wurde bei lediglich einem Patientenaufgrund von Neutropenie dauerhaft abgesetzt. Die Neutropenie war bei 88 % der Patienten entwedervorübergehend oder reversibel und nicht mit klinisch bedeutsamen Anzeichen oder Symptomenverbunden.

Bilirubin im Blut erhöht

Bei 16,4 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 6,9 % der mit Placebo behandelten

Patienten wurde ein erhöhter Bilirubinspiegel als auffälliger Laborwert berichtet. Die Episoden warenüberwiegend vom Schweregrad 1 oder 2, nicht mit klinisch bedeutsamen Anzeichen oder Symptomenverbunden und nach dem Absetzen von Darolutamid reversibel. Ein erhöhter Bilirubinspiegel3. Grades wurde bei 0,1 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebobehandelten Patienten berichtet. Im Darolutamid-Arm betrug die mittlere Zeit bis zum ersten

Auftreten erhöhten Bilirubins 153 Tage, und die mittlere Dauer der ersten Episode betrug 182 Tage.

Bei keinem der Patienten wurde die Behandlung mit Darolutamid aufgrund eines erhöhten

Bilirubinspiegels abgesetzt.

AST erhöht

Bei 22,5 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 13,6 % der mit Placebo behandelten

Patienten wurde ein erhöhter AST-Wert als auffälliger Laborwert berichtet. Die Episoden warenüberwiegend vom Schweregrad 1 oder 2, nicht mit klinisch bedeutsamen Anzeichen oder Symptomenverbunden und nach dem Absetzen von Darolutamid reversibel. Ein AST-Anstieg 3. Grades wurde bei0,5 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,2 % der mit Placebo behandelten Patientenberichtet. Im Darolutamid-Arm betrug die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten eines erhöhten

AST-Wertes 258 Tage, und die mittlere Dauer der ersten Episode betrug 118 Tage. Bei keinem der

Patienten wurde die Behandlung mit Darolutamid aufgrund eines AST-Anstiegs abgesetzt.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

In der ARASENS-Studie wurde bei 13,8 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten undbei 9,4 % der Patienten, die Placebo+Docetaxel erhielten, über Hypertonie berichtet.

Den Berichten zufolge trat eine Hypertonie vom Schweregrad 3 bei 6,4 % der Patienten, die mit

Darolutamid+Docetaxel behandelt wurden, auf im Vergleich zu 3,5 % der Patienten unter der

Behandlung mit Placebo+Docetaxel. Ein Patient in jedem Behandlungsarm hatte eine Hypertonie vom

Schweregrad 4.

Im Arm mit Darolutamid+Docetaxel wurde über einen Fall einer Hypertonie vom Schweregrad 5 mit

Arteriosklerose vom Schweregrad 5 berichtet. Dieser Patient wies eine langjährige Anamnese mit

Hypertonie und Rauchen auf, und der Fall trat mehr als 3 Jahre nach Beginn der Behandlung mit

Darolutamid auf. In beiden Behandlungsarmen wurden Hypertonieereignisse häufiger bei Patientengemeldet, bei denen anamnestisch keine Hypertonie bekannt war.

Frakturen

Frakturen traten bei 7,5 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 5,1 % dermit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten auf.

Neutrophilenzahl verringert

Bei 50,6 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 45,5 % der mit

Placebo+Docetaxel behandelten Patienten wurde eine verringerte Neutrophilenzahl als auffälliger

Laborwert berichtet. Eine Verringerung der Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 und 4 wurde bei34,4 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 31,4 % der mit

Placebo+Docetaxel behandelten Patienten berichtet. In beiden Behandlungsarmen war das Auftreteneiner verringerten Neutrophilenzahl und einer Neutropenie in den ersten Monaten der Behandlung amhöchsten, danach nahmen Häufigkeit und Schweregrad der Ereignisse ab.

Bilirubin im Blut erhöht

Bei 19,6 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 10,0 % der mit

Placebo+Docetaxel behandelten Patienten wurde ein erhöhter Bilirubinspiegel als auffälliger

Laborwert berichtet. Die Ereignisse waren überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2. Ein erhöhter

Bilirubinspiegel 3. oder 4. Grades wurde bei 0,5 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten

Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten berichtet.

ALT und AST erhöht

Bei 42,3 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 38,0 % der mit

Placebo+Docetaxel behandelten Patienten wurde ein erhöhter Wert für Alanin-Aminotransferase(ALT) als auffälliger Laborwert berichtet. Bei 43,9 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten

Patienten und bei 39,3 % der mit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten wurde ein erhöhter Wertfür Aspartat-Aminotransferase (AST) als auffälliger Laborwert berichtet. ALT- und AST-Anstiegewaren überwiegend vom Schweregrad 1. ALT-Anstiege 3. und 4. Grades wurden bei 3,7 % der mit

Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten berichtet sowie bei 3,0 % der Patienten, die mit

Placebo+Docetaxel behandelt wurden. AST-Anstiege 3. und 4. Grades wurden bei 3,6 % der mit

Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten berichtet sowie bei 2,3 % der Patienten, die mit

Placebo+Docetaxel behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste klinisch untersuchte Dosis von Darolutamid betrug 900 mg zweimal täglich, entsprechendeiner Tagesgesamtdosis von 1800 mg. Bei dieser Dosis wurden keine dosislimitierenden Toxizitätenbeobachtet.

Unter Berücksichtigung der sättigbaren Resorption (siehe Abschnitt 5.2) und fehlenden Hinweisen aufeine akute Toxizität ist nicht zu erwarten, dass die Einnahme einer höheren als der empfohlenen Dosisvon Darolutamid toxische Wirkungen nach sich zieht.

Bei Einnahme einer höheren als der empfohlenen Dosis kann die Behandlung mit Darolutamid wiegeplant mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Darolutamid und die Symptome einer Überdosierung sind nichtbekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiandrogene; ATC-Code: L02BB06

Darolutamid ist ein Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor mit einer flexiblen, polar substituierten

Pyrazolstruktur, der mit hoher Affinität direkt an die Liganden-bindende Domäne des Rezeptorsbindet.

Darolutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die Translokation des AR in den Zellkernsowie die AR-vermittelte Transkription. Ein Hauptmetabolit, Keto-Darolutamid, zeigte ähnliche

In-vitro-Aktivität wie Darolutamid. Die Behandlung mit Darolutamid vermindert die Proliferation der

Prostatakarzinomzellen, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt.

Nach zweimal täglicher oraler Gabe von 600 mg Darolutamid wurde im Vergleich zu Placebo keine

Verlängerung (d. h. mehr als 10 ms) des mittleren QTcF-Intervalls beobachtet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten,multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARASENS)nachgewiesen. Alle Patienten erhielten begleitend ein Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Analogon oder hatten sich zuvor einer bilateralen Orchiektomie unterzogen.

Nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid wurden in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht-metastasiertem (beurteilt mittels konventioneller CT-, Knochenscan- oder MRT-Aufnahmen)kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit einer Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens(PSADT) von ≤ 10 Monaten beurteilt.

Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn während der Androgendeprivationstherapie nachdem Nadir in mindestens 1-wöchigen Abständen drei ansteigende Werte für das Prostataspezifische

Antigen (PSA) festgestellt wurden, der PSA-Spiegel beim Screening ≥ 2 ng/ml und der

Kastrationsspiegel für Testosteron im Serum < 1,7 nmol/l betrug.

Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen konnten in die Studie aufgenommen werden. Inder Darolutamid-Behandlungsgruppe waren 12 Patienten (0,21 %) mit einer Vorgeschichte von

Krampfanfällen.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder Patienten mit kürzlich (in den letzten 6 Monaten)erlittenem Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwerer/ instabiler Angina pectoris, koronarer oderperipher-arterieller Bypass-Operation, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (NYHA = New

York Heart Association) waren von der Studie ausgeschlossen.

Patienten, die zuvor bereits mit AR-Inhibitoren der zweiten Generation wie Enzalutamid, Apalutamidund Darolutamid oder CYP17-Enzyminhibitoren wie Abirateronacetat behandelt wurden, sowie

Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eine systemische

Corticosteroid-Therapie mit einem Dosisäquivalent von mehr als 10 mg Prednison/Tag erhaltenhatten, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt erhielten 1509 Patienten, randomisiert im Verhältnis 2:1, entweder zweimal täglich 600 mg

Darolutamid oral (n = 955) oder Placebo (n = 554).

Patienten mit Beckenlymphknoten von < 2 cm Größe in der kurzen Achse unterhalb der

Aortenbifurkation konnten in die Studie aufgenommen werden. Das Vorliegen oder Fehlen von

Metastasen wurde durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung festgestellt.

Eingeschlossen in diese Analysen waren 89 Patienten, bei denen retrospektiv Metastasen zu

Studienbeginn identifiziert wurden. Die Randomisierung war nach PSADT (≤ 6 Monate oder> 6 Monate) und Anwendung einer zielgerichteten Therapie gegen Osteoklasten bei Studieneintritt (jaoder nein) stratifiziert.

Die folgenden demografischen Merkmale der Patienten und ihre Krankheitscharakteristika waren inden Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 48-95) und 9 %der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die Verteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war wie folgt:79 % kaukasisch, 13 % asiatisch und 3 % schwarz. Die meisten Patienten (73 %) wiesen bei der

Diagnose einen Gleason-Score von 7 oder höher auf. Die mediane PSADT betrug 4,5 Monate. Neun

Prozent (9 %) der Patienten hatten sich zuvor einer Orchiektomie, 25 % der Patienten einer

Prostatektomie und 50 % der Patienten mindestens einer Strahlentherapie unterzogen.

Sechsundsiebzig Prozent (76 %) der Patienten hatten zuvor mehr als eine hormonablative Therapieerhalten. Bei Studieneintritt wiesen die Patienten einen Performance-Status nach der Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 (69 %) oder 1 (31 %) auf.

Die Behandlung mit Darolutamid wurde fortgeführt, bis eine verblindete zentrale Beurteilung mittelskonventioneller Bildgebungsverfahren (CT, Knochenscan, MRT) eine radiologische

Krankheitsprogression feststellte, eine unzumutbare Toxizität auftrat oder die Einwilligungzurückgezogen wurde.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das metastasenfreie Überleben (MFS). Sekundäre Endpunkteumfassten Gesamtüberleben (OS), Zeit bis zur Schmerzprogression, Zeit bis zur Einleitung einerersten zytotoxischen Chemotherapie gegen das Prostatakarzinom und Zeit bis zu den erstensymptomatischen Knochenereignissen (definiert als Auftreten eines der folgenden Ereignisse: externe

Bestrahlung zur Linderung der skelettbezogenen Symptome, neue symptomatische pathologische

Knochenfraktur, Rückenmarkskompression oder tumorbedingte orthopädische Operation).

Die Behandlung mit Darolutamid führte im Vergleich zu Placebo zu einer Verbesserung des MFS(siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).

Die Ergebnisse zu MFS stimmten über alle Subgruppen der Patienten hinweg überein, unabhängig von

PSADT, vorheriger Anwendung von Osteoprotektiva oder lokoregionärer Erkrankung. Weitere

Subgruppen mit einheitlichen MFS-Ergebnissen waren PSA-Ausgangswert, Gleason-Score bei

Diagnose, Alter, geographische Region, ECOG-PS-Ausgangswert, ethnische Zugehörigkeit und

Anzahl vorheriger Hormontherapien.

Nach der Primäranalyse des MFS wurde nach der Entblindung der Studie jenen Patienten, die Placeboerhalten hatten, eine Behandlung mit open-label Darolutamid angeboten (Crossover-Option). Von den554 Patienten, die in den Placeboarm randomisiert worden waren, wechselten 170 (31 %) zu einer

Behandlung mit Darolutamid. Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde nicht um die Störeffekte des

Crossovers bereinigt.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse, führte die Behandlung mit Darolutamid im Vergleich zu Placebozu einer signifikanten Verbesserung hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Median wurde in beiden

Gruppen nicht erreicht, siehe Tabelle 3 und Abbildung 2).

Außerdem führte die Behandlung mit Darolutamid im Vergleich zu Placebo zu statistischsignifikanten Verlängerungen der Zeit bis zur Schmerzprogression, der Zeit bis zur Einleitung einerersten zytotoxischen Chemotherapie und der Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelettereignis(siehe Tabelle 3).

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer bei Patienten, die mit

Darolutamid behandelt wurden, 33,3 Monate (Spanne: 0,0 bis 74,0 Monate) während der kombiniertendoppelblinden und unverblindeten Phase.

Alle Analysen wurden im vollständigen Analysesatz durchgeführt.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus der ARAMIS-Studie

Anzahl (%) der Median (Monate) Hazard Ratiob

Patienten mit

Ereignissen (95% KI) (95%

Wirksamkeitsparameter Konfidenzintervall

Darolutamid Placeboa Darolutamid Placeboa [KI])(N = 955) (N = 554) (N = 955) (N = 554) p-Wert(zweiseitig)

Metastasenfreies 221 216 40,4 18,4 0,413

Überlebenc (23,1 %) (39,0 %) (34,3; NE) (15,5; 22,3) (0,341; 0,500)< 0,000001

Gesamtüberleben 148 106 NE NE 0,685(15,5 %) (19,1 %) (56,1; NE) (46,9; NE) (0,533; 0,881)0,003048

Zeit bis zur 251 178 40,3 25,4 0,647

Schmerzprogressionc,d (26,3 %) (32,1 %) (33,2; 41,2) (19,1; 29,6) (0,533; 0,785)0,000008

Zeit bis zum Einleiten 127 98 NE NE 0,579einer ersten zytotoxischen (13,3 %) (17,7 %) (NE; NE) (NE; NE) (0,444; 0,755)

Chemotherapie 0,000044

Zeit bis zum ersten 29 (3,0 %) 28 NE NE 0,484symptomatischen (5,1 %) (NE; NE) (NE; NE) (0,287; 0,815)

Skelettereignis 0,005294a Einschließlich 170 Patienten, die zu open-label Darolutamid gewechselt sindb Hazard Ratio < 1 zugunsten Darolutamidc Für MFS und Zeit bis zur Schmerzprogression wird die zum Zeitpunkt des primären Abschlussesdurchgeführte Analyse als die finale Analyse betrachtet.d Von den Patienten berichtete Ergebnisse gemäß dem Fragebogen Brief Pain Inventory-Short Form.

NE: Nicht erreicht

Die Behandlung mit Darolutamid führte zu einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS;

Median 36,8 vs. 14,8 Monate; HR = 0,380; nominaler p-Wert < 0,000001) und einer längeren Zeit biszur PSA-Progression (Median 29,5 Monate vs. 7,2 Monate; HR = 0,164; nominalerp-Wert < 0,000001). Über alle Überlebensparameter (MFS, OS und PFS) hinweg wurde einekonsistente Wirkung beobachtet.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für das metastasenfreie Überleben (ARAMIS)

Darolutamid (N = 955)

Placebo (N = 554)

Monate seit der Randomisierung

Risikopatienten

Darolutamid

Placebo

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (ARAMIS)

Monate seit der Randomisierung

Risikopatienten

Daroluamid

Placebo

Patienten, die in der ARAMIS-Studie (Doppelblindzeit) Darolutamid erhielten, zeigten einesignifikant höhere bestätigte PSA-Ansprechrate (definiert als Reduktion um ≥ 50 % gegenüber dem

Ausgangswert) als Patienten, die Placebo erhielten: 84,0 % vs. 7,9 % (Differenz = 76,1 %;p < 0,000001) (nominaler p-Wert, nur zur Information).

Wahrscheinlichkeit des metastasenfreien Überlebens (%)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%)

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel wurden in einermultizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (ARASENS) bei Patientenmit mHSPC beurteilt. Insgesamt wurden 1.306 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhieltenoral zweimal täglich entweder 600 mg Darolutamid (n = 651) oder passendes Placebo (n = 655),zusammen mit 75 mg/m2 Docetaxel für 6 Zyklen. Die Behandlung mit Darolutamid oder Placebowurde fortgeführt bis eines der folgenden Ereignisse eintrat: symptomatische progrediente

Erkrankung, Änderung der anti-neoplastischen Therapie, nicht akzeptable toxische Wirkung, Tod oder

Das Vorliegen von Metastasen wurde durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilungfestgestellt. Patienten, die nur eine regionale Lymphknotenbeteiligung (M0) aufwiesen, wurden ausder Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Ausmaß der Erkrankung(nur nicht-regionale Lymphknotenmetastasen [M1a], Knochenmetastasen mit oder ohne

Lymphknotenmetastasen [M1b] oder viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasenoder mit oder ohne Knochenmetastasen [M1c]) sowie nach der Konzentration der alkalischen

Phosphatase (< oder ≥ Obergrenze des Normwerts) bei Studieneintritt. Patienten mit Hirnmetastasendurften an der Studie teilnehmen, es wurden jedoch keine Patienten mit Hirnmetastasenaufgenommen.

Die folgenden demografischen Merkmale und Krankheitscharakteristika der Patienten waren in den

Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Spanne: 41-89) und 0,5 % der

Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die Verteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war wie folgt: 52 %kaukasisch, 36 % asiatisch und 4 % schwarz. Die meisten Patienten (78 %) wiesen bei der Diagnoseeinen Gleason-Score von 8 oder höher auf. Bei 71 % der Patienten betrug der ECOG-Performance-

Status 0 und bei 29 % lag dieser Wert bei 1. Bei 86,1 % der Patienten handelte es sich um eine neudiagnostizierte Erkrankung und bei 12,9 % um eine rezidivierte Erkrankung. Bei Studieneintrittbefanden sich 3 % der Patienten im Krankheitsstadium M1a, 79,5 % in M1b und 17,5 % in M1c. Die

Konzentration der alkalischen Phosphatase lag bei 44,5 % der Patienten < ULN und bei 55,5 % der

Patienten ≥ ULN. Der mediane PSA-Ausgangswert lag in der Gruppe mit Darolutamid bei 30,3 µg/lund in der Placebogruppe bei 24,2 µg/l. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden in die

Studie aufgenommen, und 4 dieser Patienten (0,6 %) wurden in den Arm mit Darolutamid+Docetaxelaufgenommen.

77,0 % der Patienten hatten eine hochvolumige Erkrankung und 23,0 % eine geringvolumige

Erkrankung. Eine hochvolumige Erkrankung wurde definiert als Vorhandensein von viszeralen

Metastasen oder 4 oder mehr Knochenläsionen, mit mindestens einer Metastase jenseits der

Wirbelsäule und der Beckenknochen. Etwa 25 % der Patienten erhielten eine Begleittherapie mit

Bisphosphonaten oder Denosumab.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren die Zeitbis zum Auftreten eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms, Zeit bis zur Schmerzprogression,

Überleben ohne symptomatisches Skelettereignis (symptomatic skeletal event free survival, SSE-FS),

Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelettereignis (SSE), Zeit bis zum Einleiten eineranschließenden antineoplastischen Therapie, Zeit bis zur Verschlechterung der krankheitsbezogenenkörperlichen Symptome und Zeit bis zum Beginn der Anwendung von Opioiden über≥ 7 aufeinanderfolgende Tage. Die Schmerzprogression wurde anhand der von den Patienten gemäßdem Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) Fragebogen berichteten Ereignisse ausgewertet. Siewar definiert als Verschlechterung um mindestens 2 Punkte im Vergleich zum Nadir, und Beginn der

Anwendung kurz- oder langwirksamer Opioide gegen Schmerzen über ≥ 7 aufeinanderfolgende Tage.

Die mediane Behandlungsdauer betrug bei Patienten, die mit Darolutamid+Docetaxel behandeltwurden, 41,0 Monate (Spanne: 0,1 bis 56,5 Monate) und bei Patienten, die Placebo+Docetaxelerhielten, 16,7 Monate (Spanne: 0,3 bis 55,8 Monate). 87,6 % der Patienten im Arm mit

Darolutamid+Docetaxel und 85,5 % der Patienten im Arm mit Placebo+Docetaxel erhielten sechsvollständige Docetaxel-Zyklen, und 1,5 % bzw. 2,0 % der Patienten wurde kein Docetaxel verabreicht.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus der ARASENS-Studie

Anzahl (%) der Patienten Median (Monate) Hazard Ratiob

Wirksamkeitspara mit Ereignissen (95% KI) (95% Konfidenz-meter Darolutamid Placebo+ Darolutamid Placebo+ intervall [KI])+ Docetaxel Docetaxel + Docetaxel Docetaxel p-Wert(N = 651) (N = 654)a (N = 651) (N = 654)a (einseitig)c

Gesamtüberlebend 229 (35,2 %) 304 NE 48,9 0,675(46,5 %) (NE; NE) (44,4; NE) (0,568; 0,801)< 0,0001a Ein Patient im Placeboarm wurde von allen Analysen ausgeschlossenb Hazard Ratio < 1 zugunsten Darolutamidc Basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Testd Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben stimmten über alle Patientensubgruppen hinweg überein,einschließlich Ausmaß der Erkrankung und Konzentration der alkalischen Phosphatase

NE: nicht erreicht

Die folgenden sekundären Wirksamkeitsendpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteilzugunsten der Patienten im Darolutamid+Docetaxel-Arm im Vergleich zu Patienten im

Placebo+Docetaxel-Arm: Zeit bis zum Auftreten eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms(medianes NE vs. 19,1 Monate; HR = 0,357, p < 0,0001); Zeit bis zum ersten symptomatischen

Skelettereignis (medianes NE vs. NE Monate; HR = 0,712, p = 0,0081); Zeit bis zum Beginn einernachfolgenden antineoplastischen Chemotherapie (medianes NE vs. 25,3 Monate; HR = 0,388,p < 0,0001); Zeit bis zur Schmerzprogression (medianes NE vs. 27,5 Monate; HR = 0,792,p = 0,0058); symptomatische skelettereignisfreie Überlebenszeit (Median 51,2 vs. 39,7 Monate;

HR = 0,609, p < 0,0001).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (ARASENS)a1 - Darolutamid+Docetaxel (N = 651)2 - Placebo+Docetaxel (N = 654)

Monate seit der Randomisierung

Risikopatientena Die Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 72,3 % (95% KI, 68,8 bis 75,8) im Arm mit

Darolutamid+Docetaxel versus 63,8 % (95% KI, 60,1 bis 67,6) im Arm mit Placebo+Docetaxel.

Die Gesamtüberlebensrate nach 48 Monaten betrug 62,7 % (95% KI, 58,7 bis 66,7) im Arm mit

Darolutamid+Docetaxel versus 50,4 % (95% KI, 46,3 bis 54,6) im Arm mit Placebo+Docetaxel.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Darolutamid eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zu malignen Neoplasmender Prostata gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Allgemeine Einführung

Darolutamid besteht aus zwei Diastereomeren [(S,R)-Darolutamid und (S,S)-Darolutamid], die überden im Blutkreislauf vorkommenden Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid ineinander umgewandeltwerden. In vitro zeigen alle drei Substanzen eine ähnliche pharmakologische Aktivität. Darolutamidist in wässrigen Lösungsmitteln über einen großen pH-Bereich nur schwer löslich und in organischen

Lösungsmitteln im Allgemeinen besser löslich.

Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Tabletten zu 300 mg) zweimal täglich wurden maximale

Darolutamid-Plasmakonzentrationen im Steady State von 4,79 mg/l (Variationskoeffizient: 30,9 %)bei nmCRPC-Patienten in der ARAMIS-Studie und von 3,84 mg/l (Variationskoeffizient: 35,6 %) beimHSPC-Patienten in der ARASENS-Studie erreicht. Die mediane Zeit bis zum Erreichen maximaler

Plasmakonzentrationen betrug 3 - 4 Stunden. Auf Basis von AUC0-12-Daten im Steady-Stateveränderte sich das Verhältnis der beiden Diastereomere, (S,R)-Darolutamid und (S,S)-Darolutamid,von 1:1 in der Tablette zu einem ungefähren Verhältnis von 1:9 im Plasma. Nach oraler Gabezusammen mit einer Mahlzeit wird der Steady-State nach 2-5 Tagen wiederholter zweimal täglicher

Dosisgabe erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe einer Tablette NUBEQA mit 300 mg Darolutamid im

Nüchternzustand beträgt im Vergleich zu einer intravenösen Injektion ca. 30 %. Bei Gabe zusammenmit einer Mahlzeit war die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um den Faktor 2,0 bis 2,5 erhöht. Fürden Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l,was darauf hindeutet, dass Darolutamid umfassend über den gesamten Körper sowohl in intrazelluläreals auch extrazelluläre Flüssigkeitsräume verteilt wird.

Darolutamid ist mäßig stark (zu 92 %) an humane Plasmaproteine gebunden, wobei es zwischen denbeiden Diastereomeren keine Unterschiede gibt. Der Hauptmetabolit von Darolutamid,

Keto-Darolutamid, ist stark (zu 99,8 %) an Plasmaproteine gebunden.

Ob Darolutamid die Blut-Hirn-Schranke passiert, wurde klinisch nicht untersucht. Expositionengegenüber Darolutamid im Gehirn sind jedoch hinsichtlich der AUC0-24 sehr niedrig: 4,5 % der

Plasmaexposition nach einer Einzeldosis bei Ratten und 1,9-3,9 % nach wiederholter Gabe an Mäusen.

Dies weist auf eine geringe Passage von Darolutamid über die intakte Blut-Hirn-Schranke bei Rattenund Mäusen hin und auf eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass Darolutamid die intakte

Blut-Hirn-Schranke beim Menschen in einem klinisch bedeutsamen Umfang passiert.

Die Diastereomere (S,R)-Darolutamid und (S,S)-Darolutamid können über den Metaboliten

Keto-Darolutamid ineinander umgewandelt werden, wobei bevorzugt (S,S)-Darolutamid entsteht.

Nach oraler Einzelgabe von 300 mg 14 C-markiertem Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist

Keto-Darolutamid der einzige Hauptmetabolit mit einer ca. zweifach höheren Gesamtexposition im

Plasma im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto-Darolutamid sind zusammen für 87,4 %der 14 C-Radioaktivität im Plasma verantwortlich, was darauf hindeutet, dass allen anderen

Metaboliten nur eine untergeordnete Bedeutung zukommt.

Darolutamid wird hauptsächlich über einen oxidativen Stoffwechselweg abgebaut, der im

Wesentlichen von CYP3A4 vermittelt wird, wie auch durch direkte Glucuronidierung, die vor allemdurch UGT1A9 und UGT1A1 erfolgt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass hauptsächlich die

AKR1C-Isoformen die Reduktion von Keto-Darolutamid zu den Wirkstoffdiastereomerenkatalysieren.

Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto-Darolutamid im Plasma von Patienten beträgtca. 18 bis 20 Stunden. Von den beiden Diastereomeren, aus denen Darolutamid besteht, hat(S,R)-Darolutamid mit 9 Stunden eine kürzere effektive Halbwertszeit als (S,S)-Darolutamid mit22 Stunden. Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min(VK: 39,7 %). Insgesamt 63,4 % der wirkstoffbezogenen Stoffe werden mit dem Urin (ungefähr 7 %in unveränderter Form) und 32,4 % mit dem Stuhl ausgeschieden. Mehr als 95 % der Dosis wurdeninnerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung wiedergefunden.

Linearität/ Nicht-Linearität

Im Dosisbereich von 100 bis 700 mg (nach Einzeldosis und im Steady-State) steigt die Expositiongegenüber den beiden Diastereomeren und dem Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid nahezudosisproportional linear an. Aufgrund der gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglichkein weiterer Anstieg der Exposition gegenüber Darolutamid beobachtet.

Bei Patienten zwischen 65 und 95 Jahren wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.

In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik waren AUC und Cmax von Darolutamid bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]15 - 29 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,5- bzw. 1,6-Fache erhöht.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse deutet darauf hin, dass die Exposition (AUC) gegenüber

Darolutamid bei Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR15 - 89 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 1,1-, 1,3-bzw. ca. 1,5-Fache erhöht ist.

Die Pharmakokinetik von Darolutamid wurde bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler

Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht.

In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik waren Cmax und AUC von Darolutamid bei Patientenmit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) im Vergleich zu gesunden Probanden umdas 1,5- bzw. 1,9-Fache erhöht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor.

Unterschiede in Bezug auf die ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid in Bezugauf die ethnische Zugehörigkeit (kaukasisch, japanisch, asiatisch außer japanisch, schwarz oderafroamerikanisch) beobachtet. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab bei japanischen

Patienten in beiden Studien, ARAMIS und ARASENS, im Vergleich zu Patienten aus allen anderen

Regionen einen geometrischen mittleren Anstieg der Exposition (AUC) bis auf das 1,56-Fache(90 % KI: 1,43 bis 1,70).

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden waren die wichtigsten

Ergebnisse Veränderungen der männlichen Reproduktionsorgane (Abnahme des Organgewichts mit

Atrophie der Prostata und der Nebenhoden). Diese Effekte traten bei systemischen Expositionen auf,die im Bereich oder unterhalb der erwarteten humantherapeutischen Exposition liegen (auf der Basisvon AUC-Vergleichen). Zusätzliche Veränderungen im Reproduktionsgewebe umfassten einenminimalen Anstieg der Vakuolisierung in der Hypophyse, Atrophie und reduzierte Sekretion der

Samenbläschen und Brustdrüsen bei Ratten sowie testikuläre Hypospermie, Dilatation und

Degeneration der Hodenkanälchen bei Hunden. Die in den männlichen Reproduktionsorganen beider

Tierspezies festgestellten Veränderungen standen im Einklang mit der pharmakologischen Aktivitätvon Darolutamid und hatten sich nach 4- bis 8-wöchigen Erholungsphasen ganz oder teilweisezurückgebildet.

Embryotoxizität/ Teratogenität

Es wurden keine Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Basierend auf Studienergebnissenzur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wird die männliche Fertilitätwahrscheinlich beeinträchtigt. Dies steht im Einklang mit der pharmakologischen Aktivität von

Darolutamid.

Genotoxizität und Karzinogenität

Darolutamid induzierte im mikrobiologischen Mutagenesetest (Ames-Test) keine Mutationen. Beihohen Konzentrationen induzierte Darolutamid in vitro strukturelle Chromosomenaberrationen beikultivierten Humanlymphozyten. In vivo wurde jedoch im kombinierten Knochenmark-Mikronukleus-

Test und Comet-Assay in Leber und Duodenum der Ratte keine Genotoxizität bei Expositionen höherals die maximale Exposition beim Menschen beobachtet.

Bei oraler Gabe von Darolutamid über 6 Monate an männliche transgene rasH2-Mäuse zeigte sich bei

Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag kein karzinogenes Potenzial. Diese Dosis entspricht für

Darolutamid dem 0,9- bis 1,3-Fachen bzw. für Keto-Darolutamid dem 2,1- bis 2,3-Fachen derklinischen Exposition (AUC) unter der empfohlenen klinischen Tagesdosis von 1.200 mg/Tag.

Ausgehend von dieser Studie kann ein karzinogenes Risiko von Darolutamid nicht vollständigausgeschlossen werden.

In vitro führte Darolutamid zu einer schwachen Hemmung des hERG-vermittelten Kaliumstroms unddes L-Typ-Calciumkanals. In vivo bewirkte Darolutamid bei narkotisierten Hunden eine geringfügige

Verkürzung der QT-Intervalldauer, dieser Effekt wurde jedoch bei wachen Hunden nicht festgestellt.

Calciumhydrogenphosphat (E 341)

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (E 470b)

Povidon (E 1201)

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol (E 1521)

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/ Aluminiumfolie-Blisterpackungen mit 16 Filmtabletten.

Jede Packung enthält 112 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/20/1432/001 112 Filmtabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. März 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.