NEUROBLOC 5000U / ml injektionslösung merkblatt medikamente

NeuroBloc 5000 E/ml Injektionslösung.

Jeder ml enthält 5000 E Clostridium botulinum Toxin Typ B.

Jede Durchstechflasche mit 0,5 ml enthält 2500 E Clostridium botulinum Toxin Typ B.

Jede Durchstechflasche mit 1,0 ml enthält 5000 E Clostridium botulinum Toxin Typ B.

Jede Durchstechflasche mit 2,0 ml enthält 10.000 E Clostridium botulinum Toxin Typ B.

In Clostridium botulinum Serotyp B (Bohnenstamm)-Zellen hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare und farblose bis hellgelbe Lösung.

NeuroBloc wird zur Behandlung von zervikaler Dystonie (Torticollis) bei Erwachsenen verwendet.

NeuroBloc darf nur von einem Arzt verabreicht werden, der mit der Behandlung der zervikalen

Dystonie und der Anwendung von Clostridium botulinum Toxinen vertraut und darin erfahren ist.

Darf ausschließlich im Krankenhaus angewendet werden.

Die Anfangsdosis beträgt 10.000 E und wird auf die zwei bis vier am stärksten betroffenen

Muskelpartien aufgeteilt. Daten aus klinischen Studien lassen eine dosisabhängige Wirkung vermuten,allerdings waren diese Studien nicht auf einen Vergleich ausgerichtet und zeigen daher keinensignifikanten Unterschied zwischen 5000 E und 10.000 E. Aus diesem Grund kann auch eine

Initialdosis von 5000 E in Betracht gezogen werden, bei einer Dosis von 10.000 E jedoch erhöht sicheventuell die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Nutzens.

Die Injektionen sind bei Bedarf zu wiederholen, um eine gute Funktion aufrechtzuerhalten und die

Schmerzen zu minimieren. In klinischen Langzeitstudien lag die durchschnittliche

Verabreichungshäufigkeit bei einem Dosierungsintervall von etwa 12 Wochen, das allerdings von

Patient zu Patient unterschiedlich sein kann. Ein Teil der Patienten zeigte eine anhaltende signifikante

Besserung gegenüber dem Ausgangswert über einen Zeitraum von 16 Wochen oder länger. Die

Verabreichungshäufigkeit sollte deshalb nach einer klinischen Beurteilung/dem Ansprechenindividuell an die Situation des Patienten angepasst werden.

Bei Patienten mit reduzierter Muskelmasse ist die Dosis entsprechend den Bedürfnissen des Patientenindividuell anzupassen.

Die Wirkstärke dieses Arzneimittels wird als NeuroBloc 5000 E/ml angegeben. Diese Einheiten sindnicht austauschbar mit den Einheiten, in denen die Wirkstärke anderer Clostridium botulinum Toxin-

Präparate angegeben wird (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Populationen

Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leber- und Niereninsuffizienz

An Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurden keine Studien durchgeführt. Diepharmakologischen Merkmale ergeben jedoch keinerlei Hinweise auf die Notwendigkeit einer

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NeuroBloc bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

NeuroBloc darf nur durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Es muss besonders daraufgeachtet werden, dass das Präparat nicht in ein Blutgefäß injiziert wird.

Die Anfangsdosis beträgt 10.000 E und wird auf die zwei bis vier am stärksten betroffenen

Muskelpartien aufgeteilt.

Um eine Aufteilung der Gesamtdosis auf mehrere Injektionen zu ermöglichen, kann NeuroBloc mit0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) verdünnt werden, wobei die Lösung sofortanzuwenden ist. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Patienten mit bekannten neuromuskulären Erkrankungen (z.B. amyotrophe Lateralsklerose oderperipherer Neuropathie) oder mit bekannten Störungen der neuromuskulären Übertragung (z.B.

Myasthenia gravis oder Lambert-Eaton-Syndrom) dürfen nicht mit NeuroBloc behandelt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

NeuroBloc ist nur zur intramuskulären Verabreichung bestimmt.

Die Sicherheit von NeuroBloc außerhalb der zugelassenen Indikation ist nicht nachgewiesen. Dieser

Warnhinweis beinhaltet die Anwendung bei Kindern und bei anderen Indikationen als zervikaler

Dystonie. Die Risiken, zu denen auch ein tödlicher Verlauf gehören kann, können den potentiellen

Nutzen überwiegen.

Serokonversion

Wie bei vielen therapeutisch eingesetzten biologischen/biotechnologisch hergestellten Proteinen kannes auch bei NeuroBloc nach wiederholter Verabreichung bei manchen Patienten zur Produktion von

Antikörpern gegen Clostridium botulinum Toxin Typ B kommen. Immunogenitätsdaten von dreiklinischen Langzeitstudien deuten darauf hin, dass ungefähr ein Drittel der Patienten in Abhängigkeitvon der Expositionsdauer Antikörper bilden, wie der Maus-Neutralisierung-/Maus-Protektions-Assaygezeigt hat (siehe Abschnitt 5.1).

Einer Untersuchung der Folgen der Serokonversion zufolge war das Auftreten von Antikörpern nichtgleichbedeutend mit einem Verlust des klinischen Ansprechens und hatte keine Auswirkungen auf das

Gesamtsicherheitsprofil. Die anhand des Maus-Neutralisierungs-/Maus-Protektionsassays ermittelteklinische Bedeutung des Auftretens von Antikörpern ist jedoch noch nicht geklärt.

Bei Patienten mit Gerinnungsstörungen oder bei mit Antikoagulanzien behandelten Patienten ist

Vorsicht geboten.

Durch eine Verteilung des Toxins bedingte Wirkung

Es wurde über neuromuskuläre Wirkungen an von der Verabreichungsstelle entfernt gelegenen

Lokalisationen berichtet, die im Zusammenhang mit der Verteilung des Toxins stehen (siehe

Abschnitt 4.8). Hierzu zählen Dysphagie und Beeinträchtigung der Atmung.

Vorbestehende neuromuskuläre Störungen

Bei mit therapeutischen Dosen behandelten Patienten kann es zu einer übermäßigen Muskelschwächekommen. Bei Patienten mit neuromuskulären Störungen kann bei den üblichen Dosen von NeuroBlocein erhöhtes Risiko für klinisch relevante Wirkungen wie schwere Dysphagie und Beeinträchtigungder Atmung bestehen (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen Spontanberichte über Fälle von Dysphagie, Aspirationspneumonie und/oder potentielltödlichen Atemwegserkrankungen im Gefolge einer Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A/B vor.

Kinder (nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch) und Patienten mit einer neuromuskulären Erkrankungals Grunderkrankung einschließlich Schluckstörungen tragen ein erhöhtes Risiko für dieseunerwünschten Wirkungen. Bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen oder mit eineranamnestisch vorbekannten Dysphagie und Aspiration müssen Botulinumtoxine unter strikterärztlicher Überwachung verabreicht werden und dürfen nur unter experimentellen Bedingungen zur

Anwendung kommen.

Alle Patienten und die sie versorgenden Personen müssen angewiesen werden, einen Arzt zukonsultieren, wenn im Gefolge einer Behandlung mit NeuroBloc Atemwegsprobleme,

Erstickungsanfälle oder eine neu auftretende oder sich verschlechternde Dysphagie auftreten.

Über Fälle von Dysphagie wurde nach Injektionen in Stellen außerhalb der Halsmuskulatur berichtet.

Nicht gegebene Austauschbarkeit verschiedener Clostridium botulinum Toxin-Präparate untereinander

Die Initialdosis von 10.000 E (oder 5000 E) gilt nur für NeuroBloc (Clostridium botulinum Toxin

Typ B). Diese Dosiseinheiten gelten speziell für NeuroBloc und nicht für Präparate von Clostridiumbotulinum Toxin Typ A. Die Dosierungsempfehlungen für Clostridium botulinum Toxin Typ A liegenweit unter denen für NeuroBloc. Die Verabreichung von Clostridium botulinum Toxin Typ A in denfür NeuroBloc empfohlenen Dosierungen kann zu systemischer Toxizität und lebensbedrohlichenklinischen Folgeerscheinungen führen.

Die Wirkung einer gleichzeitigen Verabreichung von verschiedenen Botulinusneurotoxin-Serotypenist unbekannt. In klinischen Studien wurde jedoch NeuroBloc 16 Wochen nach Injektion von

Clostridium botulinum Toxin Typ A verabreicht.

Die gleichzeitige Verabreichung von NeuroBloc und Aminoglykosiden oder Mitteln, welche dieneuromuskuläre Reizübertragung beeinflussen (z.B. kurareartige Verbindungen) ist sorgfältigabzuwägen.

Es liegen keine hinreichenden reproduktionstoxikologischen tierexperimentellen Studien in Bezug aufdie Auswirkungen auf Schwangerschaft und embryonale/fetale Entwicklung vor. Das potentielle

Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. NeuroBloc darf nicht während der Schwangerschaftangewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Clostridium botulinum Toxin Typ Baufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Clostridium botulinum Toxin Typ B in die Muttermilch übergeht. Es liegenkeine tierexperimentellen Studien zur Ausscheidung von Clostridium botulinum Toxin Typ B in die

Milch vor. Die Entscheidung über eine Fortsetzung des Stillens bzw. Abstillen oder die Fortsetzungbzw. das Absetzen der Therapie mit NeuroBloc muss unter Abwägung der zu erwartenden Vorteiledes Stillens für das Kind und der zu erwartenden Vorteile der NeuroBloc-Therapie für die Frauerfolgen.

Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, und es ist nicht bekannt, ob NeuroBloc die

Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Bei Nebenwirkungen wie Muskelschwäche und Augenstörungen(Verschwommensehen, Herunterhängen des oberen Augenlids) kann Neurobloc die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Zusammenfassung des Sicherheitprofils

Die im Zusammenhang mit der Behandlung mit NeuroBloc am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit, Dysphagie, Dyspepsie und Schmerzen an der

Injektionsstelle.

Es liegen Berichte über Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verteilung des Toxins an von der

Verabreichungsstelle entfernt gelegene Lokalisationen vor: übermäßige Muskelschwäche, Dysphagie,

Dyspnoe, Aspirationspneumonie mit tödlichem Ausgang in manchen Fällen (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien auftraten, sind nachstehend gemäß MedDRA-

Konvention nach Systemorganklassen und nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, ≤1/10);gelegentlich (≥1/1000, ≤1/100).

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Mundtrockenheit, Torticollis (eine

Nervensystems Kopfschmerzen Verschlechterung im Vergleichzur Ausgangsuntersuchung),

Geschmacksveränderungen

Augenerkrankungen Verschwommensehen

Erkrankungen der Atemwege, Dysphoniedes Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Dysphagie Verdauungsstörungen

Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur-, Myasthenie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Schmerzen an der Nackenschmerzen

Beschwerden am Injektionsstelle grippeähnliche Symptome

Verabreichungsort

Wie bei Clostridium botulinum Toxin Typ A kann es auch unter diesem Arzneimittel in einigenentfernt gelegenen Muskeln zu elektrophysiologischem Jitter kommen, der nicht mit klinischer

Schwäche oder anderen elektrophysiologischen Auffälligkeiten in Zusammenhang steht.

Erfahrungen nach der Zulassung des Arzneimittels

Es liegen Berichte über Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verteilung des Toxins an von der

Verabreichungsstelle entfernt gelegene Lokalisationen vor (übermäßige Muskelschwäche, Dysphagie,

Dyspnoe, Aspirationspneumonie mit tödlichem Ausgang in manchen Fällen) (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Wirkungen wurden während der Anwendungsbeobachtung nach Marktzulassung auchberichtet: Akkomodationsstörungen, trockenes Auge, Ptose, Erbrechen, Verstopfung, grippeähnliche

Symptome, Asthenie, Angioödem, Rash, Urtikaria und Pruritus.

Vorliegende Berichte zeigen, dass das Produkt bei Kindern angewendet wurde. Bei Kindern treten den

Fallberichten zufolge häufiger (40 %) schwere Nebenwirkungen auf als bei Erwachsenen und beiälteren Patienten (12 %). Grund hierfür kann die Verwendung einer für Kinder unangemessen hohen

Dosis sein (siehe Abschnitt 4.9).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überdosierungen (einige mit Zeichen systemischer toxischer Wirkungen) wurden berichtet. Im Falleeiner Überdosierung sollten allgemeine unterstützende medizinische Maßnahmen ergriffen werden.

Dosen bis zu 15 000 E führten bei Erwachsenen selten zu klinisch signifikanten systemischentoxischen Wirkungen. Sollte ein klinischer Verdacht von Botulismus bestehen, so ist eine

Hospitalisierung zur Überwachung der Atemfunktionen (beginnende respiratorische Insuffizienz)erforderlich.

Im Falle einer Überdosierung oder bei einer Injektion in einen Muskel, der normalerweise diezervikale Dystonie kompensiert, ist es denkbar, dass sich die Dystonie verschlechtert. Wie bei anderen

Botulinumtoxinen erfolgt mit der Zeit eine spontane Besserung.

Anwendung bei Kindern (nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch): Bei Kindern traten klinischsignifikante systemische toxische Wirkungen bei Dosen auf, die für die Behandlung von Erwachsenenzugelassen sind. Das Risiko einer Ausbreitung des Effekts ist größer als bei Erwachsenen, und die

Ausprägung ist häufiger schwer. Der Grund hierfür können die häufig bei dieser Populationverwendeten hohen Dosierungen sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxans, peripher wirkendes Agens, ATC-Code:

M03AX 01.

NeuroBloc ist ein neuromuskulärer Blocker. Der Wirkmechanismus von NeuroBloc für die

Blockierung der neuromuskulären Überleitung erfolgt in drei Schritten:

1. Extrazelluläre Bindung des Toxins an spezifische Akzeptoren an motorischen

Nervenendigungen2. Internalisierung und Freisetzung des Toxins in das Zytosol der Nervenendigungen3. Hemmung der Acetylcholinfreisetzung aus den Nervenendigungen an der neuromuskulären

Synapse

Bei direkter Injektion in einen Muskel führt NeuroBloc zu einer lokalisierten Paralyse, die sichallmählich wieder zurückbildet. Der Mechanismus, über den die allmähliche Rückbildung der

Muskellähmung erfolgt, ist noch unbekannt. Möglicherweise hängt er mit dem intraneuralen Umsatzdes betroffenen Proteins und/oder Sprossung der Nervenendigungen zusammen.

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von NeuroBloc bei der Behandlung von zervikaler

Dystonie wurde eine Reihe von klinischen Studien durchgeführt. Diese Studien belegen die

Wirksamkeit von NeuroBlock sowohl bei nicht vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten, diebereits mit Botulinum Toxin Typ A behandelt worden sind, und solchen, die als klinisch resistentgegenüber Botulinum Toxin Typ A eingestuft wurden.

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Multizenterstudien der Phase III an

Patienten mit zervikaler Dystonie durchgeführt. Beide Studien wurden an erwachsenen Patienten(≥ 18 Jahre) durchgeführt, die zu einem früheren Zeitpunkt bereits Clostridium botulinum Toxin

Typ A erhalten hatten. An der ersten Studie nahmen Patienten teil, die gegenüber Toxin des Typs Aklinisch resistent waren (Non-Responder auf Toxin Typ A), was durch einen Test des M. frontalis mit

Toxin Typ A bestätigt wurde. An der zweiten Studie nahmen Patienten teil, die weiterhin auf Toxindes Typ A ansprachen (Responder auf Toxin Typ A). In der ersten Studie wurden Typ A-resistente

Patienten (Non-Responder auf Toxin Typ A) randomisiert und erhielten Placebo oder 10.000 E

NeuroBloc. In der zweiten Studie wurden auf Typ A ansprechende Patienten (Responder auf Toxin

Typ A) randomisiert und erhielten Placebo, 5000 E oder 10.000 E Toxin. Das Arzneimittel wurde beieiner Anwendung in 2 bis 4 der folgenden Muskeln injiziert: M. splenius capitis, M.sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. trapezius, M. semispinalis capitis und Mm scaleni.

Die Gesamtdosis wurde auf die ausgewählten Muskeln verteilt, und es wurden 1 bis 5 Injektionen pro

Muskel verabreicht. In die erste Studie wurden 77 Patienten aufgenommen, in die zweite Studie109 Patienten. Die Patientenbeobachtung dauerte bis zu 16 Wochen nach der Injektion.

In beiden Studien war der TWSTRS-Gesamtwert (Werte zwischen 0-87 sind möglich) in Woche 4 derprimäre Wirksamkeitsparameter. Zu den sekundären Endpunkten gehörten visuelle Analogskalen(VAS=Visual Analogue Scales) zur quantitativen Bestimmung der globalen Bewertung der

Veränderung durch die Patienten (Patient Global) und der globalen Bewertung der Veränderung durchdie Ärzte (Arzt Global), jeweils von der Ausgangsuntersuchung bis Woche 4. Auf diesen Skalenbedeutet ein Ergebnis von 50 keine Veränderung, 0 eine deutliche Verschlechterung und 100 einedeutliche Verbesserung. Die Ergebnisse der Vergleiche zwischen den primären und sekundären

Wirksamkeitsparametern sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Analyse der TWSTRS-

Unterklassifizierungen zeigte signifikante Auswirkungen auf den Schweregrad der zervikalen

Dystonie und damit assoziierter Schmerzen und Behinderung.

Tabelle 1 Ergebnisse der Wirksamkeitsstudien mit NeuroBloc (Phase III)

STUDIE 1 STUDIE 2(Auf A nicht (Auf A ansprechende Patienten)ansprechende

Patienten)

Bewertungen Placebo 10.000 E Placebo 5000 E 10.000 E

N = 38 n = 39 n = 36 n = 36 n = 37

TWSTRS-Gesamtwert

Mittlerer Wert bei der 51,2 52,8 43,6 46,4 46,9

Ausgangsuntersuchung

Mittlerer Wert Woche 4 49,2 41,8 39,3 37,1 35,2

Veränderung seit der -2,0 -11,1 -4,3 -9,3 -11,7

Ausgangsuntersuchung

P-Wert* 0,0001 0,0115 0,0004

Patient Global

Mittlerer Wert Woche 4 39,5 60,2 43,6 60,6 64,6

P-Wert* 0,0001 0,0010 0,0001

Arzt Global

Mittlerer Wert Woche 4 47,9 60,6 52,0 65,3 64,2

P-Wert* 0,0001 0,0011 0,0038

* Analyse der Kovarianz, zweiseitiger Test, α = 0,05

Es wurde eine weitere randomisierte, multizentrische, doppelblinde Studie durchgeführt, um die

Wirksamkeit von NeuroBloc (10.000 E) gegenüber Botulinum Toxin Typ A (150 E) bei Patienten mitzervikaler Dystonie zu zeigen, die bis dahin kein Botulinum Toxin-Produkt erhalten hatten. Dieprimäre Wirksamkeitsanalyse war der TWSTRS-Gesamtscore. Sekundäre Wirksamkeitsbeurteilungenumfassten eine Beurteilung der Veränderung anhand einer VAS durch den Patienten und den Prüfarzt4, 8 und 12 Wochen nach der Behandlung. Die Studie erfüllte die im Voraus festgelegten Kriterien fürdie Nichtunterlegenheit von NeuroBloc im Vergleich zu Botulinum Toxin Typ A sowohl im Hinblickauf den mittleren TWSTRS-Gesamtscore 4 Wochen nach der ersten und zweiten Behandlungssitzungals auch in Bezug auf die Dauer der Wirkung.

Die Nichtunterlegenheit von NeuroBloc im Vergleich zu Botulinum Toxin Typ A wurde zudem ineiner Responder-Analyse bekräftigt, in der ein ähnlicher Prozentsatz von Probanden eine

Verbesserung des TWSTRS-Scores bei Sitzung 1 in Woche 4 zeigte (86% NeuroBloc und 85% Botox)und ein vergleichbarer Anteil von Probanden bei Sitzung 1 in Woche 4 einen mindestens 20%igen

Rückgang des TWSTRS-Scorewertes gegenüber den Ausgangsbewertungen erfahren hatten (51%

NeuroBloc, 47% Botox).

Weitere klinische Studien und eine unverblindete Verlaufskontrolle haben gezeigt, dass

Studienteilnehmer über längere Zeiträume auf NeuroBloc ansprechen können, wobei einige

Teilnehmer über einen Zeitraum von mehr als 3½ Jahren mehr als 14 Behandlungssitzungen hatten.

Neben einer Funktionsverbesserung, die anhand einer Abnahme des TWSTRS-Gesamtscoresnachgewiesen wurde, war die Behandlung mit NeuroBloc in jeder Behandlungssitzung nach 4, 8 und12 Wochen mit einer signifikanten Reduktion des TWSTRS-Schmerzscores und der VAS-

Schmerzscores gegenüber dem Ausgangswert verbunden. Das durchschnittliche Behandlungsintervalllag in diesen Studien bei etwa 12 Wochen.

Die Immunogenität von NeuroBloc wurde in zwei klinischen Studien und einer unverblindeten

Verlängerungsstudie bewertet. Das Auftreten von Antikörpern wurde in diesen Studien anhand des

Maus-Protektionsassays (auch bekannt als Maus-Neutralisierungsassay, MNA) beurteilt.

Immunogenitätsdaten von drei klinischen Langzeitstudien deuten darauf hin, dass in etwa ein Drittelder Patienten in Abhängigkeit von der Expositionsdauer Antikörper bilden, wie der Maus-

Neutralisierungs-/Maus-Protektionsassay gezeigt hat. Die Studien zeigten insbesondere, dass ungefähr19 bis 25 % der Patienten innerhalb von 18 Monaten nach Behandlungsbeginn eine Serokonversionaufwiesen. Dieser Anteil erhöhte sich bei bis zu 45 Monaten Behandlung auf etwa 33 bis 44 %. Eine

Untersuchung der Folgen der Serokonversion ergab, dass das Vorliegen von Antikörpern nichtgleichbedeutend mit einem Verlust des klinischen Ansprechens war und keine Auswirkungen auf das

Gesamtsicherheitsprofil hatte. Die anhand des Maus-Neutralisierungs-/Maus-Protektionsassaysermittelte klinische Bedeutung des Auftretens von Antikörpern ist jedoch noch nicht geklärt.

Ausmaß und zeitlicher Verlauf der Serokonversion waren bei Patienten mit vorausgegangener

Exposition gegenüber Toxin A und Toxin-A-naiven Patienten sowie zwischen Toxin-A-resistenten

Patienten und solchen, die auf Toxin A ansprachen, vergleichbar.

Bei intramuskulärer Verabreichung verursacht NeuroBloc eine lokalisierte Muskelschwäche durchchemische Denervation. Nach lokaler intramuskulärer Injektion von NeuroBloc wurden schwereunerwünschte Ereignisse, die möglicherweise den systemischen Wirkungen von Botulinumtoxin

Typ B zuzuschreiben sind, in 12 % der nach der Zulassung des Arzneimittels berichteten Fälle von

Nebenwirkungen beobachtet (einschließlich der folgenden Nebenwirkungen: Mundtrockenheit,

Dysphagie und Sehstörungen) . Es wurden jedoch keine pharmakokinetischen Studien oder Studienzur Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung (ADME) durchgeführt.

Pharmakologische Studien mit Einzeldosen an Cynomolgus-Affen ergaben keine anderen Wirkungenals die zu erwartende dosisabhängige Paralyse der injizierten Muskeln sowie eine gewisse Diffusionhoher Toxindosen, die ähnliche Wirkungen in benachbarten, nicht injizierten Muskeln hervorrief.

Toxikologische Prüfungen mit intramuskulärer Verabreichung von Einzeldosen wurden an

Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die systemische Dosis ohne beobachtbare Wirkung (NOEL) lag beica. 960 E/kg. Die Letaldosis betrug 2400 E/kg.

Aufgrund der Beschaffenheit des Produkts wurden keine tierexperimentellen Studien zur

Untersuchung der Karzinogenität von NeuroBloc durchgeführt. Es wurden keine Standardtests zur

Untersuchung der Mutagenität von NeuroBloc durchgeführt.

In Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben sich bei Ratten und Kaninchen keine Hinweise aufteratogene Wirkungen oder Störungen der Fertilität. Die Dosis ohne beobachtete unerwünschte

Wirkung (NOAEL, No Observed Adverse Effect Dose Level) entsprach bei der Ratte für maternale

Effekte 1000 E/kg/Tag und für fetale Wirkungen 3000 E/kg/Tag. Bei Kaninchen lag die NOAEL bei0,1 E/kg/Tag für maternale und bei 0,3 E/kg/Tag für fetale Wirkungen. In den Fertilitätsstudien betrugdie NOAEL bei Männchen und Weibchen 300 E/kg/Tag für allgemeine Toxizität und 1000 E/kg/Tagfür Fertilität und Reproduktionsleistung.

Natriumsuccinat

Natriumchlorid

Albuminlösung vom Menschen

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

5 Jahre in der Verkaufspackung.

Bei Verdünnung sofort verwenden (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 6.6).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gebrauchsfertige Produkt sofort verwendet werden, es sei denndie Art und Weise des Öffnens bzw. Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen

Kontamination aus.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb seiner Haltbarkeitsfrist kann das Arzneimittel ein einziges Mal über bis zu 3 Monate aus dem

Kühlschrank genommen und bei einer Temperatur nicht über 25°C gelagert werden, ohne dass eineerneute Lagerung im Kühlschrank erfolgt. Am Ende dieses Zeitraums darf das Arzneimittel nichterneut gekühlt werden, sondern muss verworfen werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

0,5 ml, 1 ml oder 2 ml Lösung in einer 3,5 ml Durchstechflasche, Glasart Typ I, mit silikonisiertem

Stopfen aus Butylkautschuk und gebördelter Aluminiumkappe.

Packung mit einer Durchstechflasche.

NeuroBloc steht in Durchstechflaschen zur einmaligen Verwendung zur Verfügung.

Das Arzneimittel ist gebrauchsfertig, eine Rekonstitution ist nicht erforderlich. Nicht schütteln.

Um eine Aufteilung der Gesamtdosis auf mehrere Injektionen zu ermöglichen, kann NeuroBloc mit0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) verdünnt werden (siehe Abschnitt 4.2). Solche

Verdünnungen mit physiologischer Kochsalzlösung sollten in einer Spritze durchgeführt werden,wobei zunächst die gewünschte Menge Neurobloc und anschließend die Kochsalzlösung in die Spritzeaufgezogen wird. In nichtklinischen Versuchen wurde NeuroBloc-Lösung ohne daraus resultierende

Änderung der Wirkstärke bis zu 6-fach verdünnt. Nach erfolgter Verdünnung muss das Arzneimittelsofort verwendet werden, da die Formulierung kein Konservierungsmittel enthält.

Sämtliche nicht verbrauchte Lösung, sämtliche NeuroBloc-Durchstechflaschen, bei denen das

Verfalldatum überschritten ist, sowie sämtliche für die Verabreichung des Arzneimittels verwendeten

Materialien sind als biologischer Gefahrenmüll entsprechend den lokalen Bestimmungen sorgfältig zuentsorgen. Die Durchstechflaschen sollten vor der Entnahme visuell geprüft werden. Wenn die

NeuroBloc-Lösung nicht klar und farblos bzw. hellgelb ist oder wenn die Durchstechflaschebeschädigt zu sein scheint, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden und ist als biologischer

Gefahrenmüll entsprechend den lokalen Bestimmungen zu beseitigen.

Verschüttetes Arzneimittel mit 10 % Lauge oder Natriumhypochlorit-Lösung (Haushaltschlorbleiche -2 ml (0,5 %): 1 Liter Wasser) dekontaminieren. Wasserfeste Handschuhe tragen und Flüssigkeit miteinem angemessenen Absorptionsmittel aufnehmen. Absorbiertes Toxin in einen Autoklavierbeutelgeben, fest verschließen und als biologischer Gefahrenmüll entsprechend den örtlichen Vorschriftenentsorgen.

Sloan Pharma S.à.r.l.33, Rue du Puits Romain8070 Bertrange

Luxemburg

EU/1/00/166/001 - 2500 E

EU/1/00/166/002 - 5000 E

EU/1/00/166/003 - 10.000 E

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Januar 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. November 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.