NEXOBRID 2g pulbere+gel pentru gel prospect medicament

NexoBrid 2 g pulbere şi gel pentru gel

NexoBrid 5 g pulbere şi gel pentru gel

Un flacon conţine 2 g sau 5 g de concentrat de enzime proteolitice îmbogăţite cu bromelaină, corespunzând cu 0,09 g/g de concentrat de enzime proteolitice îmbogăţite cu bromelaină după amestecare (sau cu 2 g/22 g sau 5 g/55 g gel).

Enzimele proteolitice sunt un amestec de enzime din tulpina Ananas comosus (planta de ananas).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi gel pentru gel

Pulberea este aproape albă până la bronz deschis. Gelul este limpede şi incolor.

NexoBrid este indicat pentru toate grupele de vârstă pentru eliminarea escarelor cu arsuri termice profunde de gradul II şi de gradul III.

Acest medicament trebuie administrat numai de profesionişti în domeniul sănătăţii calificaţi, în centre specializate pentru arsuri.

Adulți 2 g de pulbere în 20 g de gel se aplică pe 1% din suprafața totală a corpului (STC), care corespunde cu aproximativ 180 cm2 la un adult, cu o grosime a stratului de gel cuprinsă între 1,5 și 3 mm.

5 g de pulbere în 50 g de gel se aplică pe 2,5% din STC, care corespunde cu aproximativ 450 cm2 la un adult, cu o grosime a stratului de gel cuprinsă între 1,5 și 3 mm.

NexoBrid nu trebuie aplicat pe o suprafață mai mare de 15% din STC (vezi de asemenea pct. 4.4,

Coagulopatie).

Copii și adolescenți (de la naștere până la 18 ani)

Pentru copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani, NexoBrid nu trebuie aplicat pe mai mult de 15% din STC.

Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 3 ani, acest medicament nu trebuie aplicat pe mai mult de 10% din STC.

Trebuie să rămână în contact cu plaga de arsură timp de 4 ore. Există informaţii foarte limitate privind utilizarea acestui medicament la nivelul zonelor unde au rămas escare după prima aplicare.

Nu se recomandă o a doua aplicare şi nici aplicări ulterioare.

Nu există informaţii privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție.

Nu există informaţii privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție.

Experienţa la pacienţii vârstnici (>65 ani) este limitată. Nu este necesară ajustarea dozei.

Cutanată.

Înainte de utilizare, pulberea trebuie amestecată cu gelul, obţinându-se un gel uniform. Pentru instrucțiuni privind amestecarea, vezi pct. 6.6.

După amestecare, gelul trebuie aplicat pe plaga umedă, curată şi fără cheratină (se îndepărtează veziculele).

Fiecare flacon, gel sau gel reconstituit este destinat unei singure utilizări.

Trebuie eliminate medicamentele aplicate topic (cum sunt sulfadiazina de argint şi iodura de povidonă) la nivelul plăgii, iar plaga trebuie curăţată înainte de aplicarea gelului, deoarece escarele saturate cu medicamente și reziduurile acestora reduc activitatea acestui medicament și îi reduc eficacitatea.

Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de aplicare, vezi pct. 6.6.

Atunci când această pulbere de medicament se amestecă cu gelul, este necesară o manipulare adecvată, care include purtarea mănușilor și a echipamentului de protecție, precum și a ochelarilor de protecție și a unei măști chirurgicale (vezi pct. 4.4). Pulberea nu trebuie inhalată, vezi pct. 6.6.

Pregătirea pacientului şi a suprafeţei plăgii

Poate fi tratată cu acest medicament o suprafaţă totală a plăgii care să nu depăşească 15% din STC (vezi de asemenea pct. 4.4, Coagulopatie).

* Debridarea enzimatică este o procedură dureroasă și necesită analgezie și/sau anestezie adecvată. Trebuie utilizate măsurile de abordare terapeutică a durerii, care se practică în mod frecvent pentru schimbarea extensivă a pansamentelor; acestea trebuie iniţiate cu cel puţin 15 minute înainte de aplicarea acestui medicament.

* Plaga trebuie curăţată în profunzime, iar stratul superficial de cheratină sau veziculele de pe suprafaţa plăgii trebuie îndepărtate, deoarece cheratina poate izola escara de contactul direct cu gelul şi poate împiedica îndepărtarea escarelor de către acesta.

* Trebuie aplicat timp de 2 ore un pansament îmbibat cu soluţie antibacteriană.

* Înainte de aplicarea gelului, trebuie îndepărtate toate medicamentele antibacteriene aplicate topic. Medicamentele antibacteriene rămase pot reduce activitatea acestui medicament, reducându-i eficacitatea.

* În jurul zonei de unde se doreşte îndepărtarea escarei trebuie aplicată o barieră adezivă din unguent cu parafină, acesta fiind aplicat pe câţiva centimetri în afara zonei de tratament (utilizând un aplicator). Stratul de parafină nu trebuie să intre în contact cu zona care urmează să fie tratată, pentru a evita acoperirea escarei, izolând astfel escara de contactul direct cu gelul.

Pentru a preveni iritarea posibilă a pielii cu excoriaţii de contactul accidental cu gelul și posibilele sângerări ale rănii, zonele cu leziuni acute cum sunt lacerațiile sau inciziile de escarotomie trebuie protejate cu un strat de unguent gras steril sau pansament gras (de exemplu tifon cu vaselină Petrolatum Gauze).

* Plaga de arsură trebuie stropită cu soluţie sterilă izotonă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Plaga trebuie să fie păstrată continuu umedă în timpul procedurii de aplicare.

Aplicarea acestui medicament

* Umeziți zona care urmează să fie tratată pulverizând soluție salină sterilă pe zona mărginită de bariera adezivă de unguent gras.

* În interval de 15 minute de la amestecare, gelul trebuie aplicat topic la nivelul plăgii de arsură umede, în strat cu grosimea de 1,5 până la 3 milimetri.

* Plaga trebuie apoi acoperită cu un pansament care formează un strat ocluziv steril, aderând la materialul barierei adezive sterile aplicat conform instrucţiunilor de mai sus (vezi Pregătirea pacientului şi a suprafeţei plăgii). Acest medicament trebuie să umple tot pansamentul ocluziv şi trebuie luate măsuri de precauție pentru a nu rămâne aer sub pansamentul ocluziv. Apăsarea uşoară a pansamentului ocluziv pe suprafaţa de contact cu bariera adezivă va asigura aderenţa între stratul ocluziv şi bariera adezivă sterilă, realizându-se menţinerea completă a gelului pe suprafaţa de tratament.

* Plaga pansată trebuie acoperită cu un pansament moale, gros, lejer, fixat cu ajutorul unui bandaj.

* Pansamentul trebuie menţinut timp de 4 ore.

Îndepărtarea acestui medicament

* Îndepărtarea acestui medicament este o procedură dureroasă și necesită analgezie și/sau anestezie adecvată. Trebuie administrate preventiv medicamente analgezice adecvate, cu cel puțin 15 minute înainte de îndepărtarea gelului.

* După 4 ore de la tratamentul cu medicament, pansamentul ocluziv trebuie îndepărtat, utilizând tehnici aseptice.

* Bariera adezivă trebuie îndepărtată utilizând un instrument steril cu margini neascuţite (de exemplu o spatulă pentru limbă).

* Escara dizolvată trebuie îndepărtată de pe plagă, eliminând-o cu un instrument steril cu margini neascuţite.

* Plaga trebuie bine ştearsă, mai întâi cu tifon sau şerveţel uscat steril mare, urmat de un tifon sau şerveţel steril îmbibat cu o soluţie sterilă izotonă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Zona tratată trebuie curăţată până la apariţia unei suprafeţe roz cu puncte de sângerare sau a unui ţesut albicios. Frecarea nu va îndepărta escarele nedizolvate aderente din zonele unde au mai rămas escare.

* Trebuie aplicat timp de alte 2 ore un pansament îmbibat cu o soluţie antibacteriană.

Îngrijirea plăgii după debridare

* Zona debridată trebuie acoperită imediat cu substitute de piele temporare sau permanente sau cu pansamente, pentru a preveni deshidratarea şi/sau formarea de pseudoescare, şi/sau infectarea.

* Înainte de aplicarea unui strat de piele permanentă sau a unui substitut temporar de piele pe o zonă proaspăt debridată enzimatic, trebuie aplicat un pansament ud, care va fi lăsat să se usuce.

* Înaintea aplicării grefelor sau a pansamentelor primare, zona debridată trebuie curăţată şi reîmprospătată, de exemplu prin periere sau răzuire, pentru a permite aderenţa pansamentului.

* Pe plăgile cu zone de arsuri profunde de gradul III trebuie aplicate autogrefe cât mai curând posibil după tratament. Trebuie luată în considerare cu atenţie aplicarea de straturi de piele permanentă (de exemplu autogrefe) la nivelul plăgilor profunde de gradul II cât mai curând după tratament (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate la substanţa activă, la ananas sau papaya/papaină (vezi de asemenea pct. 4.4) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Potenţialul acestui medicament (un produs proteic) de a determina sensibilizare trebuie luat în considerare.

S-au raportat reacții alergice grave, care au inclus anafilaxie (cu manifestări cum sunt erupția cutanată tranzitorie, eritemul, hipotensiunea arterială, tahicardie) la pacienții la care se efectuează debridarea cu acest medicament (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, o relație cauzală cu acest medicament a fost considerată posibilă, însă o posibilă alergie la medicamentele administrate concomitent, precum analgezicele opioide, trebuie de asemenea avută în vedere.

În literatura de specialitate s-au raportat reacţii alergice la bromelaină utilizată inhalator (incluzând reacţiile anafilactice sau alte reacţii de tip imediat, cu manifestări cum sunt bronhospasmul, angioedemul, urticaria şi reacţiile la nivelul mucoaselor sau reacţiile gastrointestinale). În cadrul unui studiu care a evaluat cantitatea de particule aeropurtate în timpul preparării acestui medicament nu a relevat pericole profesionale.

În plus, s-a raportat o reacție cutanată alergică de tip tardiv (cheilită) după expunerea dermică pe termen lung (apă de gură), precum și sensibilizare suspectată după expunerea orală şi după expunerea profesională repetată pe calea aerului.

Antecedentele de alergie trebuie cunoscute înainte de administrare (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Expunere cutanată

În cazul expunerii cutanate, acest medicament trebuie clătit cu apă pentru a reduce probabilitatea sensibilizării cutanate (vezi pct. 6.6).

Sensibilitate încrucişată

În literatura de specialitate s-a raportat sensibilitate încrucişată între bromelaină şi papaya/papaină, precum şi proteine de latex (cunoscută drept sindromul latex-fructe), venin de albine şi polen de măslin.

Analgezie

Debridarea enzimatică este o procedură dureroasă și poate fi administrată numai după ce s-a instituit analgezia și/sau anestezia adecvată.

Arsuri pentru care acest medicament nu este recomandat

Nu se recomandă utilizarea acestui tratament pentru:

- plăgi de arsură penetrante, în cazul cărora sunt expuse sau ar putea fi expuse în timpul debridării materialele străine (de exemplu implanturi, stimulatoare cardiace şi şunturi) şi/sau structuri vitale (de exemplu vasele mari, ochii).

- plăgi de arsuri chimice.

- plăgi contaminate cu substanţe radioactive şi alte substanţe periculoase, pentru a evita reacţiile neprevăzute cu produsul şi un risc crescut de răspândire a substanţei nocive.

- arsuri la nivelul picioarelor la pacienții diabetici cu boală vasculară ocluzivă.

- în arsurile electrice.

Arsuri pentru care există experienţă limitată sau nu există experienţă

Nu există informaţii provenite din utilizarea acestui medicament pentru arsuri perineale şi genitale.

Utilizarea la pacienţi cu boli cardiopulmonare şi pulmonare

Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu boli cardiopulmonare şi pulmonare, incluzând traume pulmonare provocate de arsuri, existente şi suspectate.

Utilizarea la pacienții cu vene varicoase

Acest medicament trebuie utilizat cu precauție pe zonele cu vene varicoase, pentru a preveni eroziunea peretelui venelor și riscul de sângerare.

Plăgi de arsură faciale

Există rapotări în literatura de specialitate privind utilizarea cu succes a acestui medicament pentru plăgi de arsură faciale. Chirurgii specializați în arsuri care nu au experiență cu utilizarea acestui medicament nu trebuie să înceapă utilizarea acestuia pe plăgi de arsură faciale. Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi.

Protecţie oculară

Trebuie evitat contactul direct cu ochii. Ochii trebuie protejați cu atenție în timpul tratamentului plăgilor de arsură facială, prin utilizarea de unguent oftalmic gras la nivel ocular și prin aplicarea în jurul acestora a unui unguent aderent de tip barieră, pe bază de petrol, pentru a izola și acoperi ochii cu o peliculă ocluzivă.

În caz de expunere oculară, se irigă ochiul expus cu cantităţi mari de apă, timp de cel puţin 15 minute.

Un examen oftalmologic este recomandat înaintea și ulterior debridării.

Absorbție sistemică

Concentratul de enzime proteolitice îmbogăţite cu bromelaină se absoarbe sistemic din suprafeţele cu plăgi de arsură (vezi pct. 5.2).

Datele de farmacocinetică provenite de la pacienţii cu o suprafață afectată mai mare de 15% din STC sunt limitate. Din cauza considerentelor privind siguranţa (vezi şi pct. 4.4, Coagulopatie), acest medicament nu trebuie aplicat pe o suprafață mai mare de 15% din STC la adulți și copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani.

La copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 3 ani, acest medicament nu trebuie aplicat pe mai mult de 10% din STC.

Prevenirea complicaţiilor plăgilor

La utilizarea acestui medicament trebuie respectate principiile generale ale îngrijirii adecvate a plăgilor de arsuri. Acestea includ acoperirea adecvată a plăgii pentru ţesutul expus (vezi pct. 4.2).

În studiile clinice, plăgile cu rămăşiţe dermice vizibile au fost lăsate să se vindece prin epitelizare spontană. În unele cazuri nu s-a produs vindecarea adecvată, fiind necesară aplicarea ulterioară de autogrefe, ceea ce a condus la întârzieri de închidere a plăgilor, care se pot asocia cu risc crescut de apariţie a complicaţiilor la nivelul plăgii. Prin urmare, pe plăgile cu zone de arsuri profunde de gradul III, care nu se vor vindeca spontan prin epitelizarea în timp util, trebuie aplicate autogrefe cât mai curând posibil după debridarea cu acest medicament (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare cu atenţie aplicarea de straturi de piele permanentă (de exemplu autogrefe) la nivelul plăgilor profunde de gradul II curând după debridarea cu acest medicament (vezi de asemenea pct. 4.2 şi 4.8).

La fel ca în cazul debridării chirurgicale a zonei, pentru a preveni deshidratarea şi/sau formarea de pseudoescare şi/sau infectarea, zona debridată trebuie acoperită imediat cu substitute de piele temporare sau permanente sau cu pansamente. Când se aplică un strat de piele permanentă (de exemplu autogrefă) sau un substitut temporar de piele (de exemplu alogrefă) pe o zonă proaspăt debridată enzimatic, trebuie avută grijă să fie curăţată şi reîmprospătată zona debridată, de exemplu prin periere sau răzuire, pentru a permite aderenţa pansamentului.

Coagulopatie

O reducere a agregării plachetare şi a concentraţiilor plasmatice de fibrinogen, precum şi o creştere moderată a timpului parţial de tromboplastină şi a timpului de protrombină au fost raportate în literatura de specialitate ca reacţii posibile la administrarea de bromelaină pe cale orală. De asemenea, studiile in vitro şi la animale sugerează că bromelaina poate induce fibrinoliza. În timpul dezvoltării clinice a acestui medicament, nu au existat dovezi privind o tendinţă crescută de sângerare sau privind sângerarea la locul debridării.

Tratamentul nu trebuie utilizat la pacienții cu tulburări de coagulare necontrolate terapeutic. Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care utilizează terapie anticoagulantă sau alte medicamente care afectează coagularea și la pacienții cu număr redus de trombocite şi risc crescut de sângerare din alte cauze, de exemplu ulcere gastro-duodenale şi sepsis.

Pacienţii trebuie monitorizaţi referitor la semnele posibile de tulburări de coagulare și semnele de sângerare.

Monitorizare clinică

În plus faţă de monitorizarea de rutină pentru pacienţii cu arsuri (de exemplu semne vitale, determinări de volum/apă/electroliţi, hemoleucogramă, concentraţii de albumină serică şi valori ale enzimelor hepatice), pacienţii trataţi cu acest medicament trebuie monitorizaţi pentru:

- Creşterea temperaturii corpului.

- Semne de procese inflamatorii şi infecţioase locale şi sistemice.

- Afecţiuni care pot fi precipitate sau agravate de premedicaţia analgezică (de exemplu dilatare gastrică, greaţă şi risc de vărsături bruşte, constipaţie) sau de profilaxia cu antibiotice (de exemplu diaree).

- Semne de reacţii alergice locale sau sistemice.

- Efecte potenţiale asupra hemostazei (vezi mai sus).

Îndepărtarea tuturor medicamentelor antibacteriene administrate topic înainte de aplicarea acestui medicament.

Înainte de aplicarea acestui medicament, trebuie îndepărtate toate medicamentele antibacteriene administrate topic. Medicamentele antibacteriene remanente pot reduce activitatea acestui medicament, reducându-i eficacitatea.

Este necesară o manipulare adecvată, care include purtarea mănușilor și a echipamentului de protecție, precum și a ochelarilor de protecție și a unei măști chirurgicale. Pulberea nu trebuie inhalată.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Medicamente care afectează coagularea

Reducerea agregării plachetare şi a concentraţiilor plasmatice de fibrinogen şi o creştere moderată a timpului parţial de tromboplastină şi a timpului de protrombină au fost raportate ca reacţii posibile la administrarea de bromelaină pe cale orală. Studiile in vitro şi la animale sugerează că bromelaina poate induce fibrinoliza. Prin urmare, sunt necesare precauţii şi monitorizare când se prescriu concomitent medicamente care afectează coagularea (vezi de asemenea pct. 4.4).

Substraturi ale CYP2C8 și CYP2C9

Medicamentul, atunci când este absorbit, este un inhibitor al citocromului P 450 2C8 (CYP2C8) şi

P450 2C9 (CYP2C9). Acest lucru trebuie luat în considerare dacă se utilizează acest medicament la pacienţii tratați concomitent cu substraturi ale CYP2C8 (incluzând amiodaronă, amodiachină, clorochină, fluvastatin, paclitaxel, pioglitazonă, repaglinidă şi torasemidă) şi substraturi ale CYP2C9 (incluzând ibuprofen, tolbutamidă, glipizidă, losartan, celecoxib, warfarină şi fenitoină).

Medicamente antibacteriene aplicate topic

Medicamentele antibacteriene aplicate topic (cum sunt sulfadiazina de argint sau iodura de povidonă) pot reduce eficacitatea acestui medicament (vezi pct. 4.4).

Fluorouracil și vincristină

Bromelaina poate potenţa acțiunea fluorouracilului şi vincristinei. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea toxicității crescute.

Inhibitori ai ECA

Bromelaina poate potenţa efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA, determinând scăderi mai mari ale tensiunii arteriale decât cele preconizate. La pacienții cărora li se administrează concomitent inhibitori ai ECA trebuie monitorizată tensiunea arterială.

Benzodiazepine, barbiturice, narcotice și antidepresive

Bromelaina poate amplifica somnolenţa cauzată de anumite medicamente (de exemplu benzodiazepine, barbiturice, narcotice şi antidepresive). Acest lucru trebuie luat în considerare la administrarea concomitentă cu aceste medicamente.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile la copii/adolescenți.

Nu exista date provenite din utilizarea concentratului de enzime proteolitice îmbogățite cu bromelaină la femeile gravide.

Studiile la animale sunt insuficiente pentru evaluarea adecvată a potenţialului acestui medicament de a influenţa dezvoltarea embrionară/fetală (vezi pct. 5.3).

Având în vedere că nu a fost încă stabilită utilizarea în condiţii de siguranţă a medicamentului în timpul sarcinii, acesta nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă concentratul de enzime proteolitce îmbogăţite cu bromelaină sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă timp de cel puţin 4 zile de la inițierea aplicării NexoBrid.

Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectelor acestui medicament asupra fertilităţii.

Nu sunt relevante.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la populația adultă grupată din studiile MW2004,

MW2005, MW2008 și MW2010 în brațul cu medicament (203 pacienți în total) sunt pirexie și durere (incidență de 13,3%, respectiv 3,9%).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse la populația de copii și adolescenți (0-18 ani) (89 pacienți în total) din studiile MW2004, MW2008 și MW2012 în brațul cu medicament au fost pirexie și durere (incidență de 16,9%, respectiv,7,9%).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse până la 3 luni după închiderea plăgii

Următoarele definiţii se referă la terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvenţele reacţiilor adverse prezentate mai jos reflectă utilizarea acestui medicament pentru îndepărtarea escarelor de pe arsuri profunde de gradul II sau gradul III, într-o schemă de administrare cu profilaxie antibacteriană locală, analgezie/anestezie recomandată, precum şi acoperirea cu un pansament ocluziv a suprafeţei plăgii timp de 4 ore după aplicarea tratamentului, pentru menţinerea acestui medicament la nivelul plăgii.

Frecvente: Infecţia plăgii, incluzând celulită*

Frecvente: Reacții alergice non-grave, de exemplu erupție cutanată tranzitoriea

Cu frecvență necunoscută: Reacții alergice grave, incluzând anafilaxiea

Frecvente: Tahicardie*

Frecvente: Complicaţii la nivelul plăgii*, erupție cutanată tranzitorie la nivel local, prurit la nivel local

Mai puțin frecvente: Hematon intradermic

Foarte frecvente: Pirexie/hipertermie*

Frecvente: Durere locală*

*vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate mai jos. a vezi pct. 4.4.

Pirexie/hipertermie

La populația adultă din studiile grupate MW2004, MW2005, MW2008 și MW2010 cu îmbibarea de rutină cu o soluţie antibacteriană a zonei de tratament înainte şi după aplicarea acestui medicament (vezi pct. 4.2), s-au raportat pirexie, hipertermie sau creșterea temperaturii corporale la 13,3% dintre pacienţii adulți trataţi cu acest medicament, comparativ cu 9,7% dintre pacienţii trataţi conform terapiei standard (TS).

În studiile incipiente, fără îmbibare cu soluţie antibacteriană (studiile MW2001 și MW2002), s-a raportat pirexie sau hipertermie (acest mediament comparativ cu TS) la 35,1%, comparativ cu 8,6% dintre pacienţii adulți.

La populația de copii și adolescenți din studiile grupate MW2004, MW2008 și MW2012, cu îmbibarea de rutină cu o soluţie antibacteriană înainte şi după tratament, s-au raportat febră-pirexie sau hipertermie la 16,9% dintre pacienții tratați cu acest medicament, comparativ cu 9,3% dintre pacienții tratați conform TS.

Durere locală

La populația adultă din studiile grupate MW2004, MW2005, MW2008 și MW2010 în care analgezia preventivă a fost practicată (așa cum se specifică la pct. 4.2), s-au raportat EA legate de durere la 3,9% dintre pacienţii trataţi cu acest medicament, comparativ cu 3,5% dintre pacienţii tratați conform cu TS.

În studiile incipiente, înainte de implementarea măsurilor preventive (studiile MW2001 și MW2002) care au inclus pacienți adulți, în care s-a asigurat analgezie la cerere, s-a raportat durere la 23,4% dintre pacienţii trataţi cu acest medicament şi la 5,7% dintre pacienţii din grupul TS.

La populația de copii și adolescenți din studiile grupate MW2004, MW2008 și MW2012 (după implementarea măsurilor preventive), s-a raportat durere (acest mediament comparativ cu TS) la: 7,9%, comparativ cu 9,3%, dintre pacienți.

Infecția plăgii

În studiile grupate la adulți, cu îmbibarea de rutină cu o soluţie antibacteriană a zonei de tratament înainte şi după aplicarea medicamentului (studiile MW2004, MW2005, MW2008 și MW2010), incidența infecției plăgii a fost mai mare în grupul cu TS: 5,9% în grupul de tratament cu acest medicament, comparativ cu 6,3% în grupul cu TS, și incidența celulitei a fost de 1,1% și, respectiv, 0,6% la medicament comparativ cu TS.

În studiile grupate la copii și adolescenți (MW2004, MW2008 și MW2012), s-a raportat infecție a plăgii la 1,1% dintre pacienții tratați cu acest medicament, comparativ cu 8,1% dintre pacienții tratați cu TS.

Complicaţii la nivelul plăgii

Complicațiile la nivelul plăgii raportate au inclus următoarele: adâncirea plăgii, desicarea plăgii, redeschiderea plăgii, pierderea grefei/eșecul grefei.

În studiile grupate de fază 2 şi fază 3 la populația adultă (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005,

MW2008 și MW2010), care au includ 280 pacienți tratați cu acest medicament și 179 pacienți tratați cu TS, au fost raportate următoarele incidențe (medicament comparativ cu TS): complicații la nivelul plăgii la 3,2% comparativ cu 1,7%, proces de descompunere la nivelul plăgii la 1,1% comparativ cu cu 0,6%, pierderea grefei/eșecul grefei la 2,9% comparativ cu 2,2%.

Doar la populația de copii și adolescenți din studiile grupate MW2004, MW2008 și MW2012, a fost raportată complicația la nivelul plăgii cu incidență similară (medicament comparativ cu TS): 5,6% comparativ cu 5,8%, pierderea grefei/eșecul grefei la acest medicament comparativ cu TS: 1,1 % comparativ cu 2,4%.

În studiile grupate de fază 2 şi fază 3 la populația adultă (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005,

MW2008 și MW2010), 2,9% dintre pacienți au manifestat tahicardie în proximitatea temporală a tratamentului cu acest medicament. Nu s-a raportat tahicardie în brațele cu TS și controlul vehicul gel.

La populația de copii și adolescenți din studiile grupate MW2004, MW2008 și MW2012, s-a raportat tahicardie cu o incidență mai mică la pacienții tratați cu medicament (1,1%), comparativ cu pacienții tratați cu TS (3,5%).

Cauzele alternative ale tahicardiei (de exemplu, starea generală indusă de arsură, procedurile care cauzează durere, febra și dehidratarea) trebuie luate în considerare.

Experiența din studiile clinice la copii și adolescenți (nou-născuți și până la vârsta de 18 ani) include utilizarea acestui medicament într-un studiu dedicat, controlat cu TS (MW2012), în care 69 pacienți au fost expuși la acest medicament (interval de vârstă: nou-născut și până la vârsta de 18 ani; vezi pct. 5.1 pentru distribuția pe vârstă) și utilizarea la copii și adolescenți în studiile MW2004 și MW2008, care au inclus 17 și, respectiv, 3 copii și adolescenți (interval de vârstă: 4-17 ani).

În general, profilul de siguranță la copii și adolescenți este similar cu profilul de siguranță la adulți.

Dat fiind numărul scăzut de reacții adverse raportate la fiecare grupă de vârstă, nu este posibil să se tragă concluzii valide cu privire la potențialele diferențe legate de vârstă în ceea ce privește profilul de siguranță.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Tratamentul cu concentrat de enzime proteolitice îmbogăţite cu bromelaină preparate într-un raport pulbere: gel de 1:5 (0,16 g per g de gel amestecat) la pacienţi cu arsuri profunde de gradul II şi/sau de gradul III în cadrul unui studiu clinic nu a condus la constatări semnificativ diferite comparativ cu tratamentul cu concentrat de enzime proteolitice îmbogăţite cu bromelaină preparate într-un raport pulbere:gel de 1:10 (0,09 g per 1 g de gel amestecat).

Grupa farmacoterapeutică: preparate pentru tratamentul plăgilor și ulcerațiilor, enzime proteolitice; codul ATC: D03BA03.

Amestecul de enzime din acest medicament dizolvă escarele plăgilor de arsură. Componentele specifice responsabile pentru acest efect nu au fost identificate. Componenta principală este bromelaina din tulpină.

Pe parcursul dezvoltării clinice, au fost trataţi cu concentrat de enzime proteolitice îmbogăţite cu bromelaină în total 536 pacienţi.

Studiul DETECT (MW2010) - (Faza 3b)

Acesta a fost un studiu randomizat, controlat, în regim orb pentru evaluator, cu trei brațe, care a comparat acest medicament, terapia standard de îngrijire (TS) și tratamentul cu controlul vehicul gel, la subiecții adulți cu arsuri termice profunde de gradul II și/sau de gradul III. TS a inclus atât metode chirurgicale, cât și metode nechirurgicale pentru îndepărtarea escarelor, la latitudinea investigatorilor.

Subiecții din brațele cu medicament și cu vehicul gel, cărora le rămăseseră escare în urma perioadei de tratament topic, au fost tratați cu TS.

În total, 175 subiecți au fost randomizați într-un raport de 3:3:1 (acest medicament: TS: vehicul gel) și 169 subiecți au fost tratați. Vârsta medie a fost de 41 ani, 70% dintre subiecți erau bărbați și 30% erau femei.

În studiu au fost incluși 16 pacienți cu vârsta ≥65 ani (9,1%): șapte (7) (9,3%) pacienți din brațul cu medicament, 5 (6,7%) pacienți din brațul cu TS și 4 (16%) pacienți din brațul cu vehicul gel. Subiecții au avut una sau mai multe plăgi vizate (PV) care urmau să fie tratate pentru îndepărtarea escarelor.

Procentul mediu din STC al tuturor PV per subiect a fost de 6,1%. Majoritatea subiecților (82%) au avut una sau două PV.

Criteriul final de evaluare principal a fost incidența îndepărtării complete (>95%) a escarelor, în comparație cu vehiculul gel. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus timpul până la îndepărtarea completă a escarelor, incidența exciziilor chirurgicale și a pierderii de sânge legate de debridare, în comparație cu TS. Timpul până la finalizarea închiderii plăgii, refacerea din punct de vedere estetic pe termen lung și parametrii funcționalității, evaluate prin Scala Vancouver modificată privind cicatricile (MVSS) după perioada de monitorizare de 12 luni, au fost analizate drept criteriile finale de evaluare a siguranței.

In cidența îndepărtării complete a escarelor în studiul DETECT

NexoBrid Vehicul gel Valoare p (ÎE/N) (ÎE/N)

Incidența 93,3% 4,0% p<0,0001 îndepărtării (70/75) (1/25) complete a e scarelor

ÎE=îndepărtarea escarelor

Comparativ cu TS, acest medicament a evidențiat reduceri semnificatice ale incidenței îndepărtării chirurgicale a escarelor (excizie tangențială/minoră/Versajet și/sau prin dermabraziune), ale timpului până la îndepărtarea completă a escarelor și ale pierderii de sânge efective asociate îndepărtării escarelor, astfel cum se arată mai jos. S-a observat o eficacitate similară privind îndeprtarea escarelor la pacienții vârstnici.

Incidența exciziei chirurgicale a escarelor, timpul până la îndepărtarea completă a escarelor și pie rderea de sânge în studiul DETECT

NexoBrid Terapie standard (N=75) (N=75)

Incidența exciziei chirurgicale 4,0% (3) 72,0% (54) (numărul de subiecți)

Timpul median până la îndepărtarea 1,0 zile 3,8 zile completă a escarelor

Pierderea de sânge legată de 14,2±512,4 ml 814,5±20,3 ml îndepărtarea escarelor

Date pe termen lung (12 și 24 luni după închiderea plăgii)

Studiul de fază 3 (DETECT) a inclus monitorizare pe termen lung pentru a evalua refacerea din punct de vedere estetic și funcționalitatea la vizitele de monitorizare de la 12 și 24 luni. La 12 luni, evaluarea cicatricilor folosind Scala Vancouver modificată privind cicatricile (MVSS) a demonstrat rezultate comparabile între acest medicament, TS și vehiculul gel, cu scoruri medii de 3,70, 5,08 și, respectiv, 5,63. La 24 luni, scorurile MVSS medii au fost 3,04, 3,30, respectiv 2,93. Analizele statistice au indicat non-inferioritatea (marja de non-inferioritate predefinită de 1,9 puncte) tratamentului cu acest medicament, comparativ cu TS și au arătat că tratamentul cu acest medicament nu are niciun efect dăunător, semnificativ din punct de vedere clinic, asupra refacerii estetice a cicatricelor de arsuri și funcționalității comparativ cu tratamentul TS la 24 luni după închiderea plăgii.

Parametrii funcționalității și calității vieții la 12 și 24 luni au fost similari între grupurile de tratament.

Scorurile medii ale Scalei funcționale privind extremitățile inferioare (LEFS), scorurile medii

QuickDASH, evaluările amplitudinii de mișcare (ADM), precum și calitatea vieții pe termen lung, măsurată prin scala vizuală analogă (SVA) EQ-5D și Scala prescurtată privind sănătatea specifică în arsuri (BSHS-B), au fost similare între brațele de tratament.

Siguranța cardiacă

Într-un substudiu privind siguranța cardiacă, ECG-urile obținute de la maximum 150 pacienți au fost utilizate pentru a evalua efectele potențiale ale acestui medicament asupra parametrilor ECG. Studiul nu a arătat niciun efect clar al acestui medicament asupra ritmului cardiac, intervalului PR, duratei

QRS (depolarizare cardiacă) și repolarizării cardiace (QTc). Nu au existat noi modificări morfologice

ECG relevante clinic care să demonstreze un semnal de îngrijorare.

Studiul MW2004 (Faza 3)

Aceata a fost un studiu de fază 3, de confirmare, în regim deschis, multinaţional, multicentric, randomizat, care a evaluat acest medicament, comparativ cu TS la pacienţi spitalizaţi cu arsuri termice profunde de gradul II şi/sau de gradul III, cu o suprafață de 5 până la 30% din STC, însă cu plăgi de arsură totale de nu mai mult de 30% din STC. Zona medie a plăgii țintă, ca procent din STC, a fost de 5,1±3,5 pentru acest medicament și de 5,2±3,4 pentru TS.

Intervalul de vârstă în grupul tratat cu acest medicament a fost de 4,4 până la 55,7 ani. Intervalul de vârstă în grupul cu TS a fost de 5,1 până la 55,7 ani.

Criteriile de evaluare finale co-principale pentru analiza de eficacitate au fost:

- procentul de plăgi profunde de gradul II care au necesitat excizie sau dermabraziune şi

- procentul de plăgi profunde de gradul II la care s-au aplicat autogrefe.

Al doilea criteriu de evaluare finală co-principal poate fi evaluat numai din punct de vedere al plăgilor profunde de gradul II, excluzând suprafeţele cu plăgi de grad III, deoarece arsurile de gradul III necesită întotdeauna aplicarea de grefe.

Datele referitoare la eficacitate generate în cadrul acestui studiu pentru toate grupele de vârstă combinate, precum şi provenite dintr-o analiză de subgrup pentru copii şi adolescenţi sunt rezumate mai jos.

NexoBrid TS Valoarea p

Plăgi profunde de gradul II care au necesitat excizie/dermabraziune (intervenţie chirurgicală) Număr de plăgi 106 88 % de plăgi care au necesitat 15,1% 62,5% <0,0001 intervenţie chirurgicală % de suprafaţă a plăgii 5,5% ± 14,6 52,0% ± 44,5 <0,0001 excizate sau pentru care s-a efectuat dermabraziune1 (media ± AS)

Plăgi profunde de gradul II la care s-a aplicat autogrefă* Număr de plăgi 106 88 % de plăgi la care s-a aplicat 17,9% 34,1% 0,0099 autogrefă % de suprafaţă a plăgii la care 8,4% ± 21,3 21,5% ± 34,8 0,0054 s-a aplicat autogrefă (media ± AS)

Plăgi profunde de gradul II şi/sau de gradul III care au necesitat excizie/dermabraziune (intervenţie chirurgicală) Număr de plăgi 163 170 % de plăgi care au necesitat 24,5% 70,0% <0,0001 intervenţie chirurgicală % de suprafaţă a plăgii 13,1% ± 26,9 56,7% ± 43,3 <0,0001 excizate sau pentru care s-a efectuat dermabraziune1 (media ± AS)

Timpul până la închiderea completă a plăgii (timpul de la FCI**) Număr de pacienţi2 70 78 Zile până la închiderea ultimei 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6 plăgi (media ± AS)

Timpul până la eliminarea cu succes a escarelor Număr de pacienţi 67 73 Zile (media ± AS) de la 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8 consimţământ

Pacienţi la care nu s-a raportat 7 8 eliminarea cu succes a escarelor 1 Măsurat la prima şedinţă, dacă a existat mai mult de o şedinţă chirurgicală. 2 Toţi pacienţii randomizaţi pentru care au fost disponibile date privind închiderea completă a plăgii.

*Acest criteriu final poate fi evaluat numai din punct de vedere al plăgilor profunde de gradul II, excluzând suprafeţele de grad III, deoarece arsurile de gradul III necesită întotdeauna aplicarea de grefe.

** Formular de consimţământ informat

Formarea de cicatrici pe termen lung și calitatea vieții la adulții și copiii care au participat la studiul

MW2004 au fost evaluate în cadrul unui studiu de extensie a MW2004 non-intervențional, în regim orb pentru evaluator.

Populația înrolată alcătuită din 89 subiecți a inclus 72 adulți și 17 subiecți copii și adolescenți (<18 ani) a fost reprezentativă pentru populația studiului MW2004.

Evaluarea cicatricilor la 2-5 ani folosind MVSS a demonstrat rezultate comparabile între grupurile de studiu, cu un scor total mediu de 3,12 comparativ cu 3,38 pentru acest medicament comparativ cu TS (p=0,88).

Calitatea vieții a fost evaluată la adulți folosind chestionarul SF-36. Scorurile medii pentru diferiții parametri au fost similare în ambele grupuri. Scorul general al componentei fizice (51,1 și, respectiv, 51,3) și scorul general al componentei mentale (51,8 față de, respectiv, 49,1) au fost comparabile între ambele grupuri.

Studiul MW2012 la copii și adolescenți (CIDS)

Acest studiu este un studiu randomizat (1:1), în regim deschis, controlat cu TS, cu gruputi paralele, efectuat la 145 subiecți spitalizați (cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani) cu arsuri termice profunde, parțiale sau de grosime totală, care afectează 1% până la 30% din x suprafața totală a corpului (suprafață medie a PV: 5,57% din STC). Subiecții au fost randomizați la acest medicament (2 g pulbere în 20 g gel pe 180 cm2 timp de 4 ore) sau TS (proceduri chirurgicale și/sau nechirurgicale de îndepărtare a escarelor). Au existat trei criterii finale de evaluare co-primare: timpul median până la îndepărtarea completă a escarelor, procentul din suprafața plăgii excizată chirurgical și cosmeza și funcția cutanată la 12 luni după închiderea plăgii (scorul la Scala Vancouver modificată privind cicatrizarea). Datele demografice și principalele rezultate sunt prezentate în tabelul de mai jos.

În total, 145 pacienți au fost randomizați și incluși în setul complet de analiză (SCA): 72 în brațul cu medicament și 73 în brațul cu TS. Dintre aceștia, 139 (95,9%) pacienți au fost tratați și incluși în setul de analiză de siguranță (SAS): 69 (95,8%) în brațul cu medicament și 70 (95,9%) în brațul de tratament cu TS.

Distribuția pe vârstă a fost următoarea (medicament comparativ cu TS): 0-11 luni: 4 comparativ cu 4, 12-23 luni: 19 comparativ cu 18, 24 luni-3 ani: 15 comparativ cu 15, 4-11 ani. 25 comparativ cu 25 și 12-18 ani: 9 comparativ cu 11.

În general, vârsta, etnia, înălțimea, greutatea și indicele de masă corporală (IMC) pacienților au fost similare între brațele de tratament. La nivel de pacient, procentul mediu din STC al PV a fost de 5,85% pentru pacienții din brațul cu medicament, comparativ cu 5,30% în brațul cu TS.

Comparativ cu TS, tratamentul cu acest medicament a dus la un timp median semnificativ mai scurt până la îndepărtarea completă a escarelor și un procent mediu semnificativ mai mic din zona plăgii excizată chirurgical pentru îndepărtarea escarelor. Pacienții tratați cu acest medicament au avut mai puține excizii chirurgicale comparativ cu TS (vezi tabelul).

Rezultate pe termen lung (12 lluni)

În ceea ce privește cosmeza și funcția evaluate la 12 luni, măsurate prin MVSS, a fost demonstrată non-inferioritatea tratamentului cu acest medicament, comparativ cu TS (valoarea p <0,0001), folosind o marjă de non-inferioritate de 1,9.

Studiul MW2012 la copii și adolescenți (CIDS) NexoBrid TS Valoarea p (N = 72) (N = 73)

Vârstă (medie, AS) 5,71 (4,84) 5,83 (4,91)

Timpul până la îndepărtarea completă a escarelor

Mediană, zile (SCA) 0,99 5,99 0,0008

Procentul din zona plăgii excizată chirugical (SCA)

Medie ± AS (SCA) 1,5 ± 12,13 48,1 ± 46,58 <0,0001

MVSS la 12 luni

Medie ± AS (SCA) <0,0001 3,83 ± 2,876 4,86 ± 3,256 (non-inferioritate demonstrată)

Incidența exciziei chirurgicale (%)

Proporția și numărul de pacienți care au necesitat excizie chirurgicală pentru 8,33 64,38 îndepărtarea escarelor (SCA)*

Timpul mediu până la închiderea ultimei plăgi - date observate (zile)

Medie ± AS (SCA) 28,65 ± 16,56 27,74 ± 18,154

*Într-o analiză a subgrupurilor pe grupe de vârstă, superioritatea acestui medicament față de TS a fost demonstrată în mod constant în fiecare grupă de vârstă.

Modificarea medie a hemoglobinei în urma procedurilor de îndepărtare a escarelor atât la nivel de pacient, cât și la nivel de procedură a fost mai mică pentru pacienții tratați cu acest medicament, comparativ cu TS.

Timpul până la închiderea completă a plăgii

Timpul până la închiderea completă (>95%) a plăgii la nivel de PV a fost comparabil între brațul de tratament cu acest medicament și cel cu TS. La populația adultă grupată, timpul median estimat conform Kaplan-Meier până la închiderea completă a plăgii (date grupate de la toate PV la un pacient) a fost (acest medicament [N=280] comparativ cu TS [N=179]): 32 (IÎ95%: 29,0 - 34,0) zile comparativ cu, respectiv, 28 (IÎ95%: 24,0 - 29,0) zile.

La populația de copii și adolescenți grupată, timpul până la închiderea completă (>95%) a plăgii la nivel de PV a fost comparabil între brațul de tratament cu acest medicament și cel cu TS. Timpul median estimat conform Kaplan-Meier a fost (acest medicament [N=89] comparativ cu TS [N=86]): 31 (IÎ95%: 27,0 - 36,0) zile comparativ cu, respectiv, 31 (IÎ95%: 24,0 - 37,0) zile.

Rezultatele obținute la ambele populații susțin non-inferioritatea medicamentului, comparativ cu TS, pe baza unei marje de non-inferioritate de 7 zile.

Populația adultă

Analizele farmacocinetice exploratorii au fost efectuate la un subgrup de pacienți tratați cu acest medicament care au participat la studiul MW2010 (DETECT).

Dovezi ale expunerii sistemice în ser au fost observate la toți pacienții după administrarea topică a acestui medicament. În general, acesta pare a fi absorbit rapid, cu o valoare mediană a Tmax de 4,0 ore (durata aplicării tratamentului). Expunerea la acest medicament a fost observată cu concentrații serice cuantificabile la 48 ore după administrarea dozei.

Rezultatele expunerii din studiul MW2010 sunt enumerate în tabelul de mai jos.

Nu au fost obținute date de la toți pacienții după 4 ore, ca atare valorile ASCultim pentru unii pacienți acoperă doar 4 ore de expunere, față de 48 ore de expunere pentru alți pacienți.

A existat o corelație semnificativă statistic între valorile Cmax serice și ASC0-4 față de doză sau %STC, sugerând o creștere a expunerii dependentă de doză/zona de tratament. Adâncimea plăgii tratate are un impact neglijabil asupra expunerii sistemice.

Rezumatul parametrilor FC* măsurați la toți pacienții din studiul MW2010

ID studiu N Tmax Cmax Cmax/doză ASC0-4 ASC0-4/doză ASCultim ASCultim/doz(ng/ml/g) (oră x (oră x (oră x ng ă median (ng/ml) ng/ml) ng/ml/g) /ml) (oră x ng (interval) (ore) /ml/g)

MW2010 21 4,0 (0,50 - 12) 200±184 16,4±11,9 516±546 39,8±29,7 2500±2330 215±202 (Min=30,7) (Max=830)

*Valorile sunt raportate drept medie ± AS, cu excep ț-imaa xv)a.l orii Tmax, care este

ASCultim=aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, până la ultimul punct de timp măsurabil, ASC0-4= aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul zero până la momentul 4 ore, Cmax=concentrația plasmatică maximă observată,

Tmax=timpul până la obținerea concentrației plasmatice maxime

Conform unui raport din literatură, la nivel plasmatic, aproximativ 50% din cantitatea de bromelaină se leagă de antiproteinazele plasmatice umane α2-macroglobulină și α1-antichimotripsină.

Valorile medii ale timpului de înjumătățire prin eliminare au variat între 12 și 17 ore, susținând prezența scăzută în ser la 72 ore după tratament.

Când au fost evaluați, majoritatea pacienților nu au prezentat concentrații cuantificabile după 72 ore.

Analizele farmacocinetice exploratorii au fost efectuate în cadrul unui substudiu FC al studiului

MW2012 (CIDS). Analizele au fost efectuate pe datele concentrației serice ale medicamentului în funcție de timp.

Au fost recoltate probe de sânge pentru FC de la 16 pacienți tratați cu medicamentul. Toți pacienții au fost tratați cu o singură aplicare.

Dovezi ale expunerii sistemice în ser au fost observate la toți cei 16 pacienți pentru care au fost disponibile probe pentru FC. Concentrațiile au crescut relativ rapid, cu valorile mediane ale Tmax cuprinse între 2 și 4 ore, corespunzătoare perioadei de administrare topică.

Expunerea sistemică la medicament a fost în corelație cu doza topică aplicată.

Rezultatele expunerii sunt enumerate în tabelul de mai jos.

Rezumatul parametrilor FC măsurați la pacienții din studiul MW2012 (Grupă N* Tmax (h) Cmax Cmax/Doză ASC 0-4 ASC 0-4/ ASCultim ASCultim/ de (ng/ml) (ng/ml/g) (h*ng/ml) Doză (h*ng/ml) Doză vârstă, (h*ng/ml/ (h*ng/ml/ani) g) g) <2a 2 2,00 200 66,7 476 159 876 292 4-11b 5 4,0 (2,0- 205±169 32,8±23,9 416±259 67,9±44,7 2240±222 366±350 4,0) 0 12-18c 3 4,0 (2,0- 180±114 19,2±7,50 499±315 53,3±20,4 1560±887 174±67,4 4,0)

* Zece subiecți au fost incluși în analizele FC principale.

Majoritatea pacienților nu au avut concentrații cuantificabile ale medicamentului după 48 ore și nu au existat concentrații cuantificabile la niciun pacient la 72 ore.

Acest medicament nu a determinat iritație semnificativă la aplicarea pe pielea intactă la rasele mici de porcine, însă a cauzat iritare severă şi durere la aplicarea pe pielea vătămată (cu excoriaţii).

Administrarea unică a unei perfuzii intravenoase cu o soluţie preparată din pulberea medicamentului la rasele mici de porcine a fost bine tolerată la valori ale dozei de până la 12 mg/kg (atingând concentraţii plasmatice de 2,5 ori mai mari decât concentraţia plasmatică la om după aplicarea dozei propuse din punct de vedere clinic asupra a 15% din STC), însă dozele mai mari au fost deosebit de toxice, cauzând hemoragie la nivelul mai multor ţesuturi. Injecţiile intravenoase repetate cu doze de până la 12 mg/kg la interval de trei zile la rasele mici de porcine au fost bine tolerate la primele patru injecţii, însă după următoarele două injecţii s-au observat semne clinice severe de toxicitate (de exnplu hemoragie la nivelul mai multor organe). Astfel de reacţii puteau fi încă observate după perioada de recuperare de 2 săptămâni.

Constatările toxicologice cu privire la medicament la puii de porci miniaturali au fost similare cu cele de la adulți. Aplicarea topică a medicamentului (0,09 g/g) la porci tineri (cu vârsta de 2 luni) nu a determinat nicio constatare toxicologică locală și sistemică relevantă atunci când a fost aplicat pe plăgi de arsură într-o formulare și într-o schemă de dozare relevante pentru utilizarea la om a medicamentului. În urma injecțiilor intravenoase repetate cu doze de 4, 8 și 12 mg/kg la fiecare a treia zi la puii de porci miniaturali, s-au observat modificări asociate după a cincea doză în ziua 10 în toate grupurile de doze. Constatările au inclus convulsii și înroșirea pielii, precum și constatări precum scăderea activității, dificultăți de respirație și ataxie la unele dintre animale.

O tendință de creștere a intervalelor QT și QTc a fost observată în ziua 10 după administrare la animalele tratate. Aceste valori au fost obţinute în urma unor observaţii clinice semnificative, descrise mai sus.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la şobolani şi iepuri, acest medicament administrat intravenos nu a indicat dovezi de toxicitate indirectă sau directă asupra embrionului/fetusului în curs de dezvoltare. Însă nivelurile de expunere maternă au fost considerabil mai scăzute decât cele maximum raportate în context clinic (de 10-500 ori mai reduse decât ASC la om, de 3-50 ori mai reduse decât Cmax la om). Deoarece acest medicament a fost dificil de tolerat de către animalele părinte, aceste studii nu sunt considerate relevante pentru evaluarea riscului la om. Acest medicament nu a indicat activitate genotoxică la investigarea în cadrul setului standard de studii in vitro şi in vivo.

Sulfat de amoniu

Acid acetic

Gel

Carbomer 980

Fosfat disodic anhidru

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

3 ani.

Din punct de vedere microbiologic şi deoarece activitatea enzimatică a medicamentului scade progresiv după amestecare, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat după preparare (în interval de 15 minute).

A se păstra şi transporta la frigider (2 °C-8 °C).

A se păstra în poziţie verticală, pentru ca gelul să rămână în partea de jos a flaconului şi în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela.

2 g pulbere într-un flacon (sticlă de tip II) sigilat cu cauciuc (bromobutilic), un dop şi acoperit cu un capac fără filet (aluminiu) şi 20 g gel într-un flacon (borosilicat, sticlă de tip I), sigilat cu un dop din cauciuc și acoperit cu un capac cu filet (polipropilenă cu securizare).

Mărimea ambalajului: 1 flacon de pulbere și 1 flacon de gel.

Există rapoarte privind expunerea profesională la bromelaină, care a produs sensibilizare. Este posibil ca sensibilizarea să fi apărut din cauza inhalării pulberii de bromelaină. Reacţiile alergice la bromelaină includ reacţii anafilactice sau alte reacţii de tip imediat, cu manifestări cum sunt bronhospasmul, angioedemul, urticaria şi reacţiile la nivelul mucoaselor sau gastrointestinale. La amestecarea pulberii de medicament cu gelul, este necesară manipularea adecvată, inclusiv purtarea de mănuși și îmbrăcăminte de protecție, precum și ochelari de protecție și o mască chirurgicală (vezi pct. 4.4). Pulberea nu trebuie inhalată, vezi pct. 4.2.

Trebuie evitată expunerea accidentală a ochilor. În caz de expunere oculară, ochiul expus trebuie irigat cu cantităţi mari de apă, timp de cel puţin 15 minute. În caz de expunere cutanată, acest medicament trebuie clătit cu apă.

Prepararea gelului (amestecarea pulberii cu gelul)

* Pulberea şi gelul sunt sterile. La amestecarea pulberii cu gelul trebuie utilizată o tehnică aseptică.

* Flaconul cu pulbere trebuie deschis rupând cu atenţie capacul fără filet din aluminiu şi îndepărtând dopul din cauciuc.

* La deschiderea flaconului cu gel, trebuie confirmat faptul că inelul de securizare se separă de capacul fără filet al flaconului. Dacă inelul de securizare a fost deja separat de capacul fără filet înainte de deschidere, flaconul cu gel trebuie aruncat şi trebuie utilizat alt flacon cu gel, nou.

* Pulberea se transferă apoi în flaconul cu gel corespunzător.

* Pulberea şi gelul trebuie amestecate până se obţine un amestec uniform, de culoarea bronzului deschis până la maroniu deschis. Acest lucru necesită, de obicei, amestecarea pulberii şi gelului timp de 1 până la 2 minute.

* Gelul trebuie preparat lângă patul pacientului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

MediWound Germany GmbH

Hans-Sachs-Strasse 100 65428 Rüsselsheim

Germania e-mail: info@mediwound.com

EU/1/12/803/001

EU/1/12/803/002

Data primei autorizări: 18 Decembrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 august 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.