NORVIR 100mg comprimate filmate prospect medicament

Norvir 100 mg pulbere pentru suspensie orală

Fiecare plic pulbere pentru suspensie orală conţine ritonavir 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru suspensie orală.

Pulbere de culoare bej/galbenă pal până la galbenă.

Ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 (adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste).

Ritonavir trebuie administrat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de protează, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorul de protează respectiv.

S-au aprobat următorii inhibitori de protează HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic în dozele menţionate în continuare.

Amprenavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii care au utilizat anterior tratament antiretroviral (TAR). La pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral, tratamentul se începe cu saquinavir 500 mg de două ori pe zi, cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi. Nu se utilizează tipranavir cu ritonavir la pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral.

Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR. La unii pacienţi care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir 800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Pentru informaţii suplimentare privind doza administrată o dată pe zi la pacienţii care au utilizat anterior TAR, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al darunavir.

Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale.

Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii suplimentare privind doza, citiţi informaţiile despre Inhibitorii de protează (IP) aprobaţi pentru a fi administraţi concomitent cu ritonavir.

Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în funcţie de inhibitorul de protează cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă scăderea clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de protează pe care-l administraţi concomitent pentru a afla informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală.

Ritonavir nu se administrează ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de protează administrat concomitent. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, recomandările specifice pentru utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii specifice privind doza la acest grup populaţional, trebuie să citiţi

Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Doza recomandată de Norvir pulbere pentru suspensie orală este de 600 mg (șase plicuri) de două ori pe zi pe cale orală.

Creşterea treptată a dozei de ritonavir la iniţierea tratamentului poate îmbunătăţii toleranţa.

Tratamentul trebuie iniţiat cu 300 mg (trei plicuri) de două ori pe zi pentru o perioadă de trei zile şi crescut cu 100 mg (un plic) de două ori pe zi, creştere până la 600 mg de două ori pe zi într-o perioadă de timp nu mai lungă de 14 zile. Doza de 300 mg două ori pe zi nu trebuie să se administreze pacienţilor mai mult de 3 zile.

Consultați punctul Mod de administrare de mai jos și pct. 6.6 pentru detalii privind prepararea dozelor.

Doza de Norvir pulbere pentru suspensie orală recomandată la copii este de 350 mg/m2 pe cale orală, de două ori pe zi şi nu trebuie să depăşească 600 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu Norvir trebuie iniţiat cu o doză de 250 mg/m2 şi apoi crescută cu câte 50 mg/m2 de două ori pe zi, la intervale de 2-3 zile.

Recomandări privind doza la copii pentru Norvir pulbere pentru suspensie orală(preparată sub forma a 100 mg/10 ml)*†

Suprafaţa corporală* Doza de 2 ori pe zi Doza de 2 ori pe zi Doza de 2 ori pe zi(m2) 250 mg/m2 300 mg/m2 350 mg/m20,25 6,4 ml (62,5 mg) 7,6 ml (76 mg) 8,8 ml (88 mg)0,50 12,6 ml (126 mg) 15,0 ml (150 mg) 17,6 ml (176 mg)0,75 18,8 ml (188 mg) 22,6 ml (226 mg) 26,4 ml (262,5 mg)1,00 25,0 ml (250 mg) 30,0 ml (300 mg) 35,0 ml (350 mg)1,25 31,4 ml (312,5 mg) 37,6 ml (376 mg) 43,8 ml (438mg)1,50 37,6 ml (376 mg) 45,0 ml (450 mg) 52,6 ml (526 mg)

*Atunci când se amestecă cu 9,4 ml de lichid, concentraţia suspensiei este de 10 mg/ml.

†În unele cazuri, volumele şi/sau dozele se ajustează pentru a se asigura doza recomandată finală şi volumul dozei.

Suprafaţa corporală (SC) poate fi calculată folosind următoarea formulă: SC (m2)=√(înălţime (cm) x greutate corporală (kg)/3600)

Pentru a calcula volumul de soluţie care trebuie administrat (în ml), pentru suprafața corporală intermediară care nu este inclusă în tabelul anterior, suprafaţa corporală trebuie multiplicată cu: 25pentru doza de 250 mg/m2; cu 30 pentru doza de 300 mg/m2; şi cu 35 pentru doza de 350 mg/m2.

Consultați punctul Mod de administrare de mai jos și pct. 6.6 pentru detalii privind prepararea dozelor.

Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2)

În prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienţi şi de aceea nu pot fi făcute recomandări specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil; de aceea nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să se elimine semnificativ prin hemodializă sau prin dializă peritoneală.

Ritonavir este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Datele farmacocinetice arată că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării Norvir la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Norvir pulbere pentru suspensie orală se administrează pe cale orală, se toarnă pe alimente moi (piurede mere sau budincă de vanilie), sau se amestecă cu un lichid (apă, lapte cu ciocolată sau lapte praf pentru sugari). Pentru detalii cu privire la pregătirea și administrarea Norvir pulbere pentru suspensie orală, vezi pct 6.6. Orice amestec în afara recomandărilor este responsabilitatea specialistului în domeniul sănătăţii sau a utilizatorului.

Norvir pulbere pentru suspensie orală trebuie administrat cu alimente. Gustul amar al Norvir pulbere pentru suspensie orală poate fi diminuat dacă sunt luate imediat după administrarea dozei unt de arahide, pastă de ciocolată cu alune sau sirop de coacaze negre.

Doza prescrisă de Norvir pulbere pentru suspensie orală poate fi administrată printr-un tub de alimentare după ce a fost amestecat cu apă așa cum este detaliat la pct. 6.6. Urmați instrucțiunile privind administrarea medicamentului utilizând tubul de alimentare.

Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului menţionaţi la pct. 6.1.

Atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic al altor IP, citiţi punctul contraindicaţii din Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează care se administrează concomitent.

Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.

Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor mediate pe calea citocromului CYP 3A şi a citocromului CYP 2D6. Următoarele medicamente sunt contraindicate atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este menţionat altfel, contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavir de a inhiba metabolizarea medicamentului administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat concomitent şi risc de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic.

Efectul de modulare enzimatică al ritonavir poate fi dependent de doză. Pentru unele medicamente, contraindicaţiile pot fi mai importante atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral decât atunci când se utilizează ca potenţator farmacocinetic (de exemplu rifabutină şi voriconazol):

Clasa Medicament din Raţionamentmedicamentoasă cadrul clasei

Creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent

Antagonişti ai Alfuzosin Creşterea concentraţiilor plasmatice de receptorilor alfuzosin, ceea ce poate duce la hipotensiune α1-adrenergici arterială severă (vezi pct. 4.5).

Analgezice Petidină, propoxifen Creşterea concentraţiilor plasmatice de norpetidină şi propoxifen. Astfel, creşte riscul de deprimare respiratorie gravă sau de apariţie a tulburărilor hematologice sau a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Antianginos Ranolazină Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Clasa Medicament din Raţionamentmedicamentoasă cadrul clasei

Antineoplazice Neratinib Creștere a concentrațiilor plasmatice de neratinib, care pot să crească posibilitatea apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol inclusiv hepatotoxicitate(vezi pct. 4.5).

Venetoclax Creștere a concentrației plasmatice de venetoclax. Creștere a riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de stabilire a dozei (vezi pct. 4.5).

Antiaritmice Amiodaronă, bepridil, Creşterea concentraţiilor plasmatice de dronedaronă, amiodaronă, bepridil, dronedaronă, encainidă, encainidă, flecanidă, flecanidă, propafenonă, chinidină. Astfel, creşte propafenonă, chinidină riscul apariţiei aritmiilor sau a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Antibiotice Acid fusidic Creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir.

Antifungice Voriconazol Utilizarea concomitentă de ritonavir (400 mg de două ori pe zi sau mai mult) şi de voriconazol este contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol şi posibil a pierderii efectului acestuia (vezi pct. 4.5).

Medicamente utilizate Colchicină Posibilitate de apariţie a reacțiilor adverse grave în tratamentul gutei și/sau care pun viața în pericol, la pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşterea concentraţiilor plasmatice de astemizol şi terfenadină. Astfel, creşte riscul aritmiilor grave determinate de aceste medicamente.

Antimicobacteriene Rifabutină Utilizarea concomitentă de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) în doză ca medicament antiretroviral şi rifabutină, conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei şi la apariţia riscului de evenimente adverse inclusiv uveită (vezi pct. 4.4). Recomandările privind utilizarea ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic în asociere cu rifabutină sunt menţionate la pct. 4.5.

Antipsihotice/ Lurasidonă Creștere a concentrației plasmatice a

Neuroleptice lurasidonei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Clozapină, pimozidă Creşterea concentraţiilor plasmatice de clozapină şi pimozidă. Astfel, creşte riscul tulburărilor hematologice grave sau a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Clasa Medicament din Raţionamentmedicamentoasă cadrul clasei

Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale quetiapinei care pot duce la comă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu quetiapină (vezi pct. 4.5).

Derivaţi de ergot Dihidroergotamină, Creşterea concentraţiilor plasmatice ale ergonovină, derivaţilor de ergotamină conducând la ergotamină, toxicitate acută de tip ergot, inclusiv spasm metilergonovină vascular şi ischemie.

Medicamente cu efect Cisapridă Creşterea concentraţiilor plasmatice de asupra motilităţii GI cisapridă. Astfel, creşte riscul de apariţie a aritmiilor grave determinate de acest medicament.

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Inhibitori ai Lovastatină, Creşterea concentraţiilor plasmatice de

HMG Co-A reductazei simvastatină lovastatină şi simvastatină; astfel, creşte riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Inhibitor microsomal al Lomitapidă Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale proteinelor de transfer lomitapidei (vezi pct. 4.5).trigliceridic (IMPTT)

Inhibitori ai PDE5 Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale avanafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Sildenafil Contraindicat numai atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.

Creşterea concentraţiei plasmatice de sildenafil.

Prin urmare, creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse asociate cu sildenafil (care includ hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru date privind administrarea concomitentă a sildenafil la pacienţi cu tulburări ale erecţiei.

Vardenafil Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Sedative/hipnotice Clorazepat, diazepam, Creşterea concentraţiilor plasmatice de estazolam, flurazepam, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam forma de midazolam forma de administrare orală şi administrare orală şi triazolam. Astfel, creşte riscul sedării triazolam accentuate şi al deprimării respiratorii determinate de aceste medicamente (pentru precauţii în cazul administrării formei injectabile de midazolam, vezi pct. 4.5).

Scăderea concentraţiilor plasmatice ale ritonavir

Preparate pe bază de Sunătoare Preparatele pe bază de plante care conţin plante medicinale sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi de reducere a eficacităţii clinice ale ritonavir (vezi pct. 4.5).

Ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate infecţiei cu HIV-1.

Atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi IP, trebuie luate în considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit IP, prin urmare trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al IP respectiv.

În cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare suplimentară. Frecvenţa relativ crescută de apariţie a diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot compromite, de asemenea, funcţia renală.

La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

La pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat accentuarea sângerărilor, inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de protează s-a continuat sau a fost reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de cauzalitate deşi nu a fost elucidat mecanismul prin care acţionează.

De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării sângerărilor.

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Dacă simptomele clinice (greaţă, vărsături, durere abdominală) sau modificările valorilor parametrilor de laborator (cum este creşterea valorilor lipazei şi ale amilazei plasmatice) sugerează apariţia pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat în considerare. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie evaluaţi, iar dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită, tratamentul cu Norvir trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie faţă de germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate determina modificări grave ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii generalizate sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) care apar în cadrul reconstrucţiei imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se administrează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice grave şi potenţial letale. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu tratamentul pentru hepatita B sau C, vă rugăm citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.

La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.

Deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi şi pct. 4.2).

În practica clinică, s-au raportat insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, creştere a creatininei, hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) în cazul utilizării fumaratului de tenofovir disoproxil (FD) (vezi pct. 4.8).

Erori în medicaţie

O atenţie deosebită trebuie acordată la calculul corect al dozei de Norvir, la prescrierea medicamentului, transmiterea de informaţii şi instrucţiuni de dozare pentru a minimiza riscul erorilor de medicaţie şi de subdozare. Acest lucru este important mai ales pentru sugari şi copii mici.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

La unii subiecţi sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate determina prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi tulburări de conducere pre-existente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, Norvir trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Următoarele atenţionări şi precauţii trebuie luate în considerare atunci când ritonavir se utilizează ca medicament antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume IP, de aceea trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.4, pentru IP specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos sunt aplicabile.

La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă prescrierea de sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de ritonavir cu aceste medicamente, să conducă la creşterea substanţială a concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia unor reacţii adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatina şi lovastatina sunt dependenţi în mare măsură de

CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea ritonavir concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatina care este metabolizată într-o mai mică măsură de CYP3A4. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Nu se cunoaşte cu certitudine mecanismul acestei interacţiuni, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Trebuie administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină atunci când acestea se utilizează împreună cu ritonavir în doza de potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

La pacienții trataţi cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A, cum este ritonavir, au fost raportate interacţiuni medicamentoase care au pus viaţa în pericol şi au avut efect letal (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă de ritonavir cu digoxină să crească concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp (vezi pct. 4.5).

În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza de digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent decât în mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente de ritonavir cu digoxină.

În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice, electrocardiografice şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode contraceptive nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze terapeutice sau mai mici, deoarece ritonavir probabil reduce efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în care se administrează concomitent cu estradiol prezent în medicamentele contraceptive.

Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5).

Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă prudenţă deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea concomitentă cu ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit în monoterapie o doză unică s-au observat reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă (vezi pct. 4.5).

Din cauza riscului crescut de sângerare, nu se recomandă utilizarea ritonavirului la pacienţii care primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Din cauza riscului potențial de creștere a expunerii la riociguat nu se recomandă utilizarea concomitentă cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Din cauza riscului potențial de creștere a expunerii la vorapaxar nu se recomandă utilizarea concomitentă cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (ritonavir) poate să crească expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT.

Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

Profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează HIV administraţi concomitent cu ritonavir în doze mici sunt dependente de inhibitorul de protează respectiv.

Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează, vezi pct. 4.5. Vă rugăm citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează potenţat respectiv.

Nu trebuie utilizat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi. S-a pus în evidenţă că utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu creşterea incidenţei reacţiilor adverse.

Administrarea concomitentă a saquinavir cu ritonavir a condus în special la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente la reacţii adverse grave, în principal cetoacidoză diabetică şi disfuncţii hepatice.

Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicină din cauza riscului apariţiei hepatotoxicităţii severe (manifestată prin creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor hepatice) în cazul în care aceste trei medicamente se administrează concomitent (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de tipranavir cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor cazuri de hepatită şi de decompensare hepatică inclusiv unele cu evoluţie letală. La pacienţii cu hepatită cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară deoarece aceşti pacienţi au un risc crescut de apariţie a hepatotoxicităţii.

Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica eficacitatea tratamentului concomitent.

Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.

Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în considerare creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă.

Pentru informaţii suplimentare, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir.

Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 > CYP2D6. Administrarea concomitentă de ritonavirşi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu, alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir (cu sau fără alţi inhibitori de protează) asupra activităţii gp-P poate să scadă în timp (de exemplu, digoxină şi fexofenadină-vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale)”.

Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi prin

CYP2C19 şi astfel creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste căi şi poate să scadă expunerea sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să scadă sau poate să dureze un timp mai scurt.

Informaţii importante privind interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic se găsesc şi în Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, trebuie să oprească administrarea acestora şi se verifică pe cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după oprirea administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate fi necesară ajustarea dozei de ritonavir.

Efectul indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3).

Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate concomitent (de exemplu delavirdină, efavirenz, fenitoină şi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.

Interacţiunile dintre ritonavir şi inhibitorii de protează, medicamente antiretrovirale altele decât inhibitorii de protează şi medicamentele non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Interacţiuni medicamentoase-Ritonavir în asociere cu inhibitori de protează

Medicament Doza Doza de Medicamentul ASC Cminadministrat medicamentului NORVIR (mg) studiatconcomitent administrat concomitent (mg)

Amprenavir 600 la interval 100 la interval Amprenavir1 ↑ 64% ↑ 5 oride 12 ore de 12 ore

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibării

CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea amprenavir în doză de 600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul caracteristicilor produsului pentru amprenavir.

Atazanavir 300 la interval 100 la interval Atazanavir ↑ 86% ↑ 11 oride 24 ore de 24 ore

Atazanavir2 ↑ 2 ori ↑ 3-7 ori

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibării

CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea atazanavir în doză de 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir.

Darunavir 600 în doză 100 la interval de Darunavir ↑ 14 oriunică 12 ore

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibării

CYP3A. Darunavir trebuie administrat concomitent cu ritonavir pentru a i se asigura efectul terapeutic. Nu s-a studiat administrarea de două ori pe zi a unei doze mai mari de 100 mg de ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir.

Fosamprenavir 700 la interval 100 la interval Amprenavir ↑ 2,4 ori ↑ 11 oride 12 ore de 12 ore

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca rezultat al inhibării CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea fosamprenavirului în doză de 700 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi în asociere cu fosamprenavir. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fosamprenavir.

Indinavir 800 la interval 100 la interval Indinavir3 ↑ 178% NDde 12 ore de 12 ore

Ritonavir ↑ 72% ND400 la interval 400 la interval Indinavir3 ↔ ↑ 4 oride 12 ore de 12 ore

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibării

CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi. În cazul administrării concomitente a ritonavir (100 mg de două ori pe zi) cu indinavir (800 mg de două ori pe zi) se recomandă prudenţă deosebită din cauza creşterii riscului de nefrolitiază.

Nelfinavir 1250 la interval 100 la interval Nelfinavir ↑ 20 până NDde 12 ore de 12 ore la 39%750, doză unică 500 la interval Nelfinavir ↑ 152% NDde 12 ore

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibării

CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi.

Saquinavir 1000 la interval 100 la interval Saquinavir4 ↑ 15 ori ↑ 5 oride 12 ore de 12 ore

Ritonavir ↔ ↔400 la interval 400 la interval Saquinavir4 ↑ 17 ori NDde 12 ore de 12 ore

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale saquinavir ca rezultat al inhibării

CYP3A4. Saquinavir ar trebui administrat doar în asociere cu ritonavir. Ritonavir 100 mg de două ori pe zi în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi determină expunere sistemică la saquinavir peste 24 ore, similară sau mai mare decât aceea atinsă de saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fără ritonavir.

Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi în care s-a investigat interacţiunea între rifampicină 600 mg o dată pe zi şi saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, s-a evidenţiat toxicitate severă a celulelor hepatice cu creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor până la > 20 ori faţă de limita superioară a valorii normale, după 1 până la 5 zile după administrarea concomitentă.

Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza apariţiei riscului hepatotoxicităţii severe.

Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru saquinavir.

Tipranavir 500 la interval 200 la interval Tipranavir ↑ 11 ori ↑ 29 oride 12 ore de 12 ore

Ritonavir ↓ 40% ND

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale tipranavir ca rezultat al inhibării

CYP3A.Tipranavir trebuie administrat cu doze mici de ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Ritonavir în doze mai mici de 200 mg de două ori pe zi nu trebuie utilizat în asociere cu tipranavir deoarece poate schimba eficacitatea tratamentului combinat. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tipranavir

ND: Nedeterminat.1. Bazat pe studiu încrucişat comparativ cu amprenavir 1200 mg de două ori pe zi în monoterapie.2. Bazat pe studiu încrucişat comparativ cu atazanavir 400 mg o dată pe zi în monoterapie.3. Bazat pe studiu încrucişat comparativ cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi în monoterapie.4. Bazat pe studiu încrucişat comparativ cu saquinavir 600 mg de trei ori pe zi în monoterapie.

Interacţiuni medicamentoase - Ritonavir în asociere cu antiretrovirale, altele decât inhibitorii de protează

Medicament Doza Doza de Medicamentul ASC Cminadministrat medicamentului NORVIR (mg) studiatconcomitent administrat concomitent (mg)

Didanozină 200 la interval de 600 la interval de Didanozină ↓ 13% ↔12 ore 12 ore, după 2 ore

Deoarece ritonavir se recomandă să se administreze în asociere cu alimente şi didanozina trebuie administrată a jeun, dozele trebuie administrate la interval de 2,5 ore una de cealaltă. Nu este necesară modificarea dozelor.

Delavirdină 400 la interval de 600 la interval de Delavirdină1 ↔ ↔8 ore 12 ore

Ritonavir ↑ 50% ↑ 75%

Pe baza comparării datelor din trecut, farmacocinetica delavirdinei nu pare să fie afectată de ritonavir. Când ritonavir se utilizează în asociere cu delavirdină, se poate lua în considerare reducerea dozelor de ritonavir.

Efavirenz 600 la interval de 500 la interval de Efavirenz ↑ 21%24 ore 12 ore

Ritonavir ↑ 17%

S-a observat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu vertij, greaţă, parestezii) şi a testelor de laborator modificate (creşterea enzimelor hepatice) atunci când efavirenz s-a administrat concomitent cu ritonavir în doză ca medicament antiretroviral.

Maraviroc 100 la interval de 100 la interval de Maraviroc ↑ 161% ↑ 28%12 ore 12 ore

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale maraviroc ca rezultat al inhibării

CYP3A. Maraviroc poate fi utilizat împreună cu ritonavir pentru a creşte expunerea la maraviroc. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru maraviroc.

Nevirapină 200 la interval de 600 la interval de Nevirapină ↔ ↔12ore 12ore

Ritonavir ↔ ↔

Administrarea concomitentă a ritonavir în asociere cu nevirapină nu duce la modificări importante clinic ale farmacocineticii atât a nevirapinei cât şi a ritonavir.

Raltegravir 400 doză unică 100 la interval Raltegravir ↓ 16% ↓ 1%de 12 ore

Administrarea concomitentă de ritonavir şi raltegravir are ca rezultat o scădere minoră a concentraţiei de raltegravir.

Zidovudină 200 la interval de 300 la interval de Zidovudină ↓ 25% ND8 ore 6ore

Ritonavir poate induce glucuronidarea zidovudinei, rezultând scăderea uşoară a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Nu este necesară modificarea dozei.

ND: Nedeterminat1. Bazat pe comparaţia a două grupuri paralele.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Antagonişti ai receptorilor alfa1 adrenergici

Alfuzosin Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale alfuzosin şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Derivaţi de amfetamină

Amfetamină Doza de ritonavir ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de amfetamină şi a derivaţilor săi. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când medicamentele se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Analgezice

Buprenorfină 16 la interval 100 la interval ↑ 57% ↑ 77%de 24 ore de 12 ore

Norbuprenorfi ↑ 33% ↑ 108%nă

Metaboliţi  glucuronoconjugaţi

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale buprenorfinei şi ale metabolitului activ nu determină modificări farmacodinamice semnificative clinic la populaţia de pacienţi cu toleranţă la opioizi. De aceea, atunci când se administrează concomitent, nu este necesară ajustarea dozei de buprenorfină sau de ritonavir. Atunci când ritonavir se administrează concomitent cu un alt inhibitor de protează şi cu buprenorfină, trebuie să citiţi RCP-ul inhibitorului de protează administrat concomitent pentru informaţii privind dozajul specific al medicamentului.

Petidină, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale propoxifenă norpetidinei şi propoxifenei şi, de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Fentanil Doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral scade CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de fentanil. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse (inclusiv deprimare respiratorie) atunci când fentanil se administrează concomitent cu ritonavir.

Metadonă1 5, doză unică 500 la interval ↓ 36% ↓ 38% de 12 ore

Creşterea dozei de metadonă poate fi necesară atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic din cauza inducţiei glucuronidării. Trebuie avute în vedere ajustări ale dozelor bazată pe răspunsul clinic al pacienţilor la tratamentul cu metadonă.

Morfină Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot să scadă din cauza inducţiei glucuronidării de către ritonavir administrat concomitent în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Antianginos

Ranolazină Ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă să crească concentraţiile ranolazinei. Este contraindicată administrarea concomitentă cu ranolazină (vezi pct. 4.3).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Amiodaronă, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale bepridil, amiodaronei, bepridilului, dronedaronei, encainidei, flecainidei, propafenonei şi chinidinei dronedaronă, şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).encainidă, flecainidă, propafenonă, chinidină

Digoxină 0,5 doză unică 300 la ↑ 86% NDi.v. interval de 12ore, 3 zile0,4 doză unică 200 la ↑ 22% orală interval de 12ore, 13 zile

Această interacţiune poate avea loc din cauza modificării efluxului de digoxină mediat de glicoproteina P de către ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. Creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină observate la pacienţii care utilizează ritonavir poate să scadă în timp prin creşterea inducţiei (vezi pct. 4.4).

Antiastmatice

Teofillină1 3 mg/kg la 500 la ↓ 43% ↓ 32% interval de 8 ore interval de 12ore

Poate fi necesară creşterea dozei de teofilină atunci când se administrează concomitent cu ritonavir din cauza inducţiei CYP1A2.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Medicamente antineoplazice şi inhibitori ai kinazei

Afatinib 20 mg, 200 la interval ↑ 48% ↑ 39% doză de 12 ore/1 oră unică înainte200 la interval ↑ 19% ↑ 4%40 mg, de 12 ore/ doză administrat unică concomitent 200 la interval ↑ 11% ↑ 5%de 12 ore/6 ore 40 mg, dupădoză unică

Concentrațiile serice pot să crească din cauza Proteinelor Rezistente la Cancerul de

Sân (PRCS) și a inhibării puternice a P-gp de către ritonavir. Amploarea creșterii a

ASC și Cmax depinde de momentul administrării ritonavirului. Este necesară prudență atunci când se administrează concomitent afatinib și Norvir (vezi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru afatinib). Monitorizați reacțiile adverse în legătură cu afatinib.

Abemaciclib Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de abemaciclib și Norvir. Dacă această administrare concomitentă este considerată inevitabilă, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu abemaciclib.

Apalutamidă Apalutamida este un inductor moderat până la puternic al CYP3A4 și acest lucru poate determina scăderea expunerii pentru ritonavir și pierderea potențială a răspunsului virologic. În plus, pot să crească concentrațiile serice atunci când se administrează concomitent cu ritonavir, având ca rezultat posibile evenimenteadverse grave, inclusiv convulsii.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de ritonavir cu apalutamidă.

Ceritinib Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A și a P-gp de cătreritonavir. Este necesară precauție atunci când se administrează concomitent ceritinib și Norvir. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind doza. Monitorizați reacțiile adverse în legătură cu ceritinib.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Dasatinib, nilotinib, Atunci când sunt administrate concomitent cu ritonavir concentraţiile plasmatice ale vincristină, acestora pot creşte, având ca efect o posibilă creştere a vinblastină reacţiilor adverse.

Encorafenib Concentrațiile serice pot să crească atunci când se administrează concomitent cu ritonavir, ceea ce poate crește riscul de toxicitate, inclusiv riscul de evenimenteadverse grave, cum este prelungirea intevalului QT.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de encorafenib și ritonavir. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și ritonavir trebuie utilizat, pacienții trebuie atent monitorizați din punct de vedere al siguranței.

Fostamatinib Administrarea concomitentă de fostamatinib şi ritonavir poate creşte expunerea la metabolitul R406 al fostamatinibului, ceea ce poate duce la evenimente adverse asociate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arterială sau diaree. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandări privind reducerea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.

Ibrutinib Concentrațiile serice de ibrutinib pot să crească din cauza inhibării CYP3A de către ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de toxicitate inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală. Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibrutinib și ritonavir. În cazul în care se consideră că beneficiul depășește riscul șitrebuie să se utilizeze ritonavir, se scade doza de ibrutinib la 140 mg și se monitorizează atent pacientul pentru toxicitate.

Neratinib Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir.

Este contraindicată utilizarea concomitentă de neratinib și Norvir din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

Venetoclax Pot să crească concentrațiile serice din cauza inhibării CYP3A de către ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei (vezi pct. 4.3 și consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

Pentru pacienții care au terminat perioada de creștere a dozei și se află în perioada în care iau o doză stabilă de venetoclax, atunci când se utilizează un inhibitor puternic al CYP3A se scade doza de venetoclax cu cel puțin 75 % (pentru instrucțiuni privind doza, consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Dabigatran etexilat Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării gp-P de către ritonavir. Când

Edoxaban ritonavir este administrat concomitent cu anticoagulante orale directe (AOD) monitorizarea clinică și/sau reducerea dozei de AOD trebuie luată în considerare, atunci când un AOD este transportat de gp-P, dar nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban.

10 doză unică 600 la interval ↑ 153% ↑ 55%

Rivaroxaban de 12 ore

Inhibarea CYP3A şi gp-P duce la creşterea concentraţiilor plasmatice şi a efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban, care pot determina creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, utilizarea de ritonavir nu este recomandată la pacienţii trataţi cu rivaroxaban.

Vorapaxar Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A de către ritonavir.

Nu este recomandată administrarea concomitentă de vorapaxar și Norvir (consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru vorapaxar).

Warfarină 5, doză unică 400 la ↑ 9% ↓ 9%

Warfarină S interval de ↓ 33% ↔

Warfarină R 12ore

Inducţia CYP1A2 şi CYP2C9 duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale warfarinei R în timp ce se menţionează un efect farmacocinetic redus pentru warfarina S atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. Scăderea concentraţiilor plasmatice de warfarină R poate conduce la scăderea efectului anticoagulant, de aceea se recomandă să se monitorizeze parametrii coagulării atunci când warfarina se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Anticonvulsivante

Carbamazepină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de carbamazepină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când carbamazepina se administrează concomitent cu ritonavir.

Divalproex, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce oxidarea lamotrigină, fenitoină şi glucuronidarea prin CYP2C9 şi ca rezultat se aşteaptă scăderea concentraţiilor plasmatice ale anticonvulsivantelor. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir. Fenitoina poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Amitriptilină, Ritonavir, în doză ca antiretroviral, probabil inhibă CYP2D6 şi ca rezultat se fluoxetină, aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale imipraminei, amitriptilinei, imipramină, nortriptilinei, fluoxetinei, paroxetinei sau sertralinei. Se recomandă monitorizarea nortriptilină, atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente paroxetină, sertralină se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Desipramină 100 doză unică 500 la ↑ 145% ↑ 22%orală interval de 12 ore

ASC şi Cmax ale metabolitului 2-hidroxi au fost scăzute cu 15 şi respectiv 67%. Reducerea dozei de desipramină se recomandă atunci când se administrează cu ritonavir în doză ca antiretroviral.

Trazodonă 50, în doză unică 200 la ↑ 2,4 ori ↑ 34%interval de 12ore

O creştere a incindenţei reacţiilor adverse legate de trazodonă s-a menţionat atunci când s-a administrat concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. Dacă trazodona se administrează concomitent cu ritonavir, această administrare trebuie făcută cu prudenţă, începând cu administrarea trazodonei în dozele cele mai mici şi monitorizarea răspunsului clinic şi a tolerabilităţii.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei

Colchicină Se anticipează creşterea concentraţiei de colchicină atunci când se utilizează concomitent cu ritonavir.

La pacienții trataţi cu colchicină și ritonavir (inhibarea CYP3A4 şi gp-P) cu insuficienţă renală şi/sau hepatică au fost raportate interacţiuni medicamentoase care au pus viaţa în pericol şi au avut efect letal (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru colchicină.

Astemizol, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale terfenadină astemizolului şi terfenadinei şi de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Fexofenadină Ritonavir poate modifica eliminarea fexofenadinei mediată de glicoproteina P atunci când se foloseşte doza ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic rezultând creşterea concentraţiilor plasmatice defexofenadină. Creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină pot să scadă în timp prin creşterea inducţiei.

Loratadină Ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic inhibă CYP3A şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de loratadină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a evenimentelor adverse atunci când loratadina se administrează concomitent cu ritonavir.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Antiinfecţioase

Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rifabutină50 zilnic 500 la ↑ 4 ori ↑ 2,5 ori interval de

Metabolitul 12 ore ↑ 38 ori ↑ 16 oririfabutinei 25-O-desacetil

Din cauza creşterii mari a ASC a rifabutinei, administrarea concomitentă a rifabutinei cu ritonavir în doză ca antiretroviral este contraindicată (vezi pct.4.3). Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână poate fi indicată pentru anumiţi IP atunci când se administrează concomitent cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări specifice trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului inhibitorului de protează administrat concomitent. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind tratamentul corespunzător al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.

Rifampicină Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării ritonavir, date insuficiente arată că atunci când se administrează concomitent doze mari de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu rifampicină, efectul inductor suplimentar al rifampicinei (alături de cel propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze mari de ritonavir, nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor ritonavir. Nu este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Voriconazol 200 la interval 400 la interval de ↓ 82% ↓ 66%de 12 ore 12 ore 200 la interval 100 la interval de ↓ 39% ↓ 24%de 12 ore 12 ore

Utilizarea concomitentă a ritonavir în doză ca antiretroviral cu voriconazol este contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a variconazol cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.

Atovaquonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a efectelor terapeutice atunci când atovaquone se administrează concomitent cu ritonavir.

Bedaquiline Nu este disponibil niciun studiu privind interacţiunea doar cu ritonavir. Într-un studiu privind interacţiunea dintre bedaquilină doză unică şi lopinavir/ritonavir doze multiple,

ASC a bedaquilinei a crescut cu 22%. Această creștere se datorează probabil ritonavirului și se poate observa un efect mai pronunțat în timpul administrării concomitente pe termen lung. Din cauza riscului de reacţii adverse determinate de bedaquilină, trebuie evitată administrarea concomitentă. În cazul în care beneficiile tratamentului depășesc riscurile, administrarea concomitentă de bedaquilină cu ritonavir trebuie făcută cu precauție. Serecomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei și monitorizarea transaminazelor (vezi pct 4.4 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Claritromicină 500 la interval de 200 la interval de ↑ 77% ↑ 31%

Metabolitul 12 ore 8 ore14-OH ↓ 100% ↓ 99% claritromicină

Din cauza indicelui terapeutic mare a claritromicinei nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Dozele de claritromicină mai mari de 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de claritromicină: la pacienţii cu un clearance al creatininei de 30 până la 60 ml/mintrebuie redusă doza cu 50%, la pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă doza cu 75%.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Delamanid Nu este disponibil niciun studiu privind interacţiunea doar pentru ritonavir. Într-un studiu la voluntari sănătoşi privind interacţiunea medicamentoasă cu delamanid 100 mg de două ori pe zi şi lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi timp de 14 zile, expunerea la delamanid şi la metabolitul delamanidului, DM-6705, a crescut cu 30%. Din cauza riscului de prelungire a intervalului QT asociată cu DM-6705, dacă se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi 4.4 şi consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

Eritromicină, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca itraconazol efect se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale eritromicinei şi ale itraconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când eritromicina sau itraconazol se administrează concomitent cu ritonavir.

Ketoconazol 200 zilnic 500 la ↑ 3,4 ori ↑ 55% interval de 12 ore

Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazolului mediată de CYP3A. Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse gastrointestinale şi hepatice trebuie luată în considerare reducerea dozei de ketoconazol atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Sulfametoxaz 800/160, în doză unică 500 la ↓ 20%/↑ 20% ↔ol/Trimetopri interval de m2 12ore

Nu este necesară modificarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim. În timpul administrării concomitente cu ritonavir.

Antipsihotice/Neuroleptice

Clozapină, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale pimozidă clozapinei sau pimozidei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Haloperidol, Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să risperidonă, determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului, risperidonei şi tioridazină tioridazinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale.

Lurasidonă Ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă creşterea concentrațiilor de lurasidonă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu lurasidonă (vezi pct. 4.3).

Quetiapină Ca urmarea a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă creşterea concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată administrarea concomitentă de Norvir şi quetiapină, deoarece pot creşte efectele toxice ale quatiapinei (vezi pct. 4.3).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Antagonişti β2 (cu acţiune prelungită)

Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă este de așteptat creşterea accentuată a concentraţiei plasmatice de salmeterol. De aceea nu se recomandă utilizarea concomitentă a celor două medicamente.

Antagonişti ai canalelor de calciu

Amlodipină, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă diltiazem, nifedipină CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale antagoniştilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.

Antagonişti ai receptorilor endotelinici

Bosentan Administrarea concomitentă de bosentan şi ritonavir poate să crească concentraţia maximă la starea de echilibru (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a bosentan.

Riociguat Concetrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A și a P-gp de către ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă de riociguat și Norvir (vezi pct. 4.4 și consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru riociguat).

Derivaţi de ergot

Dihidroergotamină, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ergonovină, ale derivaţilor de tip ergot şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).ergotamină, metilergonovină

Medicamente cu efect asupra motilităţii GI

Cisapridă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale cisapridei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Antivirale cu acțiune directă asupra VHC

Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării glicoproteinei-P,

BCRP și OATP1B de către ritonavir.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și Norvir din cauza riscului crescut de creștere a ALT asociată cu creșterea expunerii la glecaprevir.

Inhibitor de protează VHC

Simeprevir 200 zilnic 100 la interval de ↑ 7,2 ori ↑ 4,7 ori12 ore

Ritonavir crește concentrațiile plasmatice ale simeprevir ca rezultat al inhibiției

CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de ritonavir cu simeprevir.

Inhibitori ai HMG Co-A reductazei

Atorvastatină, Atunci când inhibitorii de HMG-CoA reductază, cum sunt lovastatină şi

Fluvastatină, simvastatină, a căror metabolizare este dependentă în mare măsură de CYP3A se

Lovastatină, administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator

Pravastatină, farmacocinetic se aşteaptă o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ale

Rosuvastatină, acestora. Deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei şi

Simvastatină simvastatinei pot predispune pacienţii la miopatie, inclusiv la rabdomioliză, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin dependentă de CYP3A. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de

CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interacţiuni nu este cunoscut, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează în asociere cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral, se administrează cea mică doză posibilă de atorvastatină sau rosuvastatină.

Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni cu ritonavir. În cazul în care este indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.

Etinilestradiol 50 µg în doză unică 500 la ↓ 40% ↓ 32%interval de 12 ore

Atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie luate în considerare metode contraceptive de barieră sau alte metode contraceptive non-hormonale din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice de etinilestradiol. Probabil ritonavir schimbă profilul sângerărilor uterine şi scade eficacitatea contraceptivelor care conţin estradiol (vezi pct. 4.4).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Ciclosporină, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă tacrolimus, CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice everolimus ale ciclosporinei, ale tacrolimus sau everolimus. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 cresc expunerea la lomitapidă, inhibitorii puternici crescând expunerea de aproximativ 27 de ori. Se așteaptă creșterea concentrațiilor de lomitapidă ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir. Utilizarea concomitentă a Norvir cu lomitapidă este contraindicată (vezi informații privind prescrierea pentru lomitapidă) (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE5)

Avanafil 50, în doză unică 600 la interval ↑ 13 ori ↑ 2,4 oride 12 ore

Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3).

Sildenafil 100, în doză unică 500 la ↑ 11 ori ↑ 4 oriinterval de 12 ore

Administrarea concomitentă de sildenafil, recomandat pentru tratamentul tulburărilor de erecţie, cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, trebuie să se facă cu precauţie şi doza de sildenafil nu trebuie să depăşească în niciun caz 25 mg în 48 ore (vezi şi pct. 4.4). La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară administrarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Tadalafil 20, în doză unică 200 la ↑ 124% ↔interval de 12 ore

Administrarea concomitentă de tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 10 mg tadalafil la fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Atunci când tadalafil se utilizează concomitent cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tadalafil.

Vardenafil 5, în doză unică 600 la ↑ 49 ori ↑ 13 oriinterval de 12 ore

Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Sedative/hipnotice

Clorazepat, diazepam, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice estazolam, de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam şi de aceea este contraindicată flurazepam, (vezi pct. 4.3).midazolam forma de Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4. administrare orală şi Administrarea concomitentă de Norvir poate determina o creştere mare a injectabilă concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine. Nu a fost efectuat niciun studiu privind interacţiunea medicamentoasă în cazul utilizării concomitente de Norvir şi benzodiazepine. Luând în considerare datele pentru alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam se aşteaptă să fie semnificativ mai mari atunci când se utilizează forma orală a acestuia. De aceea, Norvir nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală a midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de Norvir cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă.

Datele obţinute în urma utilizării concomitente a formei injectabile de midazolam cu alţi inhibitori de protează arată posibilitatea creşterii de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam. Dacă se administrează Norvir concomitent cu midazolam forma injectabilă, aceasta trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizarea clinică şi abordarea medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam mai ales dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Triazolam 0,125 în doză unică 200, 4 doze ↑ > 20 ori ↑ 87%

Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Petidină 50 în doză unică 500 la interval ↓ 62% ↓ 59% orală de 12 ore

Metabolitul ↑ 47% ↑ 87% norpetidină

Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale norpetidinei poate creşte riscul efectelor asupra SNC (de exemplu convulsii), vezi pct. 4.3.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitent

Alprazolam 1, în doză unică 200 la interval de ↑2,5 ori ↔12 ore, 2 zile500 la interval de ↓ 12% ↓ 16% 12 ore, 10 zile

Metabolizarea alprazolam este inhibată după introducerea ritonavir. După utilizarea ritonavir timp de 10 zile, nu s-a observat niciun efect de inhibiţie al ritonavir. Se impune precauţie în timpul primelor zile atunci când alprazolam se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, înainte de apariţia inducţiei metabolizării dată de alprazolam.

Buspironă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă

CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice de buspironă.

Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverseatunci când buspirona se administrează concomitent cu ritonavir.

Somnifere

Zolpidem 5 200, 4 doze ↑ 28% ↑ 22%

Se poate administra zolpidem concomitent cu ritonavir cu monitorizarea atentă a efectelor sedative.

Încetarea fumatului

Bupropionă 150 100 la interval de ↓ 22% ↓ 21%12 ore150 600 la interval de ↓ 66% ↓ 62%12 ore

Bupropiona este metabolizată iniţial de CYP2B6. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de bupropionă în asociere cu doze repetate de ritonavir să scadă concentraţiile serice de bupropionă. Este posibil ca aceste efecte să reprezinte inducţia metabolizării bupropionei. Cu toate acestea, deoarece s-a arătat că in vitroritonavir inhibă CYP2B6, nu trebuie depăşită doza recomandată de bupropionă. În contrast cu administrarea timp îndelungat de ritonavir, nu s-a observat o interacţiune semnificativă după administrarea dozelor mici (200 mg de două ori pe zi, timp de 2 zile) timp scurt, sugerând că scăderea concentraţiilor de bupropionă poate avea loc la câteva zile după începerea administrării concomitente cu ritonavir.

Propionat de Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing şi supresia fluticazonă, corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu anterior că valorile plasmatice budosenidă, ale cortizolului au scăzut la 86%) s-au raportat la pacienţi la care s-a administrat trimacinolon în ritonavir şi propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale intranazală; efecte similare formele farmaceutice pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi metabolizați de CYP3A de exemplu, cu administrare budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, administrarea concomitentă de ritonavir inhalatorie, în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic cu aceşti glucocorticoizi injectabilă sau nu este recomandată cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiu al intranazală tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4).

Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este dependent de CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). Mai mult, în cazul

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a administrat medicamentului NORVIR medicamentului medicamentului concomitent administrat (mg) administrat administrat concomitent (mg) concomitent concomitentîntreruperii progresive a dozei de glucocorticoizi, reducerea dozei poate necesita o perioadă lungă de timp.

Dexametazonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale dexametazonei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu ritonavir.

Prednison 20 200 la interval de ↑ 28% ↑ 9%12 ore

Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când prednison se administrează concomitent cu ritonavir. După 4 şi, respectiv 14 zile de ritonavir creşte ASC a metabolitului prednisolon cu 37 până la 28%.

Tratament de substituție a hormonilor tiroidieni

Levotiroxină După punerea pe piață, s-au raportat cazuri care au indicat o posibilă interacțiunie dintre medicamentele care conțin ritonavir și levotiroxină. La pacienții tratați cu levotiroxină, trebuie să se monitorizeze hormonul stimulator tiroidian (TSH) cel puțin în prima lună după începerea și/sau întreruperea tratamentului cu /ritonavir.

ND: Nedeterminat1. Bazat pe compararea cu un grup paralel2. Sulfametoxazol s-a administrat în combinaţie cu trimetoprim.

Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazodonă s-au raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor medicamentoase.

În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice, din cauza deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate concomitent.

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine informaţii importante despre interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic.

Inhibitorii pompei de protoni şi antagoniştii receptorilor H2 (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în legătură cu efectul administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi Rezumatul caracteristicilor produsuluipentru inhibitorii de protează administraţi concomitent.

Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează (lopinavir/ritonavir, atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau ranitidină nu modifică semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc o modificare redusă a expunerii (aproximativ 6-18%).

Un număr mare de gravide și nou-născuții lor vii (6100 născuți vii) a fost expus la ritonavir în timpul sarcinii; dintre aceștia, 2800 născuți vii au fost expuși în timpul primului trimestru. Aceste date se referă în mare măsură la expunerile în care ritonavir a fost utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca antiretroviral. Aceste date limitate nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Norvir poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.

Date limitate publicate arată că ritonavir este prezent în laptele uman.

Nu există informații referitoare la efectele ritonavirului asupra sugarului sau efectele medicamentului asupra secreției lactate. Femeile care sunt în evidență cu HIV, dacă utilizează Norvir, nu trebuie să-și alăpteze copiii din cauza posibilității (1) transmiterii HIV (la sugarii cu HIV-negativ), (2) dezvoltării rezistenței virale (la sugarii cu HIV-pozitiv) și (3) apariției reacțiilor adverse grave la sugar.

La om, nu sunt disponibile date privind efectul ritonavirului asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au arătat efecte nocive ale ritonavirului asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Ameţeală este o reacţie adversă cunoscută care trebuie luată în considerare atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.

Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Citiţi RCP al IP administrat concomitent pentru informaţii privind reacţiile adverse.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au utilizat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale au fost tulburări gastro-intestinale (inclusiv diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală (la nivelul etajului abdominal superior şi inferior)), tulburări neurologice (inclusiv parestezie şi parestezie orală) şi fatigabilitate/astenie.

S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil sau probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele notate ca având o frecvenţă necunoscută au fost observate în studiile de după punerea pe piaţă.

Reacţii adverse din studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversesisteme şi organe

Tulburări hematologice şi Frecvente Scăderea numărului de leucocite, limfatice scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile, creşterea numărului de eozinofile, trombocitopenie

Mai puţin frecvente Creşterea numărului de neutrofile

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi imunitar edem facial

Rare Reacţii anafilactice

Tulburări metabolice şi de Frecvente Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, nutriţie gută, edem şi edem periferic, deshidratare (de obicei asociată cu simptome gastrointestinale)

Mai puţin frecvente Diabet zaharat

Rare Hiperglicemie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Disgeuzie, parestezii orale şi periferice, cefalee, ameţeli, neuropatie periferică

Frecvente Insomnie, anxietate, confuzie, tulburări de atenţie, sincopă, convulsii

Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Infarct miocardic

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială inclusiv hipotensiune ortostatică, extremităţi reci

Tulburări respiratorii, toracice Foarte frecvente Faringită, durere orofaringiană, tuseşi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Durere abdominală (la nivelul etajului abdominal superior şi inferior), greaţă, diaree (inclusiv formă severă cu dezechilibru electrolitic), vărsături,dispepsie

Frecvente Anorexie, flatulenţă, hemoragie gastrointestinală, boală de reflux gastroesofagian, pancreatită

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită (inclusiv creştere a AST, ALT,

GGT), creştere a bilirubinemiei (inclusiv icter)

Reacţii adverse din studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversesisteme şi organe

Tulburări cutanate şi ale Foarte frecvente Prurit, erupţie cutanată tranzitorie ţesutului subcutanat (inclusiv eritematoasă şi maculopapulară)

Frecvente Acnee

Rare Sindrom Stevens Johnson, necroliză toxică epidermică (NTE)

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte frecvente Artralgie şi durere de coloană vertebralăale ţesutului conjunctiv

Frecvente Miozită, rabdomioliză, mialgie, miopatie/valori crescute ale creatininfosfokinazei (CPK)

Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Micţiuni frecvente, tulburări renale (de urinare exemplu oligurie, valori crescute ale creatininei)

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută

Cu frecvenţă Nefrolitiazănecunoscută

Tulburări ale aparatului genital Frecvente Menoragiişi sânului

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Fatigabilitate inclusiv astenie,înroşirea locului de administrare feţei, senzaţie de cald

Frecvente Febră, scădere ponderală

Investigaţii diagnostice Frecvente Creşterea valorilor amilazei, scăderea tiroxinei totale şi libere.

Mai puţin frecvente Creşterea glicemiei, creşterea magnezemiei, creşterea fosfatazei alcaline.

La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se întâlnesc creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice depăşind de cinci ori limita superioară a valorilor normale, hepatită şi icter.

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hiperglicemie s-a observat pancreatită.

Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).

În special la pacienţii cu factori de risc cunoscut, cu boală avansată HIV sau expunere prelungită la terapia antiretrovirală combinată (TARC) s-au raportat cazuri de osteonecroză. Nu se cunoaşte frecvenţa cu care apare aceasta (vezi pct. 4.4).

Profilul de siguranţă al Norvir la copiii cu vârsta de 2 ani şi peste este similar cu cel observat la adulţi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin sistemul național de raportare menţionat în Anexa V.

La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient s-a administrat 1500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.

Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie, dispnee şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi posibilităţii eliminării transintestinale, se propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat. Deoarece ritonavir este metabolizat extensiv la nivel hepatic şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea semnificativă a medicamentului.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, cod ATC: J05AE03.

Efectul de potenţare farmacocinetică al ritonavir se bazează pe activitatea acestuia de inhibare puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică a inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de protează respectiv asupra metabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de protează administrat concomitent este atinsă în general cu doze de ritonavir de la 100 mg zilnic până la 200 mg de două ori pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii suplimentare privind efectul ritonavir asupra inhibitorului de protează administrat concomitent vezi pct. 4.5 şi citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivului inhibitor de protează care se administrează concomitent.

Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală.

Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică asupra aspartilproteazelor umane.

Ritonavir a fost primul inhibitor de protează (aprobat în 1996) a cărui eficacitate a fost dovedită în studii cu obiectiv clinic. Totuşi, din cauza proprietăţilor ritonavir de inhibiţie a metabolizării, utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru alţi inhibitori de protează este utilizarea principală a ritonavir în practica clinică (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste 12 ore. Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de 5,5 (7,6) în grupul la care s-a administrat ritonavir 400 mg de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost de aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg de două ori pe zi la starea de echilibru. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥ 60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a administrat ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,0 ms la 24,0 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir de la pacienţi trataţi cu doze terapeutice de ritonavir.

Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonavir este asociată în principal cu mutaţiile proteazei

V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20, 33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului a altor Inhibitori de Protează sau datele oficiale actualizate.

Efectele ritonavir (în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici ai activităţii bolii, cum sunt numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, s-au evaluat în câteva studii care au inclus pacienţi infectaţi cu HIV-1. Cele mai importante studii sunt enumerate în continuare.

Un studiu controlat încheiat în 1996 cu ritonavir ca terapie adăugată la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior extensiv cu analogi nucleozidici şi cu un număr iniţial de celule CD4 ≤ 100 celule/µl, a evidenţiat o reducere a mortalităţii şi a evenimentelor specifice SIDA. După 16 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale, pentru concentraţiile ARN HIV a fost de -0,79 log10 (media scăderii maxime: 1,29 log10) în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu -0,01 log10 în grupul control.

Nucleozidele utilizate cel mai frecvent în acest studiu au fost zidovudină, stavudină, didanozină şi zalcitabină.

Într-un studiu încheiat în 1996 în care au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1 aflaţi într-un stadiu mai puţin avansat (200-500 celule CD4/µl), netrataţi anterior cu antiretrovirale, ritonavir în asociere cu zidovudină sau în monoterapie, a redus încărcătura virală plasmatică şi a crescut numărul celulelor

CD4. După 48 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale concentraţiilor ARN HIV, a fost de -0,88 log10 în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu -0,66 log10 în grupul tratat cu ritonavir+zidovudină şi faţă de -0,42 log10 în grupul tratat cu zidovudină.

Continuarea tratamentului cu ritonavir trebuie evaluată prin încărcătura virală, din cauza posibilităţii apariţiei rezistenţei, după cum a fost descris la pct. 4.1.

Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii infectaţi cu HIV cu stare clinică stabilă, după 48 săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p = 0,03) a concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudină şi lamivudină).

Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudină şi la care s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu zidovudină 160 mg/m2 la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36% din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a cantităţii de

ARN HIV-1 de 400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a cuprins întregul interval de vârstă.

Într-un studiu încheiat în 2000, 76 copii infectaţi cu HIV-1 cu vârsta de 6 luni până la 12 ani care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu lamivudină şi/sau cu stavudină, au primit ritonavir în doză de 350 mg/m2 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu lamivudină şi stavudină. Din analiza în intenţia de tratament, 50% şi 57% din pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m2, respectiv 450 mg/m2, au atins în săptămâna 48 o reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de 400 copii/ml.

Nu există formă farmaceutică injectabilă de ritonavir, de aceea nu s-a determinat extinderea gradului absorbţiei şi biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir în timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate à jeun. După doze multiple, acumularea ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în doză unică, din cauza unei creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a observat că în timp, concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei enzimatice, dar pare să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea dozei. Clearance-ul renal a fost în medie mai mic de 0,1 l/oră şi a fost relativ constant pentru tot intervalul de dozaj.

Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în monoterapie sunt menţionate în tabelul de mai jos.

Doza de ritonavir 100 mg o dată 100 mg de 200 mg o dată 200 mg de 600 mg de pe zi două ori pe pe zi două ori pe zi două ori pe zizi1

Cmax (g/ml) 0,84  0,39 0,89 3,4  1,3 4,5  1,3 11,2  3,6

Cmin (g/ml) 0,08 0,04 0,22 0,16  0,10 0,6  0,2 3,7  2,6

ASC12 sau 24 6,6  2,4 6,2 20,0  5,6 21,92  6,48 77,5  31,5(µg-oră/ml)t½ (ore) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 la 5

Cl/F (l/oră) 17,2  6,6 16,0,8  3,0,0  3,2 8,8  3,21 Valori calculate ca medie geometrică. Notă: în toate regimurile enumerate, doza de ritonavir a fost administrată după ingestia de alimente.

Administrarea unei doze unice de 100 mg de ritonavir pulbere pentru suspensie orală cu alimente cu un conţinut moderat de lipide (617 kcal, 29% calorii provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie a ASCinf şi Cmax ale ritonavirului cu 23% şi respectiv 39 %, comparativ cu administrarea fără alimente. Administrarea cu alimente cu un conţinut ridicat de lipide (917 kcal, 60% calorii provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie a ASCinf şi Cmax ale ritonavirului cu 32% şi respectiv 49%, comparativ cu administrarea fără alimente.

Volumul aparent de distribuţie (VB /F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de 600 mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0-100 µg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).

Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C 14 au evidenţiat că în ficat, glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir.

Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin la nivelul creierului.

S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromul P450 de la nivel hepatic, în special de către izoenzimele CYP 3A4 şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP 2D6. Studiile efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir.

Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi antivirale similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea a ritonavir.

Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).

Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale, din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la animale.

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale Cmax între bărbaţi şi femei. Parametrii farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu creşterea sau scăderea greutăţii corporale. Concentrațiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50-70 ani, la o doză de 100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează sunt similare cu cele observate la adulţii tineri.

Nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A şi B Child-Pugh, 400 mg de două ori pe zi).

Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m2 de două ori pe zi şi 400 mg/m2 de două ori pe zi. La copii, concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m2 de două ori pe zi, au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. Clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) a fost de aproximativ de 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru ambele grupe de tratament.

Parametrii farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta sub 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m2 până la 450 mg/m2 de două ori pe zi. În acest studiu, concentraţiile ritonavir au fost de extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute la adulţii trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj, clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) scade cu vârsta cu o valoare mediană de 9,0 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de 4,4 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.

Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidă şi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu ritonavir efectuate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Cu toate acestea, studiile clinice nu au evidenţiat modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat alterarea semnificativă a testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând degenerescentă tubulară, inflamaţie cronică şi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane specifice speciei. Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.

Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării şi modificările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului, scăderea dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice materne.

Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind S. typhimurium şi E. coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece şi testele aberaţiilor cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.

Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.

Copovidonă

Laureat de sorbitan

Siliciu coloidal anhidru

Nu este cazul.

36 luni.

După amestec cu alimente sau lichide aşa cum este descris la pct. 4.2: a se utiliza în decurs de 2 ore.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Plic cu folie de polietilenă/aluminiu/ tereftalat de polietilenă. Cutie cu 30 plicuri. Ambalate cu o cupăpentru amestecare şi două seringi de 10 ml gradate pentru administrarea dozei orale.

Pentru detalii cu privire la pregătirea și administrarea Norvir pulbere pentru suspensie orală, recomandaţi pacientului sau aparţinătorului să consulte prospectul, pct. 3.

Administrarea cu alimente:

- Întregul conținut al fiecărui plic se toarnă peste o cantitate mică de alimente moi (de exemplu piure de mere sau budincă de vanilie). Întregul amestec de alimente moi trebuie să se administreze în decurs de 2 ore.

Administrarea cu lichid:

Întregul conținut al fiecărui al fiecărui plic trebuie suspendat în 9,4 ml de lichid (apă, lapte cu ciocolată sau lapte praf pentru sugari) conducând la o concentrație finală de 10 mg per ml.

Pacientul/aparţinătorul va fi instruit pentru a urma instrucţiunile de mai jos:

- Seringa pentru administrare orală și cupa pentru amestecare trebuie să fie spălate cu apă caldă şi detergent de vase, apoi clătite şi lăsate să se usuce la aer înainte de prima utilizare.

- Scoateţi 9,4 ml de lichid cu ajutorul seringii pentru administrare orală disponibilă, înlăturaţi bulele și transferaţi lichidul în cupa de amestecare. Toate cantităţile trebuie măsurate în ml, utilizând seringa.

- Turnaţi întregul conținut dintr-un plic (100 mg) în cupa de amestecare.

- Închideți capacul și agitaţi puternic timp de cel puțin 90 secunde, până când toate particuleles-au dizolvat.

- Lăsați lichidul să stea timp de 10 minute pentru ca cele mai multe dintre bule să dispară.

- Utilizați seringa pentru administrare orală disponibilă pentru a măsura și a administra volumul în ml prescris (vezi pct 4.2). Înainte de administrarea dozei, asigurați-vă că aţi înlăturat bulele.

- Odată ce pulberea este amestecată, suspensia preparată trebuie utilizată în decurs de 2 ore.

- Aruncați orice amestec rămas în cupa de amestecare.

- După utilizare, seringa pentru administrare orală și cupa pentru amestecare trebuie curățate imediat cu apă caldă și detergent de vase.

- Dacă se sparge seringa sau aceasta devine greu de utilizat, seringa trebuie aruncată și se utilizează una nouă.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/96/016/009

Data primei autorizări: 26 August 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 August 2006

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu