Merkblatt NONAFACT 100UI / ml lyophilisiert+lösungsmittel für lösung

Nonafact 100 IE/ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Nach Rekonstitution mit 5 ml bzw. 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält Nonafact 100 IE/ml(500 IE/5 ml bzw. 1000 IE/10 ml) menschlichen Blutgerinnungsfaktor IX.

Jede Durchstechflasche enthält 500 IE oder 1000 IE menschlichen Blutgerinnungsfaktor IX.

Das Wirkungsvermögen (IE) wurde nach einer Methode bestimmt, die der im Europäischen

Arzneibuch beschriebenen Testmethode entspricht. Die spezifische Aktivität von Nonafact beträgtmindestens 200 IE/mg Protein.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Weißes Pulver

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-

Mangel).

Die Therapie sollte unter Aufsicht von in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie erfahrenen

Ärzten durchgeführt werden.

Die Dosis und die Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere des Faktor-IX-Mangelsab. Weitere ausschlaggebende Faktoren sind die Lage und das Ausmaß der Blutung sowie derklinische Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Einheiten Faktor IX wird in Internationalen Einheiten (IE) ausgedrückt,die sich auf den aktuellen Internationalen Standard für Faktor-IX-Konzentrat beziehen, der von der

WHO bestätigt wurde. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozent (bezogen aufnormales menschliches Plasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den Internationalen

Standard für Faktor IX im Plasma) ausgedrückt.

Eine Internationale Einheit (IE) Faktor-IX-Aktivität bezieht sich auf die Menge an Faktor IX im

Internationalen Standard für Faktor II, VII, IX und X in menschlichem Plasma (von der WHObestätigt), was etwa der Menge an Faktor IX in einem ml normalem menschlichen Plasma entspricht.

Die Berechnung der erforderlichen Dosierung von Faktor IX beruht auf der empirischen Erkenntnis,dass 1 Internationale Einheit (IE) Faktor IX je kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im Plasmaum 1,1 % der normalen Aktivität erhöht. Die gebotene Anfangsdosierung wird unter Verwendungfolgender Formel bestimmt:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x erforderlicher Anstieg von Faktor IX (%)(IE/dl) x 0,9

Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Behandlung sind stets auf der Grundlage derklinischen Wirksamkeit bei jedem einzelnen Patienten zu ermitteln. Faktor-IX-Produkte müssen nur inseltenen Fällen öfter als einmal pro Tag angewendet werden.

Tritt eines der nachfolgenden hämorrhagischen Ereignisse ein, dann darf die Faktor-IX-Aktivität nichtunter die angegebenen Werte der Plasmaaktivität (in % der normalen oder IE/dl) in dementsprechenden Zeitraum fallen. Die folgende Übersicht kann zur Ermittlung der Dosierung bei

Blutungen und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Größe und Umfang der Blutung/Erforderliche Häufigkeit der Dosierung (Stunden)

Art des chirurgischen Eingriffs Faktor-IX-/Dauer der Therapie (Tage)

Konzentration(%) (IE/dl)

Hämarthrose im Frühstadium, 20-40 Alle 24 Stunden wiederholen.

Blutungen in den Muskeln oder in Mindestens 1 Tag, bis die vonder Mundhöhle Schmerzen angezeigte Blutungvorüber oder eine Heilungeingetreten ist.

Hämarthrose in größerem Umfang,

Blutungen in den Muskeln oder 30-60 Infusionen 3-4 Tage lang oderlänger alle 24 Stunden wiederholen,

Hämatome bis der Schmerz und die akute

Beeinträchtigung vorübergehen.

Lebensbedrohliche Blutungen 60-100 Infusionen alle 8 bis 24 Stundenwiederholen, bis dielebensbedrohliche Situation vorüberist.

Chirurgie

Kleinere chirurgische Eingriffe 30-60 Mindestens 1 Tag lang alle 24einschließlich Zahnextraktionen Stunden, bis die Heilung eingetretenist.

Größere chirurgische Eingriffe 80-100 Infusion alle 8-24 Stundenwiederholen, bis eine entsprechende(prä- und Wundheilung eingetreten ist,postoperativ) anschließend die Therapie fürmindestens weitere 7 Tagefortführen, um die Faktor-IX-

Aktivität auf einem Niveau von30 % bis 60 % (IE/dl)aufrechtzuerhalten.

Im Verlauf der Behandlung ist eine entsprechende Bestimmung der Faktor-IX-Konzentrationenratsam, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der wiederholten Injektionen zu ermitteln.

Vor allem bei größeren chirurgischen Eingriffen ist die genaue Überwachung der Substitutionstherapiedurch eine Gerinnungsanalyse (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unverzichtbar. Einzelne Patientenkönnen unterschiedlich auf Faktor IX ansprechen, wodurch verschiedene Wiederfindungsraten in-vivound unterschiedliche Halbwertzeiten nachgewiesen werden.

Zur Langzeitprophylaxe gegen Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie B können Dosenvon 20 bis 40 IE Faktor IX je Kilogramm Körpergewicht in Abständen von 3 bis 4 Tagen verabreichtwerden.

In einigen Fällen und insbesondere bei jüngeren Patienten ist es erforderlich, die Dosen in kürzeren

Abständen oder höheren Mengen zu verabreichen.

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Nonafact bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht untersuchtworden. Es liegen keine hinreichenden Daten vor, die eine Behandlung von Kindern unter 6 Jahrenmit Nonafact empfehlenswert erscheinen lassen.

Patienten sollten auf die Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren untersucht werden. Werden dieerwarteten Werte der Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht oder wird eine Blutung nicht miteiner angemessenen Dosis kontrolliert, sollte eine Untersuchung zur Feststellung eines eventuellvorhandenen Faktor-IX-Inhibitoren durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer hohen Inhibitor-

Konzentration schlägt die Faktor-IX-Therapie möglicherweise nicht an, sodass andere

Therapiemöglichkeiten in Erwägung gezogen werden müssen. Die Behandlung dieser Patienten solltevon Ärzten geleitet werden, die in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie erfahren sind, sieheauch unter 4.4.

Das Produkt intravenös anwenden. Es wird empfohlen, eine Geschwindigkeit von 2 ml/min bei der

Verabreichung nicht zu überschreiten. Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der

Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile;

- Überempfindlichkeit gegenüber Mausproteinen.

Wie bei jedem intravenös verabreichten Proteinprodukt sind allergische

Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das Produkt enthält Spuren von Mausproteinen. Patientensollten über frühe Hinweise auf eine überempfindliche Reaktion aufgeklärt werden, einschließlich

Hautausschlag, Engegefühl im Brustkorb, keuchender Atmung, Blutdruckerniedrigung und

Anaphylaxie. Kommt es zu einem dieser Symptome, sollte der Patient die Anwendung des Produktesabbrechen und der zuständige Arzt informiert werden.

Im Falle von Schock sind die üblichen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung zu befolgen.

Da die Anwendung von Faktor-IX-Komplexkonzentraten in der Vergangenheit mit dem Auftretenthromboembolischer Komplikationen in Verbindung gebracht wurde, wobei das Risiko bei Produktenvon geringerer Reinheit höher ist, ist die Verabreichung von Faktor-IX-haltigen Produkten bei

Patienten mit Anzeichen einer Fibrinolyse und bei Patienten mit Verbrauchskoagulopathiemöglicherweise nicht ungefährlich. Die Verabreichung des Produktes sollte bei Patienten mit

Lebererkrankungen, bei postoperativen Patienten, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit einemerhöhten Thrombose-Risiko oder Verbrauchskoagulopathie in Anbetracht des potenziellen Risikosthrombotischer Komplikationen im Rahmen biologischer Tests auf frühzeitige Anzeichen einerthrombotischen oder Verbrauchskoagulopathie klinisch überwacht werden. Dabei ist der Erfolg einer

Behandlung mit Nonafact in den aufgeführten Fällen jeweils im Verhältnis zu den Risiken abzuwägen,die mit diesen Komplikationen verbunden sind.

Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die aus der Anwendung medizinischer

Produkte resultieren, welche aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt sind, umfassen die

Auswahl der Spender, die Testung einzelner Spenden und Plasmapools hinsichtlich bestimmter

Infektionsmarker und die Implementierung wirksamer Fertigungsschritte zur Inaktivierung/Entfernungvon Virus. Dennoch kann bei der Anwendung von Medikamenten, die aus menschlichem Blut oder

Plasma hergestellt sind, eine Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden.

Dies gilt auch für Viren oder andere Krankheitserreger unbekannter oder neuer Art.

Die getroffenen Maßnahmen gelten als wirksam gegen Hüllviren wie HIV, HBV und HCVsowie gegen die nicht umhüllten Viren HAV und Parvovirus B19.

Für Patienten, die regelmäßig/wiederholt aus Plasma hergestelltes Faktor-IX-Konzentrat erhalten, isteine entsprechende Impfung (Hepatitis A und B) in Erwägung zu ziehen.

Es wird dringend empfohlen, dass Name und Chargenbezeichnung des Produktes bei jeder

Verabreichung von Nonafact an einen Patienten protokolliert werden, um eine Verbindung zwischendem Patienten und der Produktcharge zu wahren.

Nach wiederholter Behandlung mit Nonafact sollten die Patienten auf die Entwicklungneutralisierender Antikörper (Inhibitoren) beobachtet werden, die in Bethesda-Einheiten (BE) undunter Anwendung entsprechender biologischer Tests ermittelt werden.

In der Fachliteratur wird über eine gewisse Verbindung zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-

Inhibitoren und allergischen Reaktionen berichtet. In diesem Rahmen sollten Patienten, die anallergischen Reaktionen leiden, auf die Anwesenheit von Inhibitoren überprüft werden. Es ist zubeachten, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren möglicherweise ein erhöhtes Risiko der

Anaphylaxie mit nachfolgender Immunität im Faktor IX besteht.

Aufgrund des Risikos der allergischen Reaktion auf Faktor-IX-Konzentrate sollte die Anwendung von

Faktor IX in Übereinstimmung mit den Entscheidungen des behandelnden Arztes am Anfang zunächstunter medizinischer Beobachtung durchgeführt werden, damit eine vorschriftsmäßige Behandlung derallergischen Reaktionen sicher gestellt ist.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je Dosis, d. h. es ist im Wesentlichen'natriumfrei“

Wechselwirkungen von Nonafact mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt.

Fortpflanzungsstudien mit Faktor IX an Tieren wurden nicht durchgeführt. Da Hämophilie B bei

Frauen nur sehr selten vorkommt, stehen keine weiteren Erfahrungen in der Anwendung von Faktor

IX während der Schwangerschaft und Stillzeit zur Verfügung. Daher sollte Faktor IX während der

Schwangerschaft und Stillzeit nur dann verwendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.

Nonafact hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

In seltenen Fällen wurden Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (gegebenenfallsverbunden mit angioneurotischen Ödemen, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost,

Rötungen, allgemeinem Hautausschlag, Kopfschmerzen, juckendem Hautausschlag,

Blutdruckerniedrigung, Teilnahmslosigkeit, Übelkeit, Rastlosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im

Brustkorb, Kribbeln, Erbrechen, keuchender Atmung) bei Patienten beobachtet, die mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden. In einigen Fällen haben sich diese Reaktionen zur schweren

Anaphylaxie entwickelt, und sind in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von

Faktor-IX-Inhibitoren beobachtet worden (siehe auch 4.4.).

Nach versuchter Herbeiführung einer Immuntoleranz bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-

Inhibitor und allergischen Reaktionen in der Anamnese wurden Fälle von nephrotischem Syndromfestgestellt.

In seltenen Fällen kam es zu einem Anstieg der Körpertemperatur.

Patienten, die unter Hämophilie B leiden, können möglicherweise Antikörper (Inhibitoren) gegenüber

Faktor IX entwickeln. Treten solche Inhibitoren auf, ist dies an einer unzureichenden klinischen

Reaktion zu erkennen. In diesen Fällen wird empfohlen, Kontakt zu einem auf Hämophiliespezialisierten Zentrum aufzunehmen. Während klinischer Studien mit Nonafact konnte eine

Entwicklung von Inhibitoren bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits mit dem Präparatbehandelt wurden, nicht festgestellt werden.

Erfahrungen in der Behandlung von Patienten, die noch nicht mit Nonafact behandelt wurden, liegennicht vor.

Es besteht ein potenzielles Risiko von thromboembolischen Störungen infolge der Behandlung mit

Faktor-IX-Produkten, das bei Produkten von geringer Reinheit höher ist. Die Anwendung von Faktor-

IX-Produkten von geringerer Reinheit wurde mit Vorfällen von Myokardinfakt,

Verbrauchskoagulopathie, Venenthrombose und Lungenembolie in Verbindung gebracht. Bei der

Anwendung von Faktor-IX-Produkten von hoher Reinheit wurden derartige Nebenwirkungenhingegen nur sehr selten beobachtet.

Nonafact enthält Spuren (< 0,1 ng Maus IgG/IE Faktor IX) des monoklonalen Mausantikörpers, derfür die Reinigung verwendet wurde. Theoretisch könnte die Anwendung von Nonafact daher zur

Entwicklung von Antikörpern gegenüber Mausprotein führen. Die klinische Relevanz von

Antikörpern gegen Mausprotein ist, wenn diese denn überhaupt entstehen, nicht bekannt.

Informationen zur Sicherheit in Verbindung mit übertragbaren Krankheitserregern siehe unter 4.4.

Symptome einer Überdosierung mit menschlichem Gerinnungsfaktor IX wurden nicht festgestellt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antihämorrhagischer Blutgerinnungsfaktor IX. ATC-Code:

B02BD04.

Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 68.000 Dalton. Er istein vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor und wird in der Leber synthetisiert.

Faktor IX wird durch den Faktor XIa auf endogenem Gerinnungsweg und durch den Faktor

VII/Gewebefaktorkomplex auf exogenem Wege aktiviert.

In Verbindung mit aktiviertem Faktor VIII aktiviert der aktivierte Faktor IX den Faktor X. Deraktivierte Faktor X setzt Prothrombin um in Thrombin. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrinum, und ein Blutgerinnsel beginnt sich zu bilden. Hämophilie B ist eine geschlechtsabhängige erbliche

Störung der Blutgerinnung, die auf verringerte Konzentrationen von Faktor IX zurückzuführen ist undzu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führen kann, die spontan oder als

Folge von unfallbedingtem oder chirurgischem Trauma auftreten. Durch die Substitutionstherapiewerden die Konzentrationen von Faktor IX im Plasma erhöht, was eine zeitweilige Behebung des

Faktor-IX-Mangels und eine Beseitigung der Neigung zu Blutungen ermöglicht.

Es liegen nur unzureichende Daten vor, um eine Behandlung mit Nonafact für Kindern unter 6 Jahrenzu empfehlen .

Der Anstieg der Faktor-IX-Werte in vivo, der sich mit Nonafact erreichen lässt, beträgt 1,1 IE/dl jeverabreichter IE pro Kilogramm Körpergewicht, was einer Wiederfindungsrate in vivo von 49 %entspricht. Nonafact besitzt eine Halbwertzeit von etwa 19 (17 - 21) Stunden.

Der Plasmagerinnungsfaktor IX ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas. Der Faktor IXin diesem Produkt verhält sich genauso wie der endogene Faktor IX. Herkömmliche toxikologische

Studien an Tieren und genverändernde Studien mit Plasmagerinnungsfaktor IX wurden nichtdurchgeführt. In pharmakodynamischen Studien an Kaninchen und Meerschweinchen erwies sich die

Thrombogenität von Nonafact als minimal.

Natriumchlorid

Histidin.

Wasser zur Injektion.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 3 Stunden bei einer

Temperatur von 21°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht wird die sofortige Verwendungempfohlen. Wenn das Produkt nicht unmittelbar angewendet wird, sind Aufbewahrungsdauer nachdem ersten Öffnen und die Aufbewahrungsbedingungen vor dem Gebrauch Sache des Anwenders undwären normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C, es sei denn, die

Rekonstitution/Verdünnung (etc.) hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungenstattgefunden. .

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflaschen im Umkartonaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten

Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

500 IE: Eine Durchstechflasche (Glas der Qualitätsklasse I) mit Pulver + eine Durchstechflasche (Glasder Qualitätsklasse I) mit 5 ml Lösungsmittel, einschließlich Stopfen (Brombutyl).

1000 IE: Eine Durchstechflasche (Glas der Qualitätsklasse I) mit Pulver + eine Durchstechflasche(Glas der Qualitätsklasse I) mit 10 ml Lösungsmittel, einschließlich Stopfen (Brombutyl).

Rekonstitution1. Die beiden Durchstechflaschen auf eine Temperatur zwischen 15°C und 25°C erwärmen lassen.2. Den Kunststoffdeckel von den Durchstechflaschen entfernen.3. Die Oberfläche der Stopfen beider Durchstechflaschen mit Hilfe einer mit 70%-igem Alkoholgetränkten Gaze desinfizieren.4. Die Schutzfolie von einem Ende der Transfernadel entfernen und den Stopfen der

Durchstechflasche mit dem Wasser zur Injektion durchstechen. Die Schutzhülle vom anderen

Ende der Transfernadel entfernen. Die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel umdrehen undden Gummistopfen der Pulverflasche mit der Transfernadel durchstechen.

5. Die Produktflasche beim Umfüllen des Lösungsmittels schräg halten, damit das Lösungsmittelan der Flaschenwand entlang nach unten fließen kann.

6. Die leere Durchstechflasche und die Transfernadel entfernen.7. Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Pulver innerhalb von 5 Minutenvollständig aufzulösen. Die entstandene Lösung ist klar, farblos bis hellgelb und hat einenneutralen pH-Wert.

Rekonstituierte Produkte sind vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und

Verfärbungen zu unterziehen. Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Keine Lösungenverwenden, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.

Nicht aufgebrauchte Produkte oder verschüttetes Material sollte in Übereinstimmung mit den örtlichgeltenden Bestimmungen beseitigt werden.

Sanquin

Plesmanlaan 125

NL-1066 CX Amsterdam

Niederlande

EU/1/01/186/001 (500 IE)

EU/1/01/186/002 (1000 IE)

ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 3. Juli 2001

Verlängerung der Zulassung: 3. Juli 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur (EMA) http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.