NAVERUCLIF 5mg / ml pulver zur infusionsdispersion merkblatt medikamente

Naveruclif 5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion.

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-

Formulierung.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion 5 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene

Nanopartikel-Formulierung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion (Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung).

Die rekonstituierte Dispersion hat einen pH-Wert von 6-7,5 und eine Osmolalität von300-380 mOsm/kg.

Weißes bis gelbes Pulver oder Lyophilisatkuchen.

Naveruclif-Monotherapie ist indiziert für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms beierwachsenen Patienten, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung fehlgeschlagenist und für die eine standardmäßige Anthracyclin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist (siehe

Abschnitt 4.4).

Naveruclif ist in Kombination mit Gemcitabin indiziert für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen

Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas.

Naveruclif ist in Kombination mit Carboplatin indiziert für die Erstlinienbehandlung desnicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei erwachsenen Patienten, bei denen keine potentiell kurative

Operation und/oder Strahlentherapie möglich ist.

Die Anwendung von Naveruclif sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in

Einrichtungen, die auf Therapien mit Zytostatika spezialisiert sind, erfolgen. Es soll nicht als Ersatz fürandere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetztwerden.

Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis für Naveruclif beträgt 260 mg/m2, gegeben als intravenöse Infusion über30 Minuten alle 3 Wochen.

Dosisanpassung während der Behandlung des Mammakarzinoms

Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum voneiner Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Naveruclif-Therapiesollte die Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 220 mg/m2 reduziert werden. Bei Wiederauftreteneiner schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte die Dosis auf180 mg/m2 herabgesetzt werden. Naveruclif sollte nicht angewendet werden, bis sich die

Neutrophilenzahl auf > 1.500 Zellen/mm3 erholt hat. Bei einer sensorischen Neuropathie Grad 3 ist die

Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allennachfolgenden Zyklen ist die Dosis zu reduzieren.

Adenokarzinom des Pankreas

Die in Kombination mit Gemcitabin empfohlene Dosis von Naveruclif beträgt 125 mg/m2, verabreichtals intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Dieempfohlene Dosis des Kombinationspartners Gemcitabin beträgt 1.000 mg/m2 als intravenöse Infusionüber 30 Minuten unmittelbar im Anschluss an die Naveruclif-Gabe an den Tagen 1, 8 und 15 einesjeden 28-Tage-Zyklus.

Dosisanpassungen während der Behandlung des Adenokarzinoms des Pankreas

Tabelle 1: Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Dosisstufe Naveruclif-Dosis (mg/m2) Gemcitabin-Dosis (mg/m2)

Volle Dosis 125 1.0001. Dosisstufenreduktion 100 8002. Dosisstufenreduktion 75 600

Falls eine weitere Dosisreduktion

Absetzen der Behandlung Absetzen der Behandlungerforderlich wird

Tabelle 2: Dosismodifikationen bei Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu Beginn oderwährend eines Zyklus bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Zyklus- ANZ Thrombozytenzahl Gemcitabin-

Naveruclif-Dosistag (Zellen/mm3) (Zellen/mm3) Dosis

Verabreichung der Dosen bis zur

Tag 1 < 1.500 ODER < 100.000

Erholung verschieben≥ 50.000 aber

Tag 8 ≥ 500 aber < 1.000 ODER Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren< 75.000< 500 ODER < 50.000 Dosen nicht verabreichen

Tag 15: Sofern die Dosen an Tag 8 ohne Modifikation verabreicht wurden:

Mit der Dosisstufe von Tag 8behandeln, anschließend≥ 50.000 aber Leukozyten-Wachstumsfaktoren

Tag 15 ≥ 500 aber < 1.000 ODER< 75.000 ODER

Dosen gegenüber Dosen von Tag 8um 1 Dosisstufe reduzieren< 500 ODER < 50.000 Dosen nicht verabreichen

Tag 15: Sofern die Dosen an Tag 8 reduziert wurden:

Wieder mit den Dosisstufen von

Tag 1 behandeln, anschließend

Tag 15 ≥ 1.000 UND ≥ 75.000 Leukozyten-Wachstumsfaktoren

ODER

Mit denselben Dosen wie an Tag 8behandeln

Mit den Dosisstufen von Tag 8behandeln, anschließend≥ 50.000 aber Leukozyten-Wachstumsfaktoren≥ 500 aber < 1.000 ODER< 75.000 ODER

Dosen gegenüber Dosen von Tag 8um 1 Dosisstufe reduzieren< 500 ODER < 50.000 Dosen nicht verabreichen

Tag 15: Sofern die Dosen an Tag 8 nicht verabreicht wurden:

Wieder mit der Dosisstufe von

Tag 1 behandeln, anschließend

Leukozyten-Wachstumsfaktoren

Tag 15 ≥ 1.000 UND ≥ 75.000

ODER

Dosen gegenüber Dosen von Tag 1um 1 Dosisstufe reduzieren

Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren,anschließend Leukozyten-≥ 50.000 aber Wachstumsfaktoren≥ 500 aber < 1.000 ODER< 75.000 ODER

Dosen gegenüber Dosen von Tag 1um 2 Dosisstufen reduzieren< 500 ODER < 50.000 Dosen nicht verabreichen

Abkürzungen: ANZ = Absolute Neutrophilenzahl (ANC=Absolute Neutrophil Count); Leukozyten(WBC=white blood cell)

Tabelle 3: Dosismodifikationen wegen anderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei

Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Unerwünschte

Arzneimittelwirkung Naveruclif-Dosis Gemcitabin-Dosis(UAW)

Febrile Neutropenie: Dosen so lange nicht verabreichen, bis sich das Fieber zurückgebildethat und die ANZ wieder ≥ 1.500 beträgt; Behandlung mit

Grad 3 oder 4 nächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmena

Dosis bis Besserung auf ≤ Grad 1nicht verabreichen;

Behandlung mit Mit derselben Dosis behandeln

Grad 3 oder 4nächstniedrigerer Dosisstufewiederaufnehmena

Kutane Toxizität: Dosen auf nächstniedrigere Dosisstufe reduzierena;

Grad 2 oder 3 bei Persistieren der UAW Behandlung absetzen

Gastrointestinale

Toxizität: Dosen bis Besserung auf ≤ Grad 1 nicht verabreichen;

Mukositis oder Behandlung mit nächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmena

Diarrhoe Grad 3aDosisstufenreduktionen siehe Tabelle 1

Die empfohlene Dosis von Naveruclif beträgt 100 mg/m2, verabreicht als intravenöse Infusion über30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus. Die empfohlene Dosis von

Carboplatin beträgt AUC = 6 mg*min/ml, verabreicht nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus, wobeimit der Verabreichung unmittelbar im Anschluss an die Naveruclif-Gabe begonnen wird.

Dosisanpassungen während der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms:

Naveruclif sollte an Tag 1 eines Zyklus erst verabreicht werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl(ANZ) ≥ 1.500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 beträgt. Für jede dernachfolgenden wöchentlichen Naveruclif-Gaben muss die ANZ ≥ 500 Zellen/mm3 und die

Thrombozytenzahl > 50.000 Zellen/mm3 betragen; andernfalls ist die Dosis auszusetzen, bis sich das

Blutbild entsprechend erholt hat. Wenn sich das Blutbild erholt hat, wird die Dosierung in derfolgenden Woche nach den Kriterien in Tabelle 4 wiederaufgenommen. Die nachfolgende Dosis istnur dann zu reduzieren, wenn die Kriterien in Tabelle 4 erfüllt sind.

Tabelle 4: Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom

Hämatologische Toxizität Auftreten Naveruclif-Dosis Carboplatin-Dosis(mg/m2)1 (AUC mg*min/ml)1

Nadir der ANZ < 500/mm3 mit Erstes 75 4,5neutropenischem Fieber > 38 °C

ODER Zweites 50 3,0

Verschieben des nächsten Zyklus wegenpersistierender Neutropenie2 (Nadir der

ANZ < 1.500/mm3) Drittes Absetzen der Behandlung

ODER

Nadir der ANZ < 500/mm3 über> 1 Woche

Nadir der Thrombozytenzahl Erstes 75 4,5< 50.000/mm3 Zweites Absetzen der Behandlung1An Tag 1 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Naveruclif und Carboplatin gleichzeitig zureduzieren. An Tag 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Naveruclif zu reduzieren; die

Dosis von Carboplatin ist im folgenden Zyklus zu reduzieren2Maximal 7 Tage nach der vorgesehenen Tag 1-Dosis des nächsten Zyklus.

Bei kutaner Toxizität Grad 2 oder 3, Diarrhoe Grad 3 oder Mukositis Grad 3 ist die Behandlung zuunterbrechen, bis eine Besserung der Toxizität auf ≤ Grad 1 erreicht ist, anschließend wird die

Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle 5 wiederaufgenommen. Bei peripherer Neuropathie≥ Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Rückbildung auf ≤ Grad 1 erreicht ist. Die

Behandlung kann in nachfolgenden Zyklen nach den Vorgaben in Tabelle 5 mit der nächstniedrigeren

Dosisstufe wiederaufgenommen werden. Bei jeder anderen nicht-hämatologischen Toxizität Grad 3oder 4 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung der Toxizität auf ≤ Grad 2 erreicht ist,anschließend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle 5 wiederaufgenommen.

Tabelle 5: Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom

Nicht-hämatologische Toxizität Auftreten Naveruclif-Dosis Carboplatin-Dosis(mg/m2)1 (AUC mg*min/ml)1

Kutane Toxizität Grad 2 oder 3 Erstes 75 4,5

Diarrhoe Grad 3

Mukositis Grad 3 Zweites 50 3,0

Periphere Neuropathie ≥ Grad 3

Jede andere nicht-hämatologische Drittes Absetzen der Behandlung

Toxizität Grad 3 oder 4

Kutane Toxizität, Diarrhoe oder Erstes Absetzen der Behandlung

Mukositis Grad 41An Tag 1 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Naveruclif und Carboplatin gleichzeitig zureduzieren. An Tag 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Naveruclif zu reduzieren; die

Dosis von Carboplatin ist im folgenden Zyklus zu reduzieren.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x ULN und

Aspartataminotransferase [AST] ≤ 10 x ULN) sind unabhängig vom Anwendungsgebiet keine

Dosisanpassungen erforderlich. Die Patienten sind mit derselben Dosis zu behandeln wie Patienten mitnormaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom sowie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom, die eine mäßig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1,5 bis≤ 5 x ULN und AST ≤ 10 x ULN) haben, wird eine Dosisreduktion um 20 % empfohlen. Sofern der

Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt, kann die reduzierte Dosis auf die für

Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis gesteigert werden (siehe Abschnitte 4.4 und5.2).

Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mäßig bis starkeingeschränkte Leberfunktion haben, liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungenvor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN liegen keineausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor, unabhängig vom Anwendungsgebiet (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance≥ 30 bis < 90 ml/min) ist keine Anpassung der Initialdosis von Naveruclif erforderlich. Es gibt keineausreichenden Daten zur Empfehlung von Dosisanpassungen von Naveruclif bei Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Neben den für alle Patienten geltenden Dosisreduktionen gibt es für Patienten ab 65 Jahren keinezusätzlichen Dosisempfehlungen.

Von den 229 in der randomisierten Studie wegen Mammakarzinom mit der Monotherapie mit

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln behandelten Patienten waren 13 % mindestens65 Jahre alt und < 2 % waren mindestens 75 Jahre alt. Bei den mindestens 65 Jahre alten Patienten, die

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel erhielten, traten Toxizitäten nicht deutlich häufiger auf.

Eine nachfolgende Analyse von 981 Patienten, die eine Monotherapie mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms erhielten und vondenen 15 % ≥ 65 Jahre und 2 % ≥ 75 Jahre alt waren, zeigte bei Patienten ≥ 65 Jahre jedoch einehöhere Inzidenz von Epistaxis, Diarrhoe, Dehydratation, Fatigue und peripheren Ödemen.

Von den 421 Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas in der randomisierten Studie, die

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel in Kombination mit Gemcitabin erhielten, waren 41 %mindestens 65 Jahre und 10 % mindestens 75 Jahre alt. Bei den mindestens 75 Jahre alten Patienten,die Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel und Gemcitabin erhielten, kam es mit höherer

Inzidenz zu schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie Nebenwirkungen, welche zum Absetzen der

Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten ab einem Alter von 75 Jahren mit Adenokarzinomdes Pankreas sollten sorgfältig untersucht werden, bevor eine Behandlung erwogen wird (siehe

Abschnitt 4.4).

Von den 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in der randomisierten Studie, die

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel in Kombination mit Carboplatin erhielten, waren 31 %mindestens 65 Jahre und 3,5 % mindestens 75 Jahre alt. Myelosuppressionen, periphere Neuropathienund Arthralgien waren bei Patienten ab 65 Jahren häufiger als bei Patienten unter 65 Jahren. Es liegenbegrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln/Carboplatin bei Patienten ab 75 Jahren vor.

Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell unter Verwendung der Daten von 125

Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten ≥ 65 Jahre möglicherweiseanfälliger für die Entstehung einer Neutropenie während des ersten Behandlungszyklus sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werdenin den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nichtgegeben werden. Es gibt im Anwendungsgebiet des metastasierten Mammakarzinoms bzw. des

Adenokarzinoms des Pankreas bzw. des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms keinen relevanten

Nutzen von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln bei Kindern und Jugendlichen.

Naveruclif ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Verabreichen Sie die rekonstituierte Naveruclif

- Dispersion intravenös mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter. Es wirdempfohlen, den Infusionsschlauch nach der Verabreichung mit isotonischer Natriumchloridlösung für

Injektionszwecke zu spülen, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von < 1.500 Zellen/mm3.

Naveruclif ist eine Albumin-gebundene Nanopartikel-Formulierung von Paclitaxel, die wesentlichandere pharmakologische Merkmale als andere Formulierungen von Paclitaxel aufweisen kann (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2). Es soll deshalb nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungenverwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden.

In seltenen Fällen wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, einschließlich sehrselten auftretender anaphylaktischer Reaktionen mit tödlichem Ausgang. Wenn eine

Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt und einesymptomatische Behandlung eingeleitet werden, und der Patient darf nicht erneut mit Paclitaxelbehandelt werden.

Knochenmarksuppression (insbesondere Neutropenie) tritt unter der Therapie mit

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln häufig auf. Neutropenie ist dosisabhängig und einedosisbegrenzende Toxizität. Während der Naveruclif-Therapie muss das Blutbild regelmäßigkontrolliert werden. Die Patienten sollten daher keine erneuten Naveruclif-Behandlungszyklenerhalten, bis die Neutrophilenzahl wieder auf > 1.500 Zellen/mm3 angestiegen ist und die

Thrombozytenzahl wieder auf > 100.000 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Neuropathie

Sensorische Neuropathie tritt unter der Therapie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikelnhäufig auf, die Entwicklung schwerer Symptome ist weniger häufig. Das Auftreten einer sensorischen

Neuropathie Grad 1 oder 2 erfordert normalerweise keine Dosisreduktion. Entwickelt sich unter einer

Monotherapie mit Naveruclif jedoch eine sensorische Neuropathie Grad 3, muss die Behandlung biszur Besserung auf Grad 1 oder 2 eingestellt werden. Für die nachfolgenden Naveruclif-Zyklen wirdeine Reduzierung der Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Entwickelt sich bei kombinierter

Anwendung von Naveruclif und Gemcitabin eine periphere Neuropathie ≥ Grad 3, ist Naveruclifauszusetzen; die Behandlung mit Gemcitabin ist mit derselben Dosis fortzusetzen. Bei Besserung derperipheren Neuropathie auf Grad 0 oder 1 ist die Behandlung mit Naveruclif in reduzierter Dosiswiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2). Entwickelt sich bei kombinierter Anwendung von

Naveruclif und Carboplatin eine periphere Neuropathie Grad 3 oder höher, ist die Behandlung bis zur

Besserung auf Grad 0 oder 1 auszusetzen, mit anschließender Dosisreduktion für alle nachfolgenden

Naveruclif/Carboplatin-Zyklen (siehe Abschnitt 4.2).

Sepsis

Über Sepsis wurde bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikel in Kombination mit Gemcitabin erhielten, mit einer Rate von 5 % berichtet.

Komplikationen infolge der Grunderkrankung Pankreaskarzinom, insbesondere Gallenobstruktion oderdas Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als erhebliche begünstigende Faktoren identifiziert.

Wenn sich bei einem Patienten Fieber entwickelt (unabhängig von der Neutrophilenzahl), sollte eine

Behandlung mit Breitbandantibiotika begonnen werden. Bei febriler Neutropenie ist die Behandlungmit Naveruclif und Gemcitabin auszusetzen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ auf≥ 1.500 Zellen/mm3 angestiegen ist, anschließend ist die Behandlung mit reduzierten Dosisstufenwiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Pneumonitis

Zu Pneumonitis kam es bei 1 % der Patienten unter der Monotherapie mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln und bei 4 % der Patienten unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln in Kombination mit Gemcitabin. Alle Patienten sind auf Anzeichen und Symptomeeiner Pneumonitis engmaschig zu überwachen. Nach Ausschluss einer infektiösen Ätiologie und

Stellung der Diagnose Pneumonitis ist die Behandlung mit Naveruclif und Gemcitabin dauerhaftabzusetzen und unverzüglich mit einer angemessenen Behandlung und unterstützenden Maßnahmenzu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Da die Toxizität von Paclitaxel bei eingeschränkter Leberfunktion erhöht sein kann, ist bei der

Verabreichung von Naveruclif bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesonderefür Myelosuppression. Diese Patienten müssen, bezogen auf die Entwicklung einer schweren

Myelosuppression, engmaschig überwacht werden.

Naveruclif wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST> 10 x ULN. Ferner wird Naveruclif nicht empfohlen bei Patienten mit metastasiertem

Adenokarzinom des Pankreas, die eine mäßig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin> 1,5 x ULN und AST ≤ 10 x ULN) haben (siehe Abschnitt 5.2).

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln

Stauungsinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion beobachtet. Die Mehrheit der betroffenen

Patienten hatte zuvor kardiotoxische Arzneimittel wie Anthrazykline eingenommen oder wies einekardiale Grunderkrankung auf. Deshalb ist bei den mit Naveruclif behandelten Patienten eine strengeärztliche Überwachung auf kardiale Ereignisse notwendig.

Metastasen im ZNS

Bei Patienten mit Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) wurden die Wirksamkeit und

Sicherheit von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln nicht nachgewiesen. ZNS-Metastasensind generell durch eine systemische Chemotherapie nicht gut zu kontrollieren.

Gastrointestinale Symptome

Falls bei den Patienten nach der Gabe von Naveruclif Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe eintreten,können diese mit den üblichen Antiemetika und obstipierenden Mitteln behandelt werden.

Zystoides Makulaödem (CMÖ) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln behandelt wurden. Patienten mit beeinträchtigtem Sehvermögen sollten einersofortigen und vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMÖdiagnostiziert wird, sollte die Naveruclif-Behandlung abgebrochen und eine geeignete Behandlungeingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten ab 75 Jahre

Bei Patienten ab 75 Jahre wurde für die Kombinationsbehandlung mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln und Gemcitabin gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie kein Nutzengezeigt. Bei sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre), die Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel und

Gemcitabin erhielten, kam es mit höherer Inzidenz zu schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie

Nebenwirkungen, welche zum Absetzen der Behandlung führten, unter anderem zu hämatologischen

Toxizitäten, peripherer Neuropathie, verringertem Appetit und Dehydratation. Bei Patienten ab einem

Alter von 75 Jahren mit Adenokarzinom des Pankreas ist sorgfältig abzuklären, ob sie Naveruclif in

Kombination mit Gemcitabin tolerieren können. Dabei sind insbesondere der Performance-Status,

Komorbiditäten und ein erhöhtes Infektionsrisiko zu berücksichtigen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sonstige Hinweise

Da nur begrenzte Daten vorliegen, wurde bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas mitnormalen CA 19-9-Spiegeln vor Beginn der Behandlung mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln und Gemcitabin hinsichtlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens kein eindeutiger

Nutzen belegt (siehe Abschnitt 5.1).

Erlotinib sollte nicht zusammen mit Naveruclif plus Gemcitabin gegeben werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 mg, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und

CYP3A4 katalysiert (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb ist angesichts des Fehlens einer Studie zur

Erfassung pharmakokinetischer Arzneimittel-Wechselwirkungen Vorsicht geboten, wenn Paclitaxelzusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4hemmen (z. B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin,

Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir), da die Toxizitätvon Paclitaxel aufgrund der höheren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die Anwendung von

Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin), wird nicht empfohlen, da die

Wirksamkeit aufgrund der geringeren Paclitaxel-Exposition beeinträchtigt sein kann.

Paclitaxel und Gemcitabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg. Die Paclitaxel-Clearancewird primär bestimmt durch die von CYP2C8 und CYP3A4 vermittelte Metabolisierung mitanschließender biliärer Exkretion, während Gemcitabin durch Cytidindeaminase inaktiviert undanschließend mit dem Urin ausgeschieden wird. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen

Naveruclif und Gemcitabin wurden beim Menschen nicht untersucht.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom wurde eine pharmakokinetische Studie mit

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln und Carboplatin durchgeführt. Dabei wurden zwischen

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln und Carboplatin keine klinisch relevantenpharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt.

Naveruclif ist beim Mammakarzinom als Monotherapie, beim Adenokarzinom des Pankreas in

Kombination mit Gemcitabin bzw. beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom in Kombination mit

Carboplatin indiziert (siehe Abschnitt 4.1).

Naveruclif sollte nicht in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebsangewendet werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung und bis zu einem Monat nach der Behandlungmit Naveruclif eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männlichen Patienten, die mit

Naveruclif behandelt werden, wird angeraten, während und bis zu sechs Monate nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und es zu vermeiden, ein Kind zu zeugen.

Es gibt nur wenige Daten über die Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft beim

Menschen. Es besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Paclitaxel während der

Schwangerschaft schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei gebärfähigen Frauen istvor Beginn der Behandlung mit Naveruclif ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Naveruclif solltenicht bei Schwangeren oder bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütungpraktizieren, angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Paclitaxel ist aufgrund desklinischen Zustandes der Mutter erforderlich.

Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über (siehe

Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen ist Naveruclifwährend der Stillzeit kontraindiziert. Das Stillen muss während der Behandlung unterbrochen werden.

Bei männlichen Ratten verursachten Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel Unfruchtbarkeit(siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund von Beobachtungen bei Tieren kann sowohl die männliche als auchdie weibliche Fertilität beeinträchtigt werden. Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlungüber eine Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Naveruclif die Möglichkeiteiner irreversiblen Unfruchtbarkeit besteht.

Paclitaxel hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Paclitaxel kann Nebenwirkungen verursachen wie Müdigkeit (sehr häufig)und Schwindel (häufig), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen auswirken können. Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder

Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindlig fühlen.

Die häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen, welche mit der Anwendung von

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Zusammenhang standen, waren Neutropenie,periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie und gastrointestinale Erkrankungen

In Tabelle 6 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in Verbindung mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln als Monotherapie bei jeder Dosis und Indikation in klinischen Studienaufgetreten sind (N = 789) sowie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombinationmit Gemcitabin beim Adenokarzinom des Pankreas in der klinischen Phase-III-Studie (N = 421), mit

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit Carboplatin beimnicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom in der Phase-III-Studie (N = 514) und bei der Anwendungnach der Zulassung.

Die Häufigkeitsangaben sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikelnberichtet wurden

Monotherapie (N = 789) Kombinations- Kombinations-therapie mit therapie mit

Gemcitabin Carboplatin(N = 421) (N = 514)

Infektion, Harnwegsinfektion, Sepsis, Pneumonie, Pneumonie,

Follikulitis, Infektion der oberen orale Candidose Bronchitis, Infektion

Atemwege, Candidiasis, der oberen

Häufig: Sinusitis Atemwege,

Harnwegsinfektion

Sepsis1, neutropenische Sepsis1, Sepsis, orale

Pneumonie, orale Candidose, Candidose

Nasopharingitis, Zellulitis,

Gelegentlich: Herpes simplex, Virusinfektion,

Herpes zoster, Pilzinfektion,katheterbedingte Infektion,

Infektion an der Injektionsstelle

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Tumornekrose,

Gelegentlich:

Metastasenschmerz

Knochenmarksuppression, Neutropenie, Neutropenie3,

Neutropenie, Thrombozytopenie, Thrombozytopenie, Thrombozytopenie3,

Sehr häufig:

Anämie, Leukopenie, Anämie Anämie3,

Lymphopenie Leukopenie3

Febrile Neutropenie Panzytopenie Febrile Neutropenie,

Häufig:

Lymphopenie

Thrombotisch- Panzytopenie

Gelegentlich: thrombozyto-penische Purpura

Selten: Panzytopenie

Überempfindlichkeit Arzneimittelüber-

Gelegentlich: empfindlichkeit,

Selten: Schwere Überempfindlichkeit1

Dehydratation, verminderter Appetit

Anorexieverminderter

Sehr häufig:

Appetit,

Hypokaliämie

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikelnberichtet wurden

Dehydratation, verminderter Dehydratation

Häufig:

Appetit, Hypokaliämie

Hypophosphatämie,

Flüssigkeitsretention,

Gelegentlich: Hypoalbuminämie, Polydipsie,

Hyperglykämie, Hypokalzämie,

Hypoglykämie, Hyponatriämie

Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom1

Depression,

Sehr häufig:

Schlaflosigkeit

Depression, Schlaflosigkeit, Angst

Häufig:

Angst

Gelegentlich: Unruhe Schlaflosigkeit

Periphere Neuropathie, Periphere Periphere

Neuropathie, Hypästhesie, Neuropathie, Neuropathie

Sehr häufig: Parästhesie Schwindelgefühl,

Kopfschmerzen,

Dysgeusie

Periphere sensorische Schwindelgefühl,

Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen,periphere motorische Dysgeusie

Häufig:

Neuropathie, Ataxie,

Kopfschmerzen, Gefühlsstörung,

Somnolenz, Dysgeusie

Polyneuropathie, Areflexie, Lähmung des

Synkope, orthostatischer siebten Hirnnervs

Schwindel, Dyskinesie,

Gelegentlich: Hyporeflexie, Neuralgie,neuropathischer Schmerz,

Tremor,

Sinnesempfindungsverlust

Nicht bekannt: Multiple Hirnnervenlähmungen1

Verschwommenes Sehen, Tränensekretion Verschwommenes

Tränensekretion verstärkt, verstärkt Sehen

Häufig: trockenes Auge,

Keratokonjunktivitis sicca,

Madarosis

Verminderte Sehschärfe, Zystoidesanomales Sehen, Augenreizung, Makulaödem

Gelegentlich: Augenschmerzen,

Konjunktivitis, Sehstörung,

Augenjucken, Keratitis

Selten: Zystoides Makulaödem1

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo

Gelegentlich: Tinnitus, Ohrschmerzen

Arrhythmie, Tachykardie, Stauungsinsuffi-

Häufig:

supraventrikuläre Tachykardie zienz, Tachykardie

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikelnberichtet wurden

Herzstillstand,

Stauungsinsuffizienz,

Selten: Funktionsstörung des linken

Ventrikels, atrioventrikulärer

Block1, Bradykardie

Hypertonie, Lymphödem, Flush, Hypotonie, Hypotonie,

Häufig:

Hitzewallungen Hypertonie Hypertonie

Hypotonie, Orthostasesyndrom, Flush Flush

Gelegentlich:peripheres Kältegefühl

Selten: Thrombose

Dyspnoe, Epistaxis, Dyspnoe

Sehr häufig:

Husten

Interstitielle Pneumonitis2, Pneumonitis, Hämoptoe,

Dyspnoe, Epistaxis, Nasenverstopfung Epistaxis, Husten

Häufig:

Pharyngolaryngealschmerzen,

Husten, Rhinitis, Rhinorrhoe

Lungenembolie, pulmonale Halstrockenheit, Pneumonitis

Thromboembolie, Pleuraerguss, trockene

Belastungsdyspnoe, Sinus- Nasenschleimhaut

Sekretstau, verminderte

Gelegentlich: Atemgeräusche, Husten mit

Auswurf, allergische Rhinitis,

Heiserkeit, Nasenverstopfung,trockene Nasenschleimhaut,

Giemen

Nicht bekannt: Stimmbandparese1

Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe, Diarrhoe, Erbrechen,

Obstipation, Stomatitis Erbrechen, Übelkeit,

Übelkeit, Obstipation

Obstipation,

Sehr häufig:

Abdominal-schmerz,

Oberbauch

Gastroösophageale Darmobstruktion, Stomatitis,

Refluxerkrankung, Dyspepsie, Kolitis, Stomatitis, Dyspepsie,

Häufig: Abdominalschmerz, Abdominale Mundtrockenheit Dysphagie,

Distension, Schmerzen Abdominalschmerz

Oberbauch, orale Hypoästhesie

Rektalblutung,

Dysphagie, Flatulenz,

Glossodynie, Mundtrockenheit,schmerzendes Zahnfleisch,

Gelegentlich:lockerer Stuhlgang, Ösophagitis,

Schmerzen Unterbauch,

Mundulzeration,

Mundschmerzen

Häufig: Cholangitis Hyperbilirubinämie

Gelegentlich: Hepatomegalie

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikelnberichtet wurden

Alopezie, Ausschlag Alopezie, Alopezie, Ausschlag

Sehr häufig:

Ausschlag

Pruritus, trockene Haut, Pruritus, trockene Pruritus,

Nagelerkrankung, Erythem, Haut, Nagelerkrankung

Fingernagelpigmentation/ Nagelerkrankung

Häufig: Nagelverfärbung,

Hauthyperpigmentierung,

Onycholyse,

Nagelveränderungen

Lichtempfindlichkeitsreaktion, Exfoliation der

Urtikaria, Hautschmerzen, Haut, allergischegeneralisierter Pruritus, Dermatitis, Urtikaria

Ausschlag mit Juckreiz,

Hauterkrankung,

Pigmentierungsstörung,

Hyperhidrose, Onychomadesis,erythematöser Ausschlag,generalisierter Ausschlag,

Gelegentlich:

Dermatitis, nächtliche

Schweißausbrüche,makulopapulöser Ausschlag,

Vitiligo, Hypotrichose,

Schmerzhaftigkeit des

Nagelbetts, Nagelbeschwerden,makulöser Ausschlag, papulöser

Ausschlag, Hautläsion,aufgeschwollenes Gesicht

Stevens-Johnson-Syndrom1,

Sehr selten:

Epidermolysis acuta toxica1

Palmar-plantares

Nicht bekannt: Erythrodysästhesiesyndrom1, 4,

Sklerodermie1

Arthralgie, Arthralgie, Myalgie

Arthralgie, Myalgie Myalgie, Schmerz

Sehr häufig:

in einer Extremität

Rückenschmerzen, Schmerz in Muskuläre Rückenschmerzen,einer Extremität, Schwäche, Schmerz in einer

Knochenschmerzen, Knochenschmerzen Extremität,

Häufig:

Muskelkrämpfe, Schmerzen des

Gliederschmerzen Muskel- und

Skelettsystems

Brustwandschmerz, muskuläre

Schwäche, Nackenschmerzen,

Leistenschmerzen,

Muskelspasmen, Schmerzen des

Gelegentlich:

Muskel- und Skelettsystems,

Flankenschmerz,

Gliederbeschwerden,

Muskelschwäche

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikelnberichtet wurden

Akutes

Häufig:

Hämaturie, Dysurie, Hämolytisch-

Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Polyurie, urämisches

Harninkontinenz Syndrom

Gelegentlich: Brustschmerz

Ermüdung, Asthenie, Fieber Ermüdung, Ermüdung,

Asthenie, Fieber, Asthenie, peripheres

Sehr häufig:peripheres Ödem, Ödem

Schüttelfrost

Unwohlsein, Lethargie, Reaktion an der Fieber,

Schwäche, peripheres Ödem, Infusionsstelle Brustkorbschmerz

Schleimhautentzündung,

Schmerz, Rigor, Ödem,

Häufig: verschlechterter

Allgemeinzustand,

Brustkorbschmerz,grippeähnliche Erkrankung,

Hyperpyrexie

Brustkorbbeschwerden, Schleimhautent-anomaler Gang, Schwellung, zündung, Extravasat

Reaktion an der Injektionsstelle an der

Infusionsstelle,

Gelegentlich:

Entzündung an der

Infusionsstelle,

Ausschlag an der

Infusionsstelle

Selten: Extravasat

Untersuchungen

Gewicht erniedrigt,erhöhte

Sehr häufig:

Alaninamino-transferase

Gewicht erniedrigt, erhöhte Erhöhte Gewicht erniedrigt,

Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartatamino- erhöhte

Aspartataminotransferase, transferase, Alaninamino-erniedrigter Hämatokrit, erhöhtes Bilirubin transferase, erhöhteerniedrigte Erythrozytenzahl, im Blut, erhöhtes Aspartatamino-erhöhte Körpertemperatur, Kreatinin im Blut transferase, erhöhte

Häufig:erhöhte alkalische

Gamma-Glutamyltransferase, Phosphatase im Bluterhöhte alkalische Phosphataseim Blut

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikelnberichtet wurden

Erhöhter Blutdruck, erhöhtes

Gewicht, erhöhte

Laktatdehydrogenase im Blut,erhöhtes Kreatinin im Blut,

Gelegentlich:

Glucose im Blut erhöht,

Phosphor im Blut erhöht,

Kalium im Blut erniedrigt,erhöhtes Bilirubin

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Kontusion

Radiation-Recall-Syndrom,

Selten:

strahlenbedingte Pneumonitis1Wie im Rahmen der Überwachung von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln nach

Zulassung berichtet.2Die Berechnung der Pneumonitishäufigkeit erfolgte auf Basis gepoolter Daten von 1.310 Patienten,die im Rahmen klinischer Studien wegen Mammakarzinom oder anderer Indikationen eine

Monotherapie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln erhielten.3Anhand von Laboruntersuchungen erhoben: höchster Grad der Myelosuppression (behandeltes

Kollektiv).4Bei einigen Patienten, die früher mit Capecitabin behandelt wurden.

Dieser Abschnitt enthält die häufigsten Nebenwirkungen mit klinischer Relevanz, welche in

Verbindung mit Injektionen von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln auftraten.

Es wurden Nebenwirkungen von 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom bewertet, die inder pivotalen klinischen Phase-III-Studie einmal alle drei Wochen mit 260 mg/m2

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln behandelt wurden (Monotherapie mit

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln).

Es wurden Nebenwirkungen von 421 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom bewertet,welche mit Humanserumalbumin-Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden (an den

Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus mit jeweils 125 mg/m2 Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikel in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosierung von 1.000 mg/m2) und von402 mit einer Gemcitabin-Monotherapie behandelten Patienten, die eine systemische

Erstlinienbehandlung bei einem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas erhielten(Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin).

Es wurden Nebenwirkungen von 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom bewertet,die mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit Carboplatin (100 mg/m2

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklusin Kombination mit Carboplatin, welches an Tag 1 eines jeden Zyklus gegeben wurde) in derrandomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie behandelt wurden (Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikel/Carboplatin). Die Beurteilung der Taxan-Toxizität anhand der von den

Patienten gemachten Angaben erfolgte mithilfe der 4 Unterskalen des Fragebogens 'Functional

Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane“. Bei der Analyse für wiederholte Messungen fielendie Ergebnisse auf 3 der 4 Unterskalen (periphere Neuropathie, Schmerzen an Händen/Füßen und

Hörvermögen) zugunsten von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit

Carboplatin aus (p ≤ 0,002). Für die weitere Unterskala (Ödeme) wurde kein Unterschied zwischenden Behandlungsarmen festgestellt.

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin

Über Sepsis wurde mit einer Rate von 5 % berichtet bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel in Kombination mit Gemcitabin im Rahmen einerklinischen Studie beim Adenokarzinom des Pankreas erhielten. Von den 22 Sepsis-Fällen, die unter

Behandlung mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit Gemcitabinberichtet wurden, verliefen 5 tödlich. Komplikationen infolge der Grunderkrankung

Pankreaskarzinom, insbesondere Gallenobstruktion oder das Vorhandensein eines Gallenstents,wurden als erhebliche begünstigende Faktoren identifiziert. Wenn sich bei einem Patienten Fieberentwickelt (unabhängig von der Neutrophilenzahl), sollte eine Behandlung mit Breitbandantibiotikabegonnen werden. Bei febriler Neutropenie ist die Behandlung mit Naveruclif und Gemcitabinauszusetzen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ auf ≥ 1.500 Zellen/mm3 angestiegenist, anschließend ist die Behandlung mit reduzierten Dosisstufen wiederaufzunehmen (siehe

Abschnitt 4.2).

Monotherapie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln - metastasiertes Mammakarzinom

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom war Neutropenie die auffälligste wichtigehämatologische Toxizität (von 79 % der Patienten gemeldet) und war schnell reversibel unddosisabhängig; Leukopenie wurde von 71 % der Patienten gemeldet. Neutropenie Grad 4(< 500 Zellen/mm3) trat bei 9 % der mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln behandelten

Patienten auf. Febrile Neutropenie trat bei vier mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikelnbehandelten Patienten auf. Anämie (Hb < 10 g/dl) wurde bei 46 % der mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln behandelten Patienten beobachtet und war in drei Fällen schwer(Hb < 8 g/dl). Lymphopenie wurde bei 45 % der Patienten beobachtet.

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin

In Tabelle 7 sind die Häufigkeit und der Schweregrad pathologischer Blutbildwerte bei Patienten, diemit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit Gemcitabin bzw. nur mit

Gemcitabin behandelt wurden, aufgeführt.

Tabelle 7: Pathologische Blutbildwerte in der Studie an Patienten mit Adenokarzinom des

Pankreas

Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikel Gemcitabin(125 mg/m2)/ Gemcitabin

Grad 1 - 4 Grad 3 - 4 Grad 1 - 4 Grad 3 - 4(%) (%) (%) (%)

Anämiea,b 97 13 96 12

Neutropeniea,b 73 38 58 27

Thrombozytopenieb,c 74 13 70 9a405 beurteilte Patienten in der mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln/Gemcitabinbehandelten Gruppeb388 beurteilte Patienten in der mit Gemcitabin behandelten Gruppec404 beurteilte Patienten in der mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln/Gemcitabinbehandelten Gruppe.

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Carboplatin

Über Anämie und Thrombozytopenie wurde im Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikel/Carboplatin-Arm häufiger als im Taxol/Carboplatin-Arm berichtet (54 % versus 28 %bzw. 45 % versus 27 %).

Monotherapie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln- metastasiertes Mammakarzinom

Generell war die Häufigkeit und Schwere der Neurotoxizität bei den mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln behandelten Patienten dosisabhängig. Periphere Neuropathie (hauptsächlichsensorische Neuropathie Grad 1 oder 2) wurde bei 68 % der mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln behandelten Patienten beobachtet, 10 % hatten den Schweregrad 3. Es gab keinen Fallvon Grad 4.

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin

Unter der Behandlung mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit

Gemcitabin lag die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 3bei 140 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Besserung um mindestens 1 Grad betrug 21 Tage, und diemediane Zeit bis zur Besserung einer peripheren Neuropathie Grad 3 auf Grad 0 oder 1 betrug29 Tage. Von den Patienten, bei denen die Behandlung wegen peripherer Neuropathie unterbrochenwurde, konnten 44 % (31/70 Patienten) die Behandlung mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln in einer reduzierten Dosis wiederaufnehmen. Bei keinem der mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit Gemcitabin behandelten Patienten kam es zu peripherer

Neuropathie Grad 4.

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Carboplatin

Unter der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit Carboplatin lag die mediane Zeitbis zum erstmaligen Auftreten einer behandlungsbedingten peripheren Neuropathie Grad 3 bei121 Tagen, und die mediane Zeit bis zur Besserung der behandlungsbedingten peripheren Neuropathievon Grad 3 auf Grad 1 betrug 38 Tage. Bei keinem der mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln in Kombination mit Carboplatin behandelten Patienten kam es zu einer peripheren

Neuropathie Grad 4.

Während der Überwachung nach Zulassung wurde unter der Behandlung mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln selten über eine verminderte Sehschärfe infolge eines zystoiden

Makulaödems berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin

Zu Pneumonitis kam es bei 4 % der Patienten unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in

Kombination mit Gemcitabin. Von den 17 Fällen von Pneumonitis, die bei Patienten gemeldet wurden,die mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit Gemcitabin behandeltwurden, hatten 2 einen tödlichen Ausgang. Alle Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer

Pneumonitis engmaschig zu überwachen.

Nach Ausschluss einer infektiösen Ätiologie und Stellung der Diagnose Pneumonitis ist die

Behandlung mit Naveruclif und Gemcitabin dauerhaft abzusetzen und unverzüglich mit einerangemessenen Behandlung und unterstützenden Maßnahmen zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Monotherapie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln - metastasiertes Mammakarzinom

Übelkeit trat bei 29 % und Diarrhoe bei 25 % der Patienten auf.

Monotherapie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln- metastasiertes Mammakarzinom

Alopezie wurde bei > 80 % der mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln behandelten

Patienten beobachtet. Die Mehrzahl der Alopezie-Ereignisse trat innerhalb von weniger als einem

Monat nach Beginn der Behandlung mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln auf. Bei denmeisten Patienten, bei denen es zu Alopezie kommt, ist mit einem ausgeprägten Haarverlust von≥ 50 % zu rechnen.

Monotherapie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln- metastasiertes Mammakarzinom

Arthralgie trat bei 32 % der mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln behandelten Patientenauf und war in 6 % der Fälle schwerwiegend. Myalgie trat bei 24 % der mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln behandelten Patienten auf und war in 7 % der Fälle schwerwiegend. Die

Symptome waren gewöhnlich vorübergehend, traten meist drei Tage nach der Gabe von

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln auf und verschwanden innerhalb einer Woche.

Monotherapie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln - metastasiertes Mammakarzinom

Asthenie/Fatigue wurde bei 40 % der Patienten gemeldet.

Die Studie umfasste 106 Patienten, von diesen waren 104 pädiatrische Patienten im Alter von6 Monaten bis unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 5.1). Bei jedem Patienten trat mindestens1 Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie,

Leukopenie und Fieber. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die für mehr als 2 Patienten berichtetwurden, waren Fieber, Rückenschmerzen, peripheres Ödem und Erbrechen. Bei der begrenzten Anzahlder mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln behandelten pädiatrischen Patienten, wurdenkeine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Sicherheitsprofil ähnelte dem der erwachsenen

Population

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gegen eine Überdosierung mit Paclitaxel ist kein Antidot bekannt. Im Fall einer Überdosierung mussder Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die am wichtigstenvorkommenden Toxizitäten wie Knochenmarkdepression, Mukositis und periphere Neuropathiegerichtet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, pflanzliche Alkaloide und anderenatürliche Mittel, Taxane, ATC-Code: L01CD01

Paclitaxel ist ein Antimikrotubuli-Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den

Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli durch Hemmung ihrer Depolymerisation stabilisiert.

Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation desmikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionenwesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von Mikrotubulibündeln während des

Zellzyklus und erzeugt multiple Aster in der Mitose.

Naveruclif enthält Paclitaxel, das an ca. 180 nm große Humanserumalbumin-Nanopartikel gebundenist, so dass Paclitaxel in einem nicht-kristallinen, amorphen Zustand vorliegt. Nach intravenöser

Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel rasch zu löslichen, ca. 10 nm großen, an Albumingebundenen Paclitaxel-Komplexen. Es ist bekannt, dass Albumin die kaveoläre Transzytose von

Plasmakomponenten in die Endothelzellen vermittelt, und im Rahmen von In-vitro-Studien wurdenachgewiesen, dass die Gegenwart von Albumin den Transport von Paclitaxel durch die

Endothelzellen fördert. Es wird angenommen, dass dieser verbesserte transendotheliale kaveoläre

Transport durch den gp-60-Albuminrezeptor vermittelt wird und aufgrund des albuminbindenden

Proteins Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine (SPARC) eine verstärkte Paclitaxel-Akkumulationim Bereich des Tumors auftritt.

Mammakarzinom

Die Anwendung von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln für metastasiertes

Mammakarzinom wird durch Daten von 106 Patienten in zwei einarmigen unverblindeten Studien undvon 454 Patienten, die in einer randomisierten Phase-III-Vergleichsstudie behandelt wurden,unterstützt. Diese Information ist unten aufgeführt.

Einarmige unverblindete Studien

In einer Studie wurden 43 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom mit Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikeln behandelt, welche in Form einer Infusion über 30 Minuten mit einer Dosisvon 175 mg/m2 gegeben wurden. In der zweiten Studie wurde eine Dosis von 300 mg/m2 als Infusionüber 30 Minuten an 63 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom verwendet. Die Patientenwurden ohne vorherige Steroidgabe oder geplante G-CSF-Unterstützung behandelt. Die Zyklenwurden in Intervallen von 3 Wochen gegeben. Die Ansprechraten bei allen Patienten betrugen jeweils39,5 % (95 %-KI: 24,9 % - 54,2 %) und 47,6 % (95 % KI: 35,3 % - 60,0 %). Die mediane Zeit bis zum

Fortschreiten der Krankheit betrug 5,3 Monate (175 mg/m2; 95 %-KI: 4,6-6,2 Monate) und 6,1 Monate(300 mg/m2; 95 %-KI: 4,2-9,8 Monate).

Randomisierte Vergleichsstudie

Diese multizentrische Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführt,die alle 3 Wochen eine Monotherapie mit Paclitaxel erhielten, entweder in Form vonlösungsmittelhaltigem Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion mit Prämedikation zur Verhütungeiner Überempfindlichkeit (N = 225) oder in Form von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln260 mg/m2 als 30-minütige Infusion ohne Prämedikation (N = 229).

Bei der Aufnahme in die Studie hatten 64 % der Patienten einen beeinträchtigten Allgemeinzustand(ECOG 1 oder 2), 79 % hatten viszerale Metastasen und 76 % hatten mehr als 3 Metastasestellen.

14 % der Patienten hatten vorher noch keine Chemotherapie erhalten, 27 % hatten nur eine adjuvante

Chemotherapie, 40 % nur wegen Metastasierung und 19 % wegen Metastasierung und zur adjuvanten

Behandlung. 59 % der Patienten erhielten das Studienarzneimittel als Zweitlinien-Therapie oder inspäterer Therapielinie. 77 % der Patienten hatten früher bereits Anthracycline erhalten.

Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit sowieprogressionsfreies Überleben und Überleben für Patienten, die zuvor bereits eine First-Line-Therapieerhalten hatten, sind unten dargelegt.

Tabelle 8: Ergebnisse für Gesamtansprechrate, mediane Zeit bis zum Fortschreiten der

Krankheit und progressionsfreies Überleben laut Beurteilung des Prüfarztes

Wirksamkeitsvariable Humanserumalbumin- Lösungsmittelhaltiges p-Wert

Paclitaxel-Nanopartikel Paclitaxel(260 mg/m2) (175 mg/m2)

Ansprechrate [95 %-KI] (%)> First-Line-Therapie 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a

*Mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression [95 %-KI] (Wochen)> First-Line-Therapie 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b

*Medianes progressionsfreies Überleben [95 %-KI] (Wochen)> First-Line-Therapie 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b

*Überleben [95 %-KI] (Wochen)> First-Line-Therapie 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b

*Diese Daten basieren auf dem klinischen Studienbericht: CA012-0 Zusatz, endgültige Fassung (23.

März 2005)aChi-Quadrat-TestbLog-Rank-Test229 in der randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln behandelte Patienten wurden auf Sicherheit hin evaluiert. Neurotoxizität gegenüber

Paclitaxel wurde durch die Verbesserung um ein Grad für Patienten, die zu einem Zeitpunkt währendder Therapie eine periphere Neuropathie Grad 3 erlebten, evaluiert. Der natürliche Verlauf vonperipherer Neuropathie zum Abklingen auf Baseline aufgrund der kumulativen Toxizität von

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln nach mehr als 6 Behandlungszyklen wurde nichtevaluiert und ist weiterhin unbekannt.

Adenokarzinom des Pankreas

Eine multizentrische, multinationale, randomisierte, unverblindete Studie wurde an 861 Patientendurchgeführt, um Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin mit der Gemcitabin-

Monotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreaszu vergleichen. Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel wurden den Patienten (N = 431) alsintravenöse Infusion über 30 - 40 Minuten in einer Dosis von 125 mg/m2 gefolgt von Gemcitabin alsintravenöse Infusion über 30 - 40 Minuten in einer Dosis von 1.000 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15eines jeden 28-Tage-Zyklus verabreicht. Im Vergleichstherapie-Arm wurde die Gemcitabin-

Monotherapie den Patienten (N = 430) entsprechend der empfohlenen Dosis und des empfohlenen

Dosierungsschemas verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Progress oder bis zur Entwicklungeiner inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Von den 431 Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas,die auf die Behandlung mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln in Kombination mit

Gemcitabin randomisiert wurden, waren die meisten (93 %) weißer, 4 % schwarzer und 2 %asiatischer ethnischer Herkunft. 16 % der Patienten wiesen einen Karnofsky-Performance-Status(KPS) von 100, 42 % einen KPS von 90, 35 % einen KPS von 80, 7 % einen KPS von 70 und < 1 %einen KPS von unter 70 auf. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, anamnestisch bekannterperipherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder Bindegewebserkrankung und/oder interstitieller

Lungenerkrankung waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin-Arm im Median3,9 Monate und im Gemcitabin-Arm 2,8 Monate lang behandelt. 32 % der Patienten im

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin-Arm gegenüber 15 % der Patienten im

Gemcitabin-Arm wurden 6 oder mehr Monate lang behandelt. Im behandelten Kollektiv betrug diemediane relative Dosisintensität für Gemcitabin im Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikel/Gemcitabin-Arm 75 % und im Gemcitabin-Arm 85 %. Die mediane relative

Dosisintensität von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln betrug 81 %. Im

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin-Arm wurde eine höhere medianekumulative Gemcitabin-Dosis verabreicht (11.400 mg/m2) als im Gemcitabin-Arm (9.000 mg/m2).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die wichtigsten sekundären

Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Gesamtansprechrate (ORR), beideerhoben durch unabhängige, zentrale, verblindete radiologische Befundung anhand der RECIST-

Leitlinien (Version 1.0).

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse aus der randomisierten Studie an Patienten mit

Adenokarzinom des Pankreas (Intent-to-treat-Kollektiv)

Humanserumalbumin- Gemcitabin

Paclitaxel-Nanopartikel (N = 430)(125 mg/m2)/Gemcitabin(N = 431)

Gesamtüberleben

Anzahl Todesfälle (%) 333 (77) 359 (83)

Mediane

Gesamtüberlebenszeit, 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23)

Monate (95 %-KI)

HR (95 %-KI)a

A+G/G 0,72 (0,617; 0,835)p-Wertb < 0,0001

Überlebensrate in %(95 %-KI) nach1 Jahr 35 % (29,7; 39,5) 22 % (18,1; 26,7)2 Jahren 9 % (6,2; 13,1) 4 % (2,3; 7,2)75. Perzentile

Gesamtüberlebenszeit 14,8 11,4(Monate)

Progressionsfreies Überleben

Tod oder Progression, n (%) 277 (64) 265 (62)

Mediane progressionsfreie

Überlebenszeit, Monate (95 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04)%-KI)

HR a

A+G/G (95 %-KI) 0,69 (0,581; 0,821)p-Wertb < 0,0001

Gesamtansprechrate

Bestätigte komplette oderpartielle Remissionen 99 (23) 31 (7)insgesamt, n (%)95 %-KI 19,1; 27,2 5,0; 10,1pA+G/pG (95 %-KI) 3,19 (2,178; 4,662)p-Wert (χ²-Test) < 0,0001

KI = Konfidenzintervall, HRA+G/G = Hazard Ratio Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikel+Gemcitabin/Gemcitabin, pA+G/pG = Quotient der Ansprechraten unter

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln+Gemcitabin/GemcitabinaStratifiziertes Proportional-Hazards-Modell nach CoxbStratifizierter Log-Rank-Test mit Stratifizierung nach geographischer Region (Nordamerika versus

Sonstige), KPS (70 bis 80 versus 90 bis 100) und Vorliegen einer Lebermetastasierung (ja versusnein).

Bei den mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln/Gemcitabin behandelten Patienten ergabsich gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS miteiner 1,8-monatigen Verlängerung des medianen OS, einer 28 %igen Gesamtreduktion des

Sterberisikos, einer 59 %igen Verbesserung der 1-Jahres-Überlebensrate und einer 125 %igen

Verbesserung der 2-Jahres-Überlebensrate.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat-Kollektiv)1,0

Paclitaxel-Albumin+Gemcitabin0,9 Gemcitabin0,80,70,6

Survivalof 0,50,4

Proportion 0,30,20,10,0(Patienten unter Risiko)

Pacl-Alb/GEM:

GEM :

Zeit (Monate)

Die Wirkungen der Behandlung auf das OS fielen für die Mehrzahl der nach bestimmten Kriterien(einschließlich Geschlecht, KPS, geographischer Region, primärer Lokalisierung des

Pankreaskarzinoms, Stadium bei Diagnosestellung, Vorliegen von Lebermetastasen, Vorliegen einer

Peritonealkarzinomatose, vorherige Whipple-Operation, Vorhandensein eines Gallenstents bei

Baseline, Vorliegen von Lungenmetastasen und Anzahl der Metastasierungsorte) vorab festgelegten

Subgruppen zugunsten des Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Gemcitabin-Arms aus. Die

Hazard Ratio (HR) für das Überleben in den Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikel/Gemcitabin- und Gemcitabin-Armen betrug bei den Patienten ab 75 Jahren 1,08(95 %-KI: 0,653; 1,797). Bei Patienten mit normalen CA 19-9-Spiegeln bei Baseline betrug die

Überlebens-HR 1,07 (95 %-KI: 0,692; 1,661).

Bei den mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln/Gemcitabin behandelten Patienten ergabsich gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS miteiner 1,8-monatigen Verlängerung des medianen PFS.

Eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie wurde an 1.052 Chemotherapie-naiven

Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom Stadium IIIb/IV durchgeführt. Verglichenwurden in der Studie Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel in Kombination mit Carboplatinversus lösungsmittelhaltiges Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin als Erstlinienbehandlung bei

Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom. Über 99 % der Patientenhatten einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus von 0 oder 1. Patientenmit vorbestehender Neuropathie ≥ Grad 2 oder schwerwiegenden medizinischen Risikofaktoren, dieeines der wichtigen Organsysteme betrafen, waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel wurden den Patienten (N = 521) als intravenöse

Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden

Anteil überlebende Patienten21-Tage-Zyklus ohne Steroid-Prämedikation und ohne Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonien-stimulierendem Faktor verabreicht. Unmittelbar nach dem Ende der Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikel-Gabe wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg*min/ml nur an Tag 1 einesjeden 21-Tage-Zyklus intravenös verabreicht. Lösungsmittelhaltiges Paclitaxel wurde den Patienten(N = 531) als intravenöse Infusion über 3 Stunden in einer Dosis von 200 mg/m2 mit Standard-

Prämedikation verabreicht; unmittelbar im Anschluss daran wurde Carboplatin in einer Dosis von

AUC = 6 mg*min/ml intravenös verabreicht. Beide Arzneimittel wurden an Tag 1 eines jeden21-Tage-Zyklus verabreicht. In beiden Studienarmen wurde die Behandlung bis zum Progress oder biszur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Die Patienten erhielten in beiden

Studienarmen im Median 6 Behandlungszyklen.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate, definiert als der prozentuale Anteil von

Patienten, die ‒ basierend auf einer unabhängigen, zentralen, verblindeten radiologischen Befundunganhand der RECIST-Leitlinien (Version 1.0) ‒ eine objektive bestätigte komplette oder partielle

Remission erreichten. Die Patienten im Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Carboplatin-

Arm wiesen eine im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm signifikant höhere

Gesamtansprechrate auf: 33 % versus 25 %, p = 0,005 (Tabelle 10). Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit Plattenepithel-Histologie bestand ein signifikanter Unterschiedin der Gesamtansprechrate im Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel/Carboplatin-Armverglichen mit dem Kontrollarm (N = 450, 41 % vs. 24 %, p<0,001), dieser Unterschied schlug sichjedoch nicht in einem Unterschied hinsichtlich PFS oder OS nieder. Bei Patienten mit vom

Plattenepithelkarzinom abweichender Histologie bestand zwischen den Behandlungsarmen kein

Unterschied in Bezug auf die ORR (N = 602, 26 % vs. 25 %, p=0,808).

Tabelle 10: Gesamtansprechrate in der randomisierten Studie an Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Intent-to-treat-Kollektiv)

Humanserumalbumin- Lösungsmittelhaltiges

Paclitaxel- Paclitaxel

Nanopartikel (200 mg/m alle(100 mg/m2/Woche) 3 Wochen)+ Carboplatin + Carboplatin

Wirksamkeitsparameter (N = 521) (N = 531)

Gesamtansprechrate (unabhängige Befundung)

Bestätigte komplette oder partielle

Remission insgesamt, n (%) 170 (33 %) 132 (25 %)95 %-KI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5pA/pT (95,1 %-KI) 1,313 (1,082; 1,593)p-Werta 0,005

KI = Konfidenzintervall; HRA/T = Hazard Ratio Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikel+Carboplatin/lösungsmittelhaltiges Paclitaxel+Carboplatin;pA/pT = Quotient der Ansprechraten unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln+Carboplatin/ lösungsmittelhaltiges Paclitaxel+Carboplatin.ap-Wert basiert auf einem χ²-Test.

Zwischen den beiden Behandlungsarmen bestand beim progressionsfreien Überleben (PFS; erhobendurch verblindete radiologische Befundung) und Gesamtüberleben (OS) kein statistisch signifikanter

Unterschied. Für PFS und OS wurde eine Nichtunterlegenheitsanalyse mit einer vorab festgelegten

Nichtunterlegenheitsmarge von 15 % durchgeführt. Das Nichtunterlegenheitskriterium wurde sowohlfür PFS als auch für OS erfüllt, wobei die Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls für diezugehörigen Hazard Ratios unter 1,176 lag (Tabelle 11).

Tabelle 11: Nichtunterlegenheitsanalysen zum progressionsfreien Überleben und

Gesamtüberleben in der randomisierten Studie an Patienten mit nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom (Intent-to-treat-Kollektiv)

Humanserumalbumin- Lösungsmittelhaltiges

Paclitaxel- Paclitaxel(200 mg/m2

Nanopartikel alle(100 mg/m2/Woche) 3 Wochen)+ Carboplatin + Carboplatin

Wirksamkeitsparameter (N = 521) (N = 531)

Progressionsfreies Überlebena (unabhängige Befundung)

Tod oder Progression, n (%) 429 (82 %) 442 (83 %)

Medianes PFS (95 %-KI) (Monate) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95 %-KI) 0,949 (0,830; 1,086)

Gesamtüberleben

Anzahl Todesfälle, n (%) 360 (69 %) 384 (72 %)

Medianes OS (95 %-KI) (Monate) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1 %-KI) 0,922 (0,797; 1,066)

KI = Konfidenzintervall; HRA/T = Hazard Ratio Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikel+Carboplatin/lösungsmittelhaltiges Paclitaxel+Carboplatin;pA/pT = Quotient der Ansprechraten unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln+Carboplatin/ lösungsmittelhaltiges Paclitaxel+Carboplatin.aNach den methodologischen Erwägungen der EMA für den Endpunkt PFS: fehlende Werte oder

Beginn einer neuen Folgetherapie wurden nicht zur Zensierung herangezogen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Studie ABI-007-PST-001, eine multizentrische, offene Dosisfindungsstudie der Phase I/II zur

Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit von wöchentlichverabreichten Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln bei Kindern und Jugendlichen mitrezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, umfasste insgesamt 106 Patienten im Alter von≥ 6 Monaten bis ≤ 24 Jahren.

Der Phase-I-Abschnitt der Studie umfasste insgesamt 64 Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter18 Jahren. In diesem Abschnitt wurde die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose,

MTD) auf 240 mg/m2 festgelegt, verabreicht als intravenöse, 30-minütige Infusion an den Tagen 1, 8und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus.

Im Phase-II-Abschnitt wurden unter Verwendung eines zweistufigen Minimax-Designs nach Simon42 Patienten, zwischen 6 Monate und 24 Jahre mit rezidivierendem oder refraktärem Ewing-Sarkom,

Neuroblastom oder Rhabdomyosarkom, eingeschlossen, um die Antitumorwirkung, anhand der

Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), zu beurteilen. Von den 42 Patienten war 1 Patient< 2 Jahre alt, 27 waren zwischen ≥ 2 und < 12 Jahre alt, 12 waren zwischen ≥ 12 und < 18 Jahre altund 2 erwachsene Patienten waren zwischen ≥ 18 und 24 Jahre alt.

Die Patienten wurden für eine mediane Dauer von 2 Zyklen mit der MTD behandelt. Von den41 Patienten, die für die Wirksamkeitsbeurteilung in Stufe 1 infrage kamen, wurde bei einem Patientenin der Gruppe mit Rhabdomyosarkom (n =14) ein partielles Ansprechen (partial response, PR)bestätigt, was in einer ORR von 7,1 % (95 %-KI: 0,2; 33,9) resultierte. Weder in der Gruppe mit

Ewing-Sarkom (n =13) noch in der Gruppe mit Neuroblastom (n =14) wurde ein bestätigtesvollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder PR beobachtet. Keiner der Studienarmewurde in Stufe 2 fortgesetzt, da die im Prüfplan definierte Voraussetzung von ≥ 2 Patienten mit einembestätigten Ansprechen nicht erfüllt wurde.

Die Ergebnisse des medianen Gesamtüberlebens, einschließlich des 1-jährigen

Nachbeobachtungszeitraums, betrugen 32,1 Wochen (95 %-KI: 21,4; 72,9), 32,0 Wochen(95 %-KI: 12; nicht ermittelt) und 19,6 Wochen (95 %-KI: 4; 25,7) für die Gruppe mit Ewing-Sarkom,

Neuroblastom und Rhabdomyosarkom.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln bei Kindern und

Jugendlichen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8). Basierend auf diesen Ergebnissen kam man zudem Schluss, dass Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel als Monotherapie keine bedeutsameklinische Aktivität oder einen Überlebensvorteil erzielten, die eine weitere Entwicklung bei Kindernund Jugendlichen rechtfertigen würde.

Die Pharmakokinetik des Gesamt-Paclitaxel nach 30- und 180-minütigen Infusionen von

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln mit einer Dosis von 80 bis 375 mg/m2 wurde inklinischen Studien ermittelt. Die Paclitaxel-Exposition (AUC) erhöhte sich linear von 2.653 auf16.736 ngꞏh/ml analog zu einer Dosis von 80 bis 300 mg/m2.

In einer Studie mit Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Paclitaxel nach intravenöser 30-minütiger Infusion von 260 mg/m2

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln mit den Werten nach einer 3-stündigen Injektion von175 mg/m2 lösungsmittelhaltigem Paclitaxel verglichen. Basierend auf einer kompartimentfreien PK-

Analyse war die Plasmaclearance von Paclitaxel nach der Gabe von Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln höher (43 %) als nach einer lösungsmittelhaltigen Paclitaxel-Injektion, und auch das

Verteilungsvolumen war bei Paclitaxel höher (53 %). Bezogen auf die terminale Halbwertszeit gab eskeine Unterschiede.

In einer Studie mit wiederholter Verabreichung an 12 Patienten, denen Humanserumalbumin-

Paclitaxel-Nanopartikel in einer Dosis von 260 mg/m2 intravenös gegeben wurden, betrug die intra-individuelle Schwankung der AUC 19 % (Bereich = 3,21 % bis 37,70 %). Es gab keine Anzeichen füreine Akkumulation von Paclitaxel nach mehreren Behandlungszyklen.

Nach der Gabe von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln bei Patienten mit soliden Tumorenwird Paclitaxel gleichmäßig in Blutzellen und Plasma verteilt und in hohem Maße an Plasmaproteine(94 %) gebunden.

Die Proteinbindung von Paclitaxel nach der Verabreichung von Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln wurde in einer intra-individuellen Vergleichsstudie mittels Ultrafiltration ermittelt. Die

Fraktion von freiem Paclitaxel war unter Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln signifikanthöher (6,2 %) als unter lösungsmittelhaltigem Paclitaxel (2,3 %). Dies führte zu einer signifikanthöheren Exposition gegenüber ungebundenem Paclitaxel bei Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln im Vergleich zu lösungsmittelhaltigem Paclitaxel, obwohl die Gesamtexpositionvergleichbar ist. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass Paclitaxel nicht wie bei derlösungsmittelhaltigen Formulierung in Cremophor-EL-Mizellen eingeschlossen ist. Nach Angaben inder veröffentlichten Literatur über In-vitro-Studien zur Bindung von Humanserumproteinen (bei

Verwendung von Paclitaxel in Konzentrationen von 0,1 bis 50 µg/ml) hatte die Gegenwart von

Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin keinerlei Auswirkung auf die

Proteinbindung von Paclitaxel erkennen lassen.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das Gesamtverteilungsvolumenetwa 1.741 l; das große Verteilungsvolumen weist auf eine ausgedehnte paravasale Verteilungund/oder Gewebebindung von Paclitaxel hin.

In der veröffentlichten Literatur über In-vitro-Studien der humanen Lebermikrosome und

Gewebeschnitte wird berichtet, dass Paclitaxel in erster Linie zu 6α-Hydroxypaclitaxel und mitgeringerem Anteil zu den zwei Metaboliten 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6α-3'-p-Dihydroxypaclitaxelmetabolisiert wird. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten erfolgt jeweils über CYP2C8,

CYP3A4 bzw. beide Isoenzyme (CYP2C8 und CYP3A4).

Nach einer 30-minütigen Infusion von 260 mg/m2 Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln bei

Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom betrug der Mittelwert für die kumulative Ausscheidungdes unveränderten Wirkstoffs im Urin 4 % der verabreichten Gesamtdosis mit weniger als 1 % in

Form der Metaboliten 6α-Hydroxypaclitaxel und 3'-p-Hydroxypaclitaxel, was auf eine weitreichendenicht-renale Clearance hinweist. Der Haupteliminationsweg von Paclitaxel besteht in der hepatischen

Metabolisierung und biliären Exkretion.

Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg/m2 liegt die mittlere Plasmaclearance von Paclitaxelzwischen 13 und 30 l/h/m2 und die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 13 und 27 Stunden.

Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Populationspharmakokinetik von

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden

Tumoren untersucht. In diese Analyse wurden Patienten mit normaler Leberfunktion (n =130) undsolche mit vorbestehender leichter (n = =8), mäßiger (n = 7) oder starker (n = 5) Einschränkung der

Leberfunktion (entsprechend den Kriterien der NCI Organ Dysfunction Working Group) einbezogen.

Die Ergebnisse zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x

ULN) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat. Patienten mitmäßig (Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3 x ULN) oder stark (Gesamtbilirubin > 3 bis ≤ 5 x ULN)eingeschränkter Leberfunktion weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine

Abnahme der maximalen Eliminationsrate von Paclitaxel um 22 % bis 26 % und eine Zunahme dermittleren AUC von Paclitaxel um etwa 20 % auf. Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen

Einfluss auf die mittlere Cmax von Paclitaxel. Ferner zeigt die Elimination von Paclitaxel eineumgekehrte Korrelation mit Gesamtbilirubin und eine positive Korrelation mit Serumalbumin.

Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell weist nach Korrektur für die Exposition mit

Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln auf keine Korrelation zwischen Leberfunktion (gezeigtanhand des Albuminspiegels oder Gesamtbilirubinwerts in der Ausgangslage) und Neutropenie hin.

Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 5 x ULN und für Patienten mit metastasiertem

Adenokarzinom des Pankreas liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe Abschnitt 4.2).

In die populationspharmakokinetische Analyse wurden Patienten mit normaler Nierenfunktion(n = 65) und solche mit vorbestehender leichter (n = 61), mäßiger (n = 23) oder starker (n = l)

Einschränkung der Nierenfunktion (entsprechend den vorläufigen FDA-Guidance-Kriterien 2010)einbezogen. Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis< 90 ml/min) hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate undsystemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel. Für Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik nicht ausreichend und für Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Die populationspharmakokinetische Analyse von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikelnbezog Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren ein und zeigte, dass das Alter keinen signifikanten

Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und Cmax) von

Paclitaxel hat.

Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell unter Verwendung der Daten von 125

Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten ≥ 65 Jahre möglicherweiseanfälliger für die Entstehung einer Neutropenie während des ersten Behandlungszyklus sind, obwohldie Paclitaxel-Plasmaexposition vom Alter nicht beeinflusst wird.

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde in der Phase I einer Phase I/II-Studie mit 64 Patienten (im

Alter von 2 Jahren bis ≤ 18 Jahren) mit rezidivierten oder refraktären pädiatrischen soliden Tumorennach 30-minütiger intravenöser Infusion im Dosisbereich von 120 mg/m² bis 270 mg/m² bestimmt.

Nach einer Dosissteigerung von 120 bis 270 mg/m2 lag die mittlere AUC(0-inf) bei 8.867 bis14.361 ng*h/ml bzw. die Cmax bei 3.488 bis 8.078 ng/ml.

Die dosisnormierten Spitzenplasmaspiegel waren über den untersuchten Dosisbereich hinwegvergleichbar, jedoch waren die dosisnormierten Gesamtplasmakonzentrationen nur über den

Dosisbereich von 120 mg/m2 bis 240 mg/m2 vergleichbar, während die dosisnormierte AUC∞ bei einer

Dosis von 270 mg/m2 niedriger war. Bei der MTD von 240 mg/m2 lag die mittlere CL bei 19,1 l/h unddie mittlere terminale Halbwertszeit betrug 13,5 Stunden.

Bei Kindern und Jugendlichen stieg die Paclitaxel-Exposition mit höheren Dosen, und diewöchentliche Arzneimittelexposition war höher als bei Erwachsenen.

Weitere intrinsische Faktoren

Populationspharmakokinetische Analysen von Humanserumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikeln weisendarauf hin, dass Geschlecht, Ethnie (asiatisch vs. weiß) und Art der soliden Tumoren keinen klinischbedeutsamen Einfluss auf die systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel haben. Patientenmit einem Körpergewicht von 50 kg hatten eine um ca. 25 % niedrigere AUC für Paclitaxel als

Patienten mit einem Körpergewicht von 75 kg. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unklar.

Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Paclitaxel liegen nicht vor. Ausgehend von derveröffentlichten Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen

Wirkmechanismus in klinischen Dosen ein potenziell kanzerogener und genotoxischer Wirkstoff.

Paclitaxel hat sich in-vitro (Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten) und in-vivo(Mikronukleustest in Mäusen) als klastogen erwiesen. Paclitaxel war in-vivo (Mikronukleustest in

Mäusen) genotoxisch, induzierte jedoch keine Mutagenität im Ames-Test oder im

Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyltransferase-(CHO/HGPRT)-Genmutationsassay an ovarialen

Zellen des chinesischen Hamsters.

Paclitaxel führte bei Ratten in Dosierungen unterhalb der menschlichen therapeutischen Dosis zu einerherabgesetzten Fertilität, wenn es männlichen und weiblichen Ratten vor oder während der Paarungverabreicht wurde, sowie zu fetaler Toxizität. Tierversuche mit Humanserumalbumin-Paclitaxel-

Nanopartikeln zeigten irreversible toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beiklinisch relevanten Expositionsspiegeln.

Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über. Nach intravenöser

Verabreichung von radioaktiv markiertem Paclitaxel an Ratten an den Tagen 9 bis 10 nach der Geburtwaren die Konzentrationen von Radioaktivität in der Milch höher als im Plasma und sanken parallel zuden Plasmakonzentrationen.

Albumin (vom Menschen) (enthält Natriumcaprylat und N-Acetyltryptophan).

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen2 Jahre

Stabilität der rekonstituierten Dispersion in der Durchstechflasche

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2°C - 8°C im Originalkarton und vor Lichtgeschützt über 24 Stunden nachgewiesen.

Stabilität der rekonstituierten Dispersion im Infusionsbeutel

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2°C - 8°C und vor Licht geschützt über24 Stunden und für weitere 4 Stunden nicht vor Licht geschützt bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel jedoch unverzüglich nach der Rekonstitution unddem Befüllen der Infusionsbeutel verwendet werden, es sei denn die Methode zur Rekonstitution undzum Befüllen schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen Lagerungszeit und -bedingungen dergebrauchsfertigen Dispersion in der Verantwortung des Anwenders.

Die gesamte Aufbewahrungszeit in der Durchstechflasche und im Infusionsbeutel beträgt 24 Stunden,wenn das rekonstituierte Arzneimittel gekühlt und vor Licht geschützt wird. Im Anschluss daran kanndie Dispersion im Infusionsbeutel für 4 Stunden unter 25°C gelagert werden.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Stabilitätdes Arzneimittels wird weder durch Einfrieren noch durch Lagerung im Kühlschrank beeinträchtigt.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Rekonstituierte Dispersion

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt҈ 6.3.

Durchstechflasche, 50 ml (Typ 1 Glas) mit Stopfen (Bromobutylkautschuk), mit einer Dichtung(Aluminium) und 100 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Packungsgröße: eine Durchstechflasche

Vorsichtsmaßnahmen für die Zubereitung und Anwendung

Paclitaxel ist ein zytotoxisches antikanzerogenes Arzneimittel, und wie auch bei anderen potenzielltoxischen Stoffen ist beim Umgang mit Naveruclif Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe,

Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Wenn die Dispersion mit der Haut in Berührung kommt,sollte die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei einem Kontakt mit den

Schleimhäuten sollten die Schleimhäute gründlich mit Wasser gespült werden. Naveruclif sollte nurvon Personal zubereitet und angewendet werden, das im Umgang mit Zytostatika angemessen geschultwurde. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen Naveruclif nicht handhaben.

Wegen der Möglichkeit einer Paravasation empfiehlt es sich, die Infusionsstelle während der

Verabreichung des Arzneimittels engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine

Begrenzung der Naveruclif-Infusionsdauer auf 30 Minuten, wie angegeben, vermindert die

Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen.

Rekonstitution und Gabe des Arzneimittels

Naveruclif wird als steriles lyophilisiertes Pulver geliefert und muss vor der Verwendungrekonstituiert werden. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion 5 mg Paclitaxel als an

Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Durchstechflasche mit 100 mg: Unter Verwendung einer sterilen Spritze werden langsam über einen

Zeitraum von mindestens 1 Minute 20 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung ineine Naveruclif-Durchstechflasche injiziert.

Die Lösung muss gegen die Innenwand der Durchstechflasche gespritzt werden. Die Lösung darf nichtdirekt auf das Pulver gespritzt werden, da dies zur Schaumbildung führt.

Nach vollständiger Zugabe der Lösung sollte die Durchstechflasche mindestens 5 Minuten ruhen, umeine gute Benetzung des Feststoffes zu gewährleisten. Dann sollte die Durchstechflasche fürmindestens 2 Minuten langsam und vorsichtig geschwenkt und/oder invertiert werden, bis einekomplette Redispergierung des Pulvers erfolgt ist. Eine Schaumbildung muss vermieden werden. Im

Falle eines Schäumens oder Klumpens die Dispersion mindestens 15 Minuten stehenlassen, bis sichder Schaum gesetzt hat.

Die rekonstituierte Dispersion sollte milchig und homogen sein und keine sichtbaren Ausfällungenaufweisen. Ein leichtes Absetzen der rekonstituierten Dispersion kann auftreten. Falls Ausfällungenoder Sinkstoffe sichtbar sind, muss die Durchstechflasche erneut sanft invertiert werden, um vor der

Anwendung eine komplette Redispergierung zu erzielen.

Prüfen Sie die Dispersion in der Durchstechflasche auf Fremdpartikel. Verabreichen Sie dierekonstituierte Dispersion nicht, wenn in der Durchstechflasche sichtbare Fremdpartikel vorhandensind.

Das für den Patienten notwendige exakte Gesamtdosisvolumen der 5 mg/ml-Dispersion ist zuberechnen und die entsprechende Menge des rekonstituierten Naveruclif in einen leeren, sterilen

PVC-haltigen oder PVC-freien Infusionsbeutel zu injizieren.

Die Verwendung von Medizinprodukten, welche Silikonöl als Gleitmittel enthalten (d. h. Spritzen und

Infusionsbeutel), zur Rekonstitution und Verabreichung von Naveruclif kann zur Bildung proteinöser

Fäden führen. Verabreichen Sie Naveruclif mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-

Filter, um eine Verabreichung dieser Fäden zu vermeiden. Die Anwendung eines 15-μm-Filtersentfernt die Fäden und verändert die physikalischen und chemischen Eigenschaften desrekonstituierten Produktes nicht.

Die Verwendung von Filtern mit einer Porengröße von weniger als 15 µm kann zum Verstopfen des

Filters führen.

Eine Verwendung spezieller Di(2-Ethylhexyl)phthalat (DEHP)-freier Lösungsbehältnisse oder

Infusionsbestecke ist für die Zubereitung oder Gabe der Naveruclif-Infusionen nicht erforderlich.

Es wird empfohlen, den Infusionsschlauch nach der Verabreichung mit isotonischer

Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu spülen, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosisverabreicht wird.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

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Spanien

EU/1/23/1778/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Januar 2024.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.