NUBEQA 300mg comprimate filmate prospect medicament

NUBEQA 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține darolutamidă 300 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 186 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate ovale de culoare albă până la aproape albă, cu lungimea de 16 mm și lățimea de 8 mm, marcate cu '300” pe o față și cu 'BAYER” pe cealaltă față.

NUBEQA este indicat pentru tratamentul bărbaților adulți cu

- cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC, non-metastatic castration resistant prostate cancer) care prezintă un risc crescut de apariție a bolii metastatice (vezi pct. 5.1).

- cancer de prostată metastatic sensibil la terapia hormonală (mHSPC, metastatic hormone-sensitive prostate cancer) în asociere cu docetaxel și terapie de deprivare androgenică (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic specialist, cu experiență în tratamentul cancerului de prostată.

Doza recomandată este de 600 mg de darolutamidă (două comprimate de 300 mg) administrate de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 1200 mg (vezi pct. 5.2).

Administrarea darolutamidei trebuie continuată până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.

În cazul pacienților la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, pe parcursul tratamentului trebuie continuată castrarea medicală cu un analog al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

Cancer de prostată metastatic sensibil la terapia hormonală (mHSPC)

Pacienții cu mHSPC trebuie să înceapă tratamentul cu darolutamidă în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1). Primul dintre cele 6 cicluri de docetaxel trebuie administrat în decurs de 6 săptămâni de la inițierea tratamentului cu darolutamidă. Trebuie urmate recomandările din informațiile la medicament referitor la docetaxel. Tratamentul cu darolutamidă trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile, chiar dacă un ciclu de docetaxel este amânat, întrerupt sau oprit.

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul își amintește, înainte de următoarea doză programată. Pacientul nu trebuie să ia două doze în același timp pentru a compensa doza uitată.

Dacă un pacient manifestă toxicitate ≥ gradul 3 sau o reacție adversă intolerabilă asociată cu darolutamida (vezi pct. 4.4 și 4.8), trebuie întreruptă administrarea sau doza trebuie redusă la 300 mg de două ori pe zi, până la ameliorarea simptomelor. Tratamentul poate fi reluat ulterior cu o doză de 600 mg de două ori pe zi.

Nu se recomandă reducerea dozei sub 300 mg de două ori pe zi, deoarece eficacitatea nu a fost stabilită.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe 15-29 ml/min/ 1,73 m2) care nu fac hemodializă, doza inițială recomandată este de 300 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.

Datele disponibile privind farmacocinetica darolutamidei în insuficiența hepatică moderată sunt limitate. Darolutamida nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C), doza inițială recomandată este de 300 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Darolutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

NUBEQA este destinat administrării orale.

Comprimatele trebuie luate întregi, cu alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Femei care sunt gravide sau care pot să rămână gravide (vezi pct. 4.6).

Datele disponibile referitoare la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate.

Întrucât expunerea poate fi crescută, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea apariției reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Datele disponibile la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sunt limitate, iar darolutamida nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Întrucât expunerea poate fi crescută, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea apariției reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Boală cardiovasculară recentă

Pacienții cu boală cardiovasculară clinic semnificativă în ultimele 6 luni, inclusiv cu accident vascular cerebral, infarct miocardic, angină pectorală severă/instabilă, bypass al arterei coronare/artere periferice cu grefă și insuficiență cardiacă congestivă simptomatică au fost excluși din studiile clinice.

Prin urmare, siguranța darolutamidei la acești pacienți nu a fost stabilită.

Dacă se prescrie NUBEQA, pacienții cu boală cardiovasculară semnificativă clinic, trebuie tratați pentru aceste afecțiuni în conformitate cu ghidurile de tratament consacrate.

În caz de anomalii ale testelor funcției hepatice care sugerează leziune hepatică de tip idiosincrazic indusă de medicament, tratamentul cu darolutamidă trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.8).

Utilizare concomitent cu alte medicamente

Utilizarea inductorilor puternici ai CYP3A4 și ai gp-P în timpul tratamentului cu darolutamidă poate scădea concentrația plasmatică de darolutamidă și nu este recomandată, cu excepția cazului în care nu există nicio alternativă terapeutică. Trebuie avută în vedere alegerea unui medicament alternativ pentru administrare concomitentă care prezintă un potențial mai redus de inducere a CYP3A4 sau a gp-P (vezi pct. 4.5).

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea reacțiilor adverse la substraturi ale BCRP, OATP1B1 și OATP1B3, deoarece administrarea concomitentă a acestora cu darolutamidă poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor substraturi.

Administrarea concomitentă de rosuvastatină trebuie evitată, cu excepția cazului în care nu există nicio alternativă terapeutică (vezi pct. 4.5).

Terapia de privare androgenică poate prelungi intervalul QT

La pacienții cu antecedente de factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potențialul de apariție a torsadei vârfurilor, înainte de inițierea tratamentului cu NUBEQA.

NUBEQA conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectele altor medicamente asupra darolutamidei

Inductori ai CYP3A4 și ai gp-P

Darolutamida este un substrat al CYP3A4 și al glicoproteinei-P (gp-P).

Nu este recomandată utilizarea inductorilor puternici și moderați ai CYP3A4 și a inductorilor gp-P (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, sunătoare, fenitoină și rifampicină) în timpul tratamentului cu darolutamidă, cu excepția cazului în care nu există nicio alternativă terapeutică. Trebuie luată în considerare alegerea unui medicament concomitent alternativ, care nu are potențial sau are un potențial redus de inducere a CYP3A4 sau a gp-P.

Administrarea repetată de rifampicină (600 mg), un inductor puternic al CYP3A4 și al gp-P, cu o doză unică de darolutamidă (600 mg) împreună cu alimente a dus la o scădere cu 72% a expunerii medii (ASC0-72) și o scădere cu 52% a Cmax a darolutamidei.

Inhibitori ai CYP3A4, ai gp-P și ai BCRP

Darolutamida este un substrat al CYP3A4, al gp-P și al proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein).

Nu se anticipează interacțiuni medicamentoase relevante clinic în cazul administrării unui inhibitor al

CYP3A4, gp-P sau BCRP. Darolutamida poate fi administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A4, gp-P sau BCRP.

Utilizarea concomitentă de darolutamidă cu un gp-P combinat și un inhibitor puternic de CYP3A4 crește expunerea la darolutamidă care poate crește riscul de apariție a reacțiilor adverse la darolutamidă. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a pacienților pentru apariția reacțiilor adverse la darolutamidă și modificarea dozei de darolutamidă, după caz.

Administrarea de itraconazol (200 mg de două ori pe zi în ziua 1 și o dată pe zi în următoarele 7 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, al gp-P și al BCRP, cu o doză unică de darolutamidă (600 mg în ziua 5 împreună cu alimente) a dus la o creștere de 1,7 ori a expunerii medii (ASC0-72) și o creștere de 1,4 ori a Cmax a darolutamidei.

Inhibitori UGT1A9

Darolutamida este un substrat al UGT1A9.

În cazul administrării de inhibitori UGT1A9 nu se așteaptă nicio interacțiune relevantă clinic cu medicamentele.

Darolutamida poate fi administrată concomitent cu inhibitori UGT1A9.

O analiză farmacocinetică a populației a arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor UGT1A9 cu darolutamida a dus la o creștere de 1,2 ori a expunerii (AUC0-72) a darolutamidei.

Administrarea darolutamidei în asociere cu docetaxel nu a determinat modificări relevante clinic ai parametrilor farmacocinetici ai darolutamidei la pacienții cu mHSPC (vezi pct. 5.1).

Efectele darolutamidei asupra altor medicamente

Substraturi ale BCRP, OATP1B1 și OATP1B3

Darolutamida este un inhibitor al proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP) și al polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și 1B3.

Administrarea concomitentă de rosuvastatină trebuie evitată, cu excepția cazului în care nu există nicio alternativă terapeutică. Trebuie avută în vedere alegerea unui medicament alternativ pentru administrare concomitentă care prezintă un potențial mai redus de inhibare a BCRP, OATP1B1 și

OATP1B3.

Administrarea darolutamidei (600 mg de două ori pe zi timp de 5 zile) înainte de administrarea concomitentă a unei doze unice de rosuvastatină (5 mg) împreună cu alimente a dus la o creștere de aproximativ 5 ori a expunerii medii (ASC) și a Cmax a rosuvastatinei.

Administrarea concomitentă a darolutamidei cu alte substraturi BCRP trebuie evitată pe cât posibil.

Administrarea concomitentă a darolutamidei poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale altor substraturi concomitente ale BCRP, OATP1B1 și OATP1B3 (de exemplu, metotrexat, sulfasalazină, fluvastatină, atorvastatină, pitavastatină). Prin urmare, se recomandă monitorizarea pacienților din punct de vedere al reacțiilor adverse la substraturile BCRP, OATP1B1 și OATP1B3. În plus, trebuie respectată recomandarea aferentă din informațiile referitoare la medicament pentru aceste substraturi atunci când acestea se administrează concomitent cu darolutamida.

Nu se anticipează interacțiuni medicamentoase relevante clinic în cazul administrării unui substrat al gp-P. Darolutamida poate fi administrată concomitent cu substraturi ale gp-P (de exemplu digoxină, verapamil sau nifedipină). Administrarea concomitentă a darolutamidei împreună cu substratul gp-P sensibil, dabigatran etexilat nu a evidențiat nicio creștere a expunerii (ASC și Cmax) la dabigatran.

Darolutamida este un inductor ușor al CYP3A4.

Nu se anticipează interacțiuni medicamentoase relevante clinic în cazul administrării unui substrat al

CYP. Darolutamida poate fi administrată concomitent cu substraturi ale CYP (de exemplu warfarină,

L-tiroxină, omeprazol).

Administrarea de darolutamidă (600 mg de două ori pe zi timp de 9 zile) înainte de administrarea concomitentă a unei doze unice de substrat sensibil al CYP3A4 midazolam (1 mg) împreună cu alimente a determinat scăderea expunerii medii (ASC) și a Cmax a midazolamului cu 29%, respectiv 32%.

Darolutamida nu a inhibat in vitro metabolizarea substraturilor CYP selectate la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Administrarea darolutamidei în asociere cu docetaxel nu a determinat modificări semnificative clinic ale parametrilor farmacocinetici ai docetaxelului la pacienții cu mHSPC (vezi pct. 5.1).

Deoarece terapia de privare androgenică poate prelungi intervalul QT, trebuie evaluată cu atenție administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor. Acestea includ medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacină și antipsihotice (de exemplu haloperidol).

Acest medicament nu este indicat la femei aflate la vârsta fertilă. Nu trebuie utilizat la femei care sunt gravide, ar putea fi gravide sau care alăptează (vezi pct. 4.1 și 4.3).

Nu se cunoaște dacă darolutamida sau metaboliții acesteia sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul se angajează în activitate sexuală cu o femeie aflată la vârsta fertilă, trebuie utilizată o metodă contraceptivă foarte eficace (< 1% rată de eșec pe an) în timpul tratamentului cu NUBEQA și timp de 4 săptămâni după finalizarea tratamentului, pentru prevenirea sarcinii.

Pe baza mecanismului său de acțiune, darolutamida poate fi dăunătoare pentru făt. Nu au fost efectuate studii non-clinice privind funcția de reproducere (vezi pct 5.3).

Nu se cunoaște dacă darolutamida sau metaboliții acesteia sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul se angajează în activitate sexuală cu o femeie gravidă, este necesară utilizarea unui prezervativ în timpul tratamentului cu NUBEQA și timp de 4 săptămâni după finalizarea tratamentului. Trebuie evitată expunerea fătului la un inhibitor al receptorilor de androgeni prin transfer de spermă către femeia gravidă, deoarece acest lucru poate afecta dezvoltarea fătului.

Nu se cunoaște dacă darolutamida/metaboliții acesteia se secretă în laptele uman. Nu s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea secreției darolutamidei/metaboliților acesteia în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru sugari.

Nu sunt disponibile date la om privind efectul darolutamidei asupra fertilității.

Pe baza studiilor clinice, NUBEQA poate afecta sistemul de reproducere la bărbații de vârstă fertilă.

NUBEQA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent la pacienții cu

- nmCRPC cărora li se administrează darolutamidă sunt oboseala/afecțiunile de tip astenic (15,8%)

- mHSPC cărora li se administrează darolutamidă în asociere cu docetaxel sunt erupția cutanată tranzitorie (16,6%) și hipertensiunea arterială (13,8%).

Pentru informații suplimentare privind siguranța în cazul administrării darolutamidei în asociere cu docetaxel, consultați informațiile corespunzătoare pentru fiecare dintre medicamente.

Reacțiile adverse observate la pacienții cu nmCRPC cărora li se administrează darolutamidă sunt prezentate în Tabelul 1. Reacțiile adverse observate la pacienții cu mHSPC cărora li se administrează darolutamidă în asociere cu docetaxel sunt prezentate în Tabelul 2.

Reacțiile adverse sunt clasificate conform clasificării pe aparate, sisteme și organe. Acestea sunt grupate în funcție de frecvențele acestora. Grupele de frecvență sunt definite conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse raportate în studiul ARAMISa

Clasificarea pe aparate, sisteme și Foarte frecvente Frecvente organe (MedDRA)

Tulburări cardiace Boală cardiacă ischemicăb

Insuficiență cardiacăc

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Erupție cutanată tranzitoried subcutanat

Tulburări musculo-scheletice și ale Durere la nivelul țesutului conjunctiv extremităților

Tulburări generale și la nivelul Oboseală/afecțiuni de tip locului de administrare astenice

Investigații diagnosticef Număr scăzut de neutrofile

Creștere a valorii serice a bilirubinei

Creștere a valorii serice a

AST a Durata mediană a expunerii a fost de 14,8 luni (interval: 0,0-44,3 luni) la pacienții tratați cu darolutamidă și de 11,0 luni (interval: 0,1-40,5 luni) la pacienții tratați cu placebo.

b Include arterioscleroză la nivelul arterei coronare, boală coronariană, ocluzie coronariană, stenoză coronariană, sindrom coronarian acut, infarct miocardic acut, angină pectorală, angină instabilă, infarct miocardic, ischemie miocardică.

c Include insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă acută, insuficiență cardiacă cronică, insuficiență cardiacă congestivă, șoc cardiogen.

d Include erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculopapuloasă, erupție cutanată papuloasă, erupție cutanată pustuloasă, eritem, dermatită.

e Include oboseală și astenie, letargie și stare generală de rău. f Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTCEA) versiunea 4.03. Incidența se bazează pe valorile raportate ca rezultate anormale de laborator.

Tabelul 2: Reacții adverse raportate la pacienți cu mHSPC cărora li se administrează darolutamidă în asociere cu docetaxel în studiul ARASENSa, b

Clasificarea pe aparate, sisteme și Foarte frecvente Frecvente organe (MedDRA)

Tulburări vasculare Hipertensiune arterialăc

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Erupție cutanată tranzitoried, e subcutanat

Afecțiuni musculo-scheletale și ale Fracturi țesutului conjunctiv

Sistemul reproducător și afecțiuni Ginecomastie ale sânului

Investigații diagnosticef Scăderea numărului de neutrofile

Creștere a valorii serice a bilirubinei

Creștere a valorii serice a ALT

Creștere a valorii serice a AST a Durata mediană a expunerii a fost de 41,0 luni (interval: 0,1-56,5 luni) la pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și de 16,7 luni (interval: 0,3-55,8 luni) la pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel.

b Este posibil ca incidența reacțiilor adverse să nu se atribuie doar darolutamidei, ci poate exista și contribuția altor medicamente utilizate în asociere.

c Include hipertensiune arterială, creșterea tensiunii arteriale, urgență hipertensivă. d Include erupție cutanată tranzitorie, erupție asociată medicamentului, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculopapuloasă, erupție cutanată papuloasă, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată veziculară, eritem, dermatită.

e Incidența a fost cea mai ridicată în primele 6 luni de tratament. f Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTCEA) versiunea 4.03. Incidența se bazează pe valorile raportate ca rezultate anormale de laborator.

Teste ale funcției hepatice

Pentru tratamentul cu darolutamidă au fost raportate cazuri de idiosincrazie cu apariția de leziuni hepatice induse de medicament de grad 3 și 4 cu creșterea valorilor alaninaminotransferazei (ALT) și/sau aspartataminotransferazei (AST) până la ≥ 5, respectiv ≥ 20 x limita superioară a valorilor normale (LSVN), inclusiv creștere a valorilor transaminazelor împreună cu o creștere a bilirubinei totale la ≥ 2 x LSVN. Timpul până la debut a variat între 1 lună și 12 luni de la inițierea administrării darolutamidei. În multe cazuri, creșterea valorilor ALT și AST a fost reversibilă odată cu oprirea administrării darolutamidei. Pentru recomandări specifice, vezi pct 4.4.

Cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC)

Oboseala/afecțiunile de tip astenic au fost raportate la 15,8% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 11,4% dintre pacienții tratați cu placebo. Evenimente cu cel mai înalt grad, adică de cel mult gradul 3, au fost raportate la 0,6% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 1,1% dintre pacienții tratați cu placebo. Oboseala (fără a include astenia, letargia sau starea generală de rău) a survenit la majoritatea pacienților (12,1% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și 8,7% dintre pacienții tratați cu placebo).

Au survenit fracturi la 4,2% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 3,6% dintre pacienții tratați cu placebo.

Boală cardiacă ischemică și insuficiență cardiacă

Boala cardiacă ischemică a survenit la 3,2% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 2,5% dintre pacienții tratați cu placebo. Evenimente de gradul 5 au survenit la 0,3% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 0,2% dintre pacienții tratați cu placebo. Insuficiența cardiacă a survenit la 1,9% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 0,9% dintre pacienții tratați cu placebo.

Număr scăzut de neutrofile

Numărul scăzut de neutrofile a fost raportat ca valoare anormală la analizele de laborator la 19,6% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 9,4% dintre pacienții tratați cu placebo. Timpul median până la valoarea cea mai scăzută a fost de 256 zile. Valorile anormale la analizele de laborator s-au manifestat predominant cu intensități de gradul 1 sau 2. Numărul scăzut de neutrofile de gradul 3 și 4 a fost raportat la 3,5%, respectiv 0,5% dintre pacienți. Un singur pacient a oprit definitiv administrarea de darolutamidă din cauza neutropeniei. Neutropenia a fost fie tranzitorie, fie reversibilă (88% dintre pacienți) și nu a fost asociată cu semne sau simptome relevante clinic.

Creștere a valorii serice a bilirubinei

Creșterea valorii serice a bilirubinei a fost raportată ca valoare anormală la analizele de laborator la 16,4% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 6,9% dintre pacienții tratați cu placebo. Episoadele au fost predominant cu intensitate de gradul 1 sau 2, nu au fost asociate cu semne sau simptome relevante clinic și au fost reversibile după oprirea administrării de darolutamidă. Creșterea de gradul 3 a valorii serice a bilirubinei a fost raportată la 0,1% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 0% dintre pacienții tratați cu placebo. În brațul cu darolutamidă, timpul mediu pentru prima apariție a creșterii valorii serice a bilirubinei a fost de 153 zile, iar durata medie a primului episod a fost de 182 zile. Niciun pacient nu a oprit tratamentul din cauza creșterii valorii bilirubinei.

Creștere a valorii serice a AST

Creșterea valorii serice a AST a fost raportată ca valoare anormală la analizele de laborator la 22,5% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 13,6% dintre pacienții tratați cu placebo. Episoadele au fost predominant cu intensitate de gradul 1 sau 2, nu au fost asociate cu semne sau simptome relevante clinic și au fost reversibile după oprirea administrării de darolutamidă. Niciun pacient nu a oprit tratamentul din cauza creșterii valorii serice a AST. Creșterea de gradul 3 a valorii serice a AST a fost raportată la 0,5% dintre pacienții tratați cu darolutamidă și la 0,2% dintre pacienții tratați cu placebo.

În brațul cu darolutamidă, timpul mediu pentru prima apariție a creșterii valorii serice a AST a fost de 257,8 zile, iar durata medie a primului episod a fost de 117,8 zile. Niciun pacient nu a oprit tratamentul din cauza creșterii valorii serice a AST.

Cancer de prostată metastatic sensibil la terapia hormonală (mHSPC)

În studiul ARASENS a fost raportată hipertensiunea arterială la 13,8% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și la 9,4% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel.

Hipertensiunea arterială de gradul 3 a fost raportată la 6,4% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel comparativ cu 3,5% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel. Câte un pacient din fiecare grup de tratament a prezentat hipertensiune arterială de gradul 4.

Un caz a fost raportat ca hipertensiune arterială de gradul 5 cu arterioscleroză de gradul 5 în grupul de tratament cu darolutamidă+docetaxel. Acest pacient avea antecedente de lungă durată de hipertensiune arterială și fumat, iar cazul a apărut la mai mult de 3 ani de la inițierea tratamentului cu darolutamidă.

Evenimentele de hipertensiune arterială au fost raportate mai frecvent la pacienții fără antecedente medicale de hipertensiune arterială în ambele grupuri de tratament.

Fracturi au apărut la 7,5% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamide+docetaxel și la 5,1% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel.

Număr scăzut de neutrofile

Numărul scăzut de neutrofile a fost raportat ca valoare anormală la analizele de laborator la 50,6% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și la 45,5% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel. Numărul scăzut de neutrofile de gradul 3 și 4 a fost raportat la 34,4% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și la 31,4% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel.

În ambele brațe de tratament, incidența numărului scăzut de neutrofile și neutropenia au fost mai ridicate în primele luni de tratament, pentru ca apoi incidența și severitatea acestor evenimente să scadă.

Creștere a valorii serice a bilirubinei

A fost raportată creșterea valorii bilirubinei ca rezultat anormal de laborator la 19,6% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și la 10,0% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel. Evenimentele au fost predominant de gradul 1 sau 2 ca intensitate.

A fost raportată creșterea valorii bilirubinei de gradul 3 și gradul 4 la 0,5% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și la 0,3% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel.

Creștere a valorilor ALT și AST

A fost raportată creșterea valorii a alaninaminotransferazei (ALT) ca rezultat anormal de laborator la 42,3% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și la 38,0% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel. A fost raportată creșterea valorii aspartataminotransferazei (AST) ca rezultat anormal de laborator la 43,9% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și la 39,3% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel. Au fost raportate creșteri ale ALT și AST care au fost predominant de gradul 1 ca intensitate. Au fost raportate creșteri ale ALT de gradul 3 și gradul 4 la 3,7% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și la 3.0% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel. Au fost raportate creșteri ale AST de gradul 3 și gradul 4 la 3,6% dintre pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și la 2,3% dintre pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Cea mai crescută doză de darolutamidă studiată din punct de vedere clinic a fost cea de 900 mg de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 1800 mg. La această doză nu s-au observat toxicități care să necesite limitarea dozei.

Luând în considerare absorbția saturabilă (vezi pct. 5.2) și absența dovezilor de toxicitate acută, nu se preconizează ca administrarea unei doze de darolutamidă mai mare decât cea recomandată să determine toxicitate.

În cazul administrării unei doze mai mari decât cea recomandată, tratamentul cu darolutamidă poate fi continuat cu următoarea doză, conform schemei terapeutice.

Nu există niciun antidot specific pentru darolutamidă, iar simptomele supradozajului nu au fost stabilite.

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antiandrogeni; codul ATC: L02BB06

Darolutamida este un inhibitor al receptorilor de androgeni (RA) cu o structură pirazolică flexibilă substituită polar care se leagă cu un grad înalt de afinitate direct de domeniul de legare a liganzilor receptorilor.

Darolutamida inhibă competitiv legarea androgenilor, translocația nucleară a RA și transcripția mediată de RA. Un metabolit major, keto-darolutamida, a prezentat activitate similară darolutamidei in vitro. Tratamentul cu darolutamidă reduce proliferarea celulară a tumorii prostatei, ceea ce duce la o activitate antitumorală puternică.

Nu s-a observat prelungirea intervalului QTcF mediu (și anume mai mult de 10 ms) după administrarea pe cale orală a 600 mg de darolutamidă de două ori pe zi, comparativ cu placebo.

Eficacitatea și siguranța au fost stabilite în două studii multicentrice randomizate de fază III, controlate cu placebo, efectuate la pacienți cu nmCRPC (ARAMIS) și mHSPC (ARASENS). Tuturor pacienților li s-a administrat concomitent un analog al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) sau li s-a efectuat orhidectomie bilaterală.

Cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC)

Eficacitatea și siguranța darolutamidei au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază III (ARAMIS), efectuat la pacienți cu cancer de prostată non-metastatic (evaluat prin proceduri convenționale de imagistică: TC, scintigrafie osoasă,

IRM) rezistent la castrare cu un timp de dublare a valorii antigenului specific prostatei (PSADT, prostate-specific antigen doubling time) ≤10 luni.

Pacienții au fost incluși în studiu dacă prezentau 3 valori în creștere a antigenului specific prostatic (PSA) după nivelul cel mai scăzut, determinate la intervale de cel puțin 1 săptămână în timpul terapiei de privare de androgeni, PSA ≥2 ng/ml la selectare și un nivel al testosteronului seric sub castrare <1,7 nmol/l.

S-a permis înrolarea în studiu a pacienților cu antecedente medicale de convulsii. În grupul cu darolutamidă au fost înrolați 12 pacienți (0,21%) cu convulsii în antecedente.

Pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată sau accident vascular cerebral, infarct miocardic, angină pectorală severă/instabilă, bypass coronarian/periferic cu grefoane arteriale, insuficiență cardiacă congestivă clasa III sau IV conform clasificării Asociației de Cardiologie din New York (NYHA) cu manifestare sau debut recent (în ultimele 6 luni) au fost excluși din studiu.

Pacienții cu tratament anterior cu inhibitori ai RA (Receptori Androgenici) de a doua generație, cum sunt enzalutamida, apalutamida și darolutamida sau inhibitori ai enzimelor CYP17, cum sunt acetatul de abirateronă precum și pacienții cărora li se administrează corticosteroid sistemic cu o doză mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison/zi în intervalul de 28 zile anterior randomizării au fost excluși din studiu.

În total au fost randomizați 1509 pacienți, în raport de 2:1, pentru a li se administra fie 600 mg de darolutamidă pe cale orală de două ori pe zi (n=955), fie placebo corespunzător (n=554).

S-a permis înrolarea în studiu a pacienților cu prezența unor ganglioni limfatici pelvini cu axa scurtă < 2 cm sub bifurcația aortică. Absența sau prezența metastazelor a fost evaluată prin analiză radiologică independentă la nivel central. În aceste analize au fost incluși 89 pacienți pentru care se identificaseră retrospectiv metastaze la momentul inițial. Randomizarea a fost stratificată după PSADT (≤ 6 luni sau > 6 luni) și utilizarea terapiei țintite specifice osteoclastelor la intrarea în studiu (da sau nu).

Următoarele caracteristici demografice ale pacienților și caracteristici ale bolii au fost echilibrate între grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost 74 ani (interval: 48-95), 9% dintre pacienți având vârsta de 85 ani sau peste. Distribuția rasială a fost următoarea: 79% dintre pacienți erau de rasă caucaziană, 13% de rasă asiatică și 3% de rasă neagră. Majoritatea pacienților aveau un scor Gleason de 7 sau mai mare la momentul diagnosticării (73%). Durata mediană a PSADT fost 4,5 luni. La nouă procente (9%) dintre pacienți li se efectuase anterior orhidectomie, la 25% dintre pacienți li se efectuase anterior prostatectomie, iar la 50% dintre pacienți se efectuase anterior cel puțin un ciclu de radioterapie. La șaptezeci și șase de procente (76%) dintre pacienți li se administrase anterior mai mult de un tratament antihormonal. Pacienții prezentau un scor al statusului de performanță ECOG (al

Grupului Estic de Cooperare în domeniul Oncologiei) de 0 (69%) sau 1 (31%) la înrolarea în studiu.

Tratamentul cu darolutamidă a continuat până la progresia confirmată radiografic a bolii, conform evaluării pe baza scanărilor de imagistică convențională (TC, scintigrafie osoasă, IRM) prin analiză în regim orb la nivel central, până la toxicitate inacceptabilă sau retragerea din studiu.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de supraviețuirea fără metastaze (MFS - metastasis free survival). Criteriile finale secundare de evaluare au fost reprezentate de supraviețuirea globală (OS - overall survival), timpul până la progresia durerii, timpul până la inițierea primei chimioterapii citotoxice pentru cancerul de prostată și timpul până la primele evenimente simptomatice la nivel scheletic (definite prin apariția oricăruia dintre următoarele: radioterapie cu fascicul extern pentru ameliorarea simptomelor la nivel scheletic, fractură osoasă nou apărută pe os patologiccă simptomatică, compresia măduvei spinării sau intervenție chirurgicală ortopedică asociată tumorii).

Tratamentul cu darolutamidă a dus la o îmbunătățire a MFS în comparație cu placebo (vezi Tabelul 3 și Figura 1).

Rezultatele privind MFS au fost consecvente între subgrupurile de pacienți, indiferent de PSADT, utilizarea anterioară de medicamente care vizează sistemul osos sau boala loco-regională.

Subgrupurile suplimentare cu rezultate consecvente cu privire la MFS au inclus PSA la momentul inițial, scorul Gleason la momentul diagnosticării, vârsta, regiunea geografică, SP ECOG la momentul inițial, rasa și numărul de terapii hormonale anterioare.

După analiza primară a MFS, odată ce studiul a fost decodificat, pacienților cărora li s-a administrat placebo li s-a oferit opțiunea de tratament cu darolutamidă într-un studiu deschis (opțiunea cross-over). Dintre cei 554 pacienți randomizați pentru placebo, 170 (31%) s-au transferat pentru a primi tratamentul cu darolutamidă. Analiza OS nu a fost ajustată pentru efectele de confuzie ale transferului.

În momentul analizei finale, tratamentul cu darolutamidă a determinat, o tendință de îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic cu privire la supraviețuirea globală, în comparație cu placebo (mediana nu a fost atinsă în niciunul dintre brațe, vezi Tabelul 3 și Figura 2).

Tratamentul cu darolutamidă a avut ca rezultat semnificativ statistic prelungiri ale timpului până la progresia durerii, ale timpului până la inițierea primei chimioterapii citotoxice și ale timpului până la primul eveniment simptomatic la nivel scheletic, în comparație cu placebo (vezi Tabelul 3).

La momentul analizei finale, durata mediană a tratamentului la pacienții cărora li se administrează darolutamidă a fost de 33,3 luni (interval: 0,0-74,0 luni) în perioada combinată de regim dublu-orb și deschis.

Toate analizele au fost analizate în setul de analiză complet.

Tabelul 3: Rezultate de eficacitate din studiul ARAMIS

Număr (%) de pacienți cu bevenimente Mediana (luni) (IÎ 95%) Indice de risc (Interval de

Parametru încredere de eficacitate Darolutamidă Placeboa Darolutamidă Placebo [IÎ] 95%) (N=955) (N=554) (N=955) (N=554) Valoarea p (bilateral) - HR

Supraviețuire 221 (23,1%) 216 (39,0%) 40,4 18,4 fără (34,3, NA) (15,5; 22,3) 0,413 metastazec (0,341; 0,500) (MFS) <0,000001

Supraviețuire 148 (15,5%) 106 (19,1%) NA NA 0,685 globală (OS) (56,1, NA) (46,9, NA) (0,533; 0,881) 0,003048b

Timpul până 251 (26,3%) 178 (32,1%) 40,3 25,4 0,647 la progresia (33,2; 41,2) (19,1; 29,6) (0,533; 0,785) dureriic; d 0,000008

Timpul până 127 (13,3%) 98 (17,7%) NA NA la inițierea (NA, NA) (NA; NA) 0,579 primei (0,444; 0,755) chimioterapii 0,000044 citotoxice

Timpul până 29 (3,0%) 28 (5,1%) NA NA la primul (NA, NA) (NA, NA) eveniment 0,484 simptomatic (0,287; 0,825) la nivel 0,005294 scheletic a inclusiv 170 de pacienți care au trecut în studiul deschis cu darolutamidă b Indicele de risc < 1 favorizează darolutamida c pentru MFS și timpul până la progresia durerii, analiza efectuată în momentul finalizării primare este considerată ca fiind analiza finală d Rezultatul raportat de pacient, conform evaluării pe baza chestionarului Inventar succint privind durerea, forma scurtă

NA: Nu s-a atins.

Tratamentul cu darolutamidă a determinat, prelungirea supraviețuirii fără progresie (PFS, mediană 36,8 față de 14,8 luni, HR=0,380, valoarea p nominală <0,000001) și timpul până la progresia PSA (mediana 29,5 față de 7,2 luni, HR=0,164, valoarea p nominală <0,000001). S-a observat consecvența efectului pentru toate determinările privind supraviețuirea (MFS, OS și PFS).

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără metastaze (MFS) (ARAMIS)

Darolutamidă (N=955) Placebo (N=554)

Pacienți cu risc Luni de la randomizare

Darolutamidă

Placebo

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală (OS) (ARAMIS)

Darolutamidă (N = 955) Placebo (N = 554)

Luni de la randomizare

Pacienți cu risc

Darolutamidă

Placebo

Pacienții cărora li s-a administrat darolutamidă în studiul ARAMIS (perioada dublu-orb) au demonstrat o rată confirmată de răspuns al PSA semnificativ mai crescută (definită ca o reducere ≥ 50% față de momentul inițial) în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, 84,0% față de 7,9% (diferența = 76,1%, p<0,000001 (valoare nominală p, numai informativ).

Probabilitatea supraviețuirii globale (%)

Probabilitatea supraviețuirii fără metastaze (%)

Cancer de prostată metastatic sensibil la terapia hormonală (mHSPC)

Eficacitatea și siguranța darolutamidei în asociere cu docetaxel au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III multicentric, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ARASENS), efectuat la pacienți cu mHSPC. În total, 1306 pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra oral darolutamidă 600 mg de două ori pe zi (n=651) sau cu placebo (n=655), concomitent cu docetaxel 75 mg/m2 timp de 6 cicluri. Tratamentul cu darolutamidă sau placebo a continuat până la boala progresivă simptomatică, modificarea tratamentului antineoplazic, toxicitatea inacceptabilă, deces sau retragere din studiu.

Prezența metastazelor a fost evaluată prin analiză radiologică centrală independentă. Pacienții care prezentau numai implicare ganglionară regională (M0) au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de extinderea bolii (numai cu metastaze ganglionare non-regionale (M1a), metastaze osoase însoțite sau nu de metastaze ganglionare (M1b) sau metastaze viscerale însoțite sau nu de metastaze ganglionare, însoțite sau nu de metastaze osoase (M1c)) și în funcție de nivelul fosfatazei alcaline (< sau ≥ limita superioară a valorilor normale) la includerea în studiu. Pacienților cu metastaze cerebrale li s-a permis să participe la studiu, dar nu au fost înrolați pacienți cu metastaze cerebrale.

Următoarele date demografice ale pacienților și caracteristici ale bolii au fost echilibrate între grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost 67 ani (interval 41-89) și 0,5% dintre pacienți aveau vârsta de 85 ani sau peste. Distribuția rasială a fost 52% rasă caucaziană, 36% rasă asiatică și 4% rasă negroidă. Majoritatea pacienților aveau un scor Gleason de 8 sau peste la diagnostic (78%). 71% dintre pacienți aveau un scor SP ECOG de 0 și 29% aveau un scor SP ECOG de 1. 86,1% dintre pacienți prezentau boală de novo și 12,9% prezentau boală recidivantă. La includerea în studiu 3% dintre pacienți aveau M1a, 79,5% aveau M1b și 17,5% aveau M1c; valoarea fosfatazei alcaline era < LSVN la 44,5% dintre pacienți și ≥ LSVN la 55,5% dintre pacienți; valoarea mediană a PSA la momentul inițial era 30,3 µg/l, respectiv 24,2 µg/l pentru darolutamidă față de grupul cu placebo.

Pacienților cu antecedente medicale de crize convulsive li s-a permis să participe la studiu și 4 pacienți (0,6%) au fost înrolați în grupul cu darolutamidă+docetaxel.

77,0% dintre pacienți aveau boală cu volum mare si 23,0% aveau boală cu volum scăzut. Boală cu volum mare a fost definită ca prezența metastazelor viscerale sau a mai mult de 4 leziuni osoase, cu cel puțin 1 metastază dincolo de coloana vertebrală sau oasele pelvine. Aproximativ 25% dintre pacienți au primit concomitent tratament cu bifosfonați sau denosumab.

Obiectivul final principal de eficacitate a fost reprezentat de supraviețuirea globală (OS). Obiectivele finale secundare au fost reprezentate de timpul până la apariția cancerului de prostată rezistent la castrare, timpul până la progresia durerii, supraviețuirea fără evenimente simptomatice la nivel scheletic (SFESS), timpul până la primul eveniment simptomatic la nivel scheletic (ESS), timpul până la inițierea tratamentului antineoplazic ulterior, timpul până la agravarea simptomelor fizice asociate bolii și timpul până la inițierea utilizării de opioide timp de ≥ 7 zile consecutive. Progresia durerii a fost evaluată cu ajutorul Inventarului succint al durerii - forma scurtă (BPI-SF) cu rezultat raportat de pacient (RRP), definită ca o agravare cu cel puțin 2 puncte față de valoarea cea mai scăzută și inițierea utilizării de opioide cu durată scurtă sau lungă de acțiune pentru durere timp de ≥7 zile consecutive.

Durata mediană a tratamentului a fost de 41,0 luni (interval: 0,1-56,5 luni) la pacienții cărora li se administrează darolutamidă+docetaxel și de 16,7 luni (interval: 0,3-55,8 luni) la pacienții cărora li se administrează placebo+docetaxel. La 87,6%, respectiv 85,5% dintre pacienți s-au administrat 6 cicluri complete de docetaxel, iar la 1,5%, respectiv 2,0% dintre pacienți nu s-a administrat docetaxel în grupul de tratament cu darolutamidă+docetaxel, respectiv placebo+docetaxel.

Tabelul 4: Rezultate de eficacitate din studiul ARASENS

Număr (%) de pacienți cu bevenimente Mediana (luni) (IÎ 95%) Indice de risc (Interval de

Parametru de eficacitate Darolutamidă Placebo Darolutamidă Placebo încredere + docetaxel + docetaxel + docetaxel + docetaxel [IÎ] 95%) (N=651) (N=654)a (N=651) (N=654)a Valoarea p (unilateral)c

Supraviețuire 229 (35,2%) 304 (46,5%) NA 48,9 0,675 globalăd (NA, NA) (44,4, NA) (0,568; 0,801) <0,0001 a un pacient din grupul cu placebo a fost exclus de la toate analizele b Un indice de risc < 1 favorizează darolutamida c pe baza testului de rang logaritmic stratificat d Rezultatele privind OS au fost consecvente la toate subgrupele de pacienți, inclusiv pentru extinderea bolii și pentru valorile fosfatazei alcaline

NA: nu s-a atins

Următoarele obiective finale secundare au prezentat un avantaj semnificativ statistic în favoarea pacienților din brațul darolutamidă+docetaxel comparativ cu pacienții din brațul placebo+docetaxel: timpul până la apariția cancerului de prostată rezistent la castrare, (mediana NA vs 19,1 luni;

HR=0,357, p<0,0001); timpul până la primul eveniment scheletic simptomatic (mediana NA vs NA luni; HR=0,712, p=0,0081); timpul până la inițierea chimioterapiei antineoplazice ulterioare (mediana

NA vs 25,3 luni; HR=0,388, p<0,0001); timpul până la progresia durerii (mediana NA vs 27,5 luni;

HR=0,792, p=0,0058); timpul de supraviețuire fără evenimente scheletice (mediana 51,2 vs 39,7 luni;

HR=0,609, p<0,0001).

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală (OS) (ARASENS)a 1 - Darolutamidă+docetaxel (N = 651) 2 - Placebo+docetaxel (N = 654)

Luni de la randomizare

Pacienți cu risc a Rata OS la 36 luni a fost 72,3% (IÎ 95%, 68,8-75,8) în grupul cu darolutamidă+docetaxel față de 63,8% (IÎ 95%, 60,1-67,6) în grupul cu placebo+docetaxel. Rata OS la 48 luni a fost 62,7% (IÎ 95%, 58,7-66,7) în grupul cu darolutamidă+docetaxel față de 50,4% (IÎ 95%, 46,3-54,6) în grupul cu placebo+docetaxel.

Probabilitatea supraviețuirii globale (%)

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu darolutamidă la toate subgrupele de copii și adolescenți în neoplasmele maligne de prostată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Darolutamida constă în doi diastereomeri [(S,R)-darolutamidă și (S,S)-darolutamidă] care fac obiectul interconversiei prin intermediul metabolitului principal din circulație, numit keto-darolutamidă.

In vitro, toate cele trei substanțe au prezentat activitate farmacologică similară. Darolutamida este solubilă în măsură redusă în solvenți apoși pe un interval pH amplu și este, în general, solubilă în mai mare măsură în solvenți organici.

După administrarea pe cale orală a 600 mg (2 comprimate de 300 mg) de două ori pe zi, concentrațiile plasmatice maxime de darolutamidă la starea de echilibru au fost de 4,79 mg/l (coeficient de variație: 30,9%) la pacienții cu nmCRPC în studiul ARAMIS și de 3,84 mg/l (coeficient de variație: 35,6%) la pacienții cu mHSPC în studiul ARASENS. Timpul median de a obține concentrații plasmatice maxime a fost de la 3 la 4 ore. Raportul celor doi diastereomeri (S,R)-darolutamidă la (S,S)-darolutamidă s-a modificat de la un raport de 1:1 în comprimat la un raport de aproximativ 1:9 în plasmă, pe baza datelor privind ASC0-12 la starea de echilibru. După administrarea pe cale orală împreună cu alimente, starea de echilibru se atinge după 2-5 zile de administrare repetată a dozelor, de două ori pe zi.

Biodisponibilitatea absolută în comparație cu o injecție intravenoasă este de aproximativ 30% după administrarea pe cale orală a unui comprimat de NUBEQA conținând 300 mg de darolutamidă, în condiții de repaus alimentar. Biodisponibilitatea darolutamidei a fost intensificată de 2,0 ori până la 2,5 ori la administrarea împreună cu alimente. S-a observat o creștere similară a expunerii pentru metabolitul major, keto-darolutamidă.

Volumul aparent de distribuție al darolutamidei după administrarea intravenoasă este de 119 l, indicând că darolutamida se distribuie în mare măsură în întregul organism către spațiile de lichid intracelular și extracelular.

Darolutamida se leagă în măsură moderată (92%) de proteinele plasmatice umane, fără diferențe între cei doi diastereomeri. Metabolitul major al darolutamidei, keto-darolutamida, se leagă în mare măsură (99,8%) de proteinele plasmatice.

Traversarea de către darolutamidă a barierei hemato-encefalice nu a fost studiată din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, expunerile cerebrale la darolutamidă în ceea ce privește ASC0-24 sunt foarte reduse, cu 4,5% din expunerea plasmatică după o doză unică la șobolan și 1,9-3,9% după administrarea de doze repetate la șoarece. Acest lucru indică un pasaj de nivel redus al darolutamidei peste bariera hemato-encefalică intactă la șobolan și șoarece și o probabilitate redusă ca darolutamida să traverseze bariera hemato-encefalică intactă la om, într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

Diastereomerii (S,R)-darolutamidă și (S,S)-darolutamidă pot face obiectul interconversiei prin intermediul metabolitului keto-darolutamidă cu o preferință pentru (S,S)-darolutamidă.

După administrarea unică pe cale orală a 300 mg14 C-darolutamidă sub formă de soluție orală, keto-darolutamida este singurul metabolit major cu o expunere de aproximativ 2 ori mai mare decât expunerea totală în plasmă în comparație cu darolutamida. Darolutamida și keto-darolutamida au reprezentat împreună aproximativ 87,4% din 14 C-radioactivitatea în plasmă, indicând că toți ceilalți metaboliți au o importanță minoră.

Darolutamida este metabolizată în principal prin metabolizare oxidativă mediată în principal prin intermediul CYP3A4, precum și prin glucuronidare mediată preferențial prin intermediul UGT1A9 și

UGT1A1. În plus, s-a demonstrat că în principal izoformele AKR1C catalizează reducerea keto-darolutamidei la diastereomerii substanței.

Timpul de înjumătățire plasmatică efectiv al darolutamidei și keto-darolutamidei în plasma pacienților este de aproximativ 18 la 20 ore. Dintre cei doi diastereomeri care compun darolutamida, (S,R)-darolutamida are un timp de înjumătățire plasmatică efectiv mai scurt, de 9 ore, în comparație cu (S,S)-darolutamida, care are un timp de înjumătățire plasmatică efectiv de 22 ore. Clearance-ul darolutamidei după administrarea intravenoasă a fost de 116 ml/min (CV: 39,7%). În urină se excretă un procent de 63,4% din materia asociată substanței, în total (aproximativ 7% sub formă nemodificată), iar un procent de 32,4% se excretă în materiile fecale. Peste 95% din doză s-a recuperat într-un interval de 7 zile după administrare.

În intervalul de doze de la 100 mg până la 700 mg (după o doză unică și la starea de echilibru), expunerea la cei doi diastereomeri și metabolitul major keto-darolutamidă crește liniar într-un mod aproximativ asociat cu doza. Pe baza unei absorbții saturate, nu s-a observat nicio creștere suplimentară a expunerii la darolutamidă la 900 mg de două ori pe zi.

Nu s-au observat diferențe relevante din punctul de vedere al farmacocineticii darolutamidei (65-95 ani).

În cadrul unui studiu clinic de farmacocinetică, ASC și Cmax pentru darolutamidă au fost de 2,5 ori și 1,6 ori mai mari la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] 15 - 29 ml/min și 1,73 m2) în comparație cu voluntarii sănătoși.

O analiză de farmacocinetică populațională indică o expunere de 1,1 ori, 1,3 ori și aproximativ 1,5 ori mai mare (ASC) la darolutamidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă (RFGe 15 - 89 ml/min și 1,73 m2) în comparație cu pacienții cu funcție renală normală.

Farmacocinetica darolutamidei nu a fost studiată la pacienți cu boală renală în stadiu terminal la care se efectua dializă (RFGe < 15 ml/min și 1,73 m2).

În cadrul unui studiu clinic de farmacocinetică, Cmax și ASC pentru darolutamidă au fost de 1,5 ori și 1,9 ori mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) în comparație cu voluntarii sănătoși. Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C).

Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica darolutamidei, în funcție de originea etnică (caucaziană, japoneză, asiatică non-japoneză, neagră sau afro-americană). O analiză farmacocinetică a populației a indicat o creștere a mediei geometrice a expunerii (ASC) de 1,56 ori (90% IÎ: 1,43 la 1,70) la pacienții japonezi în comparație cu pacienții din toate celelalte regiuni în cele două studii ARAMIS și ARASENS.

În cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate la șobolan și câine, constatările principale au fost modificările la nivelul organelor de reproducere masculine (scăderea greutății organului, cu atrofia prostatei și a epididimurilor). Aceste efecte au apărut la expuneri sistemice din intervalul expunerii anticipate la om sau situate sub respectivul interval (pe baza comparației ASC). Modificările suplimentare la nivelul țesuturilor reproducătoare au inclus o creștere minimă a vacuolizării glandei hipofize, atrofie și reducere secretorie la nivelul veziculelor seminale și al glandelor mamare la șobolan, precum și hipospermie testiculară, dilatație și degenerare la nivelul tuburilor seminifere la câine. Modificările la nivelul organelor reproducătoare masculine la ambele specii au fost concordante cu activitatea farmacologică a darolutamidei și s-au remis total sau parțial după perioade de recuperare de 4-8 săptămâni.

Embriotoxicitate/teratogenitate

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere. Cu toate acestea, fertilitatea masculilor este probabil să fie afectată pe baza constatărilor din studiile privind toxicitatea după doze repetate la șobolan și câine, care sunt în concordanță cu activitatea farmacologică a darolutamidei.

Darolutamida nu a indus mutații în cadrul analizei de mutageneză microbiană (Ames). La concentrații crescute, darolutamida a indus însă aberații cromozomiale structurale in vitro la nivelul limfocitelor umane sub cultură. Cu toate acestea, nu s-a observat genotoxicitate în cadrul testului combinat al micronucleelor din măduva osoasă in vivo și al analizei Comet la nivelul ficatului și duodenului la șobolan, la expuneri care au depășit expunerea maximă la om.

Administrarea orală de darolutamidă la masculii de șoarece transgenici rasH2 timp de 6 luni nu a evidențiat un potențial carcinogen la doze de până la 1000 mg/kg și zi, ceea ce înseamnă de 0,9-1,3 ori expunerea clinică (ASC) pentru darolutamidă și de 2,1-2,3 ori pentru keto-darolutamidă la doza clinică zilnică recomandată de 1200 mg/zi. Pe baza acestui studiu, riscul carcinogen al darolutamidei nu poate fi exclus complet.

Studii farmacologice privind evaluarea siguranței

In vitro, darolutamida a inhibat slab fluxul de potasiu hERG și canalul de calciu de tip L. In vivo la câini anesteziați, darolutamida a scăzut ușor durata intervalului QT, însă acest efect nu s-a constatat la câinii conștienți.

Hidrogenofosfat de calciu (E 341)

Croscarmeloză sodică

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E 470b)

Povidonă (E 1201)

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Macrogol (E 1521)

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere cu folie din PVC/aluminiu conținând 16 comprimate filmate.

Fiecare ambalaj conține 112 comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bayer AG 51368 Leverkusen

Germania

EU/1/20/1432/0012 comprimate filmate

Data primei autorizări: 27 martie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.