NORVIR 100mg tablets merkblatt medikamente

Norvir 100 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jeder Beutel des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 100 mg Ritonavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Beige/hellgelbes bis gelbes Pulver.

Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder von 2 Jahren und älter) angezeigt.

Ritonavir sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-

Infektionen haben.

Ritonavir in der Dosierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Bei der Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik mit anderen

Proteaseinhibitoren muss die Fachinformation des jeweiligen Proteaseinhibitors beachtet werden.

Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer wurden zusammen mit Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik in den angegebenen Dosierungen untersucht:

Amprenavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.

Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Lopinavir in Kombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ritonavir) 400 mg/100 mg oder800 mg/200 mg.

Saquinavir 1 000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviralvorbehandelten Patienten (ART).

Bei ART-naiven Patienten wird für die ersten sieben Behandlungstage eine Startdosis von

Saquinavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich empfohlen. Danachbeträgt die empfohlene Dosis Saquinavir 1 000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mgzweimal täglich.

Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich (Tipranavirzusammen mit Ritonavir sollte nicht bei ART-naiven Patienten angewendet werden).

Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviralvorbehandelten Patienten (ART). Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mgeinmal täglich kann bei manchen antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART) angewendetwerden. Weitere Informationen zur einmal täglichen Dosierung bei antiretroviralvorbehandelten Patienten (ART) entnehmen Sie bitte der Fachinformation zu Darunavir.

Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven

Patienten.

Ritonavir wird für Kinder über 2 Jahre empfohlen. Weitere Dosierungsempfehlungen siehe die

Fachinformationen der anderen Proteaseinhibitoren, die für die gleichzeitige Anwendung mit

Ritonavir geeignet sind.

Da Ritonavir in erster Linie über die Leber metabolisiert wird, kann Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Abhängigkeit vomgleichzeitig angewendeten spezifischen Proteaseinhibitor angewendet werden. Da jedoch die renale

Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine

Erniedrigung der Gesamt-Clearance erwartet.

Genaue Dosierungsangaben für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen entnehmen Sie bitte denentsprechenden Fachinformationen der jeweiligen gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren.

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik darf nicht bei Patienten mit dekompensierter

Lebererkrankung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). In Abwesenheit pharmakokinetischer

Studien an Patienten mit stabiler, schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) ohne

Dekompensation ist bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik Vorsichtgeboten, da erhöhte Spiegel der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren auftreten können.

Genaue Empfehlungen für die Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind abhängig von den gleichzeitig angewendeten

Proteaseinhibitoren. Genaue Dosierungsangaben für diese Patientengruppe sind der Fachinformationdes jeweils gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitors zu entnehmen.

Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel

Die empfohlene Dosis für Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen beträgt600 mg (6 Beutel) zweimal täglich oral aufgenommen und sollte zusammen mit einer Mahlzeiteingenommen werden.

Schrittweises Anheben der Ritonavir-Dosis zu Beginn der Behandlung kann dazu beitragen, die

Verträglichkeit zu verbessern.

Die Behandlung sollte für einen Zeitraum von 3 Tagen mit 300 mg (3 Beutel) zweimal täglichbegonnen und in 100-mg-Schritten (1 Beutel) zweimal täglich bis zu 600 mg zweimal täglichinnerhalb von 14 Tagen angehoben werden. Die Patienten sollten nicht länger als 3 Tage mit 300 mgzweimal täglich behandelt werden.

Entnehmen Sie weitere Angaben zum Zubereiten der Dosierungen in Abschnitt 'Art der Anwendung“weiter unten und in Abschnitt 6.6.

Kinder und Jugendliche (Kinder über 2 Jahre)

Für Kinder wird die Einnahme von Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ineiner Dosis von 350 mg/m² Körperoberfläche zweimal täglich empfohlen und sollte 600 mg zweimaltäglich nicht überschreiten. Es sollte mit einer Dosis von zweimal täglich 250 mg/m² Körperoberflächebegonnen werden, danach kann die Dosis in Abständen von 2 bis 3 Tagen jeweils um zweimal täglich50 mg Ritonavir/m² Körperoberfläche gesteigert werden.

Dosierungsempfehlungen für Kinder für Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen(zubereitet für 100 mg/10 ml)*†

Körperoberfläche Zweimal täglich Zweimal täglich Zweimal täglich(m²) 250 mg/m² 300 mg/m² 350 mg/m²0,25 6,4 ml (62,5 mg) 7,6 ml (76 mg) 8,8 ml (88 mg)0,50 12,6 ml (126 mg) 15,0 ml (150 mg) 17,6 ml (176 mg)0,75 18,8 ml (188 mg) 22,6 ml (226 mg) 26,4 ml (262,5 mg)1,00 25,0 ml (250 mg) 30,0 ml (300 mg) 35,0 ml (350 mg)1,25 31,4 ml (312,5 mg) 37,6 ml (376 mg) 43,8 ml (438 mg)1,50 37,6 ml (376 mg) 45,0 ml (450 mg) 52,6 ml (526 mg)

*die Konzentration der Suspension beträgt 10 mg/ml bei einer Beimengung von 9,4 ml Flüssigkeit†unter Umständen sind die Volumina und/oder Dosen angepasst worden, um die empfohleneendgültige Dosierung und das Dosisvolumen zu gewährleisten.

Die Körperoberfläche kann mit folgender Formel berechnet werden:

BSA (m2 ) = √ (Körpergröße (cm) x Körpergewicht (kg)/3 600)

Um das zu verabreichende Volumen (in ml) für dazwischenliegende Körperoberflächen zu berechnen,sollte die Körperoberfläche mit dem Faktor 25 bei einer Dosierung von 250 mg/m², 30 bei einer von300 mg/m² und 35 bei 350 mg/m² multipliziert werden.

Entnehmen Sie weitere Angaben zum Zubereiten der Dosierungen in Abschnitt 'Art der Anwendung“weiter unten und in Abschnitt 6.6.

Pharmakokinetische Daten weisen darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassungnotwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Derzeit liegen keine Daten für diese Patientengruppe vor, so dass keine besonderen Empfehlungen zur

Dosierung gemacht werden können. Da die Ausscheidung von Ritonavir über die Nierevernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine verringerte Gesamt-

Clearance zu erwarten.

Da Ritonavir stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse signifikant entfernt wird.

Ritonavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. Die pharmakokinetischen

Daten deuten darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Leberfunktionsstörung nicht notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2). Ritonavir darf bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Norvir bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht untersucht. Diederzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, aber es können keine

Dosierungsempfehlungen abgeleitet werden.

Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird oral eingenommen, indem manes über eine breiige Nahrung (Apfelbrei oder Vanillepudding) streut oder es mit Flüssigkeit (Wasser,

Schokomilch oder Säuglingsmilchnahrung) mischt. Details zur Zubereitung und Verabreichung des

Norvir Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen siehe Abschnitt 6.6. Jegliche

Beimischungen außerhalb der Empfehlungen liegen in der Verantwortung des Gesundheitspersonalsoder der Anwender.

Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte zusammen mit Nahrungeingenommen werden. Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen hat einenbitteren Nachgeschmack, welcher durch sofortigen Verzehr von Erdnussbutter, Nussnougatcreme oder

Sirup, wie z. B. Johannisbeersirup, nach der Einnahme des Arzneimittels abgemildert werden kann.

Die verschriebene Dosis von Norvir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kann,nachdem sie mit Wasser vermengt wurde (wie in Abschnitt 6.6 beschrieben), über eine Magensondeverabreicht werden. Bitte befolgen Sie die Anleitung zur Verabreichung des Arzneimittels über eine

Magensonde.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren lesen

Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitorenden Abschnitt 'Gegenanzeigen“.

Bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung darf Ritonavir nicht zur Verbesserung der

Pharmakokinetik oder als antiretrovirales Arzneimittel verordnet werden.

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Ritonavir ein potentieller Inhibitor der

CYP3A- und CYP2D6-vermittelten Biotransformation ist. Folgende Arzneimittel sind beigleichzeitiger Einnahme mit Ritonavir, soweit nicht anders angegeben, kontraindiziert. Die

Kontraindikation basiert hauptsächlich auf dem Potential von Ritonavir, den Metabolismus einesgleichzeitig eingenommenen Arzneimittels zu inhibieren, da dies zu einer Erhöhung der Expositiondes gleichzeitig eingenommenen Arzneimittels und des Risikos einer klinisch signifikantenunerwünschten Wirkung führen kann.

Der enzymmodulierende Effekt von Ritonavir kann dosisabhängig sein. Für einige Arzneimittelkönnen die Gegenanzeigen bei Anwendung von Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales

Arzneimittel von größerer Bedeutung sein als bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik (z. B. Rifabutin, Voriconazol).

Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb Rationaleder Klasse

Erhöhte oder erniedrigte Spiegel der Begleitmedikationα1-Adrenorezeptor- Alfuzosin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Antagonist Alfuzosin, die zu schwerer Hypotonieführen können (siehe Abschnitt 4.5).

Analgetika Pethidin, Propoxyphen Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Norpethidin und Propoxyphen. Dadurchwird das Risiko einer schweren

Atemdepression oder von hämatologischen

Abweichungen oder anderer schwerer

Nebenwirkungen durch diese Arzneimittelerhöht.

Antianginöse Ranolazin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Arzneimittel Ranolazin. Dadurch kann das Risikoschwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionen erhöht sein(siehe Abschnitt 4.5).

Arzneimittel gegen Neratinib Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Krebserkrankungen Neratinib. Dadurch kann das Risikoschwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktioneneinschließlich einer Hepatotoxizität erhöhtsein (siehe Abschnitt 4.5).

Venetoclax Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Venetoclax. Bei der Dosisinitiierung undwährend der Dosis-Titrationsphaseerhöhtes Risiko für die Entwicklung eines

Tumorlysesyndroms (siehe Abschnitt 4.5).

Antiarrhythmika Amiodaron, Bepridil, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Dronedaron, Encainid, Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Flecainid, Propafenon, Encainid, Flecainid, Propafenon, Chinidin.

Chinidin Dadurch wird das Risiko von Arrhythmienoder anderen schweren Nebenwirkungendurch diese Arzneimittel erhöht.

Antibiotika Fusidinsäure Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Fusidinsäure und Ritonavir.

Antimykotika Voriconazol Gleichzeitige Einnahme von Ritonavir(400 mg zweimal täglich und mehr) und

Voriconazol ist kontraindiziert aufgrundder Erniedrigung der

Plasmakonzentrationen von Voriconazolund möglichen Verlustes der Wirkung(siehe Abschnitt 4.5).

Arzneimittel gegen Gicht Colchicin Mögliche schwerwiegende und/oderlebensbedrohliche Nebenwirkungen bei

Patienten mit eingeschränkter Nieren-und/oder Leberfunktion (siehe Abschnitte4.4 und 4.5).

Antihistaminika Astemizol, Terfenadin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Astemizol und Terfenadin. Dadurch wirddas Risiko schwerer Arrhythmien durchdiese Arzneimittel erhöht.

Antituberkulotika Rifabutin Die gleichzeitige Anwendung von

Ritonavir (500 mg zweimal täglich) alsantiretrovirales Arzneimittel und Rifabutinist kontraindiziert wegen erhöhter

Serumkonzentrationen von Rifabutin unddes Risikos von Nebenwirkungen,einschließlich Uveitis (siehe

Abschnitt 4.4).

Dosierungsempfehlungen für die

Anwendung von Ritonavir zur

Verbesserung der Pharmakokinetik und

Rifabutin siehe Abschnitt 4.5.

Antipsychotika/ Lurasidon Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Neuroleptika Lurasidon. Dadurch kann das Risikoschwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionen erhöht sein(siehe Abschnitt 4.5).

Clozapin, Pimozid Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Clozapin und Pimozid. Dadurch wird das

Risiko schwerer hämatologischer

Abweichungen oder anderer schwerer

Nebenwirkungen durch diese Arzneimittelerhöht.

Quetiapin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Quetiapin können zu Bewusstlosigkeitführen. Die gleichzeitige Anwendung von

Quetiapin ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.5).

Ergotamine Dihydroergotamin, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Ergonovin, Ergotamin, Ergotaminen führen zu akuter

Methylergonovin Ergotoxizität, gekennzeichnet durchperiphere Vasospasmen und Ischämie.

GI- Cisaprid Erhöhte Plasmakonzentrationen vonmotilitätsmodifizierende Cisaprid. Dadurch wird das Risiko

Pharmaka schwerer Arrhythmien durch dieses

Arzneimittel erhöht.

Lipidmodifizierende

Arzneimittel

HMG-CoA- Lovastatin, Simvastatin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Reduktasehemmer Lovastatin und Simvastatin. Dadurch wirddas Risiko von Myopathien einschließlich

Rhabdomyolyse erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Inhibitor des Lomitapid Erhöhte Plasmakonzentrationen vonmikrosomalen Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5).

Triglycerid-

Transferproteins (MTP)

PDE5-Hemmer Avanafil Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Avanafil (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Sildenafil Kontraindiziert, wenn es nur zur

Behandlung der pulmonalen arteriellen

Hypertonie (PAH) angewendet werdensoll.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Sildenafil. Dadurch erhöhtes Risiko für

Sildenafil-assoziierte Nebenwirkungen(einschließlich Hypotonie und Synkope).

Zur gleichzeitigen Anwendung von

Sildenafil bei Patienten mit erektiler

Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Vardenafil Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Vardenafil (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Sedativa/Schlafmittel Clorazepat, Diazepam, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Estazolam, Flurazepam, Clorazepat, Diazepam, Estazolam,oral angewendetes Flurazepam, oral angewendetem

Midazolam und Triazolam Midazolam und Triazolam. Dadurch wirddas Risiko einer starken Sedierung undeiner Atemdepression durch diese

Arzneimittel erhöht. (Besondere Vorsichtbei parenteral verabreichtem Midazolam,siehe Abschnitt 4.5.)

Erniedrigte Ritonavir-Spiegel

Pflanzliche Johanniskraut Pflanzliche Zubereitungen, die

Zubereitungen Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten, aufgrund des Risikoserniedrigter Plasmakonzentrationen undverminderter klinischer Wirksamkeit von

Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Ritonaviroder eine andere antiretrovirale Therapie einnehmen, können weiterhin an Infektionen und anderen

Krankheiten, die mit der HIV-Infektion in Verbindung stehen, erkranken.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik und anderer

Proteaseinhibitoren müssen die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der jeweiligen

Fachinformation dieser Proteaseinhibitoren beachtet werden.

Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Patienten mit chronischer Diarrhoe oder Malabsorption

Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige

Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit(aufgrund der verminderten Compliance) von Ritonavir oder anderen gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes, anhaltendes

Erbrechen und/oder starker, anhaltender Durchfall können auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Esist daher bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zukontrollieren.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatomeund Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandeltwurden, vor. Einige Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte derberichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Unterbrechungder Therapie wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, obwohl der

Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer

Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oderabweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogenwerden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer

Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Norvir unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der cART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlungeinzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet.

Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginneinsetzen.

Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung dürfen Ritonavir nicht einnehmen (siehe

Abschnitt 4.2). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere, unerwünschte

Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen

Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser

Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis,zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Anomalien der Leberfunktionund müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine

Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der

Lebererkrankung erwogen werden.

Nierenerkrankungen

Da die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance erwartet (siehe auch

Abschnitt 4.2).

Im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) wurde über

Niereninsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale

Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Medikationsfehler

Besondere Aufmerksamkeit gilt der genauen Berechnung der Dosierung von Norvir, der Befolgungder ärztlichen Anweisung, der Informationen zum Einnehmen und der Dosieranleitung, um das Risikovon Medikationsfehlern und Unterdosierung gering zu halten. Dies ist besonders bei Säuglingen undjüngeren Kindern wichtig.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung

Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Ritonavir eine mäßigeasymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Ritonavireinnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des

Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, diebekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-

Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Norvir mit Vorsicht angewandt werden(siehe Abschnitt 5.1).

Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen müssen in Betracht gezogen werden bei Einnahmevon Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel. Bei Gabe von Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik in der 100-mg- und 200-mg-Dosierung kann nicht vorausgesetzt werden, dass diefolgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ebenfalls zutreffen. Bei gleichzeitiger Einnahmevon Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik und anderer Proteaseinhibitoren müssen diebesonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4) derjeweiligen Proteaseinhibitoren beachtet werden, um zu entscheiden, ob unten genannte Informationenzutreffen.

PDE5-Hemmer

Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung dererektilen Dysfunktion bei Patienten, die Ritonavir erhalten, geboten. Die gleichzeitige Einnahme von

Ritonavir und diesen Arzneimitteln lässt einen wesentlichen Anstieg ihrer Konzentrationen erwartenund könnte zu Nebenwirkungen wie Hypotonie und verlängerter Erektion führen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil mit Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Ritonavir ist bei Patienten mitpulmonaler arterieller Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Die HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3Ametabolisiert. Somit wird wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschließlich Rhabdomyolyse)die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit Simvastatin und Lovastatin nicht empfohlen. Wird Ritonavirzusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, soist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Es wurde über eine

Erhöhung der Rosuvastatinexposition bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir berichtet, obwohl die

Elimination von Rosuvastatin unabhängig von CYP3A ist. Der Mechanismus dieser Wechselwirkungist nicht geklärt, könnte jedoch auf eine Hemmung von Transportern zurückzuführen sein. Bei

Anwendung mit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder in der Dosierung alsantiretrovirales Arzneimittel sollte die kleinstmögliche Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatingegeben werden. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und

Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-

Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Colchicin

Lebensbedrohliche Wechselwirkungen und Wechselwirkungen mit Todesfolge wurden von Patientenberichtet, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir (siehe Abschnitte 4.3 und4.5) behandelt wurden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Digoxin erhalten, Ritonavir verschrieben wird, dabei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der Digoxin-Spiegel zuerwarten ist. Möglicherweise nehmen diese erhöhten Digoxin-Spiegel mit der Zeit ab (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die bereits Digoxin einnehmen, wenn Ritonavir verordnet wird, sollte die Digoxin-

Dosis auf die Hälfte der für die Patienten üblichen Dosis reduziert werden. Die Patienten müssen nach

Beginn der gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir und Digoxin über mehrere Wochen enger alsüblich überwacht werden.

Bei Patienten, die bereits Ritonavir einnehmen, wenn Digoxin verordnet wird, sollte die

Dosiseinstellung von Digoxin vorsichtiger (in mehr Stufen) erfolgen als üblich. Die Digoxin-Spiegelsollten in diesem Zeitraum intensiver als üblich kontrolliert werden; Dosisanpassungen sollten, soweitnotwendig, basierend auf klinischen und elektrokardiographischen Befunden sowie anhand von

Digoxin-Spiegel-Bestimmungen vorgenommen werden.

Ethinylöstradiol

Barriere- oder andere nicht hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer

Anwendung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen angewendet werden, da

Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich die

Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.

Glucocorticoide

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über

CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen einer

Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen, einschließlich Morbus Cushing und

Suppression der Nebennierenfunktion, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Trazodon

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ritonavir Patienten verordnet wird, die Trazodon einnehmen.

Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem

Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und

Synkope wurden in Interaktionsstudien bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendungbeobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Rivaroxaban

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Rivaroxaban wird aufgrund des erhöhten

Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Riociguat-

Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorapaxar

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Vorapaxar-

Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bedaquilin

Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, wasmöglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die

Kombination von Bedaquilin mit Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risikoüberwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Ritonavir mit Vorsichterfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammen und Untersuchungen der

Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Bedaquilin).

Delamanid

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) kanndie Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welches mit einer QTc-Verlängerungassoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanid zusammen mit Ritonavir alsnotwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten Delamanid-

Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Delamanid).

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Das Wechselwirkungsprofil der HIV-Proteaseinhibitoren, die zusammen mit einer geringen Dosis

Ritonavir angewendet werden, ist abhängig von dem jeweils gleichzeitig eingenommenen

Proteaseinhibitor.

Zum Wirk- und Wechselwirkungsmechanismus der Proteaseinhibitoren siehe Abschnitt 4.5.

Siehe auch die Fachinformation der gleichzeitig eingenommenen geboosteten Proteaseinhibitoren.

Saquinavir

Ritonavir-Dosen, die höher als 100 mg zweimal täglich sind, sollten nicht angewendet werden. Höhere

Ritonavir-Dosen zeigten ein verstärktes Auftreten von Nebenwirkungen. Die gleichzeitige Einnahmevon Saquinavir zusammen mit Ritonavir führt, hauptsächlich bei Patienten mit vorbestehenden

Lebererkrankungen, zu schweren Nebenwirkungen, vor allem diabetischer Ketoacidose und

Saquinavir/Ritonavir dürfen nicht zusammen mit Rifampicin angewendet werden, da die Gefahr einerschweren Lebertoxizität (die sich als Erhöhung der Leber-Transaminasen äußert) bei gleichzeitiger

Einnahme der drei Arzneimittel besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Tipranavir

Bei gleichzeitiger Einnahme von Tipranavir zusammen mit 200 mg Ritonavir wurde über das

Auftreten von klinischer Hepatitis und Leberdekompensation berichtet, einschließlich einiger

Todesfälle. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder einer

Hepatitis-C-Begleitinfektion, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität haben.

Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten wegen möglicher Änderungen im

Wirksamkeitsprofil dieser Kombination nicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir in einer höheren

Dosierung als 100 mg zweimal täglich ist nicht untersucht. Die Anwendung einer höheren Ritonavir-

Dosierung führt möglicherweise zu Änderungen des Nebenwirkungsprofils dieser Kombination undwird deshalb nicht empfohlen.

Atazanavir

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit Ritonavir in einer höheren Dosierung als100 mg einmal täglich ist nicht untersucht. Die Anwendung einer höheren Ritonavir-Dosierung führtmöglicherweise zu Änderungen des Nebenwirkungsprofils von Atazanavir (Herzerkrankungen,

Hyperbilirubinämie) und wird deshalb nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir zusammen mit

Ritonavir gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, kann eine Dosiserhöhung von Ritonavir bis200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen ist eine enge klinische

Überwachung zu gewährleisten. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Atazanavir.

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder in der Dosierung als antiretrovirales

Arzneimittel

Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf und hemmtmöglicherweise die Oxidation in der folgenden Reihenfolge: CYP3A4 > CYP2D6. Die gleichzeitige

Anwendung von Ritonavir und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert werden, kann die

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und in der Folge die therapeutischen bzw.unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern. Bei bestimmten Arzneimitteln (z. B.

Alprazolam) kann der inhibitorische Effekt von Ritonavir auf CYP3A4 mit der Zeit nachlassen.

Ritonavir weist auch eine hohe Affinität zum P-Glycoprotein auf und hemmt möglicherweise diesen

Transporter. Der inhibitorische Effekt von Ritonavir (mit oder ohne andere Proteaseinhibitoren) aufdie P-gp-Aktivität kann mit der Zeit nachlassen (z. B. Digoxin und Fexofenadin - siehe Tabelle unten'Auswirkungen von Ritonavir auf nicht antiretrovirale, gemeinsam angewendete Arzneimittel“).

Ritonavir induziert möglicherweise auch die Glucuronidierung und Oxidation durch CYP1A2,

CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Dadurch kann die Biotransformation einiger Arzneimittel, die überdiese Enzyme metabolisiert werden, erhöht werden. Daraus kann sich eine erniedrigte systemische

Verfügbarkeit ergeben, die eine abgeschwächte oder verkürzte Wirksamkeit nach sich zieht.

Wichtige Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Einnahme von Ritonavir zur

Verbesserung der Pharmakokinetik sind auch in den Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten

Proteaseinhibitoren aufgeführt.

Arzneimittel, die die Ritonavir-Spiegel beeinflussen

Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen,die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, reduziert sein. Dies ist bedingt durch die

Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen,die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patientbereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich,die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von

Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der

Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskrautandauern (siehe Abschnitt 4.3).

Die Serumspiegel von Ritonavir können durch bestimmte gleichzeitig angewendete Arzneimittelbeeinflusst werden (z. B. Delavirdin, Efavirenz, Phenytoin und Rifampicin). Diese Wechselwirkungensind in der Tabelle unten vermerkt.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Ritonavir beeinflusst werden

Interaktionen zwischen Ritonavir und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Arzneimitteln, diekeine Proteaseinhibitoren sind, und anderen, nicht antiretroviralen Arzneimitteln werden in der

Tabelle unten aufgeführt. Diese Liste ist nicht als abschließend oder umfassend anzusehen. Es solltendie jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogen werden.

Arzneimittelwechselwirkungen - Ritonavir mit Proteaseinhibitoren

Gleichzeitig Dosierung des Dosierung von Untersuchtes AUC Cminangewendetes gleichzeitig Norvir (mg) Arzneimittel

Arzneimittel angewendeten

Arzneimittels (mg)

Amprenavir 600 q12h 100 q12h Amprenavir1 ↑ 64 % ↑ 5fach

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Amprenavir infolge der CYP3A4-

Hemmung. In klinischen Studien konnten die Sicherheit und Wirksamkeit von600 mg Amprenavir zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglichnachgewiesen werden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu

Amprenavir.

Atazanavir 300 q24h 100 q24h Atazanavir ↑ 86 % ↑ 11fach

Atazanavir2 ↑ 2fach ↑ 3 - 7fach

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Atazanavir infolge der CYP3A4-

Hemmung. In klinischen Studien konnten die Sicherheit und Wirksamkeit von300 mg Atazanavir einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich beivorbehandelten Patienten nachgewiesen werden. Für weitere Informationen siehedie Fachinformation zu Atazanavir.

Darunavir 600, einfach 100 q12h Darunavir ↑ 14fach

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Darunavir infolge der CYP3A4-Hemmung.

Darunavir muss zusammen mit Ritonavir eingenommen werden, um dietherapeutische Wirksamkeit sicherzustellen. Höhere Ritonavir-Dosen als 100 mgzweimal täglich zusammen mit Darunavir wurden nicht untersucht. Für weitere

Informationen siehe die Fachinformation zu Darunavir.

Fosamprenavir 700 q12h 100 q12h Amprenavir ↑ 2,4fach ↑ 11fach

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Amprenavir (von Fosamprenavir) infolgeder CYP3A4-Hemmung. Zur Gewährleistung der therapeutischen Wirksamkeitmuss Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. In klinischen

Studien konnten die Sicherheit und Wirksamkeit von 700 mg Fosamprenavirzweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich nachgewiesen werden.

Höhere Ritonavir-Dosen als 100 mg zweimal täglich zusammen mit

Fosamprenavir wurden nicht untersucht. Für weitere Informationen siehe die

Fachinformation zu Fosamprenavir.

Indinavir 800 q12h 100 q12h Indinavir3 ↑ 178 % ND

Ritonavir ↑ 72 % ND400 q12h 400 q12h Indinavir3 ↔ ↑ 4fach

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Indinavir infolge der CYP3A4-Hemmung.

Geeignete Dosierungen für diese Kombination hinsichtlich Wirksamkeit und

Sicherheit wurden nicht untersucht. Ein minimaler Nutzen der Ritonavir-vermittelten Verbesserung der Pharmakokinetik wird mit Dosierungen höher als100 mg zweimal täglich erreicht. Das Risiko einer Nephrolithiasis kann sich bei

Gabe einer Dosis von Ritonavir (100 mg zweimal täglich) zusammen mit Indinavir(800 mg zweimal täglich) erhöhen.

Nelfinavir 1 250 q12h 100 q12h Nelfinavir ↑ 20 bis ND39 %750, einfach 500 q12h Nelfinavir ↑ 152 % ND

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Nelfinavir infolge der CYP3A4-Hemmung.

Geeignete Dosierungen für diese Kombination hinsichtlich Wirksamkeit und

Sicherheit wurden nicht untersucht. Ein minimaler Nutzen der Ritonavir-vermittelten Verbesserung der Pharmakokinetik wird mit Dosierungen höher als100 mg zweimal täglich erreicht.

Saquinavir 1 000 q12h 100 q12h Saquinavir4 ↑ 15fach ↑ 5fach

Ritonavir ↔ ↔400 q12h 400 q12h Saquinavir4 ↑ 17fach ND

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Saquinavir infolge der CYP3A4-Hemmung.

Saquinavir darf nur in Kombination mit Ritonavir verabreicht werden. Mit der

Kombination Ritonavir 100 mg zweimal täglich zusammen mit Saquinavir1 000 mg zweimal täglich werden über einen Zeitraum von 24 Stunden

Saquinavirspiegel erreicht, die gleich oder höher sind als die, die mit Saquinavir1 200 mg dreimal täglich ohne Ritonavir erreicht werden.

In einer klinischen Studie, die die Wechselwirkungen von 600 mg Rifampicineinmal täglich und 1 000 mg Saquinavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich angesunden Probanden untersuchte, wurden schwere Leberzellschädigungen mit

Transaminasenerhöhungen um mehr als das 20fache gegenüber den oberen

Normwerten 1 bis 5 Tage nach der gemeinsamen Einnahme beobachtet. Auf Grunddes Risikos einer schweren Lebertoxizität dürfen Saquinavir/Ritonavir nichtzusammen mit Rifampicin angewendet werden.

Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Saquinavir.

Tipranavir 500 q12h 200 q12h Tipranavir ↑ 11fach ↑ 29fach

Ritonavir ↓ 40 % ND

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Tipranavir infolge der CYP3A-Hemmung.

Tipranavir muss zusammen mit einer niedrigen Dosis Ritonavir angewendetwerden, um die therapeutische Wirkung sicherzustellen. Ritonavir-Dosen kleinerals 200 mg zweimal täglich dürfen nicht zusammen mit Tipranavir verabreichtwerden, da sie möglicherweise die Wirksamkeit dieser Kombination verändern.

Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Tipranavir.

ND: nicht untersucht1. Basierend auf einer Vergleichsstudie mit Amprenavir 1 200 mg zweimal täglich.2. Basierend auf einer Vergleichsstudie mit Atazanavir 400 mg einmal täglich.3. Basierend auf einer Vergleichsstudie mit Indinavir 800 mg dreimal täglich.4. Basierend auf einer Vergleichsstudie mit Saquinavir 600 mg dreimal täglich.

Arzneimittelwechselwirkungen - Ritonavir mit antiretroviralen Arzneimitteln - anderen als

Proteaseinhibitoren

Gleichzeitig Dosierung des Dosierung von Untersuchtes AUC Cminangewendetes gleichzeitig Norvir (mg) Arzneimittel

Arzneimittel angewendeten

Arzneimittels (mg)

Didanosin 200 q12h 600 q12h 2h Didanosin ↓ 13 % ↔später

Da Ritonavir zusammen mit einer Mahlzeit, Didanosin dagegen nüchterneingenommen werden soll, sollten zwischen den Einnahmen der beiden

Arzneimittel zweieinhalb Stunden liegen. Eine Änderung der Dosierung ist nichtnotwendig.

Delavirdin 400 q8h 600 q12h Delavirdin1 ↔ ↔

Ritonavir ↑ 50 % ↑ 75 %

Basierend auf dem Vergleich mit historischen Daten schien die Pharmakokinetikvon Delavirdin Ritonavir nicht zu beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Delavirdin soll eine Dosisreduktion von Ritonavir erwogen werden.

Efavirenz 600 q24h 500 q12h Efavirenz ↑ 21 %

Ritonavir ↑ 17 %

Eine höhere Nebenwirkungsrate (z. B. Schwindel, Übelkeit, Parästhesien) undabweichende Laborwerte (erhöhte Leberenzyme) konnten bei gleichzeitiger Gabevon Efavirenz mit Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel beobachtet werden.

Maraviroc 100 q12h 100 q12h Maraviroc ↑ 161 % ↑ 28 %

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Maraviroc infolge der CYP3A-Hemmung.

Maraviroc kann zusammen mit Ritonavir eingenommen werden, um die

Maraviroc-Exposition zu erhöhen. Für weitere Informationen siehe die

Fachinformation zu Maraviroc.

Nevirapin 200 q12h 600 q12h Nevirapin ↔ ↔

Ritonavir ↔ ↔

Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir zusammen mit Nevirapin führt weder bei

Nevirapin noch bei Ritonavir zu klinisch relevanten Veränderungen der

Pharmakokinetik.

Raltegravir 400 einfach 100 q12h Raltegravir ↓ 16 % ↓ 1 %

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Raltegravir resultiert in einergeringfügigen Abnahme der Raltegravir-Spiegel.

Zidovudin 200 q8h 300 q6h Zidovudin ↓ 25 % ND

Ritonavir induziert möglicherweise die Glucuronidierung von Zidovudin. Diesäußert sich in einer leichten Erniedrigung der Zidovudinspiegel. Eine

Dosierungsänderung ist nicht notwendig.

ND: nicht untersucht1. Basierend auf einer Vergleichsstudie.

Auswirkungen von Ritonavir auf nicht antiretrovirale, gemeinsam angewendete Arzneimittel

Gleichzeitig Dosierung des Dosierung Auswirkung auf Auswirkung aufangewendetes gleichzeitig von Norvir die AUC des die Cmax des

Arzneimittel angewendeten (mg) gleichzeitig gleichzeitig

Arzneimittels (mg) angewendeten angewendeten

Arzneimittels Arzneimittels

Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonist

Alfuzosin Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Alfuzosin erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Amphetamin-Derivate

Amphetamin Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel inhibiertwahrscheinlich CYP2D6 und in Folge davon erhöht sich die Konzentration von

Amphetamin und seinen Derivaten. Es wird eine sorgfältige Überwachung dertherapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen empfohlen beigleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel zusammen mit Ritonavir in einerantiretroviralen Dosierung (siehe Abschnitt 4.4).

Analgetika

Buprenorphin 16 q24h 100 q12h ↑ 57 % ↑ 77 %

Norbuprenorphin ↑ 33 % ↑ 108 %

Glucuronid- ↔ ↔

Metaboliten

Der Anstieg der Plasmaspiegel von Buprenorphin und seines aktiven Metabolitenführte bei einer Gruppe von opioid-toleranten Patienten nicht zu klinischsignifikanten pharmakodynamischen Veränderungen. Deshalb ist eine

Dosisanpassung von Buprenorphin oder Ritonavir bei gemeinsamer Anwendungmöglicherweise nicht notwendig. Bei Einnahme von Ritonavir in Kombinationmit anderen Proteaseinhibitoren und Buprenorphin sollten weitere Informationenzur Dosierung der jeweiligen Fachinformation der gemeinsam angewendeten

Proteaseinhibitoren entnommen werden.

Pethidin, Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentration von

Propoxyphen Norpethidin und Propoxyphen erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Fentanyl Ritonavir in der Dosierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder alsantiretrovirales Arzneimittel inhibiert CYP3A4 und als Folge davon wird eine

Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Fentanyl erwartet. Eine sorgfältige

Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen(einschließlich Atemdepression) bei gleichzeitiger Gabe von Fentanyl zusammenmit Ritonavir wird empfohlen.

Methadon1 5, einfache Dosis 500 q12h ↓ 36 % ↓ 38 %

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales

Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik kann eine

Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden aufgrund der Induktion der

Glucuronidierung. In Abhängigkeit von der klinischen Reaktion des Patientenauf die Methadon-Therapie muss eine Dosisanpassung in Betracht gezogenwerden.

Morphin Aufgrund der Induktion der Glucuronidierung können die Morphinspiegelerniedrigt werden bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir in der Dosierung alsantiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik.

Antianginöse Arzneimittel

Ranolazin Es ist zu erwarten, dass sich die Serumkonzentrationen von Ranolazin aufgrund der

CYP3A-Inhibition durch Ritonavir erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit

Ranolazin ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Antiarrhythmika

Amiodaron, Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Bepridil, Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Encainid, Flecainid, Propafenon und Chinidin

Dronedaron, erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Encainid,

Flecainid,

Propafenon,

Digoxin 0,5, einfache i. v.- 300 q12h, 3 ↑ 86 % ND

Dosis Tage0,4, einfache orale 200 q12h, 13 ↑ 22 % 

Dosis Tage

Diese Wechselwirkung könnte auf der Veränderung des P-Glykoprotein-vermittelten Digoxin-Efflux durch Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales

Arzneimittel oder der Verbesserung der Pharmakokinetik beruhen. Der Anstieg der

Digoxin-Spiegel bei mit Ritonavir behandelten Patienten kann sich mit der Zeit,nach erfolgter Induktion, abschwächen (siehe Abschnitt 4.4).

Antiasthmatika

Theophyllin1 3 mg/kg q8h 500 q12h ↓ 43 % ↓ 32 %

Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir kann eine erhöhte Dosis von Theophyllinaufgrund der Induktion von CYP1A2 erforderlich sein.

Arzneimittel gegen Krebserkrankungen und Kinaseinhibitoren

Afatinib 20 mg, einfache 200 q12h/1h ↑ 48 % ↑ 39 %

Dosis vorher40 mg, einfache 200 q12h/ ↑ 19 % ↑ 4 %

Dosis zusammeneingenommen40 mg, einfache 200 q12h/6h ↑ 11 % ↑ 5 %

Dosis danach

Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund des

Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) und der akuten P-gp-Inhibition durch

Ritonavir. Das Ausmaß der Erhöhung von AUC und Cmax ist abhängig vomzeitlichen Abstand der Ritonavir-Einnahme. Vorsicht ist geboten bei der

Einnahme von Afatinib zusammen mit Norvir (siehe Fachinformation Afatinib).

Patienten sind auf Afatinib-assoziierte Nebenwirkungen hin zu überwachen.

Abemaciclib Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der CYP3A-Inhibitiondurch Ritonavir erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib und Norvir sollte vermiedenwerden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung als unvermeidbar angesehen wird,müssen die Empfehlungen zur Dosisanpassung in der Fachinformation zu

Abemaciclib berücksichtigt werden. Patienten sind auf Abemaciclib-assoziierte

Nebenwirkungen hin zu überwachen.

Apalutamid Apalutamid ist ein mäßiger bis starker CYP3A4-Induktor. Dies kann zu einerverringerten Ritonavir-Exposition und einem möglichen Verlust desvirologischen Ansprechens führen. Darüber hinaus können erhöhte

Plasmakonzentrationen von Apalutamid zu schwerwiegenden Nebenwirkungeneinschließlich Krampfanfällen führen, wenn Apalutamid gleichzeitig mit Norvirangewendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Apalutamid wird nichtempfohlen.

Ceritinib Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A-und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Vorsicht ist geboten bei der Einnahmevon Ceritinib zusammen mit Norvir. Empfehlungen zur Dosisanpassung siehe

Fachinformation zu Ceritinib. Patienten sind auf Ceritinib-assoziierte

Nebenwirkungen hin zu überwachen.

Dasatinib, Die Serumkonzentrationen können bei gleichzeitiger Einnahme mit Ritonavir

Nilotinib, ansteigen und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen

Vincristin, erhöhen.

Vinblastin

Encorafenib Wenn Encorafenib gleichzeitig mit Ritonavir angewendet wird, sindmöglicherweise die Serumkonzentrationen erhöht, wodurch das Risikoschwerwiegender Nebenwirkungen, wie der Verlängerung des QT-Intervalls,erhöht sein kann. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib und Ritonavirsollte vermieden werden. Überwiegt der Nutzen das Risiko und Ritonavir mussangewendet werden, müssen die Patienten sorgfältig auf ihre Sicherheit hinüberwacht werden.

Fostamatinib Die gleichzeitige Anwendung von Fostamatinib mit Ritonavir kann die

Exposition des Fostamatinib-Metaboliten R406 erhöhen, was zu dosisabhängigen

Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität, Neutropenie, Hypertonie oder Diarrhöführt. Bei Auftreten solcher Nebenwirkungen sind die Empfehlungen zur

Dosisreduktion in der Fachinformation von Fostamatinib zu beachten.

Ibrutinib Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Ritonavir kann es zu einem Anstieg der

Serumkonzentration von Ibrutinib und in der Folge zu einem erhöhten Risiko von

Toxizitäten, einschließlich des Risikos eines Tumorlysesyndroms, kommen. Diegleichzeitige Anwendung von Ibrutinib und Ritonavir ist zu vermeiden.

Überwiegt der Nutzen das Risiko und muss Ritonavir angewendet werden, ist die

Ibrutinib-Dosis auf 140 mg zu senken und der Patient engmaschig auf Toxizitätenzu überwachen.

Neratinib Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der CYP3A-Inhibitiondurch Ritonavir erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Norvir und Neratinib ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3), da das Risiko für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche

Reaktionen einschließlich einer Hepatotoxizität erhöht ist.

Venetoclax Erhöhte Plasmakonzentrationen von Venetoclax. Bei der Dosisinitiierung undwährend der Dosis-Titrationsphase erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines

Tumorlysesyndroms (siehe Abschnitt 4.3 und Fachinformation zu Venetoclax).

Bei Patienten, die die Anlaufphase abgeschlossen haben und die auf eine feste

Venetoclax-Tagesdosis eingestellt sind, sollte die Venetoclax-Dosis ummindestens 75 % verringert werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitorenangewendet werden (siehe Dosierungsanleitung der Fachinformation zu

Venetoclax).

Dabigatranetexilat, Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der P-gp-Inhibition

Edoxaban durch Ritonavir erhöht. Eine klinische Überwachung und/oder Dosisreduzierungder direkten oralen Antikoagulantien (DOAC) sollte in Erwägung gezogenwerden, wenn ein DOAC, einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban, dasdurch P-gp transportiert, aber nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird, zusammenmit Ritonavir verabreicht wird.

Rivaroxaban 10, einfache 600 q12h ↑ 153 % ↑ 55 %

Dosis

Die Inhibition von CYP3A und P-gp führt zu erhöhten Plasmaspiegeln undpharmakodynamischen Effekten von Rivaroxaban, die ein erhöhtes

Blutungsrisiko verursachen können. Aus diesem Grund wird die Anwendung von

Ritonavir bei Patienten, die Rivaroxaban einnehmen, nicht empfohlen.

Vorapaxar Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A-

Inhibition durch Ritonavir. Die gleichzeitige Anwendung von Vorapaxarzusammen mit Norvir sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 und die

Fachinformation zu Vorapaxar).

Warfarin 5, einfache Dosis 400 q12h

S-Warfarin ↑ 9 % ↓ 9 %

R-Warfarin ↓ 33 % ↔

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir führt die Induktion von CYP1A2 und

CYP2C9 zu einer Erniedrigung der R-Warfarin-Spiegel, während nur geringfügige

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin beobachtet wurden.

Erniedrigte R-Warfarin-Spiegel können zu einer Abschwächung der

Antikoagulation führen. Deshalb wird die Überwachung der

Antikoagulationsparameter bei gleichzeitiger Einnahme von Warfarin zusammenmit Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder zur

Verbesserung der Pharmakokinetik empfohlen.

Antikonvulsiva

Carbamazepin Ritonavir in der Dosierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder alsantiretrovirales Arzneimittel inhibiert CYP3A4 und als Folge davon wird eine

Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Carbamazepin erwartet. Eine sorgfältige

Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen beigleichzeitiger Gabe von Carbamazepin zusammen mit Ritonavir wird empfohlen.

Divalproex, Ritonavir in der Dosierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder als

Lamotrigin, antiretrovirales Arzneimittel induziert die Oxidation durch CYP2C9 und die

Phenytoin Glucuronidierung. Als Folge wird eine Erniedrigung der Plasmakonzentrationendieser Antikonvulsiva erwartet. Eine sorgfältige Überwachung der Serumspiegeloder der therapeutischen Wirksamkeit bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittelzusammen mit Ritonavir wird empfohlen. Phenytoin kann die Serumspiegel von

Ritonavir erniedrigen.

Antidepressiva

Amitriptylin, Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel inhibiert

Fluoxetin, wahrscheinlich CYP2D6, und infolgedessen wird eine Erhöhung der

Imipramin, Konzentrationen von Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Fluoxetin, Paroxetin

Nortriptylin, oder Sertralin erwartet. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen

Paroxetin, Sertralin Wirksamkeit und der Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittelzusammen mit Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel wirdempfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Desipramin 100, einfache 500 q12h ↑ 145 % ↑ 22 %orale Dosierung

Die AUC und die Cmax des 2-Hydroxy-Metaboliten werden um 15 % bzw. 67 %erniedrigt. Eine Dosisreduzierung von Desipramin bei gleichzeitiger Gabe von

Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel wird empfohlen.

Trazodon 50, einfache 200 q12h ↑ 2,4fach ↑ 34 %

Dosis

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales

Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik wurde ein Anstieg der

Häufigkeit der durch Trazodon bedingten Nebenwirkungen festgestellt. Wenn

Trazodon gemeinsam mit Ritonavir eingenommen wird, sollte die Kombinationmit Vorsicht angewendet werden, das heißt Trazodon sollte mit der niedrigsten

Dosierung begonnen und sowohl das klinische Ansprechen als auch die

Verträglichkeit dabei überwacht werden.

Arzneimittel gegen Gicht

Colchicin Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wird ein Ansteigen der Colchicin-

Konzentrationen erwartet.

Lebensbedrohliche Wechselwirkungen und Wechselwirkungen mit Todesfolgewurden von Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktionberichtet, die mit Colchicin und Ritonavir (CYP3A4- und P-gp-Inhibition)behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Für weitere Informationen siehedie Fachinformation zu Colchicin.

Antihistaminika

Astemizol, Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Terfenadin Astemizol und Terfenadin erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Fexofenadin Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserungder Pharmakokinetik kann den P-Glykoprotein-vermittelten Efflux modifizierenund die Fexofenadin-Konzentration steigern. Die erhöhten Fexofenadin-Spiegelkönnen sich nach erfolgter Induktion mit der Zeit abschwächen.

Loratadin Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder in der Dosierung alsantiretrovirales Arzneimittel hemmt CYP3A, und infolgedessen wird eine

Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Loratadin erwartet. Eine sorgfältige

Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen beigleichzeitiger Gabe von Loratadin zusammen mit Ritonavir wird empfohlen.

Antiinfektiva

Fusidinsäure Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen sowohl von

Fusidinsäure als auch von Ritonavir erhöhen und ist deshalb kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin1 150 täglich 500 q12h ↑ 4fach ↑ 2,5fach25-O-desacetyl- ↑ 38fach ↑ 16fach

Rifabutin-

Metabolit

Aufgrund des starken Anstiegs der AUC von Rifabutin ist die gleichzeitige

Einnahme von Rifabutin zusammen mit Ritonavir in der Dosierung alsantiretrovirales Arzneimittel kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Reduktionder Rifabutin-Dosierung auf 150 mg dreimal pro Woche kann für bestimmte

Proteaseinhibitoren bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik indiziert sein. Bei gleichzeitiger Anwendung eines

Proteaseinhibitors sollten spezielle Empfehlungen der jeweiligen Fachinformationentnommen werden. Bei der Behandlung von Tuberkulose bei HIV-Patientensollten die offiziellen Leitlinien in Betracht gezogen werden.

Rifampicin Rifampicin induziert möglicherweise die Metabolisierung von Ritonavir. Diewenigen verfügbaren Daten weisen jedoch darauf hin, dass bei Anwendung von

Rifampicin zusammen mit hohen Dosen von Ritonavir (600 mg zweimal täglich)die zusätzlich induzierende Wirkung von Rifampicin (neben der induzierenden

Wirkung von Ritonavir selbst) gering ist und möglicherweise keine klinischrelevanten Auswirkungen auf den Ritonavir-Spiegel in der Therapie mit hohen

Ritonavir-Dosen hat. Der Einfluss von Ritonavir auf Rifampicin ist nicht bekannt.

Voriconazol 200 q12h 400 q12h ↓ 82 % ↓ 66 %200 q12h 100 q12h ↓ 39 % ↓ 24 %

Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales

Arzneimittel und Voriconazol ist wegen der Erniedrigung der Voriconazol-

Konzentrationen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gemeinsame Gabevon Voriconazol und Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik solltevermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt die

Anwendung von Voriconazol.

Atovaquon Ritonavir in der Dosierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder alsantiretrovirales Arzneimittel induziert die Glucuronidierung und als Folge dessenwird eine Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Atovaquon erwartet. Einesorgfältige Überwachung der Serumspiegel oder der therapeutischen Wirksamkeitbei gleichzeitiger Gabe von Atovaquon zusammen mit Ritonavir wird empfohlen.

Bedaquilin Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir alleine. In einer Interaktionsstudiemit einer Einmalgabe von Bedaquilin und einer Mehrfachgabe von

Lopinavir/Ritonavir war die Bedaquilin-AUC um 22 % erhöht. Dieser Anstiegwird wahrscheinlich durch Ritonavir verursacht und ein deutlicherer Effekt wirdmöglicherweise während einer längeren kombinierten Anwendung beobachtet.

Aufgrund des Risikos von Nebenwirkungen, die mit Bedaquilin in Zusammenhangstehen, sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Falls der Nutzendas Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilinzusammen mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von

Elektrokardiogrammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen(siehe Abschnitt 4.4 und die Fachinformation zu Bedaquilin).

Clarithromycin 500 q12h 200 q8h ↑ 77 % ↑ 31 %14-OH-

Clarithromycin- ↓ 100 % ↓ 99 %

Metabolit

Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist bei Patientenmit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich. Clarithromycin-

Dosierungen, die mehr als 1 g pro Tag betragen, dürfen nicht zusammen mit

Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserungder Pharmakokinetik verabreicht werden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienzsollte folgende Dosisanpassung berücksichtigt werden: Reduktion der

Clarithromycin-Dosis um 50 % bei einer Kreatininclearance von 30 bis 60 ml/min,

Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 75 % bei einer Kreatininclearance kleinerals 30 ml/min.

Delamanid Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir alleine. In einer Interaktionsstudiemit gesunden Probanden mit 100 mg Delamanid zweimal täglich und 400/100 mg

Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich für 14 Tage, erhöhte sich die Expositiongegenüber dem Delamanid-Metaboliten, DM-6705, um 30 %.

Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung assoziiert mit DM-6705 und fallsdie gleichzeitige Einnahme von Delamanid zusammen mit Ritonavir als notwendigerachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten

Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und die Fachinformationvon Delamanid).

Erythromycin, Ritonavir in der Dosierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder als

Itraconazol antiretrovirales Arzneimittel inhibiert CYP3A4 und als Folge davon wird eine

Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Erythromycin und Itraconazol erwartet.

Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der

Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und Itraconazolzusammen mit Ritonavir wird empfohlen.

Ketoconazol 200 täglich 500 q12h ↑ 3,4fach ↑ 55 %

Ritonavir hemmt den CYP3A-vermittelten Metabolismus von Ketoconazol.

Aufgrund eines erhöhten Auftretens von gastrointestinalen Beschwerden und

Leberstörungen, muss eine Dosisreduzierung von Ketoconazol bei gleichzeitiger

Anwendung von Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oderzur Verbesserung der Pharmakokinetik in Betracht gezogen werden.

Sulfamethoxazol/ 800/160, 500 q12h ↓ 20 %/↑ 20 % ↔

Trimethoprim2 einfache Dosis

Eine Dosierungsänderung von Sulfamethoxazol/Trimethoprim während dergleichzeitigen Ritonavir-Behandlung ist nicht notwendig.

Antipsychotika/Neuroleptika

Clozapin, Pimozid Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Clozapin und Pimozid erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Haloperidol, Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel hemmt wahrscheinlich

Risperidon, CYP2D6, und infolgedessen wird eine Erhöhung der Konzentrationen von

Thioridazin Haloperidol, Risperidon und Thioridazin erwartet. Eine sorgfältige Überwachungder therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabedieser Medikamente zusammen mit Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales

Arzneimittel wird empfohlen.

Lurasidon Es ist zu erwarten, dass sich die Serumkonzentrationen von Lurasidon aufgrundder CYP3A-Inhibition durch Ritonavir erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit

Lurasidon ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Quetiapin Ritonavir inhibiert CYP3A und infolgedessen wird eine Erhöhung der

Plasmakonzentrationen von Quetiapin erwartet. Die gleichzeitige Einnahme von

Norvir und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die in Zusammenhang mit

Quetiapin bestehende Toxizität erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Beta-2-Agonist (langanhaltend)

Salmeterol Ritonavir inhibiert CYP3A4 und infolgedessen wird eine deutliche Erhöhung der

Plasmakonzentrationen von Salmeterol erwartet. Deshalb wird eine gleichzeitige

Anwendung nicht empfohlen.

Kalziumantagonisten

Amlodipin, Ritonavir in der Dosierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder als

Diltiazem, antiretrovirales Arzneimittel inhibiert CYP3A4 und als Folge davon wird eine

Nifedipin Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Kalziumantagonisten erwartet. Einesorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der

Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel zusammen mit

Ritonavir wird empfohlen.

Endothelin-Antagonisten

Bosentan Die gleichzeitige Einnahme von Bosentan und Ritonavir kann möglicherweise diemaximale Bosentan Steady-State-Konzentration (Cmax) und die Blutspiegelkurve(AUC) erhöhen.

Riociguat Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A-und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Die gleichzeitige Anwendung von

Riociguat zusammen mit Norvir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 unddie Fachinformation zu Riociguat).

Ergotamine

Dihydroergotamin, Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Ergonovin, Ergotaminen erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ergotamin,

Methylergonovin

GI-motilitätsmodifizierende Arzneimittel

Cisaprid Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Cisaprid erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen

Glecaprevir/Pibren- Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der P-Glycoprotein-,tasvir BCRP- und OATP1B-Inhibition durch Ritonavir erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Norvir wirdwegen des erhöhten Risikos eines Anstiegs der Alanin-Aminotransferase (ALT)und einer damit assoziierten erhöhten Glecaprevir-Konzentration nichtempfohlen.

HCV-Protease-Inhibitor

Simeprevir 200 qd 100 q12h ↑ 7,2fach ↑ 4,7fach

Aufgrund der CYP3A4-Inhibition erhöht Ritonavir die Plasmakonzentrationenvon Simeprevir. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Simeprevir wirdnicht empfohlen.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Atorvastatin, Bei HMG-CoA-Reduktasehemmern wie Lovastatin und Simvastatin, deren

Fluvastatin, Metabolisierung in hohem Ausmaß von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger

Lovastatin, Anwendung von Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder

Pravastatin, zur Verbesserung der Pharmakokinetik deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen

Rosuvastatin, erwartet. Da erhöhte Konzentrationen von Lovastatin und Simvastatin zu

Simvastatin Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, führen können, ist die Kombinationdieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die

Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmaß von CYP3A abhängig.

Es wurde über eine Erhöhung von Rosuvastatin bei gleichzeitiger Einnahme von

Ritonavir berichtet, obwohl die Elimination von Rosuvastatin unabhängig von

CYP3A ist. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht geklärt, könntejedoch auf eine Hemmung von Transportern zurückzuführen sein. Bei Anwendungmit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder in der Dosierung alsantiretrovirales Arzneimittel sollte die kleinstmögliche Dosis von Atorvastatin oder

Rosuvastatin gegeben werden. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatinhängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nichterwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt,werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Hormonelle Kontrazeptiva

Ethinylöstradiol 50 μg, einfache 500 q12h ↓ 40 % ↓ 32 %

Dosis

Aufgrund der Erniedrigungen der Ethinylöstradiol-Konzentrationen müssen

Barriere- oder andere nicht hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung in

Betracht gezogen werden bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir in der

Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserung der

Pharmakokinetik. Ritonavir kann das Blutungsverhalten ändern und reduziert die

Wirksamkeit östrogenhaltiger Kontrazeptiva (siehe Abschnitt 4.4).

Cyclosporin, Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserung

Tacrolimus, der Pharmakokinetik hemmt CYP3A4, und infolgedessen wird eine Erhöhung der

Everolimus Plasmakonzentrationen von Cyclosporin, Tacrolimus oder Everolimus erwartet.

Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der

Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel zusammen mit

Ritonavir wird empfohlen.

Lipidmodifizierende Arzneimittel

Lomitapid CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Exposition von Lomitapid, wobei starke

Inhibitoren die Exposition um das etwa 27fache erhöhen. Aufgrund der CYP3A-

Hemmung durch Ritonavir wird eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von

Lomitapid erwartet. Die gleichzeitige Anwendung von Norvir und Lomitapid istkontraindiziert (siehe Fachinformation von Lomitapid) (siehe Abschnitt 4.3).

Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE5)

Avanafil 50, einfache Dosis 600 q12h ↑ 13fach ↑ 2,4fach

Die gleichzeitige Einnahme von Avanafil und Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Sildenafil 100, einfache 500 q12h ↑ 11fach ↑ 4fach

Dosis

Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil zur Behandlung der erektilen

Dysfunktion zusammen mit Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales

Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik muss mit Vorsichterfolgen und in keinem Fall darf die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stundenüberschreiten (siehe auch Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Sildenafilzusammen mit Ritonavir ist bei Patienten mit pulmonalem arteriellem

Bluthochdruck kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tadalafil 20, einfache Dosis 200 q12h ↑ 124 % ↔

Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zusammen mit Ritonavir in der

Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserung der

Pharmakokinetik ist mit Vorsicht und mit einer verringerten Dosis von nicht mehrals 10 mg alle 72 Stunden unter verstärkter Überwachung hinsichtlichunerwünschter Ereignisse anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Tadalafil mit Ritonavir bei Patienten mitpulmonaler arterieller Hypertonie siehe die Fachinformation von Tadalafil.

Vardenafil 5, einfache Dosis 600 q12h ↑ 49fach ↑ 13fach

Die gleichzeitige Einnahme von Vardenafil und Ritonavir ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Sedativa/Beruhigungsmittel

Clorazepat, Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Diazepam, Clorazepat, Diazepam, Estazolam und Flurazepam erhöhen und ist deshalb

Estazolam, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Flurazepam, oral Midazolam wird weitgehend von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitigeund parenteral Einnahme von Norvir kann einen erheblichen Konzentrationsanstieg diesesangewendetes Benzodiazepins verursachen. Es wurden keine Interaktionsstudien bei

Midazolam gleichzeitiger Anwendung von Norvir und Benzodiazepinen durchgeführt.

Basierend auf Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren werden signifikant höhere

Midazolam-Plasmakonzentrationen bei oral angewendetem Midazolam erwartet.

Deshalb darf Norvir nicht zusammen mit oralem Midazolam eingenommen werden(siehe Abschnitt 4.3), während Vorsicht bei der gleichzeitigen Anwendung von

Norvir und parenteral verabreichtem Midazolam geboten ist. Die Daten zurgleichzeitigen Anwendung von parenteral verabreichtem Midazolam mit anderen

Proteaseinhibitoren weisen auf einen möglichen 3- bis 4fachen Anstieg der

Midazolam-Plasmaspiegel hin. Falls Norvir gleichzeitig mit parenteralem

Midazolam angewendet wird, sollte dies auf der Intensivstation oder in einerähnlichen Einrichtung vorgenommen werden, um eine enge klinische

Überwachung und, im Falle einer Atemdepression und/oder einer verlängerten

Sedierung, geeignete medizinische Maßnahmen zu gewährleisten. Für Midazolammuss eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, insbesondere dann, wennmehr als eine Dosis Midazolam verabreicht wird.

Triazolam 0,125, einfache 200, 4 Dosen ↑ > 20fach ↑ 87 %

Dosis

Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Triazolam erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pethidin 50, orale einfache 500 q12h ↓ 62 % ↓ 59 %

Dosis

Norpethidin- ↑ 47 % ↑ 87 %

Metabolit

Die Anwendung von Pethidin und Ritonavir ist kontraindiziert wegen des

Konzentrationsanstiegs des Metaboliten Norpethidin, der sowohl eine analgetischeals auch ZNS-stimulierende Wirkung hat. Erhöhte Norpethidin-Konzentrationenerhöhen möglicherweise das Risiko für Störungen des ZNS (z. B. Krampfanfälle),siehe Abschnitt 4.3.

Alprazolam 1, Einfachdosis 200 q12h, 2 Tage ↑ 2,5fach ↔500 q12h, 10 ↓ 12 % ↓ 16 %

Tage

Der Metabolismus von Alprazolam wurde nach Gabe von Ritonavir inhibiert.

Nach 10-tägiger Ritonavir-Einnahme wurde kein inhibitorischer Effekt von

Ritonavir mehr beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Alprazolam zusammen mit

Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserungder Pharmakokinetik ist in den ersten Tagen bis zur Induktion des Alprazolam-

Metabolismus Vorsicht geboten.

Buspiron Ritonavir in der Dosierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder alsantiretrovirales Arzneimittel inhibiert CYP3A und als Folge davon wird eine

Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Buspiron erwartet. Eine sorgfältige

Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen beigleichzeitiger Gabe von Buspiron zusammen mit Ritonavir wird empfohlen.

Schlafmittel

Zolpidem 5 200, 4 Dosen ↑ 28 % ↑ 22 %

Bei sorgfältiger Überwachung auf übermäßige sedative Auswirkungen kann

Zolpidem zusammen mit Ritonavir eingenommen werden.

Rauchentwöhnung

Bupropion 150 100 q12h ↓ 22 % ↓ 21 %150 600 q12h ↓ 66 % ↓ 62 %

Bupropion wird hauptsächlich über CYP2B6 metabolisiert. Es wird erwartet, dasses bei gleichzeitiger Einnahme von Bupropion mit wiederholten Ritonavir-Dosenzu erniedrigten Bupropion-Spiegeln kommt. Man geht davon aus, dass diese

Effekte die Induktion der Bupropion-Metabolisierung widerspiegeln. Dieempfohlene Bupropion-Dosis sollte nicht überschritten werden, da sich gezeigt hat,dass Ritonavir CYP2B6 in vitro inhibiert. Im Gegensatz zur Langzeit-Anwendungvon Ritonavir gab es bei einer kurzzeitigen Gabe mit niedrigen Ritonavir-Dosen(zweimal täglich 200 mg für 2 Tage) keine signifikante Wechselwirkung mit

Bupropion. Das lässt darauf schließen, dass der Abfall der

Bupropionkonzentrationen erst einige Tage nach Beginn der gemeinsamen

Anwendung mit Ritonavir einsetzt.

Steroide

Inhaliertes, Systemische corticosteroide Wirkungen, einschließlich Morbus Cushing undinjizierbares oder Suppression der Nebennierenfunktion (in oben genannter Studie sanken dieintranasales Plasmakortisol-Spiegel um 86 %), wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir

Fluticasonpropionat und Fluticasonpropionat inhalativ oder intranasal anwendeten. Ähnliche Wirkungen, Budesonid, können auch bei anderen Corticosteroiden, die über CYP3A verstoffwechselt

Triamcinolon werden (z. B. Budesonid und Triamcinolon), auftreten. Infolgedessen wird diegleichzeitige Anwendung von Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales

Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik und diesen

Glucocorticoiden nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer

Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen überwiegt (siehe

Abschnitt 4.4). Eine Reduktion der Glucocorticoid-Dosis sollte zusammen miteiner engmaschigen Überwachung auf lokale und systemische Wirkungen odereinem Wechsel auf ein Glucocorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 darstellt(z. B. Beclometason), in Erwägung gezogen werden. Darüber hinaus muss im Falleeines Absetzens der Glucocorticoide die schrittweise Dosisreduktion über einenlängeren Zeitraum durchgeführt werden.

Dexamethason Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder in der Dosierung alsantiretrovirales Arzneimittel hemmt CYP3A, und infolgedessen wird eine

Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dexamethason erwartet. Eine sorgfältige

Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen beigleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel zusammen mit Ritonavir wird empfohlen.

Prednisolon 20 200 q12h ↑ 28 % ↑ 9 %

Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der

Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Prednisolon zusammen mit Ritonavirwird empfohlen. Die AUC des Metaboliten Prednisolon nahm um 37 % bzw. 28 %nach 4 bzw. 14 Tagen zu.

Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie

Levothyroxin Nach Marktzulassung wurden Fälle einer möglichen Wechselwirkung zwischenritonavirhaltigen Produkten und Levothyroxin berichtet. Bei Patienten, die mit

Levothyroxin behandelt werden, sollte mindestens ein Monat nach Beginnund/oder Ende der Therapie mit Ritonavir eine Überwachung der TSH(Thyreoideastimulierendes Hormon)-Werte erfolgen.

ND: nicht untersucht1. Basierend auf einem Parallelgruppenvergleich.2. Sulfamethoxazol wurde zusammen mit Trimethoprim verabreicht.

Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit

Disopyramid, Mexiletin oder Nefazodon eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer

Arzneimittelwechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.

Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte zusätzlich zu den oben genannten Wechselwirkungen die

Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der

Eiweißbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik sind wichtige Informationen zu

Arzneimittelwechselwirkungen in den Fachinformationen der jeweiligen gleichzeitig verabreichten

Proteaseinhibitoren zu finden.

Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptorantagonisten

Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Omeprazol oder Ranitidin) können die

Serumkonzentrationen von gleichzeitig eingenommenen Proteaseinhibitoren erniedrigen. Weitere

Informationen hinsichtlich des Einflusses bei gleichzeitiger Einnahme von säurereduzierenden

Arzneimitteln siehe die Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren.

Basierend auf Interaktionsstudien, die mit Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitoren(Lopinavir/Ritonavir, Atazanavir) durchgeführt wurden, zeigte die gleichzeitige Gabe von Omeprazolund Ranitidin keine signifikante Veränderung in der Wirksamkeit von Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik trotz einer geringfügigen Veränderung in der Exposition (ungefähr 6 - 18 %).

Eine große Anzahl (6 100 Lebendgeburten) schwangerer Frauen war während der Schwangerschaft

Ritonavir ausgesetzt; hiervon waren 2 800 Lebendgeburten während des ersten Trimesters exponiert.

Diese Daten beziehen sich größtenteils auf Ritonavir-Expositionen in Kombinationstherapie und nichtauf therapeutische Ritonavir-Dosen, sondern auf niedrigere Dosierungen wie zur Verbesserung der

Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren. Diese Daten weisen auf keine Erhöhung der

Fehlbildungsraten, verglichen mit der beobachteten Rate aus Fehlbildungsregistern, hin.

Tierexperimentelle Daten zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Norvir kannwährend der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies klinisch notwendig ist.

Ritonavir beeinflusst nachteilig orale Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der Behandlung einealternative, sichere und effektive Empfängnisverhütung angewandt werden.

Limitierte veröffentlichte Daten berichten, dass Ritonavir in der Muttermilch vorhanden ist.

Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von Ritonavir auf das gestillte Kind oder die

Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potentials für (1) HIV-

Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) Entwicklung von Virusresistenz (bei HIV-positiven

Säuglingen) und (3) schwerwiegenden Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling wirdempfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, wenn sie Norvir erhalten.

Es gibt keine verfügbaren Daten von Studien am Menschen, die einen Effekt von Ritonavir auf die

Fertilität zeigen. Tierstudien geben keinen Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Ritonavir auf die

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr undbeim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Schwindel eine bekannte Nebenwirkung von

Ritonavir ist.

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik sind abhängig von den jeweils gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren.

Weitere Informationen zu den Nebenwirkungen finden Sie in den entsprechenden Fachinformationender jeweils gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren.

Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Ritonavir alleine oder in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln erhielten, waren gastrointestinale Störungen (einschließlich Diarrhoe,

Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Ober- und Unterbauch), neurologische Störungen (einschließlich

Parästhesien und faziale Parästhesien) und chronische Erschöpfung/Asthenie.

Die folgenden Nebenwirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität wurden mit möglichem oderwahrscheinlichem Zusammenhang mit Ritonavir berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben: sehr häufig ≥ 1/10; häufig ≥ 1/100bis < 1/10; gelegentlich ≥ 1/1 000 bis < 1/100; selten ≥ 1/10 000 bis < 1/1 000; nicht bekannt (kannaus den verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe 'nicht bekannt“ wurden aus Anwendungsbeobachtungenidentifiziert.

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Organsystem Häufigkeit Nebenwirkung

Blut und lymphatisches Häufig Leukozyten erniedrigt, Hämoglobin

System erniedrigt, Neutrophile erniedrigt,

Eosinophile erhöht, Thrombozytenerniedrigt

Gelegentlich Neutrophile erhöht

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit einschließlich

Immunsystems Urtikaria und Gesichtsödem

Selten Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Häufig Hypercholesterinämie,

Ernährungsstörungen Hypertriglyzeridämie, Gicht, Ödeme,periphere Ödeme, Dehydratation (meist im

Zusammenhang mit gastrointestinalen

Symptomen)

Gelegentlich Diabetes mellitus

Selten Hyperglykämie

Erkrankungen des Sehr häufig Dysgeusie, orale und periphere

Nervensystems Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel,periphere Neuropathie

Häufig Schlaflosigkeit, Angstzustände,

Verwirrung, Aufmerksamkeitsstörung,

Synkope, Krampfanfall

Augenerkrankungen Häufig Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie, Hypotonie einschließlichorthostatische Hypotonie, Kälte der

Körperperipherie

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Pharyngitis, Schmerzen im Mund-Rachen-des Brustraums und des Bereich, Husten

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Bauchschmerzen (Ober- und Unterbauch),

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Durchfall (einschließlichschweren Durchfalls mit Störungen des

Elektrolythaushalts), Erbrechen, Dyspepsie

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Organsystem Häufigkeit Nebenwirkung

Häufig Appetitlosigkeit, Blähungen,

Geschwürbildung im Mund,gastrointestinale Blutung, gastrointestinale

Refluxerkrankung, Pankreatitis

Leber- und Häufig Hepatitis (einschließlich erhöhte GOT,

Gallenerkrankungen GPT und GGT), Bilirubin im Blut erhöht(einschließlich Ikterus)

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Juckreiz, Exanthem (einschließlichdes Unterhautzellgewebes erythematösen und makulopapulösen

Exanthems)

Häufig Akne

Selten Stevens-Johnson-Syndrom, toxischeepidermale Nekrolyse (TEN)

Skelettmuskel-, Knochen- und Sehr häufig Arthralgie und Rückenschmerzen

Bindegewebserkrankungen

Häufig Myositis, Rhabdomyolyse, Myalgie,

Myopathie, erhöhte CPK

Erkrankungen der Nieren- und Häufig Vermehrte Miktion,

Harnwege Nierenfunktionsstörung (z. B. Oligurie,

Kreatinin erhöht)

Gelegentlich Akutes Nierenversagen

Nicht bekannt Nephrolithiasis

Erkrankungen der Häufig Menorrhagie

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Störungen und Sehr häufig Erschöpfungssyndrom einschließlich

Beschwerden am Asthenie, Erröten (Flushing), Hitzegefühl

Verabreichungsort

Häufig Fieber, Gewichtsverlust

Untersuchungen Häufig Amylase erhöht, freies und Gesamtthyroxinerniedrigt

Gelegentlich Glucose erhöht, Magnesium erhöht,alkalische Phosphatase erhöht

Bei Patienten, die mit Ritonavir in Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralwirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, traten eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasenum mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatitis und Ikterus auf.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet.

Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginneinsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Ritonavir-Therapie erhalten, einschließlich jener mit

Hypertriglyceridämie, beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mitfortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zubestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART). Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Norvir bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem von Erwachsenenvergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim

Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tageeinnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein

Nierenversagen mit Eosinophilie auf.

Die bei Tieren (Mäusen und Ratten) beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter

Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern.

Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer

Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der

Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeitund einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der

Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir inhohem Maße von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist einenennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zum Einnehmen, Proteaseinhibitoren ATC-

Code: J05AE03.

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Die Verbesserung der Pharmakokinetik durch Ritonavir basiert auf der Aktivität dieses Wirkstoffs als

Inhibitor des CYP3A-vermittelten Stoffwechsels. Das Ausmaß der Verbesserung wird durch den

Stoffwechsel der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren sowie den Einfluss der gleichzeitigverabreichten Proteaseinhibitoren auf den Ritonavir-Stoffwechsel bedingt. Eine maximale Inhibitiondes Stoffwechsels der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren wird im Allgemeinen mit einer

Ritonavir-Dosierung von 100 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht in Abhängigkeit von den

Proteaseinhibitoren, die gleichzeitig verabreicht werden. Weitere Informationen zur Wirkung von

Ritonavir auf den Metabolismus der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren siehe

Abschnitt 4.5. Siehe auch die Fachinformationen der jeweils gleichzeitig eingenommenen

Proteaseinhibitoren.

Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-

Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitungdes gag-pol-Polyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer

Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavirhat eine selektive Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegenmenschliche Aspartylproteasen.

Ritonavir war der erste Proteaseinhibitor (Zulassung erfolgte 1996), für den in klinischen Studien mitdefinierten Endpunkten eine Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte. Aufgrund derstoffwechselbedingten, inhibitorischen Eigenschaften wird Ritonavir im klinischen Alltag bevorzugtzur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren eingesetzt (siehe Abschnitt 4.2).

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin)

Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 45 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12

Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95 %

Konfidenzintervall) beim QTcF des Placebos betrugen 5,5 (7,6) ms für 400 mg Ritonavir zweimaltäglich. Die Ritonavir-Exposition an Tag 3 war ungefähr 1,5-mal höher als diejenige mit 600 mgzweimal täglich bei konstantem Wirkstoffspiegel. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der

QTcF von  60 ms vom Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinisch relevanten

Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die

Ritonavir erhielten, an Tag 3 beobachtet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall im Vergleichzum Ausgangswert bewegten sich im 12-Stunden-Bereich nach Dosierung zwischen 11,0 und 24,0 ms.

Das maximale PR-Intervall betrug 252 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Gradesbeobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Resistenzen

Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt und aus Patienten, die mit einertherapeutischen Dosis Ritonavir behandelt wurden, isoliert.

Die Reduktion der antiretroviralen Aktivität von Ritonavir ist hauptsächlich mit den Protease-

Mutationen V82A/F/T/S und 184V assoziiert. Eine Akkumulation anderer Mutationen im Protease-

Gen (einschließlich der Positionen 20, 33, 36, 46, 54, 71 und 90) kann ebenfalls zur Resistenzgegenüber Ritonavir beitragen. Im Allgemeinen kann eine Akkumulierung von Mutationen, die mit

Ritonavir-Resistenzen assoziiert sind, das Ansprechen anderer Proteaseinhibitoren reduzieren. Die

Fachinformationen anderer Proteaseinhibitoren oder offiziell verfügbare kontinuierliche Informationensollten für spezifische Informationen zu Protease-Mutationen, die mit einem reduzierten Ansprechenassoziiert sind, herangezogen werden.

Klinisch-pharmakodynamische Angaben

Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen

Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z. B. die Anzahl der

CD4-Zellen und viraler RNS im Serum, wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht.

Die nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien.

Eine kontrollierte Studie (1996 beendet) mit Ritonavir als Zusatztherapie ('add-on“) bei HIV-1-positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von≤ 100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden

Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung desanfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16-Wochen-Therapie - 0,79 log10 (maximalerdurchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu - 0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Amhäufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabinverabreicht.

In einer Studie (1996 beendet) mit weniger fortgeschrittenen HIV-1-positiven Patienten (CD4-Zahl200 - 500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit

Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4-

Zellanstieg auf. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48-Wochen-Therapie diedurchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel - 0,88 log10 im Vergleich zu - 0,66 log10 bei dermit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und - 0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.

Im Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen

Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben.

Anwendung bei Kindern

In einer offenen Studie (1998 beendet) mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich einsignifikanter Unterschied (p = 0,03) in den feststellbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer

Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer.

In einer 2003 beendeten Studie erhielten 50 HIV-infizierte, Proteaseinhibitor- und Lamivudin-naive

Kinder im Alter zwischen 4 Wochen und 2 Jahren Ritonavir 350 oder 450 mg/m2 alle 12 Stundenzusammen mit Zidovudin 160 mg/m2 alle 8 Stunden und Lamivudin 4 mg/kg alle 12 Stunden. In der

Intention-to-treat-Analyse wiesen nach 16 bzw. 104 Wochen 72 % bzw. 36 % der Patienten eine

Viruslast ≤ 400 Kopien/ml auf. Das Ansprechen war in beiden Dosierungen und in allen

Altersgruppen ähnlich.

In einer im Jahr 2 000 beendeten Studie erhielten 76 HIV-1-infizierte, Proteaseinhibitor-naive und

Lamivudin- und/oder Stavudin-naive Kinder im Alter zwischen 6 Monaten und 12 Jahren alle12 Stunden 350 oder 450 mg/m2 Ritonavir zusammen mit Lamivudin und Stavudin. In der Intention-to-treat-Analyse erreichten 50 % bzw. 57 % der Patienten in der Gruppe der 350- bzw. 450-mg/m2-

Dosierung eine Reduzierung der HIV-1-RNA im Plasma auf ≤ 400 Kopien/ml in Woche 48.

Absorption

Zurzeit gibt es keine intravenöse Ritonavirformulierung, so dass die Höhe der Absorption und dieabsolute Bioverfügbarkeit bisher nicht bestimmt werden konnten. Die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Ritonavir wurden in Mehrfachdosisstudien an HIV-infizierten, erwachsenen

Probanden im nüchternen Zustand untersucht. In den Mehrfachdosisstudien war die

Ritonavirakkumulation aufgrund der zeit- und dosisabhängigen Erhöhung der Clearance (Cl/F) etwasniedriger als die aus den Einzeldosisstudien berechneten Werte. Die Ritonavir-Ctrough zeigt einezeitabhängige Abnahme, die durch mögliche Enzyminduktion verursacht wird. Die Ctrough-Abnahmestabilisiert sich jedoch nach 2 Wochen. Die Zeit zum Erreichen der Cmax (Tmax) blieb bei steigender

Dosis nach 4 h konstant. Die durchschnittliche renale Clearance betrug weniger als 0,1 l/h und verhieltsich relativ konstant über die gesamte Dosierungsbreite.

Die pharmakokinetischen Parameter, die mit verschiedenen Dosierungsschemata von Ritonavir alleinbeobachtet wurden, sind in der unten stehenden Tabelle aufgelistet.

Ritonavir-Dosierungsschema100 mg 100 mg 200 mg 200 mg 600 mgeinmal täglich zweimal einmal täglich zweimal zweimaltäglich1 täglich täglich

Cmax (µg/ml) 0,84  0,39 0,89 3,4  1,3 4,5  1,3 11,2  3,6

Ctrough (µg/ml) 0,08  0,04 0,22 0,16  0,10 0,6  0,2 3,7  2,6

AUC12 oder 246,6  2,4 6,2 20,0  5,6 21,92  6,48 77,5  31,5(µg-h/ml)t1/2 (h) ~ 5 ~ 5 ~ 4 ~ 8 ~ 3 bis 5

Cl/F (l/h) 17,2  6,6 16,1 10,8  3,1 10,0  3,2 8,8  3,21 Die Werte sind als geometrische Mittelwerte angegeben.

Anmerkung: Ritonavir wurde für alle aufgeführten Dosierungseinheiten nach dem Esseneingenommen.

Auswirkung von Nahrung auf die Absorption

Die Gabe einer einzelnen 100-mg-Dosis von Ritonavir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit mit mäßigem Fettanteil (617 kcal, 29 % Fettanteil) war miteiner durchschnittlichen Abnahme von 23 % und 39 % der Ritonavir AUCinf bzw. Cmax assoziiert,abhängig von einer Nahrungsaufnahme. Die Einnahme einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil (917 kcal,60 % Fettanteil) war mit einer durchschnittlichen Abnahme von 32 % und 49 % der Ritonavir AUCinfbzw. Cmax assoziiert, abhängig von einer Nahrungsaufnahme.

Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20 - 40 l nach einer Einzeldosisvon 600 mg. Die Eiweißbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98 - 99 % und istim gesamten Konzentrationsbereich von 1,0 - 100 µg/ml konstant. Ritonavir bindet sowohl an dashumane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mitvergleichbaren Affinitäten.

Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass diehöchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüsevorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1lassen darauf schließen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt

Ritonavir nur geringfügig über.

Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch Cytochrom P450, in erster

Linie das CYP3A-Isoenzym und in geringerem Ausmaß durch CYP2D6, metabolisiert wird.

Tierexperimentelle sowie In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leberwiesen nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschenwurden vier Stoffwechselprodukte von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der

Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der

Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrugjedoch ca. 3 % der AUC der Muttersubstanz.

Niedrige Ritonavir-Dosen zeigten profunde Wirkungen auf die Pharmakokinetik anderer

Proteaseinhibitoren (und anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden). Andere

Proteaseinhibitoren können die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidungvon Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86 % der radioaktiv markierten

Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nichtabsorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von

Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den

Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve(AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen inkeinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien

Körpermasse. In Abwesenheit anderer Proteaseinhibitoren war die Ritonavir-Plasmaexposition bei

Patienten zwischen 50 und 70 Jahren bei einer Dosierung von 100 mg oder höher in Kombination mit

Lopinavir vergleichbar mit der von jüngeren Erwachsenen.

Nach der Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und

Probanden mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B, 400 mgzweimal täglich) war die Ritonavir-Konzentration nach Normalisierung der Dosis zwischen diesenbeiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir wurden bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion nicht untersucht. Da jedoch die Ausscheidung von Ritonavir über die Nierevernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung in der

Gesamt-Clearance zu erwarten.

Kinder

Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen von Ritonavir bezüglich der Parameter im

Fließgleichgewicht bei HIV-infizierten Kindern, die älter als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimaltäglich 250 bis 400 mg Ritonavir/m² erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe vonzweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m² bei Kindern erreicht wurden, waren mit denen vonerwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir (etwa 330 mg Ritonavir/m²) erhielten,vergleichbar. In allen Dosierungsgruppen war die orale Clearance (Cl/F/m2) von Ritonavir bei Kindernüber 2 Jahre ungefähr 1,5- bis 1,7-mal schneller als bei Erwachsenen.

Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen von Ritonavir im Fließgleichgewicht bei HIV-infizierten Kindern, die jünger als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 350 bis 450 mg/m2erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen in dieser Studie waren sehr unterschiedlich und etwasgeringer als bei Erwachsenen, die 600 mg (ungefähr 330 mg/m2) zweimal täglich erhielten. In allen

Dosierungsgruppen sank die orale Clearance (Cl/F/m2) mit zunehmendem Alter. Bei Kindern, diejünger als 3 Monate waren, sank diese um durchschnittlich (Median) 9,0 l/h/m2, bei Kindern zwischen3 und 6 Monaten um 7,8 l/h/m2 und bei Kindern zwischen 6 und 24 Monaten um 4,4 l/h/m2.

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut,

Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die

Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzymeeinher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen

Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei

Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, dass diese Netzhautveränderungen

Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine

Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche

Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische

Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der

Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z. B. eine Degeneration der

Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich aufspeziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. Darüber hinaus wurden in klinischen

Studien keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.

Die in Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, reduziertes fötales Körpergewicht,

Verzögerungen der Ossifikation und viszerale Veränderungen einschließlich verzögerter

Hodendescensus) trat hauptsächlich bei einer maternaltoxischen Dosis auf. Die Entwicklungstoxizitätbei Kaninchen (Embryoletalität, verminderte Wurfgröße und reduziertes fötales Körpergewicht) tratbei einer maternaltoxischen Dosis auf.

In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S.typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und

Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder alsmutagen noch als klastogen.

Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Artenspezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehenwerden kann.

Copovidon

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Nicht zutreffend.

36 Monate.

Nach Beimischung mit Nahrung oder Flüssigkeit wie in Abschnitt 4.2 beschrieben: innerhalb von 2

Stunden aufbrauchen.

Nicht über 30 °C lagern.

Polyethylen/Aluminium/Polyethylenterephthalat-Folienbeutel. 30 Beutel pro Faltschachtel. Verpacktmit einem Mixbecher und zwei kalibrierten 10-ml-Dosierspritzen.

Für Details zur Zubereitung und Gabe des Norvir Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen weisen Sie den Patienten oder die Betreuungsperson auf die Angaben in der

Packungsbeilage, Abschnitt 3, hin.

Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln

- Schütten Sie den gesamten Inhalt des Beutels über einen kleinen Teil eines breiigen

Lebensmittels (z. B. Apfelbrei oder Vanillepudding). Die Mischung muss innerhalb von 2

Stunden verabreicht werden.

Einnahme zusammen mit Flüssigkeit

Der gesamte Inhalt des Beutels sollte in 9,4 ml Flüssigkeit (Wasser, Schokomilch oder

Säuglingsmilchnahrung) aufgelöst werden, wodurch eine Konzentration von 10 mg/ml entsteht. Der

Patient/die Betreuungsperson sollte angewiesen werden, folgende Hinweise zu beachten:

- Die Spritze und der Mixbecher sollten in warmem Wasser und Geschirrspülmittel gewaschen,dann abgespült und vor der ersten Anwendung an der Luft getrocknet werden.

- Ziehen Sie mit der mitgelieferten Spritze 9,4 ml Flüssigkeit auf, entfernen Sie die Luftblasenund geben Sie die Flüssigkeit in den Mixbecher. Jedes Abmessen sollte mit der Spritze in mlerfolgen.

- Schütten Sie den gesamten Inhalt eines Beutels (100 mg) in den Mixbecher.

- Schließen Sie den Deckel und schütteln Sie den Becher fest für mindestens 90 Sekunden, bissich alle Klümpchen gelöst haben.

- Lassen Sie die Flüssigkeit für 10 Minuten stehen, damit sich die Luftblasen auflösen.

- Verwenden Sie die mitgelieferte Dosierspritze um das verschriebene Volumen in mlabzumessen und zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2). Vergewissern Sie sich, dass keine

Luftblasen mehr vor der Verabreichung vorhanden sind.

- Sobald das Pulver vermischt ist, muss die zubereitete Suspension innerhalb von 2 Stundeneingenommen werden.

- Entsorgen Sie die Reste aus dem Mixbecher.

- Die Dosierspritze und der Mixbecher sollten nach Gebrauch sofort mit warmem Wasser und

Spülmittel gereinigt werden.

- Falls die Spritze zerbricht oder schwierig bei der Handhabung ist, sollte sie weggeworfen undeine neue verwendet werden.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/96/016/009

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. August 1996

Datum der letzten Verlängerung: 26. August 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.