NEXOBRID 2g pulver + gel für gel merkblatt medikamente

NexoBrid 2 g Pulver und Gel zur Herstellung eines Gels

NexoBrid 5 g Pulver und Gel zur Herstellung eines Gels

Eine Durchstechflasche enthält 2 g oder 5 g Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus

Bromelain; nach dem Mischen entspricht dies 0,09 g/g Konzentrat proteolytischer Enzymeangereichert aus Bromelain (bzw. 2 g/22 g Gel oder 5 g/55 g Gel).

Die proteolytischen Enzyme sind eine Mischung von Enzymen aus dem Stamm von Ananas comosus(Ananas-Pflanze).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Gel zur Herstellung eines Gels

Das Pulver ist gebrochen weiß bis leicht hellbraun. Das Gel ist durchsichtig und farblos.

NexoBrid wird in allen Altersgruppen angewendet zur Entfernung des Verbrennungsschorfs (Eschar),bei Patienten mit tiefen thermischen Verletzungen (Grad IIb - III; 'deep partial“ und 'full thickness“).

Dieses Arzneimittel soll ausschließlich durch geschultes medizinisches Fachpersonal in speziellen

Verbrennungszentren angewendet werden.

Erwachsene2 g Pulver in 20 g Gel werden auf 1 % der Gesamtkörperoberfläche (TBSA, Total Body Surface Area)aufgetragen, das entspricht bei einem Erwachsenen ca. 180 cm2 mit einer Gelschichtdicke von 1,5 bis3 mm.

5 g Pulver in 50 g Gel werden auf 2,5 % der TBSA aufgetragen, das entspricht bei einem Erwachsenenca. 450 cm2 mit einer Gelschichtdicke von 1,5 bis 3 mm.

NexoBrid soll nicht auf mehr als 15% der TBSA aufgetragen werden (siehe auch Abschnitt 4.4,

Koagulopathie).

Kinder und Jugendliche(von der Geburt bis 18 Jahre)

Bei pädiatrischen Patienten von 4 bis 18 Jahren soll NexoBrid nicht auf mehr als 15 % der TBSAaufgetragen werden.

Bei pädiatrischen Patienten von 0 bis 3 Jahren soll NexoBrid nicht auf mehr als 10 % der TBSAaufgetragen werden.

Es soll für eine Dauer von 4 Stunden auf der Brandwunde belassen werden. Es liegen nur sehrbegrenzte Daten zur Anwendung dieses Arzneimittels auf Bereichen vor, von denen sich

Verbrennungsschorf nach der ersten Anwendung nicht abgelöst hat.

Eine zweite und nachfolgende Applikationen werden nicht empfohlen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Diese

Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Diese

Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Die Erfahrung bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist begrenzt. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung auf der Haut.

Vor der Anwendung muss das Pulver mit dem Gel vermengt werden, um ein homogenes Gelherzustellen. Hinweise zum Mischen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

Nach dem Mischen soll das Gel auf einen sauberen, keratinfreien (vorherige Entfernung von Blasen)und feuchten Wundbereich aufgetragen werden.

Jede Durchstechflasche, das Gel bzw. das rekonstituierte Gel dürfen jeweils nur einmal verwendetwerden.

Vor der Applikation des Gels müssen andere auf der Wunde befindliche topische Arzneimittel (wie

Sulfadiazin-Silber oder Povidon-Iod) entfernt werden, und die Wunde muss gereinigt werden, da einmit Arzneimitteln und deren Rückständen gesättigter Eschar die Wirkung und Wirksamkeit des Gelsherabsetzen würde.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Beim Einmischen des Pulvers in das Gel ist eine sachgemäße Handhabung, einschließlich des Tragensvon Handschuhen und Schutzkleidung sowie einer Augenschutzbrille und einer chirurgischen Maske,erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Das Pulver nicht einatmen, siehe Abschnitt 6.6.

Vorbereitung des Patienten und der Wunde

Die mit diesem Arzneimittel behandelte Wundfläche darf insgesamt nicht mehr als 15% der TBSAbetragen (siehe auch Abschnitt 4.4, Koagulopathie).

* Das enzymatische Debridement ist eine schmerzhafte Prozedur und bedarf einer adäquaten

Analgesie und/oder Anästhesie. Es muss eine Schmerzbehandlung erfolgen, wie sie bei großen

Verbandswechseln üblich ist. Diese sollte mindestens 15 Minuten vor Applikation dieses

Arzneimittels beginnen.

* Die Wunde muss gründlich gereinigt und die oberflächliche Keratinschicht oder Blasen müssenvom Wundbereich entfernt werden, da Keratin den direkten Kontakt zwischen dem

Verbrennungsschorf und dem Gel und damit die Eschar-Entfernung durch das Gel verhindert.

* Für die Dauer von 2 Stunden muss eine in antibakterieller Lösung getränkte Wundkompresseaufgelegt werden.

* Vor der Applikation des Gels sind topisch applizierte Antiseptika zu entfernen. Reste vonantibakteriellen Arzneimitteln können die Wirkung dieses Arzneimittels herabsetzen, da die

Wirksamkeit reduziert wird.

* Der Bereich, von dem der Verbrennungsschorf abgelöst werden soll, muss mit einer haftendensterilen Paraffin-Salbe (adhäsive Barriere) umrandet werden. Tragen Sie die Salbe hierzu einige

Zentimeter außerhalb des zu behandelnden Bereichs auf (mit Hilfe eines Spenders). Die

Paraffin-Schicht darf nicht in Kontakt mit dem zu behandelnden Bereich kommen, um zuverhindern, dass sie den Verbrennungsschorf bedeckt und dadurch den direkten Kontaktzwischen dem Schorf und dem Gel verhindern würde.

Um eine mögliche Reizung abgeschürfter Hautbereiche durch versehentlichen Kontakt mit dem

Gel sowie mögliche Blutungen vom Wundbett zu vermeiden, sollten akute Wundbereiche wie

Schnittwunden oder Escharotomie-Schnitte mit einer Schicht steriler Fettsalbe oder Schutzsalbe(z.B. Vaseline) geschützt werden.

* Die Brandwunde muss mit steriler isotonischer Natriumchloridlösung [9 mg/ml (0,9 %)]besprüht und während der Applikation dieses Arzneimittels feucht gehalten werden.

Applikation des Arzneimittels

* Bereich befeuchten, indem sterile Kochsalzlösung auf den zu behandelnden Bereich gesprühtwird, der von der sterilen Fettsalbe als adhäsive Barriere umrandet wird.

* Das Gel muss innerhalb von 15 Minuten nach dem Einmischen des Pulvers in das Gel auf diebefeuchtete Verbrennungswunde aufgetragen werden, in einer Schicht von 1,5 bis 3 Millimetern

Dicke.

* Anschließend muss die Wunde mit einem sterilen okklusiven Folienverband abgedeckt werden,der an der sterilen Paraffin-Salbe anhaftet, die wie oben beschrieben aufgetragen wurde (siehe

Vorbereitung des Patienten und der Wunde). Das Arzneimittel muss den gesamten

Okklusivverband ausfüllen. Achten Sie besonders darauf, dass keine Luft unter dem

Okklusivverband verbleibt. Indem Sie den Okklusivverband an den Kontaktstellen mit deradhäsiven Barriere leicht andrücken, stellen Sie sicher, dass der okklusive Folienverband unddie sterile Paraffin-Salbe aneinanderhaften und das Gel vollständig auf dem behandelten

Bereich verbleibt.

* Die Wunde mit dem Folienverband muss mit einem lockeren, dicken und bauschigen Verbandbedeckt werden, der durch eine Binde fixiert wird.

* Der Verband muss für 4 Stunden auf der Wunde verbleiben.

Entfernen des Arzneimittels

* Die Entfernung des Gels ist eine schmerzhafte Prozedur und bedarf einer adäquaten Analgesieund/oder Anästhesie. Der Patient muss eine angemessene präventive Analgesie mindestens15 Minuten vor der Entfernung des Gels erhalten.

* Nach 4-stündigem Einwirken des Arzneimittels ist der Okklusivverband mit aseptischer

Technik abzunehmen.

* Die Paraffin-Salbe ist mit einem sterilen stumpfen Instrument (z. B. einem Zungenspatel) zuentfernen.

* Der aufgelöste Verbrennungsschorf muss mit einem sterilen stumpfen Instrument von der

Wunde entfernt werden.

* Danach muss die Wunde zunächst gründlich mit einem großen Stück trockenen sterilen

Verbandsmulls oder einem Tuch und anschließend mit in steriler isotonischer

Natriumchloridlösung [9 mg/ml (0,9 %)] getränktem sterilem Verbandsmull/Tuch abgewischtwerden. Der behandelte Bereich muss so lange abgerieben werden, bis eine rosa Oberfläche mitpunktförmigen Blutungen oder weißliches Gewebe zu sehen ist. Durch das Reiben lässt sichanhaftender nicht aufgelöster Verbrennungsschorf in Bereichen, in denen er verblieben ist, nichtentfernen.

* Anschließend muss für weitere 2 Stunden eine in antibakterieller Lösung getränkte

Wundkompresse aufgelegt werden.

Wundversorgung nach dem Debridement

* Die Wundfläche muss sofort nach dem Debridement mit einem vorübergehenden oderpermanenten Hautersatz gedeckt oder mit einem Verband bedeckt werden, um eine

Austrocknung und/oder die Bildung von Pseudoschorf ('Pseudoeschar“) und/oder Infektionenzu vermeiden.

* Vor der vorübergehenden oder permanenten Deckung mit Hautersatz muss ein durchtränkter'Wet-to-dry“-Verband auf die frisch debridierte Wundfläche aufgelegt werden.

* Vor Aufbringen des Transplantats oder primären Verbands muss das debridierte Wundbettgesäubert und angefrischt werden, z. B. durch Bürsten oder Abschaben, um ein Anhaften zuermöglichen.

* Wundbereiche mit tiefer oder drittgradiger Verbrennung ('full thickness“) sollen so früh wiemöglich nach dem Debridement mit einem autologen Hauttransplantat versorgt werden. Ebensoist bei tief-dermalen Wunden ('deep partial thickness“; Grad IIb) zu erwägen, diese bald nachdem Debridement mit einem permanenten Hautersatz (z. B. autologes Hauttransplantat) zuversorgen (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Ananas oder Papaya/Papain (siehe auch Abschnitt 4.4)oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Das Sensibilisierungspotential dieses Arzneimittels (einem proteinhaltigen Produkt) ist zu beachten.

Es wurden bei Patienten infolge eines Debridements mit diesem Arzneimittel schwerwiegendeallergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie (die sich als Ausschlag, Erythem, Hypotonie,

Tachykardie äußerte) gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). In diesen Fällen wurde ein kausaler

Zusammenhang mit diesem Arzneimittel als möglich erachtet, doch sollte auch eine mögliche Allergieauf Begleitmedikamente wie Opioid-Analgetika in Betracht gezogen werden.

In der Literatur wurden allergische Reaktionen auf Bromelain beschrieben (wie anaphylaktische

Reaktionen und andere Reaktionen vom Soforttyp, die sich als Bronchospasmus, Angioödem,

Urtikaria und Schleimhaut- bzw. gastrointestinale Reaktionen manifestierten). Im Rahmen einer

Studie, in der die Menge an Schwebeteilchen während der Zubereitung dieses Arzneimittelsuntersucht wurde, wurde keine berufsbedingte Gefahr identifiziert.

Zudem kam es zu verzögerten allergischen Hautreaktionen (Cheilitis) nach langfristiger dermaler

Exposition (Mundspülung) sowie Verdachtsfällen von Sensibilisierung nach oraler Exposition undnach wiederholter beruflicher Exposition über die Atemwege.

Vor der Anwendung muss eine Allergieanamnese erstellt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 6.6).

Hautkontakt

Bei Hautkontakt sollte dieses Arzneimittel mit Wasser abgewaschen werden, um das Risiko einer

Hautsensibilisierung zu verringern (siehe Abschnitt 6.6).

Kreuzsensibilisierung

In der Literatur wurde eine Kreuzsensibilisierung zwischen Bromelain und Papaya/Papain sowie

Latex-Proteinen (Latex-Frucht-Syndrom), Bienengift und Olivenbaumpollen beschrieben.

Analgesie

Das enzymatische Debridement ist eine schmerzhafte Prozedur und darf nur nach einer adäquaten

Analgesie und/oder Anästhesie durchgeführt werden.

Brandwunden, für die dieses Arzneimittel nicht empfohlen ist

Die Anwendung wird nicht empfohlen bei:

- penetrierenden Brandwunden, bei denen es während des Debridements zu einer Exposition vonkörperfremden Materialien (z. B. Implantate, Schrittmacher oder Shunts) und/oder vonlebenswichtigen Strukturen (z. B. größere Gefäße, Augen) kommt oder kommen könnte,

- chemischen Brandwunden,

- mit radioaktiven oder anderen Gefahrstoffen kontaminierten Wunden, um unvorhersehbare

Reaktionen mit dem Arzneimittel und ein erhöhtes Risiko einer Ausbreitung dergesundheitsschädlichen Substanz zu verhindern,

- Brandwunden an den Füßen von Diabetikern mit okklusiver Gefäßerkrankung,

- elektrischen Verbrennungen.

Brandwunden, für die nur begrenzte oder keine Erfahrung vorliegt

Es gibt keine Erfahrung mit der Anwendung dieses Arzneimittels bei Verbrennungen im Bereich des

Perineums und der Genitalien.

Anwendung bei Patienten mit kardiopulmonaler oder pulmonaler Erkrankung

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit kardiopulmonaler oder pulmonaler Erkrankung,einschließlich Patienten mit pulmonalem Verbrennungstrauma oder Verdacht auf pulmonales

Verbrennungstrauma, mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit Varizen

Dieses Arzneimittel sollte in Bereichen mit Varizen mit Vorsicht angewendet werden, um eine

Erosion der Venenwände und ein Blutungsrisiko zu verhüten.

Verbrennungen im Gesicht

Es liegen Berichte in der Literatur zur erfolgreichen Anwendung dieses Arzneimittels bei

Verbrennungen im Gesicht vor. Verbrennungschirurgen, die keine Erfahrung mit der Anwendungdieses Arzneimittels haben, sollten nicht mit der Anwendung bei Gesichtsverbrennungen beginnen.

Dieses Arzneimittel muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Schutz der Augen

Direkter Augenkontakt muss verhütet werden. Die Augen müssen während der Behandlung von

Verbrennungen im Gesicht sorgfältig geschützt werden; dazu wird eine für die Anwendung am Augegeeignete Fettsalbe auf die Augen und eine Paraffin-Salbe als adhäsive Barriere um die Augen herumaufgetragen, um die Augen zu isolieren; die Augen werden dann mit einem okklusiven Filmabgedeckt.

Sollte dieses Arzneimittel in die Augen gelangen, müssen die betroffenen Augen mindestens15 Minuten lang mit viel Wasser gespült werden. Eine Augenärztliche Untersuchung wird vor undnach dem Debridement empfohlen.

Systemische Resorption

Das Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain wird von den Wundflächen in densystemischen Kreislauf resorbiert (siehe Abschnitt 5.2).

Die pharmakokinetischen Daten zu Patienten, bei denen mehr als 15% der Gesamtkörperoberflächebetroffen sind, sind begrenzt. Aus Gründen der Sicherheit (siehe auch Abschnitt 4.4, Koagulopathie)soll dieses Arzneimittel bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten von 4 bis 18 Jahren nicht aufmehr als 15% der Gesamtkörperoberfläche (TBSA) aufgetragen werden.

Bei pädiatrischen Patienten von 0 bis 3 Jahren soll dieses Arzneimittel nicht auf mehr als 10 % der

TBSA aufgetragen werden.

Vorbeugung von Wundkomplikationen

Bei der Anwendung dieses Arzneimittels sind die allgemeinen Prinzipien der Wundbehandlung von

Verbrennungen zu beachten. Dazu gehört eine adäquate Abdeckung der exponierten Wundflächen(siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien wurden Wunden mit sichtbaren Dermisresten einer Spontanepithelialisierungüberlassen. In mehreren Fällen blieb eine adäquate Abheilung aus, und zu einem späteren Zeitpunktwurde eine Hauttransplantation notwendig. Dies führte zu einer Verzögerung des Wundverschlusses,die mit einem erhöhten Risiko für Wundkomplikationen verbunden sein kann. Daher sollen Wundenmit Bereichen drittgradiger Verbrennung ('full thickness“) bzw. Wundbereiche mit tiefen

Verbrennungen, die nicht zeitnah über eine Spontanepithelisierung abheilen werden, so früh wiemöglich nach dem Debridement mit diesem Arzneimittel mit einem autologen Hauttransplantatversorgt werden (siehe Abschnitt 5.1). Ebenso ist bei Verbrennungen Grad IIb ('deep partialthickness“) sorgfältig zu erwägen, diese früh nach dem Debridement mit diesem Arzneimittel miteiner permanenten Hautdeckung (z. B. einem autologen Hauttransplantat) zu versorgen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wie auch nach einem operativen Debridement sollte der mit diesem Arzneimittel behandelte Bereichsofort durch vorübergehenden oder permanenten Hautersatz gedeckt oder mit einem Verband bedecktwerden, um eine Austrocknung und/oder die Bildung von 'Pseudoeschar“ und/oder Infektionen zuvermeiden. Vor permanenter (z. B. durch ein autologes Hauttransplantat) oder vorübergehender

Deckung durch Hautersatz (z. B. ein Allotransplantat) eines frisch debridierten Bereichs ist darauf zuachten, dass das Wundbett gesäubert und angefrischt wird, z. B. durch Bürsten oder Abschaben, umein Anhaften zu ermöglichen.

Nach oraler Verabreichung von Bromelain wurden in der Literatur als mögliche Wirkungen eine

Verringerung der Thrombozytenaggregation und des Fibrinogen-Plasmaspiegels sowie eine mäßige

Verlängerung der partiellen Thromboplastin- und Prothrombinzeit beschrieben. In-vitro-Daten und

Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen weisen darauf hin, dass Bromelain darüber hinaus die

Fibrinolyse fördern kann. Während der klinischen Entwicklung dieses Arzneimittels gab es keine

Hinweise auf eine vermehrte Blutungsneigung oder Blutungen am Ort des Debridements.

Die Behandlung sollte nicht bei Patienten mit unkontrollierten Gerinnungsstörungen angewendetwerden. Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die unter einer

Therapie mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln stehen, die die Blutgerinnungbeeinflussen, sowie bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen oder erhöhtem Blutungsrisikoanderer Ursache, z. B. aufgrund eines peptischen Ulkus oder einer Sepsis, mit Vorsicht angewendetwerden. Die Patienten sind auf mögliche Zeichen einer Gerinnungsstörung und Anzeichen von

Blutungen zu kontrollieren.

Klinische Überwachung

Neben der routinemäßigen Überwachung von Verbrennungspatienten (z. B. Vitalzeichen/ Volumen-/

Flüssigkeits-/ Elektrolytstatus, großes Blutbild, Albumin-Serumkonzentration und Leberwerte)müssen bei den behandelten Patienten folgende Parameter überwacht werden:

- Anstieg der Körpertemperatur.

- Zeichen lokaler oder systemischer entzündlicher oder infektiöser Prozesse.

- Störungen, die durch eine analgetische Prämedikation (z. B. Magendilatation, Übelkeit und

Risiko von plötzlichem Erbrechen, Obstipation) oder Antibiotika-Prophylaxe (z. B. Durchfall)ausgelöst oder verstärkt werden könnten.

- Hinweise auf lokale oder systemische allergische Reaktionen.

- Potenzielle Auswirkungen auf die Hämostase (siehe oben).

Entfernung von topisch applizierten antibakteriellen Arzneimitteln vor Applikation dieses

Arzneimittels

Vor der Applikation dieses Arzneimittels müssen alle topisch applizierten Antiseptika entfernt werden.

Reste dieser Arzneimittel können die Wirkung dieses Arzneimittels herabsetzen, da seine Wirksamkeitreduziert wird.

Eine sachgemäße Handhabung, einschließlich des Tragens von Handschuhen und Schutzkleidungsowie einer Augenschutzbrille und einer chirurgischen Maske, ist erforderlich. Das Pulver nichteinatmen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Gerinnung

Nach oraler Verabreichung von Bromelain wurden als mögliche Wirkungen eine Verringerung der

Thrombozytenaggregation und Fibrinogen-Plasmaspiegel sowie eine mäßige Verlängerung derpartiellen Thromboplastin- und Prothrombinzeit beschrieben. In-vitro-Daten und Daten austierexperimentellen Untersuchungen weisen darauf hin, dass Bromelain darüber hinaus die Fibrinolysefördern kann. Daher ist bei gleichzeitiger Verordnung von Arzneimitteln, die die Blutgerinnungbeeinflussen können, Vorsicht geboten, und es sind entsprechende Kontrollen erforderlich (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Substrate von CYP2C8 und CYP2C9

Das Arzneimittel ist nach Resorption ein Inhibitor von Cytochrom-P450-2C8 (CYP2C8) und

Cytochrom-P450-2C9 (CYP2C9). Dieser Umstand ist zu berücksichtigen, wenn es bei Patientenangewendet wird, die CYP2C8-Substrate (wie Amiodaron, Amodiaquin, Chloroquin, Fluvastatin,

Paclitaxel, Pioglitazon, Repaglinid und Torasemid) und CYP2C9-Substrate (wie Ibuprofen,

Tolbutamid, Glipizid, Losartan, Celecoxib, Warfarin und Phenytoin) erhalten.

Topische antibakterielle Wirkstoffe

Topisch applizierte antibakterielle Wirkstoffe (wie Sulfadiazin-Silber oder Povidon-Iod) können die

Wirksamkeit dieses Arzneimittels verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Fluorouracil und Vincristin

Bromelain kann die Wirkungen von Fluorouracil und Vincristin verstärken. Die Patienten sollten im

Hinblick auf eine erhöhte Toxizität überwacht werden.

Bromelain kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verstärken und einen stärkeren

Blutdruckabfall als erwartet zur Folge haben. Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, sollte der

Blutdruck überwacht werden.

Benzodiazepine, Barbiturate, Narkotika und Antidepressiva

Bromelain kann die durch bestimmte Arzneimittel (z. B. Benzodiazepine, Barbiturate, Narkotika und

Antidepressiva) verursachte Benommenheit verstärken. Dieser Aspekt sollte bei der Dosierungderartiger Arzneimittel berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern/Jugendlichendurchgeführt.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von NexoBrid bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien vor, die eine adäquate Beurteilung des

Potentials dieses Arzneimittels für eine Beeinflussung der embryonalen/fetalen Entwicklung zulassen(siehe Abschnitt 5.3).

Da die sichere Anwendung des Arzneimittels in der Schwangerschaft noch nicht erwiesen ist, wirdseine Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob das Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain oder

Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nichtausgeschlossen werden. Das Stillen soll ab dem Zeitpunkt der erstmaligen Applikation von NexoBridfür mindestens 4 Tage unterbrochen werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen dieses Arzneimittels auf die Fertilität durchgeführt.

Nicht zutreffend.

Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen, die in der gepoolten Erwachsenenpopulation der

Studien MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010 in der Arzneimittelgruppe (insgesamt203 Patienten) auftraten, waren Pyrexie und Schmerzen (Inzidenz von 13,3 % bzw. 3,9 %).

Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen, die in der gepoolten pädiatrischen Population(0 bis 18 Jahre) der Studien MW2004, MW2008 und MW2012 in der Arzneimittelgruppe (insgesamt89 Patienten) auftraten, waren Pyrexie und Schmerzen (Inzidenz von 16,9 % bzw. 7,9 %).

Auflistung der Nebenwirkungen bis 3 Monate nach Wundverschluss

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,<1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar)

Die im Folgenden angegebenen Häufigkeiten von Nebenwirkungen beziehen sich auf die Anwendungdieses Arzneimittels zur Eschar-Entfernung bei tiefen Verbrennungen (Grad IIb und III, 'deep partial“und 'full thickness“) im Rahmen von Behandlungsprotokollen, die eine lokale Antiseptika-

Behandlung, die empfohlene Analgesie/Anästhesie und die Bedeckung des Wundbereichs mit einem

Okklusivverband über 4 Stunden (um dieses Arzneimittel nach Applikation auf der Wunde zu halten)vorsahen.

Häufig: Wundinfektion einschließlich Zellulitis*

Häufig: Nicht schwerwiegende allergische Reaktionen wie Hautausschlaga

Nicht bekannt: Schwerwiegende allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxiea

Häufig: Tachykardie*

Häufig: Wundkomplikationen*, lokaler Hautausschlag, lokaler Pruritus

Gelegentlich: Intradermales Hämatom

Sehr häufig: Pyrexie/Hyperthermie*

Häufig: Lokale Schmerzen*

* siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen unten.a siehe Abschnitt 4.4.

Pyrexie/Hyperthermie

In der gepoolten Erwachsenenpopulation der Studien MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010, indenen vor und nach Applikation dieses Arzneimittels routinemäßig mit antibakterieller Lösungdurchtränkte Wundkompressen aufgelegt wurden (siehe Abschnitt 4.2), wurde bei 13,3 % dererwachsenen Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, gegenüber 9,7 % der Patienten,die eine Standardtherapie erhielten, Pyrexie, Hyperthermie oder erhöhte Körpertemperaturbeschrieben.

In frühen Studien ohne Applikation von mit antibakterieller Lösung durchtränkten Wundkompressen(Studien MW2001 und MW2002) wurde eine Pyrexie oder Hyperthermie bei 35,1 % bzw. 8,6 %(dieses Arzneimittel vs. Standardtherapie) der erwachsenen Patienten beschrieben.

In der gepoolten pädiatrischen Population der Studien MW2004, MW2008 und MW2012, in denenvor und nach der Behandlung routinemäßig mit antibakterieller Lösung durchtränkte

Wundkompressen aufgelegt wurden, wurde bei 16,9 % der Patienten, die mit diesem Arzneimittelbehandelt wurden, Fieber/Pyrexie oder Hyperthermie beschrieben (gegenüber 9,3 % der Patienten, dieeine Standardtherapie erhielten).

Lokale Schmerzen

Bei den gepoolten erwachsenen Patienten der Studien MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010,bei denen eine präventive Analgesie angewendet wurde (wie in Abschnitt 4.2 beschrieben), wurde bei3,9 % der Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, gegenüber 3,5 % der mit der

Standardtherapie behandelten Patienten Schmerz als unerwünschtes Ereignis berichtet.

In frühen Studien vor Implementierung präventiver Maßnahmen (Studien MW2001 und MW2002), andenen erwachsene Patienten teilnahmen, die eine bedarfsgemäße Analgesie erhielten, gaben 23,4 %der Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, vs. 5,7 % der mit der Standardtherapiebehandelten Patienten Schmerzen an.

In der gepoolten pädiatrischen Population der Studien MW2004, MW2008 und MW2012 (nach

Implementierung präventiver Maßnahmen) wurden von 7,9 % vs. 9,3 % der Patienten (Behandlungmit diesem Arzneimittel vs. Standardtherapie) Schmerzen angegeben.

Wundinfektion

In gepoolten Studien an Erwachsenen, in denen vor und nach Applikation des Arzneimittelsroutinemäßig mit antibakterieller Lösung durchtränkte Wundkompressen aufgelegt wurden (Studien

MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010), war die Inzidenz von Wundinfektionen in der Gruppe,die Standardtherapie erhielt, höher: 5,9 % in der Gruppe, die das Arzneimittel erhielt vs. 6,3 % in der

Gruppe mit Standardtherapie. Die Inzidenz von Zellulitis lag bei 1,1 % bzw. 0,6 % (Arzneimittel vs.

Standardtherapie).

In der gepoolten pädiatrischen Population der Studien MW2004, MW2008 und MW2012 wurden von1,1 % der Patienten, die dieses Arzneimittel erhielten vs. 8,1 % der Patienten unter Standardtherapie

Wundinfektionen berichtet.

Wundkomplikationen

Folgende Wundkomplikationen wurden gemeldet: Vertiefung der Wunde, Austrocknung der Wunde,

Wiedereröffnung der Wunde und Transplantat-Verlust/-Versagen.

In der gepoolten Erwachsenenpopulation der Phase-II- und Phase-III-Studien einschließlich Studienvor und nach Implementierung von mit antibakterieller Lösung durchtränkten Wundkompressen(MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010), die 280 mit diesem Arzneimittelund 179 mit der Standardtherapie behandelte Patienten umfassten, wurden die folgenden Inzidenzenberichtet (Arzneimittel vs. Standardtherapie): Wundkomplikation: 3,2 % vs. 1,7 %, Wundnekrose:1,1 % vs. 0,6 %, Hauttransplantat-Verlust/-Versagen: 2,9 % vs. 2,2 %.

In der gepoolten, nur aus pädiatrischen Patienten bestehenden Population der Studien MW2004,

MW2008 und MW2012 wurden Wundkomplikationen mit ähnlicher Inzidenz in beiden Gruppengemeldet: 5,6 % vs. 5,8 % (Arzneimittel vs. Standardtherapie). Zu einem Hauttransplantat-

Verlust/-Versagen kam es bei 1,1 % vs. 2,4 %.

In der gepoolten Erwachsenenpopulation der Phase-II- und Phase-III-Studien (MW2001, MW2002,

MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010) traten bei 2,9 % der Patienten Tachykardien inzeitlicher Nähe zur Behandlung mit diesem Arzneimittel auf. In den Gruppen mit Standardtherapieund dem Gelvehikel wurden keine Tachykardien gemeldet.

In der gepoolten pädiatrischen Population der Studien MW2004, MW2008 und MW2012 wurde

Tachykardie bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, mit einer niedrigeren Inzidenzberichtet als bei Patienten unter Standardtherapie (1,1 % vs. 3,5 %).

Alternative Ursachen für die Tachykardie (z. B. der Allgemeinzustand nach Verbrennung,schmerzverursachende Eingriffe, Fieber und Dehydratation) sollten in Betracht gezogen werden.

Die klinische Studienerfahrung bei pädiatrischen Patienten (Neugeborene bis 18 Jahre) beinhaltet die

Anwendung dieses Arzneimittels in einer speziellen mit der Standardtherapie kontrollierten Studie(MW2012), in der 69 Patienten dieses Arzneimittel erhielten (Altersspanne Neugeborene bis 18 Jahre;

Altersverteilung siehe Abschnitt 5.1), sowie die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen in den

Studien MW2004 und MW2008, die 17 bzw. 3 pädiatrische Patienten umfassten (Altersspanne 4 bis17 Jahre).

Insgesamt ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem von Erwachsenen.

Aufgrund der geringen Anzahl der in jeder Altersgruppe gemeldeten Nebenwirkungen ist es nichtmöglich, valide Schlussfolgerungen bezüglich möglicher altersbedingter Unterschiede im

Sicherheitsprofil zu ziehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen einer klinischen Studie führte die Behandlung mit dem Konzentrat proteolytischer

Enzyme angereichert aus Bromelain in einem Pulver:Gel-Verhältnis von 1:5 (0,16 g je Gramm desfertigen Gels) bei Patienten mit tiefen Verbrennungen (Grad IIb - III) nicht zu signifikant anderen

Sicherheitsergebnissen als die Behandlung mit dem Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichertaus Bromelain in einem Pulver:Gel-Verhältnis von 1:10 (0,09 g je Gramm des fertigen Gels).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Präparate zur Behandlung von Wunden und Geschwüren,proteolytische Enzyme; ATC-Code: D03BA03.

Die Enzym-Mischung in diesem Arzneimittel löst den Verbrennungsschorf auf Brandwunden auf. Diefür diese Wirkung verantwortlichen Bestandteile wurden noch nicht identifiziert. Hauptbestandteil ist

Stamm-Bromelain.

Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurden insgesamt 536 Patienten mit dem Konzentratproteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain behandelt.

DETECT-Studie (MW2010) (Phase 3b)

Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, Prüfarzt-verblindete,dreiarmige Studie zum Vergleich der Behandlung mit diesem Arzneimittel, der Standardtherapie undder Behandlung mit einem Gelvehikel bei erwachsenen Patienten mit thermischen Verbrennungen(DPT und/oder FT). Die Standardtherapie umfasste je nach Ermessen der Prüfärzte sowohlchirurgische als auch nicht-chirurgische Methoden zur Eschar-Entfernung. Patienten, die das

Arzneimittel oder Gelvehikel erhielten und bei denen nach der Phase der topischen Behandlung noch

Eschar vorhanden war, wurden mit der Standardtherapie behandelt.

Insgesamt wurden 175 Patienten in einem Verhältnis von 3:3:1 (dieses Arzneimittel :

Standardtherapie : Gelvehikel) randomisiert und 169 Patienten wurden behandelt. Das

Durchschnittsalter betrug 41 Jahre; 70 % der Patienten waren männlich und 30 % weiblich.

Es wurden 16 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (9,1 %) in die Studie aufgenommen, 7 (9,3 %) davonin die Arzneimittel-Gruppe, 5 (6,7 %) Patienten in die Standardtherapiegruppe und 4 (16 %) Patientenin die Gelvehikel-Gruppe. Die Patienten wiesen ein oder mehrere Zielwunden auf, die zur Eschar-

Entfernung behandelt werden sollten. Auf den Patienten bezogen machte die Gesamtfläche der

Zielwunden durchschnittlich 6,1 % der Körperoberfläche aus. Die Mehrheit der Patienten (82 %) hatteein oder zwei Zielwunden.

Primärer Endpunkt war die Inzidenz der vollständigen (> 95 %) Eschar-Entfernung im Vergleich zum

Gelvehikel. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Zeit bis zur vollständigen Eschar-

Entfernung, die Inzidenz der chirurgischen Exzision und der mit dem Debridement verbundene

Blutverlust im Vergleich zur Standardtherapie. Als Sicherheitsendpunkte wurden die Zeit bis zumvollständigen Wundverschluss, die Langzeit-Kosmetik und die Funktion (gemessen mit dem Modified

Vancouver Scar Scale (MVSS)) nach dem 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraum analysiert.

In zidenz der vollständigen Eschar-Entfernung in der DETECT-Studie

NexoBrid Gelvehikel p-Wert(ER/N) (ER/N)

Incidence der 93,3 % 4,0 % p < 0,0001vollständigen (70/75) (1/25)

Eschar-

E ntfernung

ER = Eschar-Entfernung (Eschar Removal)

Im Vergleich zur Standardtherapie führte dieses Arzneimittel zu einer signifikanten Verringerung der

Inzidenz der chirurgischen Eschar-Entfernung (tangentiale/kleine/Avulsion/Versajet-Exzisionund/oder Dermabrasion), der Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und des tatsächlichen

Blutverlusts im Zusammenhang mit der Eschar-Entfernung, wie unten dargestellt. Eine ähnliche

Wirksamkeit der Eschar-Entfernung wurde bei der älteren Population beobachtet.

Inzidenz der chirurgischen Eschar-Exzision, Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und

B lutverlust in der DETECT-Studie

NexoBrid Standardtherapie(n = 75) (n = 75)

Inzidenz der chirurgischen Exzision 4,0 % (3) 72,0 % (54)(Anzahl der Probanden)

Mediane Zeit bis zur vollständigen 1,0 Tage 3,8 Tage

Eschar-Entfernung

Mit der Eschar-Entfernung 14,2 ± 512,4 ml 814,5 ± 1020,3 mlzusammenhängender Blutverlust

Langzeitdaten (12 und 24 Monate nach Wundverschluss)

Die Phase-III-Studie (DETECT) umfasste eine langfristige Nachbeobachtung zur Beurteilung von

Kosmetik und Funktion im Rahmen der Besuchstermine zur Nachbeobachtung nach 12 und24 Monaten. Nach 12 Monaten zeigte die Untersuchung der Narben anhand des Modified Vancouver

Scar Score (MVSS) vergleichbare Ergebnisse zwischen diesem Arzneimittel, Standardtherapie unddem Gelvehikel, mit Durchschnittswerten von 3,70, 5,08 bzw. 5,63. Nach 24 Monaten lagen diedurchschnittlichen MVSS-Werte bei 3,04, 3,30 bzw. 2,93. Statistische Analysen zeigten

Nichtunterlegenheit (NU) der Behandlung mit diesem Arzneimittel im Vergleich zur Standardtherapie(vordefinierte NU-Grenze: 1,9 Punkte) und sie zeigten, dass die Behandlung mit diesem Arzneimittelim Vergleich zur Standardtherapie 24 Monate nach dem Wundverschluss keine klinisch bedeutsamennachteiligen Auswirkungen auf die Kosmetik und Funktion von Brandnarben hat.

Die Messungen der Funktionalität und Lebensqualität (QOL) nach 12 und 24 Monaten waren in allen

Behandlungsgruppen ähnlich. Die mittleren Werte der Funktionsskala der unteren Extremitäten(LEFS, Lower Extremity Functional Scale), die mittleren QuickDASH-Scores, die Bewertungen des

Bewegungsumfangs (ROM, Range of Motion) sowie die langfristige Lebensqualität, gemessen mittels

EQ-5D VAS (visuelle Analogskala) und Burn Specific Health Scale-Brief (BSHS-B), waren in den

Behandlungsgruppen ähnlich.

Kardiale Sicherheit

In einer Substudie zur kardialen Sicherheit wurden die EKG-Aufzeichungen von bis zu 150 Patientenverwendet, um mögliche Auswirkungen dieses Arzneimittels auf EKG-Parameter zu bewerten. Die

Studie zeigte keine eindeutigen Auswirkungen dieses Arzneimittels auf Herzfrequenz, PR-Intervall,

QRS-Dauer (kardiale Depolarisation) und kardiale Repolarisation (QTc). Es traten keine neuenklinisch relevanten morphologischen EKG-Veränderungen auf, die ein Sicherheits-Signal darstellen.

Studie MW2004 (Phase 3)

Es handelte sich um eine randomisierte, multizentrische, multinationale, unverblindete,konfirmatorische Phase-III-Studie, in der dieses Arzneimittel im Vergleich zur Standardtherapie beihospitalisierten Patienten mit tiefen Verbrennungen (Grad IIb und/oder III; 'deep partial“ und/oder'full thickness“) mit einer Ausdehnung von 5 bis 30 % der TBSA (bei denen aber insgesamt nichtmehr als 30 % der TBSA von Verbrennungen betroffen waren) untersucht wurde. Die mittlerebehandelte TW-Fläche als prozentualer Anteil der TBSA betrug für dieses Arzneimittel 5,1 ± 3,5%und für die Standardtherapie 5,2 ± 3,4%.

Die Altersspanne betrug in der Gruppe mit diesem Arzneimittel 4,4 bis 55,7 Jahre und in der

Standardtherapiegruppe 5,1 bis 55,7 Jahre.

Die beiden primären Endpunkte der Wirksamkeitsanalyse waren:

- der prozentuale Anteil der Verbrennungswunden Grad IIb ('deep partial thickness“), bei deneneine Exzision oder Dermabrasion erforderlich wurde, und

- der prozentuale Anteil der Verbrennungswunden Grad IIb ('deep partial thickness“), die miteinem autologen Hauttransplantat versorgt wurden.

Dieser 2. primäre Endpunkt lässt sich nur bei Verbrennungen Grad IIb ohne Bereiche mit

Verbrennung Grad III ('full thickness“), bestimmen, da bei Letzteren immer eine Deckung mit einem

Hauttransplantat erforderlich ist.

Im Folgenden sind die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie kombiniert für alle Altersgruppen sowiefür eine Subgruppenanalyse zu Kindern und Jugendlichen zusammengefasst.

NexoBrid Standardtherapie p-Wert

Grad IIb Verbrennungen ('deep partial thickness“), bei denen eine

Exzision/Dermabrasion (Operation) erforderlich war

Anzahl der Wunden 106 88% der Wunden, bei denen eine 15,1 % 62,5 % <0,0001

Operation erforderlich war% der mittels Exzision oder 5,5 % ± 14,6 52,0 % ± 44,5 <0,0001

Dermabrasion behandelten

Wundfläche1(Mittelwert ± SD)

Mit einem Autotransplantat gedeckte Grad IIb Verbrennungen ('deep partialthickness“) *

Anzahl der Wunden 106 88% der mit einem 17,9 % 34,1 % 0,0099

Autotransplantat gedeckten

Wunden% der mit einem 8,4 % ± 21,3 21,5 % ± 34,8 0,0054

Autotransplantat gedeckten

Wundfläche (Mittelwert ± SD)

Grad IIb Verbrennungen ('deep partial thickness“), bei denen eine

Exzision/Dermabrasion (Operation) erforderlich war

Anzahl der Wunden 163 170% der Wunden, bei denen eine 24,5 % 70,0 % <0,0001

Operation erforderlich war% der mittels Exzision oder 13,1 % ± 26,9 56,7 % ± 43,3 <0,0001

Dermabrasion behandelten

Wundfläche1(Mittelwert ± SD)

Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss (Zeit ab Einwilligungserklärung)

Anzahl der Patienten2 70 78

Tage bis zum Verschluss der 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6letzten Wunde(Mittelwert ± SD)

Zeit bis zur erfolgreichen Eschar-Entfernung

Anzahl der Patienten 67 73

Tage (Mittelwert ± SD) seit 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8

Einwilligungserklärung

Patienten, bei denen keine 7 8erfolgreiche Eschar-Entfernungbeschrieben wurde1 Bestimmt bei der ersten operativen Versorgung, wenn mehr als eine Operation erfolgte.2 Alle randomisierten Patienten, für die Daten zum vollständigen Wundverschluss vorlagen.

*Dieser Endpunkt lässt sich nur bei Verbrennungen Grad IIb ohne Bereiche mit Grad III bestimmen,da bei Letzteren immer eine Deckung mit einem Hauttransplantat erforderlich ist.

SD: Standardabweichung.

Langzeitdaten

Die langfristige Narbenbildung und Lebensqualität bei Erwachsenen und Kindern, die an der Studie

MW2004 teilgenommen hatten, wurde im Rahmen einer nicht interventionellen, Prüfarzt-verblindeten

Verlängerungsstudie zu MW2004 untersucht.

Die eingeschlossene Population von 89 Probanden einschließlich 72 Erwachsenen und17 pädiatrischen Probanden (< 18 Jahre) war repräsentativ für die Studienpopulation von MW2004.

Die Bewertung der Narben nach 2-5 Jahren mittels MVSS zeigte vergleichbare Ergebnisse zwischenden Studiengruppen, mit einem mittleren Gesamtscore von 3,12 bzw. 3,38 für das Arzneimittel vs.

Standardtherapie (p = 0,88).

Die Lebensqualität wurde bei Erwachsenen anhand des SF-36-Fragebogens bewertet. Die

Durchschnittswerte für die verschiedenen Parameter stellten sich in beiden Gruppen ähnlich dar. Die

Gesamtscores für die körperliche Komponente (51,1 vs. 51,3) und für die geistige Komponente (51,8vs. 49,1) waren in beiden Gruppen vergleichbar.

Pädiatrische Studie MW2012 (CIDS)

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte (1:1), unverblindete, mit der Standardtherapiekontrollierte Parallelgruppenstudie an 145 hospitalisierten Patienten (0-18 Jahre) mit tiefenthermischen Verletzungen (Grad IIb - III; 'deep partial“ bis 'full thickness“), die 1 % bis 30 % der

Gesamtkörperoberfläche betreffen (durchschnittlicher Zielwunden-Bereich: 5,57 % der TBSA). Die

Patienten erhielten randomisiert entweder dieses Arzneimittel (2 g Pulver in 20 g Gel pro 180 cm2über 4 Stunden) oder die Standardtherapie (chirurgische und/oder nicht chirurgische Methoden zur

Eschar-Entfernung). Es gab drei primäre Endpunkte: die mediane Zeit bis zur vollständigen Eschar-

Entfernung, den Anteil (%) der chirurgisch exzidierten Wundfläche sowie die Kosmetik und Funktionder Haut 12 Monate nach Wundverschluss (Score auf der Modified Vancouver Scar Scale, MVSS). Inder nachstehenden Tabelle sind die demografischen Daten und die wichtigsten Ergebnisse dargestellt.

Es wurden insgesamt 145 Patienten randomisiert und in die Gesamtauswertungsgruppe (Full Analysis

Set, FAS) aufgenommen: 72 in die Gruppe mit dem Arzneimittel und 73 in die Gruppe mit der

Standardtherapie. Davon wurden 139 (95,9 %) Patienten behandelt und in die

Sicherheitsauswertungsgruppe (Safety Analysis Set, SAS) aufgenommen: 69 (95,8 %) in der

Arzneimittel-Gruppe und 70 (95,9 %) in der Standardtherapie-Gruppe.

Die Altersverteilung war wie folgt (Arzneimittel vs. Standardtherapie): 0-11 Monate: 4 vs. 4, 12-23 Monate: 19 vs. 18; 24 Monate-3 Jahre: 15 vs. 15, 4-11 Jahre 25 vs. 25 und 12-18 Jahre: 9 vs. 11.

Insgesamt waren Alter, ethnische Herkunft, Körpergröße, Gewicht und Body-Mass-Index (BMI) der

Patienten in den Behandlungsgruppen ähnlich verteilt. Auf Patientenebene betrug der mittlereprozentuale Anteil der Zielwunden an der TBSA 5,85 % für Patienten in der Gruppe mit dem

Arzneimittel vs. 5,30 % in der Standardtherapie-Gruppe.

Wirksamkeitsergebnisse:

Verglichen mit der Standardtherapie führte die Behandlung mit dem Arzneimittel zu einer signifikantkürzeren medianen Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und einem signifikant geringerenmittleren prozentualen Anteil der zur Eschar-Entfernung chirurgisch exzidierten Wundfläche. Die mitdiesem Arzneimittel behandelten Patienten hatten weniger chirurgische Exzisionen als unter

Standardtherapie. (siehe Tabelle)

Langzeitergebnisse (12 Monate)

Hinsichtlich der nach 12 Monaten beurteilten Kosmetik und Funktion (gemessen mittels MVSS)wurde die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit dem Arzneimittel im Vergleich zur

Standardtherapie nachgewiesen (p-Wert < 0,0001), unter Verwendung einer

Nichtunterlegenheitsgrenze von 1,9.

Pädiatrische Studie MW2012 (CIDS)

NexoBrid Standard- p-Wert(n = 72) therapie(n = 73)

Alter (Mittelwert, SD) 5,71 (4.84) 5,83 (4,91)

Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung

Median, Tage (FAS) 0,99 5,99 0,0008

Anteil (%) der chirurgisch exzidierten Wundfläche (FAS)

Mittelwert ± SD (FAS) 1,5 ± 12,13 48,1 ± 46,58 < 0,0001

MVSS nach 12 Monaten

Mittelwert ± SD (FAS) < 0,00013,83 ± 2,876 4,86 ± 3,256 (Nichtunterlegenheitnachgewiesen)

Inzidenz der chirurgischen Exzision (%)

Der Anteil und die Anzahl der

Patienten, bei denen eine chirurgische

Exzision zur Eschar-Entfernung nötig 8,33 64,38war (FAS)*

Mittlere Zeit bis zum Verschluss der letzten Wunde - beobachtete Daten (Tage)

Mittelwert ± SD (FAS) 28,65 ± 16,56 27,74 ± 18,154

*In einer Subgruppenanalyse nach Altersgruppe wurde die Überlegenheit dieses Arzneimittels gegenüber der

Standardtherapie in jeder Altersgruppe übereinstimmend nachgewiesen.

Die mittlere Veränderung des Hämoglobinwerts nach Maßnahmen zur Eschar-Entfernung war sowohlauf Ebene des Patienten als auch auf Ebene der Maßnahme bei Patienten, die mit dem Arzneimittelbehandelt wurden, geringer als unter Standardtherapie.

Zeit bis zum Erreichen eines vollständigen Wundverschlusses

Die Zeit bis zum Erreichen eines vollständigen (> 95 %) Wundverschlusses auf Ebene der Zielwundewar in den Gruppen mit diesem Arzneimittel und der Standardtherapie vergleichbar. In der gepoolten

Erwachsenenpopulation betrug die nach der Kaplan‑Meier-Methode geschätzte mediane Zeit bis zumvollständigen Wundverschluss (Clusterdaten der Zielwunden eines Patienten) für den Vergleich dieses

Arzneimittels (n = 280) vs. Standardtherapie (n = 179): 32 (95%-KI: 29,0-34,0) Tage vs. 28 (95%-KI:24,0-29,0) Tage.

In der gepoolten pädiatrischen Population war die Zeit bis zum Erreichen eines vollständigen (> 95 %)

Wundverschlusses auf Ebene der Zielwunde in den Gruppen mit dem Arzneimittel und der

Standardtherapie vergleichbar. Die nach der Kaplan‑Meier-Methode geschätzte mediane Zeit für den

Vergleich dieses Arzneimittels (n = 89) vs. Standardtherapie (n = 86) betrug: 31 (95%-KI: 27,0-36,0) Tage vs. 31 (95%-KI: 24,0-37,0) Tage.

Die Ergebnisse aus beiden Populationen zeigen die Nichtunterlegenheit des Arzneimittels im

Vergleich zur Standardtherapie auf der Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 7 Tagen.

Erwachsenenpopulation

Explorative pharmakokinetische Analysen wurden an einer Untergruppe von mit diesem Arzneimittelbehandelten Patienten durchgeführt, die an der Studie MW2010 (DETECT) teilgenommen hatten.

Eine systemische Serumexposition wurde bei allen Patienten nach der topischen Anwendung dieses

Arzneimittels festgestellt. Im Allgemeinen scheint das Arzneimittel schnell resorbiert zu werden, miteinem medianen Tmax-Wert von 4,0 Stunden (Dauer der Applikation). Die Arzneimittel-Expositionwurde mit quantifizierbaren Serumkonzentrationen bis 48 Stunden nach der Applikation der Dosisbeobachtet.

Die Expositionsergebnisse aus der Studie MW2010 sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Nicht bei allen Patienten lagen Werte über 4 Stunden hinaus vor, so dass die AUClast-Werte für einige

Patienten nur 4 Stunden der Exposition abdecken, während sie für andere Patienten 48 Stunden der

Exposition abbilden.

Es gab eine statistisch signifikante Korrelation zwischen den Serum-Cmax- und -AUC0-4-Werten in

Abhängigkeit von der Dosis oder dem prozentualen Anteil an der TBSA, was auf eine Dosis- /

Behandlungsbereich-abhängige Zunahme der Exposition hindeutet. Die Tiefe der behandelten Wundehat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die systemische Exposition.

Zusammenfassung der PK-Parameter* gemessen in allen Patienten der Studie MW2010

Studien- n Tmax Cmax Cmax/Dosis AUC0-4 AUC0- AUClast AUClast/Dosi

ID (ng/ml/g) (h*ng/mL) /Dosis (h*ng/ml) s

Median (ng/ml) 4(h*ng/ml/g) (h*ng/ml/g)(Bereich) (h)

MW2010 21 4,0 (0,50-12) 200 ± 184 16,4 ± 11,9 516 ± 546 39,8 ± 29,7 2500 ± 2330 215 ± 202(Min=30,7)(Max=830)

* Werte werden angegeben als Mittel ± SD, mit Ausnahme von Tmax, angegeben als Median (Min-Max).

AUClast = Fläche unter der Kurve bis zum letzten messbaren Zeitpunkt; AUC0-4 = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt 4 h; Cmax = maximale beobachtete Konzentration; Tmax=Zeitpunkt, zu dem diemaximale Konzentration beobachtet wurde.

Einem Bericht aus der Literatur zufolge bindet Bromelain im Plasma zu etwa 50 % an die humanen

Plasma-Antiproteasen α2-Makroglobulin und α1-Antichymotrypsin.

Eliminierung

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit lag zwischen 12 und 17 Stunden, was die geringere Präsenzdieses Arzneimittels im Serum 72 Stunden nach der Behandlung stützt.

Die Auswertung zeigte, dass bei der Mehrheit der Patienten nach 72 Stunden keine quantifizierbaren

Konzentrationen mehr vorlagen.

In einer PK-Substudie von MW2012 (CIDS) wurden exploratorische pharmakokinetische Analysendurchgeführt. Die Analysen erfolgten an Daten zur Serumkonzentration des Arzneimittels in Relationzur Zeit.

Von 16 mit dem Arzneimittel behandelten Patienten wurden PK-Blutproben entnommen. Alle

Patienten erhielten eine einzelne Behandlung.

Eine systemische Serumexposition wurde bei allen 16 Patienten, für die PK-Proben vorlagen,festgestellt. Die Konzentrationen stiegen relativ schnell an, mit medianen Tmax-Werten zwischen 2 und4 Stunden, entsprechend dem Zeitraum der topischen Anwendung.

Die systemische Exposition gegenüber dem Arzneimittel korrelierte mit der topisch aufgetragenen

Dosis.

Die Expositionsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Zusammenfassung der PK-Parameter gemessen in Patienten der Studie MW2012

Alters n* Tmax (h) Cmax Cmax/Dosis AUC0-4 AUC0-4/ AUClast AUClast/grup- (ng/ml) (ng/ml/g) (h*ng/ml) Dosis (h*ng/ml) Dosispe (h*ng/ml/ (h*ng/ml/(Jah- g) g)re)<2a 2 2,00 200 66,7 476 159 876 2924-11b 5 4,0 (2,0- 205 ± 169 32,8 ± 416 ± 259 67,9 ± 2240 ± 366 ± 3504,0) 23,9 44,7 222012-18c 3 4,0 (2,0- 180 ± 114 19,2 ± 499 ± 315 53,3 ± 1560 ± 174 ± 67,44,0) 7,50 20,4 887

* Zehn Patienten wurden in die Hauptanalysen zur PK aufgenommen.

Bei der Mehrheit der Patienten lagen nach 48 Stunden keine quantifizierbaren Konzentrationen des

Arzneimittels mehr vor; nach 72 Stunden wurden bei keinem Patienten quantifizierbare

Konzentrationen nachgewiesen.

Dieses Arzneimittel verursachte nach Applikation auf intakte Haut von Minischweinen keinesignifikanten Reizungen, während es nach Applikation auf beschädigte (abgeschürfte) Haut schwere

Reizungen und Schmerzen hervorrief.

Eine einmalige intravenöse Infusion einer aus dem Arzneimittel-Pulver hergestellten Lösung wurdevon Minischweinen in einer Dosis von bis zu 12 mg/kg (womit Plasmaspiegel erzielt wurden, die dem2,5fachen Plasmaspiegel nach Applikation der vorgesehenen klinischen Dosis für 15% der TBSA im

Menschen entsprachen) gut vertragen, dagegen erwiesen sich höhere Dosen als eindeutig toxisch undverursachten in mehreren Geweben eine Hämorrhagie. Wiederholte intravenöse Injektionen von

Dosen von bis zu 12 mg/kg jeden dritten Tag wurden von Minischweinen über die ersten vier

Injektionen gut vertragen, während nach den verbleibenden zwei Injektionen klinische Zeichen einerschweren Intoxikation (z. B. Blutungen in mehreren Organen) beobachtet wurden. Diese

Auswirkungen waren auch nach der Erholungszeit von 2 Wochen noch erkennbar.

Die toxikologischen Befunde bei juvenilen Minischweinen waren denen von erwachsenen Tierenähnlich. Die topische Applikation des Arzneimittels (0,09 g/g) bei jungen Schweinen (Alter 2 Monate)ergab keine relevanten lokalen oder systemischen toxikologischen Befunde bei Anwendung auf

Verbrennungswunden in einer Formulierung und mit einem Dosisschema entsprechend der

Anwendung des Arzneimittels beim Menschen. Nach wiederholten intravenösen Injektionen in einer

Dosierung von 4, 8 und 12 mg/kg alle drei Tage wurden bei juvenilen Minischweinen nach der fünften

Verabreichung an Tag 10 in allen Dosisgruppen ähnliche Veränderungen festgestellt. Die Befundeumfassten Krampfanfälle und Hautrötung sowie verminderte Aktivität, Atembeschwerden und Ataxiebei einigen Tieren.

Bei den behandelten Tieren gab es einen Trend zu verlängerten QT- und QTc-Intervallen an Tag 10nach der Verabreichung. Diese Werte wurden nach den oben beschriebenen signifikanten klinischen

Beobachtungen erhoben.

In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung an Kaninchen und Ratten ergaben sich nach intravenöser

Verabreichung dieses Arzneimittels keine Hinweise auf eine indirekte und direkte toxische Wirkungauf den sich entwickelnden Embryo/Feten. Allerdings war die Exposition des Muttertiers deutlichniedriger als sie maximal im klinischen Bereich angegeben wird (10-500-fach niedriger als die AUCbeim Menschen, 3-50-fach niedriger als die Cmax beim Menschen). Da dieses Arzneimittel von den

Muttertieren schlecht vertragen wurde, wird diesen Studien keine Relevanz für die Bewertung des

Risikos beim Menschen beigemessen. Dieses Arzneimittel zeigte bei der üblichen Batterie an In-vitro-und In-vivo-Tests kein genotoxisches Potential.

Ammoniumsulfat

Essigsäure

Gel

Carbomer 980

Dinatriumphosphat, wasserfrei

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten und angesichts der Tatsache, dass die enzymatische

Aktivität des Präparats nach der Mischung fortlaufend abnimmt, soll das rekonstituierte Präparatunmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden (innerhalb von 15 Minuten).

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).

Aufrecht lagern, damit das Gel am Boden der Flasche verbleibt. In der Originalverpackungaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

2 g Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-II-Glas), verschlossen mit einem Gummistopfen(Bromobutyl) und bedeckt mit einem Schnappdeckel (Aluminium), sowie 20 g Gel in einer Flasche(Borosilicat, Typ-I-Glas), verschlossen mit einem Gummistopfen und bedeckt mit einem

Schraubdeckel (Polypropylen, manipulationssicher).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Flasche mit Gel.

Es gibt Berichte über eine berufliche Exposition mit Bromelain, die zu einer Sensibilisierung führte.

Die Sensibilisierung wurde möglicherweise durch Inhalation von Bromelain-Pulver verursacht.

Mögliche allergische Reaktionen auf Bromelain umfassen anaphylaktische Reaktionen und andere

Reaktionen vom Soforttyp, die sich als Bronchospasmus, Angioödem, Urtikaria und Schleimhaut-bzw. gastrointestinale Reaktionen manifestieren können. Beim Einmischen von NexoBrid-Pulver indas Gel ist eine sachgemäße Handhabung, einschließlich des Tragens von Handschuhen und

Schutzkleidung sowie einer Augenschutzbrille und einer chirurgischen Maske, erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4). Das Pulver nicht einatmen, siehe Abschnitt 4.2.

Versehentlicher Kontakt mit den Augen muss vermieden werden. Sollte dieses Arzneimittel in die

Augen gelangen, müssen die betroffenen Augen mindestens 15 Minuten lang mit viel Wasser gespültwerden. Bei Hautkontakt muss dieses Arzneimittel mit Wasser abgewaschen werden.

Zubereitung des Gels (Mischen von Pulver und Gel)

* Das Pulver und das Gel sind steril. Das Einmischen des Pulvers in das Gel muss mit aseptischer

Technik erfolgen.

* Beim Öffnen der Durchstechflasche mit dem Pulver vorsichtig den Aluminium-Schnappdeckelabnehmen und den Gummistopfen entfernen.

* Beim Öffnen der Flasche mit dem Gel ist darauf zu achten, dass sich der manipulationssichere

Ring vom Flaschendeckel trennt. Sollte der manipulationssichere Ring bereits vor dem Öffnenvom Flaschendeckel getrennt gewesen sein, muss die Flasche mit dem Gel verworfen und eineandere, neue Gel-Flasche verwendet werden.

* Das Pulver wird dann in die dazugehörige Flasche mit dem Gel gegeben.

* Pulver und Gel müssen gründlich gemischt werden, bis eine homogene, leicht hellbraune bisbräunliche Mischung entsteht. In der Regel müssen Pulver und Gel hierfür 1 bis 2 Minutengemischt werden.

* Das Gel sollte am Bett des Patienten zubereitet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Hans-Sachs-Strasse 10065428 Rüsselsheim

Deutschlande-mail: info@mediwound.com

EU/1/12/803/001

EU/1/12/803/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Dezember 2012

Datum der jüngsten Verlängerung: 12. August 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.