NAVERUCLIF 5mg / ml pulbere pentru dispersie perfuzabilă prospect medicament

Naveruclif 5 mg/ml pulbere pentru dispersie perfuzabilă.

Fiecare flacon conține paclitaxel 100 mg legat de albumină sub formă de nanoparticule.

După reconstituire, fiecare ml de dispersie conține paclitaxel 5 mg legat de albumină sub formă de nanoparticule.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru dispersie perfuzabilă (pulbere perfuzabilă).

Dispersia reconstituită are un pH de 6-7,5 și o osmolalitate de 300-380 mOsm/kg.

Pulbere de culoare albă până la galbenă sau produs liofilizat.

Monoterapia cu Naveruclif este indicată pentru tratamentul cancerului de sân metastatic la pacienți adulți la care tratamentul de primă linie pentru boala metastatică nu a fost eficace și pentru care tratamentul standard conținând antraciclină nu este indicat (vezi pct. 4.4).

Naveruclif în asociere cu gemcitabina este indicat în tratamentul de primă linie la pacienți adulți cu adenocarcinom pancreatic metastatic.

Naveruclif în asociere cu carboplatina este indicat în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici la pacienții adulți care nu sunt eligibili pentru intervenția chirurgicală și/sau radioterapia cu potențial curativ.

Naveruclif trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în unități specializate în administrarea medicamentelor citotoxice. Naveruclif nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului.

Doza de Naveruclif recomandată este de 260 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni.

La pacienții care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de o săptămână sau mai mult) sau neuropatie senzorială severă în timpul tratamentului cu Naveruclif, doza trebuie redusă la 220 mg/m2 pentru administrările ulterioare. În urma reapariției neutropeniei severe sau a neuropatiei senzoriale severe trebuie efectuată o nouă reducere a dozei, la 180 mg/m2. Naveruclif nu trebuie administrat până când numărul de neutrofile nu revine la > 1500 celule/mm3. Pentru neuropatia senzorială de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la revenirea la Gradul 1 sau 2, urmată de o reducere a dozei pentru toate administrările ulterioare.

Doza recomandată de Naveruclif în asociere cu gemcitabină este de 125 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 30 minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile. Doza recomandată de gemcitabină, administrată în asociere, este de 1000 mg/m2 administrată intravenos în decurs de 30 minute, imediat după terminarea administrării Naveruclif în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului pentru adenocarcinom pancreatic

Tabelul 1: Reducerea nivelului de dozare la pacienți cu adenocarcinom pancreatic

Doza de gemcitabină

Nivel de dozare Doza de Naveruclif (mg/m2) (mg/m2)

Doza completă 125 1000

Prima reducere a nivelului 100 800 de dozare

A doua reducere a nivelului de 75 600 dozare

Dacă este necesară reducerea suplimentară a nivelului de Se întrerupe tratamentul Se întrerupe tratamentul dozare

Tabelul 2: Modificări ale dozei pentru neutropenie și/sau trombocitopenie la începutul unui interval sau în timpul unui interval la pacienți cu adenocarcinom pancreatic

Numărătoare Număr de

Ziua Doza de Doza de

NAN trombocite intervalului (celule/mm3) (celule/mm3) Naveruclif gemcitabină

Ziua 1 < 1 500 SAU < 100 000 până la refacerea numărului ≥ 50 000 dar < 75 Se reduc dozele cu 1 nivel de

Ziua 8 ≥ 500 dar < 00 SAU 000 dozare < 500 SAU < 50 000 Oprirea administrării dozelor

Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 s-au administrat fără modificări:

Se administrează tratament cu nivelul de dozare din ziua 8 și se continuă cu factori de creștere ≥ 50 000 dar < 75

Ziua 15 ≥ 500 dar < 00 SAU leucocitari (LEU)

SAU

Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8 < 500 SAU < 50 000 Oprirea administrării dozelor

Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost reduse:

Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de creștere leucocitari

Ziua 15 ≥ 00 ȘI ≥ 75 000

SAU

Se administrează tratament cu aceleași doze ca în ziua 8

Se administrează tratament cu aceleași niveluri de dozare ca în ziua 8 și se continuă cu factori de ≥ 50 000 dar < 75 ≥ 500 dar < 00 SAU creștere leucocitari

SAU

Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8 < 500 SAU < 50 000 Oprirea administrării dozelor

Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost întrerupte:

Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de creștere leucocitari

Ziua 15 ≥ 00 ȘI ≥ 75 000

SAU

Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 1

Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare și se continuă cu factori de ≥ 50 000 dar < 75 creștere leucocitari ≥ 500 dar < 00 SAU 000 SAU

Se reduc dozele cu 2 nivele de dozare de la dozele din ziua 1 < 500 SAU < 50 000 Oprirea administrării dozelor

Abrevieri: NAN=număr absolut de neutrofile; LEU=leucocite

Tabelul 3: Modificări ale dozelor pentru alte reacții adverse la medicament la pacienții cu adenocarcinom pancreatic

Reacții adverse la

Doza de Naveruclif Doza de gemcitabină medicament (RAM)

Neutropenie febrilă: Se oprește administrarea dozelor până la dispariția febrei și NAN ≥ 1 de gradul 3 sau 4 500; se reia la următorul nivel inferior de dozarea

Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare

Neuropatie periferică: până la ≤ Gradul 1; Se tratează cu aceeași doză de gradul 3 sau 4 se reia la următorul nivel inferior de dozarea

Toxicitate cutanată: Se reduce până la următorul nivel inferior de dozarea; de gradul 2 sau 3 se întrerupe tratamentul dacă RAM persistă

Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare până la gastrointestinală: ≤ Gradul 1;

Mucozită de gradul 3 se reia la următorul nivel inferior de dozarea sau diaree aVezi tabelul 1 pentru reducerile nivelurilor de dozare

Doza recomandată de Naveruclif este de 100 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 de minute în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Doza recomandată de carboplatină este de ASC = 6 mg*min/ml numai în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile, administrarea începând imediat după terminarea administării de Naveruclif.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici:

Naveruclif nu trebuie să se administreze în Ziua 1 a unui ciclu până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu este ≥ 1500 celule/mm3 și numărul de trombocite nu este ≥ 100.000 celule/mm3. Pentru fiecare doză săptămânală ulterioară de Naveruclif, pacienții trebuie să aibă NAN ≥ 500 celule/mm3 și trombocitele > 50.000 celule/mm3; în caz contrar, administrarea dozei va fi oprită până la recuperarea valorilor. La recuperarea valorilor, administrarea dozei se va relua în săptămâna următoare, conform criteriilor din Tabelul 4. Doza ulterioară se va reduce numai în cazul în care criteriile din Tabelul 4 sunt întrunite.

Tabelul 4: Reduceri ale dozelor pentru toxicități hematologice la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici

Toxicitate hematologică Apariție Doza de Doza de < Naveruclif carboplatină (mg/m2)1 (ASC mg*min/ml)1

Nivel minim NAN <500/mm3 cu febră Prima 75 4,5 neutropenică > 38 °C

SAU A doua 50 3,0

Întârzierea următorului ciclu din cauza neutropeniei persistente2 (Nivel minim

NAN <1 500/mm3) A treia Se întrerupe tratamentul

SAU

Nivel minim NAN <500/mm3 timp de > 1 săptămână 3 Prima 75 4,5

Nivel minim trombocite <50 000/mm

A doua Se întrerupe tratamentul 1În Ziua 1 a ciclului de 21 zile, se reduce doza de Naveruclif și carboplatină simultan. În Zilele 8 și 15 ale ciclului de 21 zile, se reduce doza de Naveruclif; doza de carboplatină se reduce în ciclul următor. 2Maxim 7 zile după doza programată pentru Ziua 1 a ciclului următor.

Pentru toxicitatea cutanată de Gradul 2 sau 3, diareea de Gradul 3 sau mucozita de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la ameliorarea toxicității ≤ Gradul 1, apoi se reîncepe tratamentul conform îndrumărilor din Tabelul 5. Pentru neuropatia periferică ≥ Gradul 3, se oprește tratamentul până la rezolvarea la ≤ Gradul 1. Tratamentul poate fi reluat la următorul nivel de doză inferior în ciclurile ulterioare, conform îndrumărilor din Tabelul 5. Pentru orice altă toxicitate non-hematologică de

Gradul 3 sau 4, se întrerupe tratamentul până la ameliorarea toxicității ≤ Gradul 2, apoi se reîncepe tratamentul conform îndrumărilor din Tabelul 5.

Tabelul 5: Reduceri ale dozelor pentru toxicități non-hematologice la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici

Toxicitate non-hematologică Apariție Doza de Doza de < Naveruclif carboplatină (mg/m2)1 (ASC mg*min/ml)1

Toxicitate cutanată de Gradul 2 sau 3 Prima 75 4,5

Diaree de Gradul 3

Mucozită de Gradul 3 A doua 50 3,0

Neuropatie periferică ≥ Gradul 3

Orice altă toxicitate non-hematologică A treia Se întrerupe tratamentul de Gradul 3 sau 4

Toxicitate cutanată, diaree sau mucozită Prima Se întrerupe tratamentul de Gradul 4 1În Ziua 1 a ciclului de 21 zile, se reduce doza de Naveruclif și carboplatină simultan. În Zilele 8 și 15 ale ciclului de 21 zile, se reduce doza de Naveruclif; doza de carboplatină se reduce în ciclul următor.

Pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (valori ale bilirubinei totale > 1 și ≤ 1,5 x LSN și ale aspartat aminotransferazei [AST] ≤ 10 x LSN), nu sunt necesare ajustări ale dozei, indiferent de indicația terapeutică. Tratamentul este similar cu cel al pacienților cu funcție hepatică normală.

Pentru pacienții cu cancer de sân metastatic și cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici și insuficiență hepatică moderată până la severă (valori ale bilirubinei totale > 1,5 și ≤ 5 x LSN și AST ≤ 10 x LSN) se recomandă o scădere cu 20 % a dozei. Doza redusă poate fi apoi crescută până la doza pentru pacienții cu funcție hepatică normală, dacă pacientul tolerează tratamentul timp de cel puțin două cicluri (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic și insuficiență hepatică moderată până la severă, nu sunt disponibile date suficiente pentru a permite recomandări privind doza (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pentru pacienții cu valori ale bilirubinei totale > 5 x LSN sau AST > 10 x LSN, nu sunt disponibile date suficiente pentru a permite recomandări privind doza, indiferent de indicația terapeutică (vezi pct. 4.4. și 5.2).

Ajustarea dozei inițiale de Naveruclif nu este necesară la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei estimat ≥ 30 și < 90 ml/min). Nu sunt disponibile date suficiente pentru a recomanda modificări ale dozei de Naveruclif la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (clearance-ul creatininei estimat < 30 ml/min). (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu vârsta de 65 ani și peste nu se recomandă reduceri suplimentare ale dozelor, altele decât cele specifice tuturor pacienților.

Dintre cei 229 pacienți cărora li s-a administrat monoterapie cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană pentru cancerul de sân, în cadrul unui studiu randomizat, 13% aveau vârsta de cel puțin 65 ani și < 2% aveau vârsta de 75 ani și peste. Nicio reacție toxică nu a apărut considerabil mai frecvent la pacienții cu vârsta de cel puțin 65 ani la care s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană. Cu toate acestea, o analiză ulterioară realizată la 981 de pacienți cărora li s-a administrat monoterapie cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană pentru cancerul de sân metastatic, dintre care 15% aveau vârsta ≥ 65 ani și 2% aveau vârsta ≥ 75 ani, a arătat o incidență mai ridicată a epistaxisului, diareei, deshidratării, epuizării și edemului periferic la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.

Dintre cei 421 pacienți cu adenocarcinom pancreatic cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină în cadrul unui studiu randomizat, 41% aveau vârsta de 65 ani și peste și 10% aveau vârsta de 75 ani și peste. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și gemcitabină a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și a reacțiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienții cu adenocarcinom pancreatic cu vârsta de 75 ani și peste trebuie evaluați cu atenție înainte ca tratamentul să fie luat în considerare (vezi pct. 4.4).

Dintre cei 514 pacienți cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu carboplatină în cadrul studiului randomizat, 31% aveau vârsta de 65 ani și peste și 3,5% aveau vârsta de 75 ani și peste. Evenimentele de mielosupresie, evenimentele de neuropatie periferică și artralgia au fost mai frecvente la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Există o experiență limitată privind utilizarea de nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/carboplatină la pacienți cu vârsta de 75 ani și peste.

Modelul farmacocinetic/farmacodinamic utilizând date provenite de la 125 de pacienți cu tumori solide avansate indică faptul că pacienții cu vârsta ≥ 65 ani pot fi mai susceptibili să dezvolte neutropenie în cadrul primului ciclu de tratament.

Siguranța și eficacitatea nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți pentru indicația de cancer de sân metastatic sau adenocarcinom pancreatic ori cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.

Naveruclif este destinat utilizării intravenoase. Dispersia reconstituită de Naveruclif se administrează pe cale intravenoasă utilizând un set de perfuzie prevăzut cu un filtru de 15 µm. După administrare, se recomandă ca linia intravenoasă să fie spălată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a asigura administrarea dozei complete.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile < 1 500 celule/mm3.

Naveruclif este o formulare a paclitaxelului legat de albumină sub formă de nanoparticule care ar putea avea proprietăți farmacologice substanțial diferite față de alte forme farmaceutice ale paclitaxelului (vezi pct. 5.1 și 5.2). Naveruclif nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului.

Au fost raportate rarcazuri de reacții severe de hipersensibilitate, inclusiv evenimente foarte rare de reacții anafilactice cu consecințe letale. Dacă apare vreo reacție de hipersensibilitate, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat, trebuie inițiat tratamentul simptomatic, iar pacientului nu trebuie să i se reinițieze tratamentul cu paclitaxel.

Nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană determină frecvent supresia măduvei osoase (în principal neutropenie). Neutropenia este dependentă de doză și reprezintă toxicitatea care limitează doza. În timpul tratamentului cu Naveruclif trebuie efectuată monitorizarea frecventă a numărului de celule sanguine. Pacienții nu trebuie retratați cu cicluri ulterioare de Naveruclif până când neutrofilele nu revin la >1 500 celule/mm3, iar trombocitele nu revin la >100 000 celule/mm3 (vezi pct. 4.2).

Nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană determină frecvent neuropatie senzitivă, deși apariția de simptome severe este mai puțin frecventă. În general, apariția neuropatiei senzitivă de

Gradul 1 sau 2 nu necesită reducerea dozei. Atunci când Naveruclif este administrat în monoterapie, dacă apare neuropatie senzitivă de Gradul 3, tratamentul trebuie întrerupt până la revenirea la Gradul 1 sau 2, după care se recomandă reducerea dozei pentru toate administrările ulterioare de Naveruclif (vezi pct. 4.2). Pentru administrarea asociată a Naveruclif și a gemcitabinei, dacă apare neuropatie periferică de Gradul 3 sau peste, se întrerupe administrarea Naveruclif; se continuă tratamentul cu gemcitabină în aceeași doză. Administrarea Naveruclif se reia în doză scăzută când neuropatia periferică se ameliorează până la Gradul 0 sau 1 (vezi pct. 4.2). Pentru utilizarea de Naveruclif în asociere cu carboplatină, dacă pacientul manifestă neuropatie periferică de Gradul 3 sau mai mare, tratamentul trebuie oprit până la ameliorarea acesteia la Gradul 0 sau 1, continuându-se cu o reducere a dozelor pentru toate cursurile ulterioare de tratament cu Naveruclif și carboplatină (vezi pct. 4.2).

Sepsisul a fost raportat cu o frecvență de 5% la pacienții cu sau fără neutropenie cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină.

Complicațiile cauzate de cancerul pancreatic subiacent, în special obstrucție biliară sau prezența unui stent biliar, au fost identificate drept factori care contribuie semnificativ la apariția sepsisului. Dacă pacientul devine febril (indiferent de numărul de neutrofile) se începe tratamentul cu antibiotice cu spectru larg. În cazul neutropeniei febrile, se oprește administrarea Naveruclif și a gemcitabinei până când febra dispare și NAN ≥ 1 500 celule/mm3, apoi se reia tratamentul la niveluri de dozare reduse (vezi pct. 4.2).

Pneumonita apare la 1% dintre pacienți, atunci când nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană sunt administrate în monoterapie și la 4% dintre pacienți, atunci când nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană se administrează în asociere cu gemcitabină. Se impune monitorizarea atentă a tuturor pacienților în vedere depistării semnelor și simptomelor de pneumonită.

După excluderea etiologiei infecțioase și după efectuarea diagnosticului de pneumonită, se oprește permanent tratamentul cu Naveruclif și gemcitabină și se începe imediat administrarea tratamentului adecvat și a măsurilor de susținere (vezi pct. 4.2).

Deoarece toxicitatea paclitaxelului poate fi crescută în prezența insuficienței hepatice, administrarea

Naveruclif la pacienții cu insuficiență hepatică trebuie efectuată cu precauție. La pacienții cu insuficiență hepatică poate exista un risc mai mare de toxicitate, mai ales de tipul mielosupresiei, și la astfel de pacienți trebuie monitorizată atent dezvoltarea mielosupresiei profunde.

Naveruclif nu este recomandat la pacienții cu valori ale bilirubinei totale > 5 x LSN sau AST >10 x LSN). În plus, Naveruclif nu este recomandat la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic care prezintă insuficiență hepatică moderată până la severă (valori ale bilirubinei totale > 1,5 x LSN și AST ≤ 10 x LSN) (vezi pct. 5.2.).

În rândul persoanelor aflate în tratament cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană au fost raportate rare cazuri de insuficiență cardiacă congestivă și disfuncție ventriculară stângă. Majoritatea acestor persoane au fost anterior expuse la medicamente cardiotoxice cum sunt antraciclinele sau aveau antecedente patologice cardiace. Ca urmare, pacienții cărora li se administrează Naveruclif trebuie monitorizați cu atenție de către medici în eventualitatea apariției de evenimente cardiace.

Metastaze la nivelul SNC

Eficacitatea și siguranța nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană la pacienții cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) nu a fost stabilită. În general, metastazele la nivelul SNC nu sunt bine controlate de chimioterapia sistemică.

Dacă pacienții manifestă greață, vărsături și diaree după administrarea Naveruclif, pot fi tratați cu medicamente antiemetice și antidiareice utilizate în mod obișnuit.

La pacienţii trataţi cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid). Pacienţii care prezintă afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EM cistoid, trebuie întrerupt tratamentul cu Naveruclif şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).

La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, nu a fost demonstrat niciun beneficiu al tratamentului asociat cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și gemcitabină în comparație cu monoterapia cu gemcitabină. La pacienții foarte vârstnici (≥ 75 ani), cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și gemcitabină, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și a reacțiilor adverse care au dus la întreruperea tratamentului, inclusiv reacții toxice hematologice, neuropatie periferică, scăderea apetitului alimentar și deshidratare. Pacienții cu adenocarcinom pancreatic cu vârsta de 75 ani și peste trebuie evaluați cu atenție în ceea ce privește capacitatea acestora de a tolera administrarea Naveruclif în asociere cu gemcitabină, acordându-se o atenție specială statusului de performanță, comorbidităților și riscului crescut de infecții (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Cu toate că sunt disponibile date limitate, nu a fost demonstrat niciun beneficiu clar în ceea ce privește supraviețuirea globală prelungită la pacienții cu adenocarcinom pancreatic, care au concentrații normale ale CA 19-9 înainte de începerea tratamentului cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și gemcitabină (vezi pct. 5.1).

Erlotinib nu trebuie administrat concomitent cu Naveruclif în asociere cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 100 mg, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Metabolizarea paclitaxelului este catalizată parțial de izoenzimele citocromului P450, CYP2C8 și

CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin urmare, în absența unui studiu farmacocinetic privind interacțiunea medicament-medicament, administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente despre care se știe că inhibă CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu ketoconazol și alte antimicotice imidazolice, eritromicină, fluoxetină, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidină, ritonavir, saquinavir, indinavir și nelfinavir) deoarece toxicitatea paclitaxelului poate fi crescută d in cauza unei expuneri mai mari la paclitaxel. Nu este recomandată administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente despre care se știe că stimulează CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, efavirenz, nevirapină) deoarece eficacitatea poate fi compromisă din cauza unei expuneri mai mici la paclitaxel.

Paclitaxelul și gemcitabina nu au o cale metabolică comună. Eliminarea paclitaxelului este determinată în principal prin metabolizare mediată de CYP2C8 și CYP3A4 urmată de excreție biliară, în timp ce gemcitabina este inactivată prin citidin deaminază urmată de excreție urinară. Interacțiunile farmacocinetice între Naveruclif și gemcitabină nu au fost evaluate la om.

S-a efectuat un studiu farmacocinetic privind nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană și carboplatina în indicația de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici. Nu au existat interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană și carboplatină.

Naveruclif este indicat în monoterapie pentru tratamentul cancerului de sân, în asociere cu gemcitabină pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic sau în asociere cu carboplatina pentru tratamentul cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (vezi pct. 4.1).

Naveruclif nu trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente antineoplazice.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Naveruclif și până la 1 lună după tratament. Pacienților de sex masculin tratați cu Naveruclif li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să evite să conceapă un copil în timpul tratamentului și până la 6 luni după tratament.

Datele privind utilizarea paclitaxelului în timpul sarcinii la femei sunt foarte limitate. Se suspectează că paclitaxelul determină defecte congenitale grave când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu Naveruclif.

Naveruclif nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepția cazului în care starea clinică a mamei impune tratament cu paclitaxel.

Paclitaxelul și/sau metaboliții săi au fost excretați în laptele șobolanilor în perioada de lactație (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște dacă paclitaxelul se excretă în laptele uman. Din cauza posibilității apariției de reacții adverse grave la sugarii alăptați la sân, Naveruclif este contraindicat în timpul alăptării.

Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului.

Nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană au determinat infertilitate la șobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Pe baza constatărilor rezultate din studii la animale, fertilitatea masculină și feminină pot fi compromise. Pacienții de sex masculin trebuie să ceară sfatul în privința conservării spermei, anterior tratamentului, datorită posibilității de apariție a infertilității ireversibile determinate de tratamentul cu Naveruclif.

Paclitaxel are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Paclitaxel poate determina reacții adverse, cum ar fi oboseala (foarte frecvent) și amețeli (frecvent), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă și să nu folosească utilaje dacă se simt obosiți sau amețiți.

Reacțiile adverse cele mai frecvente, semnificative din punct de vedere clinic, asociate cu administrarea nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană, au fost neutropenie, neuropatie periferică, artralgie/mialgie și tulburări gastro-intestinale.

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Tabelul 6 prezintă reacțiile adverse asociate cu administrarea de nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în monoterapie, în orice doză, pentru orice indicație, în studii clince (N = 789), nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină pentru adenocarcinomul pancreatic dintr-un studiu clinic de fază III (N = 421), nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu carboplatină pentru cancerul pulmonar non-microcelular dintr-un studiu clinic de fază III (N = 514) și din utilizarea după punerea pe piață.

Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 6: Reacții adverse raportate în asociere cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană Monoterapie (N = 789) Tratament în Tratament în asociere cu asociere cu gemcitabină carboplatină (N = 421) (N = 514)

Infecții, infecții ale tractului Sepsis, pneumonie, Pneumonie, bronșită, urinar, foliculită, infecții ale candidoză orală infecții ale căilor

Frecvente: căilor respiratorii superioare, respiratorii candidoză, sinuzită superioare, infecții ale tractului urinar

Sepsis1, sepsis neutropenic1, Sepsis, candidoză pneumonie, candidoză orală, orală rinofaringită, celulită, herpes

Mai puțin simplex, infecții virale, herpes frecvente: zoster, infecții micotice, infecții legate de cateter, infecție la locul injectării

Mai puțin Necroză tumorală, dureri frecvente: metastatice

Supresie a măduvei osoase, Neutropenie, Neutropenie3,

Foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, trombocitopenie, trombocitopenie3, anemie, leucopenie, limfopenie anemie anemie3, leucopenie3

Neutropenie febrilă Pancitopenie Neutropenie febrilă,

limfopenie

Mai puțin Purpură trombotică Pancitopenie frecvente: trombocitopenică

Rare: Pancitopenie

Tabelul 6: Reacții adverse raportate în asociere cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană

Hipersensibilitate Hipersensibilitate la

Mai puțin medicament, frecvente:

hipersensibilitate

Rare: Hipersensibilitate severă1

Tulburări metabolice și de nutriție

Anorexie Deshidratare, scădere Scădere a apetitului

Foarte frecvente: a apetitului alimentar, alimentar hipopotasemie

Deshidratare, scădere a apetitului Deshidratare

alimentar, hipopotasemie

Hipofosfatemie, retenție hidrică,

Mai puțin hipoalbuminemie, polidipsie, frecvente: hiperglicemie, hipocalcemie, hipoglicemie, hiponatremie

Cu frecvență Sindrom de liză tumorală1 necunoscută:

Foarte frecvente: Depresie, insomnie

Frecvente: Depresie, insomnie, anxietate Anxietate

Mai puțin Stare de neliniște Insomnie frecvente:

Neuropatie periferică, Neuropatie periferică, Neuropatie periferică

Foarte frecvente: neuropatie, hipoestezie, amețeală, cefalee, parestezie disgeuzie

Neuropatie senzorială periferică, Amețeală, cefalee, amețeală, neuropatie motorie disgeuzie

Frecvente: periferică, ataxie, cefalee, tulburări senzoriale, somnolență, disgeuzie

Polineuropatie, areflexie, Paralizia nervului VII sincopă, amețeală posturală,

Mai puțin dischinezie, hiporeflexie, frecvente: nevralgie, durere neuropatică, tremor, deficit senzorial

Cu frecvență Paralizie multiplă a nervilor necunoscută: cranieni1

Vedere încețoșată, lacrimație Lacrimație crescută Vedere încețoșată crescută, xeroftalmie,

Frecvente: keratoconjunctivită sicca, madaroză

Reducere a acuității vizuale, Edem macular cistoid vedere anormală, iritație oculară,

Mai puțin dureri oculare, conjunctivită, frecvente: tulburări ale vederii, prurit ocular, cheratită

Rare: Edem macular cistoid1

Tabelul 6: Reacții adverse raportate în asociere cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană

Frecvente: Vertij

Mai puțin Tinitus, otalgie frecvente:

Aritmie, tahicardie, tahicardie Insuficiență cardiacă

supraventriculară congestivă, tahicardie

Stop cardiac, insuficiență cardiacă congestivă, disfuncție

Rare: ventriculară stângă, bloc atrioventricular1, bradicardie

Hipertensiune arterială, edem Hipotensiune Hipotensiune limfatic, hiperemie facială, arterială, arterială,

Frecvente: bufeuri hipertensiune arterială hipertensiune arterială

Hipotensiune arterială, Hiperemie facială Hiperemie facială

Mai puțin hipotensiune arterială ortostatică, frecvente:

extremități reci

Rare: Tromboză

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee, epistaxis, Dispnee

tuse

Pneumonie interstițială2, dispnee, Pneumonită, congestie Hemoptizie,

Frecvente: epistaxis, dureri faringo- nazală epistaxis, tuse laringeale, tuse, rinită, rinoree

Embolie pulmonară, Uscăciune a gâtului, Pneumonită tromboembolie pulmonară, uscăciune nazală efuziune pleurală, dispnee la efort, congestie a sinusurilor,

Mai puțin diminuare a zgomotelor frecvente: respiratorii, tuse productivă, rinită alergică, răgușeală, congestie nazală, uscăciune nazală, wheezing

Cu frecvență Pareză a corzilor vocale1 necunoscută:

Diaree, vărsături, greață, Diaree, vărsături, Diaree, vărsături, constipație, stomatită greață, constipație, greață, constipație

Foarte frecvente: dureri abdominale, durere în etajul abdominal superior

Boală de reflux gastro-esofagian, Obstrucție intestinală, Stomatită, dispepsie, dispepsie, dureri abdominale, colită, stomatită, disfagie, dureri

Frecvente: distensie abdominală, durere în xerostomie abdominale etajul abdominal superior, hipoestezie orală

Hemoragie rectală, disfagie,

Mai puțin flatulență, glosodinie, frecvente:

xerostomie, dureri gingivale,

Tabelul 6: Reacții adverse raportate în asociere cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană scaune moi, esofagită, dureri în etajul abdominal inferior, ulcerații bucale, dureri bucale

Frecvente: Colangită Hiperbilirubinemie

Mai puțin Hepatomegalie frecvente:

Alopecie, erupții cutanate Alopecie, erupții Alopecie, erupții

cutanate cutanate

Prurit, xerodermie, afecțiuni ale Prurit, xerodermie, Prurit, afecțiuni ale unghiilor, eritem, afecțiuni ale unghiilor unghiilor pigmentare/modificări de culoare

Frecvente: a unghiilor, hiperpigmentare a pielii, onicoliză, modificări la nivelul unghiilor

Reacție de fotosensibilitate, Exfloliere a pielii, urticarie, durere cutanată, prurit dermatită alergică, generalizat, erupție cutanată urticarie pruriginoasă, afecțiuni cutanate, tulburări de pigmentație, hiperhidroză, onicomadeză, erupție cutanată eritematoasă,

Mai puțin erupție cutanată generalizată, frecvente: dermatită, transpirație nocturnă, erupție cutanată maculo-papulară, vitiligo, hipotricoză, sensibilitate la baza unghiilor, jenă la nivelul unghiilor, erupție cutanată maculară, erupție cutanată papulară, leziuni cutanate, inflamația feței

Sindrom Stevens-Johnson1,

necroliză epidermică toxică1

Cu frecvență Sindromul de eritrodisestezie necunoscută: palmo-plantară1, 4, sclerodermie1

Artralgie, mialgie Artralgie, mialgie, Artralgie, mialgie

Foarte frecvente: durere la nivelul extremităților

Dureri de spate, durere la nivelul Slăbiciune musculară, Dureri de spate, extremităților, dureri ale oaselor, dureri ale oaselor durere la nivelul

Frecvente: crampe musculare, dureri la extremităților, dureri nivelul membrelor musculo-scheletice

Durere la nivelul peretelui toracic, slăbiciune musculară, durere cervicală, dureri

Mai puțin inghinale, spasme musculare, frecvente: dureri musculo-scheletice, durere în flanc, disconfort la nivelul membrelor, slăbiciune musculară

Tabelul 6: Reacții adverse raportate în asociere cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană

Tulburări renale și ale căilor urinare Insuficiență renală

acută

Hematurie, disurie, polakiurie, Sindrom hemolitic

Mai puțin nicturie, poliurie, incontinență uremic frecvente:

urinară

Mai puțin Mastodinie frecvente:

Epuizare, astenie, pirexie Epuizare, astenie, Epuizare, astenie,

Foarte frecvente: pirexie, edem edem periferic periferic, frisoane

Stare generală de rău, letargie, Reacție la locul Pirexie, dureri slăbiciune, edem periferic, perfuziei toracice inflamare a mucoaselor, durere,

Frecvente: frisoane, edem, status de performanță deteriorat, dureri toracice, afecțiune asemănătoare gripei, hiperpirexie

Disconfort toracic, mers anormal, Inflamație a inflamație, reacție la locul mucoaselor, injectării extravazare la locul

Mai puțin perfuziei, inflamație frecvente: la locul perfuziei, erupție cutanată la locul perfuziei

Rare: Extravazare

Investigații diagnostice Scădere în greutate, creștere a valorilor

Foarte frecvente: serice ale alanin aminotransferazei

Scădere în greutate, creștere a Creștere a valorilor Scădere în greutate, valorilor serice ale alanin serice ale alanin creștere a valorilor aminotransferazei, creștere a aminotransferazei, serice ale alanin valorilor serice ale aspartat creștere a bilirubinei aminotransferazei, aminotransferazei, scădere a sanguine, creștere a creștere a valorilor hematocritului, scăder ea creatininemiei serice ale aspartat

Frecvente: numărului de hematii, creștere a aminotransferazei, temperaturii corporale, creștere a creștere a valorilor valorilor sanguine ale gama- sanguine ale glutamiltransferazei, creștere a fosfatazei alcaline valorilor sanguine ale fosfatazei alcaline

Hipertensiune arterială, creștere în greutate, creștere a valorilor

Mai puțin sanguine ale lactat frecvente: dehidrogenazei, creștere a creatininemiei, creștere a glicemiei, creștere a valorilor

Tabelul 6: Reacții adverse raportate în asociere cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană sanguine ale fosforului, scădere a potasemiei, creștere a bilirubinemiei

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Mai puțin Contuzii frecvente:

Fenomenul de inflamație acută la timp îndelungat după

Rare: radioterapie, pneumonită de iradiere 1 După cum s-a raportat în cadrul urmăririi ulterioare punerii pe piață a nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană.. 2 Frecvența de apariție a pneumonitei se calculează pe baza datelor grupate provenite de la 1310 pacienți în studiile clinice, cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în monoterapie pentru cancer de sân și pentru alte indicații. 3 Pe baza evaluărilor de laborator: grad maxim de mielosupresie (grupul tratat). 4 La unii pacienți expunși anterior la capecitabină.

Acest punct cuprinde reacțiile adverse cele mai frecvente și mai relevante din punct de vedere clinic, raportate la injecția cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană.

Reacțiile adverse au fost evaluate la 229 pacienți cu cancer de sân metastatic cărora li s-a administrat tratament cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană 260 mg/m2 o dată la trei săptămâni, în cadrul unui studiu clinic pivot de fază III (nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în monoterapie).

Reacțiile adverse au fost evaluate la 421 pacienți cu cancer pancreatic metastatic cărora li s-a administrat tratament cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină (nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană 125 mg/m2 în asociere cu gemcitabină în doză de 1000 mg/m2 în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile) și la 402 pacienți tratați cu gemcitabină în monoterapie, cărora li s-a administrat tratament sistemic de primă linie pentru adenocarcinomul pancreatic metastatic (nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină).

Reacțiile adverse au fost evaluate la 514 pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular cărora li s-a administrat tratament cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu carboplatină (nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană 100mg/m2 în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 21 de zile în asociere cu carboplatină în ziua 1 a fiecărui ciclu) în cadrul studiului clinic de fază III, randomizat, controlat (nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/carboplatină). Toxicitatea la taxan raportată de către pacient a fost evaluată utilizând 4 subscale ale Evaluării funcționale a terapiei pentru cancer (FACT) - chestionarul referitor la taxan. Utilizând analiza cu măsurători repetate, rezulatatele a 3 din 4 subscale (neuropatie periferică, durere la nivelul mâinilor/picioarelor și auz) au fost în favoarea tratamentului cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și carboplatină (p ≤ 0,002). În cazul celeilalte subscale (edem), nu a existat nicio diferență între grupurile de tratament.

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină

Sepsisul a fost raportat cu o frecvență de 5% la pacienții cu sau fără neutropenie, cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină în cadrul unui studiu privind adenocarcinomul pancreatic. Dintre cele 22 de cazuri de sepsis raportate la pacienți tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină, 5 au avut evoluție letală. Complicațiile cauzate de cancerul pancreatic subiacent, în special obstrucția biliară sau prezența unui stent biliar, au fost identificate drept factori semnificativi care contribuie la apariția sepsisului. Dacă pacientul devine febril (indiferent de numărul de neutrofile) se inițiază tratamentul cu antibiotice cu spectru larg. În cazul neutropeniei febrile, se oprește administrarea Naveruclif și a gemcitabinei până când febra dispare și NAN ≥ 1500 celule/mm3, apoi se reia tratamentul la niveluri de doză reduse (vezi pct. 4.2).

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în monoterapie - cancer de sân metastatic

La pacienții cu cancer de sân metastatic, neutropenia a fost cea mai însemnată reacție toxică hematologică (raportată la 79% dintre pacienți) și a fost rapid reversibilă și dependentă de doză; leucopenia a fost raportată la 71% dintre pacienți. Neutropenia de gradul 4 (< 500 celule/mm3) a apărut la 9% dintre pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană. Neutropenia febrilă a apărut la patru pacienți tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană. Anemia (Hb <10 g/dl) a fost constatată la 46% dintre pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și a fost severă (Hb <8 g/dl) în trei cazuri. Limfopenia a fost constatată la 45% dintre pacienți.

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină

Tabelul 7 prezintă frecvența și severitatea modificărilor hematologice detectate de laborator, la pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină sau cu gemcitabină.

Tabelul 7: Modificări hematologice detectate de laborator în studiul privind adenocarcinomul pancreatic

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană Gemcitabină (125 mg/m2 )/ gemcitabină

Gradele 1-4 Gradele 3-4 Gradele 1-4 Gradele 3-4 (%) (%) (%) (%)

Anemiea,b 97 13 96 12

Neutropenie a,b 73 38 58 27

Trombocitopenieb,c 74 13 70 9 a 405 pacienți evaluați în grupul tratat cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/gemcitabină b 388 pacienți evaluați în grupul tratat cu gemcitabină c 404 pacienți evaluați în grupul tratat cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/gemcitabină

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/carboplatină

Anemia și trombocitopenia au fost raportate mai frecvent în grupul de tratament cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană decât în grupul de tratament cu Taxol și carboplatină (54% comparativ cu 28% și, respectiv, 45% comparativ cu 27%).

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umanăîn monoterapie - cancer de sân metastatic

În general, frecvența și severitatea neurotoxicității au fost dependente de doză la pacienții cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană. Neuropatia periferică (în principal neuropatie senzorială de gradul 1 sau 2) a fost constatată la 68% dintre pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană, 10% fiind cazuri de gradul 3 și niciun caz de gradul 4.

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină

Pentru pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină, timpul median până la prima apariție a neuropatiei periferice de Gradul 3 a fost de 140 zile. Timpul median până la o ameliorare cu cel puțin 1 grad a fost de 21 zile, iar timpul median până la ameliorare de la neuropatia periferică de Gradul 3 până la gradul 0 sau 1 a fost de 29 zile. Dintre pacienții la care s-a întrerupt tratamentul din cauza neuropatiei periferice, 44% (31/70 pacienți) au putut relua administrarea nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană în doză redusă.

Niciunul dintre pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină nu a prezentat neuropatie periferică de Gradul 4.

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /carboplatină

La pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și carboplatină, timpul median până la prima apariție a neuropatiei periferice de Gradul 3 legate de tratament a fost de 121 de zile, iar timpul median până la ameliorarea de la neuropatia periferică de Gradul 3 legată de tratament la Gradul 1 a fost de 38 de zile. Niciun pacient tratat cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și carboplatină nu a manifestat neuropatie periferică de Gradul 4.

În timpul supravegherii după punerea pe piață au existat, rareori, raportări cu privire la reducerea acuității vizuale din cauza edemului macular cistoid în timpul tratamentului cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană (vezi pct. 4.4).

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină

Pneumonita a fost raportată la 4% dintre pacienți atunci când nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană se administrează în asociere cu gemcitabină. Dintre cele 17 cazuri de pneumonită raportate la pacienți tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină, 2 au avut evoluție letală. Se impune monitorizarea atentă a tuturor pacienților în vederea depistării semnelor și simptomelor de pneumonită.

După excluderea etiologiei infecțioase și după efectuarea diagnosticului de pneumonită, se oprește permanent tratamentul cu Naveruclif și gemcitabină și se începe imediat administrarea tratamentului adecvat și a măsurilor de susținere (vezi pct. 4.2).

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în monoterapie - cancer de sân metastatic

Greața a apărut la 29% dintre pacienți, iar diareea, la 25% dintre pacienți.

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în monoterapie - cancer de sân metastatic

Alopecia a fost observată la > 80% dintre pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană. Majoritatea cazurilor de alopecie au apărut la mai puțin de o lună după inițierea tratamentului cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană. La majoritatea pacienților care prezintă alopecie, este de așteptat o cădere pronunțată a părului (≥ 50%).

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umanăîn monoterapie - cancer de sân metastatic

Artralgia a apărut la 32% dintre pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și a fost severă în 6% din cazuri. Mialgia a apărut la 24% dintre pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și a fost severă în 7% din cazuri. Simptomele au fost, de obicei, trecătoare, au apărut de obicei la trei zile după administrarea de nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și au dispărut în interval de o săptămână.

Nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în monoterapie - cancer de sân metastatic

Astenia/oboseala a fost raportată la 40% dintre pacienți.

Studiul a cuprins 106 pacienți, dintre care 104 au fost pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și sub 18 ani (vezi pct. 5.1). Fiecare pacient a prezentat cel puțin 1 reacție adversă.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost neutropenia, anemia, leucopenia și febra cu valori ridicate. Reacțiile adverse grave raportate la mai mult de 2 pacienți au fost febră cu valori ridicate, dorsalgie, edem periferic și vărsături. Nu au fost identificate semnale de siguranță noi la numărul limitat de pacienți copii și adolescenți tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și profilul de siguranță a fost similar cu cel înregistrat la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu paclitaxel. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție. Tratamentul trebuie îndreptat către principalele reacții toxice anticipate, care sunt supresia măduvei osoase, mucozita și neuropatia periferică.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alcaloizi din plante și alte produse naturale, taxani, codul ATC: L01CD01

Paclitaxel este un medicament antimicrotubulic care stimulează gruparea microtubulilor din dimerii de tubulină și stabilizează microtubulii, împiedicând depolimerizarea. Această stabilitate determină inhibarea reorganizării dinamice normale a rețelei de microtubuli, esențială pentru funcțiile celulare vitale din interfază și mitoză. În plus, paclitaxelul induce formarea de mănunchiuri sau 'grămezi” anormale de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular și multiple ochiuri de rețea de microtubuli în timpul mitozei.

Naveruclif conține nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană cu dimensiuni de aproximativ 180 nm, în care paclitaxel este prezent în stare amorfă, necristalină. După administrarea intravenoasă, nanoparticulele se disociază rapid în complexe solubile de paclitaxel legat de albumină, cu dimensiuni de aproximativ 10 nm. Se știe că albumina mediază transcitoza caveolară endotelială a constituenților plasmatici, iar studiile in vitro au demonstrat că prezența albuminei îmbunătățește transportul paclitaxelului prin celulele endoteliale. S-a avansat ipoteza că acest transport caveolar trans-endotelial îmbunătățit este mediat de receptorul de albumină gp-60 și că în zona tumorii există o acumulare crescută de paclitaxel datorat proteinei acide secretate, bogată în cisteină (secreted protein acidic rich in cysteine (SPARC)), cu rol de legare a albuminei.

Cancer mamar

Sunt disponibile date de la 106 pacienți acumulate din două studii deschise, cu un singur braț de tratament și de la 454 pacienți tratați într-un studiu comparativ randomizat de fază III care susțin utilizarea nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană în cancerul de sân metastatic. Aceste informații sunt prezentate mai jos.

Studii deschise, cu un singur braț de tratament

Într-un studiu, nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană au fost administrate ca perfuzie cu durata de 30 de minute în doză de 175 mg/m2, la 43 de pacienți cu cancer de sân metastatic. Al doilea studiu clinic a utilizat o doză de 300 mg/m2 ca perfuzie cu durata de 30 de minute la 63 pacienți cu cancer mamar metastatic. Pacienții au fost tratați fără medicație anterioară cu steroizi sau susținere planificată cu G-CSF (Ciclurile au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. Ratele de răspuns la totalul pacienților au fost de 39,5% (IÎ 95%: 24,9% - 54,2%) și respectiv 47,6% (IÎ 95%: 35,3% - 60,0%). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 5,3 luni (175 mg/m2; IÎ 95%: 4,6 - 6,2 luni) și 6,1 luni (300 mg/m2; IÎ 95%: 4,2 - 9,8 luni).

Studiu comparativ randomizat

Acest studiu clinic multicentric a inclus pacienți cu cancer de sân metastatic, care au fost tratați o dată la 3 săptămâni cu paclitaxel în monoterapie, fie ca paclitaxel pe bază de solvent, 175 mg/m2, administrat ca perfuzie cu durata de 3 ore, cu medicație prealabilă pentru a împiedica hipersensibilitatea (N = 225), fie ca nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană 260 mg/m2 administrate ca perfuzie cu durata de 30 de minute, fără medicație prealabilă (N = 229).

Șaizeci și patru la sută dintre pacienți aveau statusul de performanță deteriorat (ECOG 1 sau 2) la intrarea în studiu; 79% aveau metastaze viscerale, iar 76% aveau > 3 zone cu metastaze. Paisprezece la sută dintre pacienți nu beneficiaseră de chimioterapie anterioară; 27% beneficiaseră de chimioterapie doar ca adjuvant, 40% doar în contextul metastatic, iar 19% atât în contextul metastatic, cât și ca adjuvant. Cincizeci și nouă la sută au beneficiat de medicamentul de studiu ca tratament de a doua intenție sau mai mult. Șaptezeci și șapte la sută dintre pacienți fuseseră expuși anterior la antracicline.

Rezultatele pentru rata de răspuns global și intervalul de timp până la progresia bolii precum și durata de supraviețuire fără progresie a bolii și supraviețuirea pentru pacienții la care se administrează tratament > decât cel de primă intenție, sunt indicate mai jos.

Tabelul 8: Rezultate pentru rata de răspuns global, valoarea mediană a intervalului de timp până la progresia bolii și a supraviețuirii fără progresie a bolii, după cum au fost evaluate de investigator

Parametru de Nanoparticule de paclitaxel - Paclitaxel, pe bază de solvent valoare p eficacitate albumină serică umană (175 mg/m2) (260 mg/m2)

Rată de răspuns [IÎ 95%] (%) > Tratament de primă 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a intenție

*Valoarea mediană a intervalului de timp până la progresia bolii [IÎ 95%] (săptămâni) > Tratament de primă 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b intenție

* Valoarea mediană a supraviețuirii fără progresia bolii [IÎ 95%] (săptămâni) > Tratament de primă 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b intenție

*Supraviețuire [IÎ 95%] (săptămâni)> Tratament de primă 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b intenție

*Aceste date se bazează pe Raportul de studiu clinic: CA012-0 Adendă datată finală (23 martie 2005) a Test chi-pătrat b Test logaritmic

Două sute douăzeci și nouă de pacienți tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în studiul clinic controlat randomizat au fost evaluați în privința siguranței. Neurotoxicitatea la paclitaxel a fost evaluată prin ameliorarea cu un grad pentru pacienți care suferă de neuropatie periferică de Gradul 3 oricând în timpul tratamentului. Evoluția naturală a neuropatiei periferice datorată toxicității cumulative a nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană după >6 cursuri de tratament, de a se remite la valorile inițiale, nu a fost evaluată și rămâne necunoscută.

S-a efectuat un studiu multicentric, multinațional, randomizat, deschis, la care au participat 861 pacienți, cu scopul de a compara administrarea în asociere nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/gemcitabină față de monoterapia cu gemcitabină ca primă linie de tratament la pacienți cu adenocarcinom pancreatic metastatic. Pacienților (N = 431) li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 30-40 minute, în doză de 125 mg/m2, urmat de gemcitabină sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 30-40 minute în doză de 00 mg/m2 în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile. În grupul de tratament comparator, s-a administrat pacienților (N = 430) monoterapie cu gemcitabină, în conformitate cu doza și schema de tratament recomandate. Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii sau apariția unor efecte toxice inacceptabile. Dintre cei 431 pacienți cu adenocarcinom pancreatic care au fost repartizați randomizat pentru a li se administra nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină, majoritatea (93%) erau de rasă albă, 4% de rasă neagră și 2% erau asiatici. 16% au avut un status de performanță Karnofsky (SPK) de 100; 42% au avut un SPK de 90, 35% au avut un SPK de 80, 7% au avut un SPK de 70 și < 1% dintre pacienți au avut SPK sub 70. Pacienții cu risc cardiovascular mare, cu antecedente de arteriopatie periferică și/sau cu tulburări ale țesutului conjunctiv și/sau cu boală pulmonară interstițială au fost excluși din studiu.

Pacienților li s-a administrat tratament pe o durată mediană de timp de 3,9 luni în grupul cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină și 2,8 luni în grupul cu gemcitabină. 32% dintre pacienții din grupul cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină comparativ cu 15% dintre pacienții din grupul cu gemcitabină au primit tratament timp de 6 luni sau peste. Pentru populația tratată, intensitatea relativă mediană a dozei de gemcitabină a fost de 75% în grupul cu administrare în asociere nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină și de 85% în grupul cu administrare de gemcitabină. Intensitatea relativă mediană a dozei de nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană a fost de 81%. O doză cumulativă mediană mai mare de gemcitabină a fost administrată în grupul cu administrare în asociere nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină (11 400 mg/m2) comparativ cu grupul cu administrare de gemcitabină (9 000 mg/m2).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală (SG). Criteriile finale secundare cheie de evaluare au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) și rata de răspuns global (RRG), ambele evaluate printr-o analiză independentă, centrală, în regim orb din punct de vedere al radiologiilor, utilizând ghidurile RECIST (Versiunea 1.0).

Tabelul 9: Rezultate privind eficacitatea provenite din studiul randomizat la pacienți cu adenocarcinom pancreatic (Populație cu intenție de tratament)

Nanoparticule de paclitaxel - Gemcitabină albumină serică umană (N=430) (125 mg/m2)/gemcitabină (N=431)

Supraviețuire globală

Număr de decese (%) 333 (77) 359 (83)

Supraviețuire mediană 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) globală, luni (IÎ 95%)

IRA+G/G (IÎ 95%)a 0,72 (0,617; 0,835)valoare pb <0,0001

Rata de supraviețuire % (IÎ95%) la 1 an 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7) 2 an 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2)

Supraviețuirea globală 75-14,8 11,4 a percentilă (luni)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Deces sau progresie, n (%) 277 (64) 265 (62)

Supraviețuirea mediană 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) fără progresie (IÎ95%)

HRA+G/G (IÎ95%)a 0,69 (0,581; 0,821) valoare pb <0,0001

Rata de răspuns global

Răspunsul global confirmat complet sau 99 (23) 31 (7) parțial, n (%)

IÎ95% 19,1; 27,2 5,0; 10,1 pA+G/pG (IÎ95%) 3,19 (2,178; 4,662) valoare p (testul chi-pătrat) <0,0001

IÎ = interval de încredere, IRA+G/G = indice de risc pentru nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană +gemcitabină/gemcitabină, pA+G/pG=rată de răspuns raportul nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană +gemcitabină/gemcitabină a modelul de risc proporțional Cox b testul log-rank stratificat, stratificat în funcție de regiune geografică (America de Nord față de celelalte regiuni), SPK (70 - 80 față de 90 - 100) și prezența metastazelor hepatice (da față de nu).

A existat o ameliorare a SG, semnificativă din punct de vedere statistic, pentru pacienții cărora li s-a administrat tratament cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină față de monoterapia cu gemcitabină, cu o creștere mediană a SG de 1,8 luni, o reducere globală a riscului de deces cu 28%, ameliorarea supraviețuirii la 1 an cu 59% și ameliorarea ratelor de supraviețuire la 2 ani cu 125%.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (populația cu intenție de tratament) 1,0

Paclitaxel-albumină+ gemcitabină Gemcitabină 0,90,8 0,7 0,6

Survivalof 0,5 0,4

Proportion 0,3 0,2 0,1 0,0 (PT la risc)

Pac-alb/GEM:

GEM:

Timp (luni)

Efectele tratamentului asupra SG au favorizat grupul cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină în majoritatea subgrupurilor pre-specificate (incluzând sexul, SPK, regiunea geografică, localizarea principală a cancerului pancreatic, stadiul în momentul diagnosticului, prezența metastazelor hepatice, prezența carcinomatozei peritoneale, procedură Whipple efectuată anterior, prezența unui stent biliar la momentul inițial, prezența metastazelor pulmonare și numărul locurilor cu metastaze). Pentru pacienții cu vârsta ≥ 75 ani din grupurile cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină și gemcitabină, indicele de risc (IR) privind supraviețuirea a fost de 1,08 (IÎ95% 0,653; 1,797). Pentru pacienții cu concentrații normale ale CA 19-9 la momentul inițial, IR privind supraviețuirea a fost de 1,07 (IÎ95% 0,692; 1,661).

A existat o ameliorare semnificativă statistic a SFPB la pacienții tratați cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /gemcitabină comparativ cu monoterapia cu gemcitabină, cu o creștere a SFPB mediane de 1,8 luni.

S-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, în regim deschis, la 1052 de pacienți cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici în Stadiul IIIb/IV, la care nu s-a administrat chimioterapie.

Studiul a comparat nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu carboplatină cu paclitaxelul pe bază de solvent în asociere cu carboplatină, pentru tratamentul de primă linie la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici avansat. Peste 99% din pacienți aveau un status de performanță ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group [Grupul Estic de Cooperare în

Oncologie]) de 0 sau 1. Pacienții cu neuropatie preexistentă de Gradul ≥ 2 sau factori de risc medical gravi, care implicau orice organ sau sistem major, au fost excluși. Nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană au fost administrate pacienților (N = 521) sub forma unei perfuzii intravenoase pe parcursul a 30 de minute, la o doză de 100 mg/m2, în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 21 de zile, fără nicio medicație pe bază de steroizi administrată în prealabil și fără profilaxie cu factori de stimulare a coloniilor granulocitare. Începând imediat după terminarea administrării de nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană, carboplatina a fost administrată intravenos, la o doză de

Procentul supraviețuirilor

ASC = 6 mg*min/ml, numai în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile. Paclitaxelul pe bază de solvent a fost administrat pacienților (N = 531) la o doză de 200 mg/m2, sub forma unei perfuzii intravenoase pe parcursul a 3 ore, cu medicația standard administrată în prealabil, fiind urmat imediat de carboplatină, administrată intravenos la ASC = 6 mg*min/ml. Fiecare medicament a fost administrat în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile. În ambele grupuri de studiu, tratamentul a fost administrat până la progresia bolii sau până la manifestarea unei toxicități inacceptabile. Pacienților li s-a administrat un număr median de 6 cicluri de tratament, în ambele grupuri de studiu.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost rata de răspuns global, definită drept procentajul de pacienți care au obținut un răspuns complet sau un răspuns parțial confirmat obiectiv, pe baza unei evaluări independente, în regim orb, efectuate la nivel central utilizând RECIST (Version 1.0).

Pacienții din grupul cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /carboplatină au prezentat o rată de răspuns global semnificativ mai mare, comparativ cu pacienții din grupul de control: 33% comparativ cu 25%, p = 0,005 (Tabelul 10). S-a înregistrat o diferență semnificativă privind rata de răspuns global în cadrul grupului cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană /carboplatină comparativ cu grupul de control, la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici cu histologie scuamoasă (N=450, 41% comparativ cu 24%, p<0,001); cu toate acestea, diferența menționată nu s-a tradus într-o diferență în ceea ce privește SFP sau SG. Nu a existat nicio diferență între grupurile de tratament în ceea ce privește RSG la pacienții cu histologie nescuamoasă (N=602, 26% comparativ cu 25%, p=0,808).

Tabelul 10: Rata de răspuns global în cadrul studiului randomizat privind cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici (populația cu intenție de tratament)

Nanoparticule de Paclitaxel pe bază de paclitaxel - albumină solvent serică umană (200 mg/m2 o dată la (100 mg/m2/săptămână) 3 săptămâni) + carboplatină + carboplatină

Parametru de eficacitate (N=521) (N=531)

Rata de răspuns global (evaluare independentă)

Răspuns global complet sau parțial confirmat, n (%) 170 (33%) 132 (25%)

IÎ 95% (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5 pA/pT (IÎ 95,1%) 1,313 (1,082; 1,593)

Valoare pa 0,005

IÎ = interval de încredere; IRA/T = indice de risc pentru nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/carboplatină față de paclitaxel pe bază de solvent/carboplatină; pA/pT = rată de răspuns raportul nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/carboplatină față de paclitaxel pe bază de solvent/carboplatină. a Valoarea p se bazează pe un test chi-pătrat.

Între cele două grupuri de tratament, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește supraviețuirea fără progresia bolii (conform evaluării efectuate de radiologul în regim orb) și supraviețuirea globală. O analiză de non-inferioritate pentru SFP și SG, cu o marjă de non-inferioritate specificată în prealabil de 15%. Criteriul de non-inferioritate a fost întrunit atât pentru SFP, cât și pentru SG, limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru indicii de risc asociați fiind mai mică de 1,176 (Tabelul 11).

Tabelul 11: Analizele de non-inferioritate cu privire la supraviețuirea fără progresia bolii și supraviețuirea globală care s-au efectuat în cadrul studiului randomizat privind cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici (populația cu intenție de tratament)

Nanoparticule de Paclitaxel pe bază de paclitaxel - albumină solvent serică umană (200 mg/m2 o dată la (100 mg/m2/săptămână) 3 săptămâni) + carboplatină + carboplatină

Parametru de eficacitate (N=521) (N=531)

Supraviețuirea fără progresia boliia (evaluare independentă)

Deces sau progresie, n (%) 429 (82%) 442 (83%)

SFP mediană (IÎ 95%) (luni) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9)

IRA/T (IÎ 95%) 0,949 (0,830; 1,086)

Supraviețuirea globală

Număr de decese, n (%) 360 (69%) 384 (72%)

SG mediană (IÎ 95%) (luni) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6)

IRA/T (IÎ 95,1%) 0,922 (0,797; 1,066)

IÎ = interval de încredere; IRA/T = indice de risc pentru nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/carboplatină față de paclitaxel pe bază de solvent/carboplatină; pA/pT = rată de răspuns raportul nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/carboplatină față de paclitaxel pe bază de solvent/carboplatină. a Conform considerațiilor metodologice ale EMA privind criteriul de evaluare SFP, nu s-au utilizat observațiile lipsă sau inițierea unei noi terapii ulterioare pentru cenzurarea datelor.

Siguranța și eficacitatea la pacienții copii și adolescenți nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2).

Studiul ABI-007-PST-001, un studiu de Fază 1/2, multicentric, în regim deschis, de stabilire a dozelor, pentru evaluarea siguranței, tolerabilității și eficacității preliminare a administrării săptămânale de nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană la pacienți copii și adolescenți cu tumori solide recurente sau refractare, a inclus un număr total de 106 pacienți cu vârsta cuprinsă între ≥ 6 luni și ≤ 24 de ani.

Porțiunea de Fază 1 a studiului a inclus un număr total de 64 de pacienți cu vârsta curpinsă între 6 luni și sub 18 ani şi a stabilit că doza maximă tolerată (DMT) este de 240 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe o durată de 30 de minute, în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.

Porțiunea de Fază 2, care a utilizat un design minimax Simon cu două etape, a înrolat un număr total de 42 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 24 de ani cu forme recurente sau refractare de sarcom Ewing, neuroblastom sau rabdomiosarcom, pentru evaluarea activității antitumorale conform ratei de răspuns global (RRG). Dintre cei 42 de pacienți, 1 pacient a avut vârsta < 2 ani, 27 au avut vârsta cuprinsă între ≥ 2 și < 12 ani, 12 au avut vârsta cuprinsă între ≥ 12 și < 18 ani și 2 pacienți adulți au avut vârsta cuprinsă între ≥ 18 și 24 de ani.

Pacienții au fost tratați pentru un număr median de 2 cicluri, la DMT. Dintre cei 41 de pacienți eligibili pentru evaluarea eficacității din etapa 1, 1 pacient din grupul cu rabdomiosarcom (N=14) a prezentat un răspuns parțial (RP) confirmat, rezultând într-o RRG de 7,1% (IÎ 95%: 0,2, 33,9). Nu s-a observat niciun răspuns complet (RC) sau RP confirmat la grupul cu sarcom Ewing (N=13) și nici la grupul cu neuroblastom (N=14). Niciunul dintre grupurile de studiu nu a continuat la etapa 2, întrucât condiția definită în protocol, ca ≥ 2 pacienți să prezinte răspuns confirmat, nu a fost respectată.

Valorile mediane ale rezultatelor privind supraviețuirea globală, incluzând perioada de urmărire cu durata de 1 an, au fost de 32,1 săptămâni (IÎ 95%: 21,4; 72,9), 32,0 săptămâni (IÎ 95%: 12; nedeterminată) și 19,6 săptămâni (IÎ 95%: 4; 25,7) pentru grupurile cu sarcom Ewing, neuroblastom și respectiv rabdomiosarcom.

Profilul general de siguranță al nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană la pacienții copii și adolescenți a fost în concordanță cu profilul cunoscut de siguranță al nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană la adulți (vezi pct. 4.8). Pe baza acestor rezultate, s-a concluzionat că nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană în monoterapie nu au o activitate clinică semnificativă sau un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea care să justifice dezvoltarea suplimentară la copii și adolescenți.

Caracteristicile farmacocinetice ale paclitaxelului total în urma perfuziilor cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană cu durata de 30 și 180 minute în doze cuprinse între 80 și 375 mg/m2 au fost stabilite în studii clinice. Expunerea la paclitaxel (ASC) a crescut liniar de la 2 653 la 16 736 ng.oră/ml în urma administrării de doze cuprinse între 80 și 300 mg/m2.

Într-un studiu la pacienți cu tumori compacte în stadiu avansat, caracteristicile farmacocinetice ale paclitaxelului după administrarea intravenoasă a nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană în doză de 260 mg/m2 în decurs de 30 de minute au fost comparate cu cele evidențiate după administrarea injectabilă în decurs de 3 ore a paclitaxelului pe bază de solvent în doză de 175 mg/m2.

Pe baza analizei farmacocinetice non-compartimentale, clearance-ul plasmatic al paclitaxelului în cazul nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană a fost mai mare (43%) decât cel după injectarea de paclitaxel pe bază de solvent, iar volumul său de distribuție a fost de asemenea mai mare (53%). Nu au existat diferențe în privința timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare.

Într-un studiu cu doze repetate la 12 pacienți cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană pe cale intravenoasă în doză de 260 mg/m2, variabilitatea între pacienți privind

ASC a fost de 19% (cu limite între 3,21% - 37,70%). Nu au existat dovezi privind acumularea paclitaxelului în timpul ciclurilor multiple de tratament.

În urma administrării nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană la pacienții cu tumori solide, paclitaxelul este distribuit în mod uniform în celule sangvine și în plasmă și se leagă în procent crescut (94%) de proteinele plasmatice.

Legarea paclitaxelului de proteinele plasmatice în urma administrării de nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană a fost evaluată prin ultrafiltrare în cadrul unui studiu comparativ intra-pacient.

Fracțiunea liberă a paclitaxelului a fost semnificativ mai mare în cazul nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană (6,2%) decât în cazul paclitaxelului pe bază de solvent (2,3%). Aceasta a determinat o expunere mai mare la paclitaxel liber în cazul administrării de nanoparticule de paclitaxel

- albumină serică umană în comparație cu paclitaxelul pe bază de solvent, chiar dacă expunerea totală este comparabilă. Acest lucru este posibil datorită faptului că paclitaxelul nu este blocat în micelele

Cremophor EL, așa cum se întâmplă în cazul paclitaxelului pe bază de solvent.

Pe baza datelor din literatură publicate, studiile in vitro asupra legării de proteinele serice umane (folosind paclitaxel în concentrații care variau de la 0,1 la 50 µg/ml) au indicat faptul că prezența cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu a afectat legarea paclitaxelului de proteine.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, volumul total de distribuție este de aproximativ 1741 l; volumul mare de distribuție indică distribuția extravasculară extinsă și/sau legarea tisulară a paclitaxelului.

Pe baza datelor din literatură publicate, studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani și secțiuni de țesut arată că din metabolizarea paclitaxelului rezultă în principal 6-hidroxipaclitaxel, precum și doi metaboliți secundari, 3’-p-hidroxipaclitaxel și 6-3’-p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor metaboliți hidroxilați este catalizată de CYP2C8, CYP3A4 și, de asemenea, de izoenzimele CYP2C8 și respectiv CYP3A4.

La pacienții cu cancer de sân metastatic, după o perfuzie de 30 de minute cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în doză de 260 mg/m2, valoarea medie a excreției urinare cumulative a substanței active nemodificate a reprezentat 4% din doza totală administrată, din care mai puțin de 1% sub forma metaboliților 6-hidroxipaclitaxel și 3’-p-hidroxipaclitaxel, ceea ce indică un clearance non-renal extensiv. Paclitaxel este eliminat în principal prin metabolizare hepatică și excreție biliară.

La intervalul de doze clinic cuprins între 80 mg/m2 și 300 mg/m2, clearance-ul plasmatic mediu al paclitaxelului este cuprins între 13 și 30 l/oră și m2, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu este cuprins între 13 și 27 ore.

Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii populaționale a nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană a fost studiat la pacienți cu tumori solide în stadiu avansat. Această analiză a inclus pacienți cu funcție hepatică normală (n=130) și insuficiență hepatică ușoară (n=8), moderată (n=7), sau severă (n=5) pre-existentă (conform criteriilor grupului de lucru cu privire la disfuncții organice NCI). Rezultatele demonstrează faptul că insuficiența hepatică ușoară (valori ale bilirubinei totale >1 și ≤1,5 x LSN) nu prezintă un efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii paclitaxelului. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (valori ale bilirubinei totale >1,5 și ≤3 x LSN) sau severă (valori ale bilirubinei totale >3 și ≤5 x LSN) au prezentat o scădere cuprinsă între 22% și 26% a ratei de eliminare maximă a paclitaxelului și o creștere cu aproximativ 20% a ASC medii a paclitaxelului comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. Insuficiența hepatică nu prezintă efect asupra valorii medii a Cmax a paclitaxelului. În plus, eliminarea paclitaxelului prezintă o corelație inversă cu valorile bilirubinei totale și o corelație pozitivă cu valorile albuminei serice.

Modelul farmacocinetic/farmacodinamic indică faptul că nu există corelație între funcția hepatică (așa cum este indicată de valorile inițiale ale albuminei sau bilirubinei totale) și neutropenie după ajustarea pentru expunerea la nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană.

Datele farmacocinetice nu sunt disponibile pentru pacienți cu valori ale bilirubinei totale >5 x LSN sau pentru pacienți cu adenocarcinom pancreatic metastatic (vezi pct. 4.2).

Analiza farmacocinetică populațională a inclus pacienți cu funcție renală normală (n=65) și insuficiență renală ușoară (n=61), moderată (n=23), sau severă (n=l) pre-existentă (conform criteriilor proiectului de ghid FDA 2010). Insuficiența renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/min și <90 ml/min) nu prezintă un efect important din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice (ASC și Cmax) a paclitaxelului. Datele farmacocinetice sunt insuficiente pentru pacienții cu insuficiență renală severă și nu sunt disponibile pentru pacienții cu boală renală în stadiu terminal.

Analiza farmacocinetică populațională pentru nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană a inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 24 și 85 ani și demonstrează faptul că vârsta nu influențează în mod semnificativ, rata de eliminare maximă și expunerea sistemică (ASC și Cmax) a paclitaxelului.

Modelul farmacocinetic/farmacodinamic utilizând date provenite de la 125 de pacienți cu tumori solide avansate indică faptul că pacienții cu vârsta ≥ 65 ani pot fi mai susceptibili să dezvolte neutropenie în cadrul primului ciclu de tratament, cu toate că expunerea plasmatică a paclitaxelului nu este afectată de vârstă.

Farmacocinetica paclitaxelului după 30 de minute de administrare intravenoasă la doze de 120 mg/m2 până la 270 mg/m2 au fost determinate la 64 de pacienți (2 până la ≤ 18 ani) în Faza 1 a unui studiu de

Fază 1/2 în cazul tumorilor solide recurente sau refractare la copii și adolescenți. În urma creșterii dozei de la 120 la 270 mg/m2, valoarea medie a ASC(0-inf) și Cmax a paclitaxelului a variat între 8867 și 14361 ng*hr/ml și respectiv de la 3488 la 8078 ng/ml.

Valorile normalizate în funcție de doză maxime ale expunerii la medicamente au fost comparabile în intervalul de doză studiat; cu toate acestea, valorile totale normalizate în funcție de doză ale expunerii la medicamente au fost comparabile numai între 120 mg/m2 și 240 mg/m2; cu ASC∞ redusă normalizată în funcție de doză de 270 mg/m2 la nivelul dozei. La DMT de 240 mg/m2, CL medie a fost de 19,1 L/h, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu a fost de 13,5 ore.

La pacienții copii și adolescenți, expunerea la paclitaxel a crescut cu o doză mai mare, iar expunerea săptămânală la medicamente a fost mai ridicată decât la pacienții adulți.

Analizele farmacocinetice populaționale pentru nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană indică faptul că sexul, rasa (asiatică comparativ cu cea caucaziană) și tipul tumorii solide nu influențează în mod semnificativ din punct de vedere clinic expunerea sistemică (ASC și Cmax) a paclitaxelului. Pacienții cu greutatea de 50 kg au înregistrat o ASC a paclitaxelului cu aproximativ 25% mai mică decât cei cu greutatea de 75 kg. Relevanța clinică a acestei constatări este incertă.

Potențialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Totuși, pe baza datelor din literatură publicate, paclitaxelul în doze clinice este un medicament cu potențial carcinogen și genotoxic, pe baza mecanismelor sale farmacodinamice de acțiune. S-a demonstrat că paclitaxelul este clastogen in vitro (aberații cromozomiale la nivelul limfocitelor umane) și in vivo (testul micronucleilor la șoareci).

S-a demonstrat că paclitaxelul este genotoxic in vivo (testul micronucleilor la șoareci), dar nu a determinat mutații genetice în testul Ames sau în analiza pentru mutații genetice pe celule ovariene de hamster chinezesc/hipoxantin-guanină fosforibozil transferază (CHO/HGPRT [chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase]).

În doze mai mici decât doza terapeutică pentru om, paclitaxelul a fost asociat cu fertilitate scăzută și toxicitate fetală la șobolani, atunci când a fost administrat înaintea și în timpul împerecherii la șobolani masculi și femele. Studiile la animale cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană au demonstrat efecte toxice nereversibile asupra organelor de reproducere masculine la nivelurile de expunere relevante clinic.

Paclitaxelul și/sau metaboliții săi au fost excretați în laptele șobolanilor în perioada de lactație. După administrarea intravenoasă de paclitaxel marcat radioactiv la șobolani, în zilele 9 și 10 postpartum, concentrațiile de radioactivitate în lapte au fost mai mari decât în plasmă și au scăzut în paralel cu concentrațiile din plasmă.

Albumină (umană) (conținând caprilat de sodiu și N-acetil-L-triptofan).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct.6.6.

Flacoane nedeschise 2 ani

Stabilitatea dispersiei reconstituite în flacon

S-a demonstrat stabilitatea chimică și fizică în regim de utilizare pentru un interval de 24 ore, la 2°C-8°C, în ambalajul original, atunci când este protejată de lumină.

Stabilitatea dispersiei reconstituite în punga de perfuzie

S-a demonstrat stabilitatea chimică și fizică în regim de utilizare pentru un interval de 24 ore, la 2°C-8°C atunci când este protejată de lumină, ulterior încă 4 ore la 25°C, atunci când nu este protejată de lumină.

Totuși, din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de reconstituire și umplere a pungilor de perfuzie exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire și după umplerea pungilor de perfuzie.

Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de depozitare ale medicamentului pregătit pentru utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

Timpul total combinat de păstrare a medicamentului reconstituit din flacon și din punga de perfuzie, atunci când este păstrat la frigider și protejat de lumină, este de 24 de ore. Această perioadă poate fi urmată de păstrarea în punga de perfuzie, timp de 4 ore, la temperaturi sub 25°C.

A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. Nici congelarea, nici refrigerarea nu afectează negativ stabilitatea medicamentului. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

Dispersia reconstituită

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon cu capacitate de 50 ml (sticlă tip 1) cu un dop (cauciuc bromobutilic) și sigiliu (aluminiu), conținând paclitaxel 100 mg legat de albumină sub formă de nanoparticule.

Mărimea ambalajului este de un flacon.

Precauții pentru preparare și administrare

Paclitaxel este un medicament citotoxic împotriva cancerului; la fel ca în cazul altor compuși cu potențial toxic, manevrarea Naveruclif necesită precauție. Se recomandă utilizarea de mănuși, ochelari și îmbrăcăminte de protecție. Dacă dispersia intră în contact cu pielea, spălați imediat pielea bine cu apă și săpun. Dacă intră în contact cu mucoasele, mucoasele trebuie clătite bine cu apă din abundență.

Naveruclif trebuie preparat și administrat doar de personal cu instruire adecvată în manevrarea medicamentelor citotoxice. Angajatele gravide nu trebuie să manevreze Naveruclif.

Dată fiind posibilitatea de apariție a edemului postinjecțional, se recomandă să monitorizați atent locul de administrare a perfuziei pentru a detecta posibilele infiltrări în timpul administrării medicamentului.

Limitarea la 30 de minute a duratei perfuziei cu Naveruclif, după cum este indicat, reduce probabilitatea apariției de reacții la locul de administrare a perfuziei.

Reconstituirea și administrarea medicamentului

Naveruclif este furnizat ca pulbere sterilă liofilizată pentru reconstituire înainte de utilizare. După reconstituire, fiecare ml de dispersie conține paclitaxel 5 mg legat de albumină sub formă de nanoparticule.

Flacon de 100 mg: Folosind o seringă sterilă, trebuie injectați încet 20 ml de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru perfuzie într-un flacon de Naveruclif pe o perioadă de cel puțin 1 minut.

Soluția trebuie îndreptată către peretele interior al flaconului. Soluția nu trebuie injectată direct peste pulbere, întrucât aceasta va determina apariția spumei.

După ce se încheie adăugarea, flaconul trebuie lăsat să stea vertical minimum 5 minute pentru a se asigura umezirea adecvată a substanței solide. Apoi, flaconul trebuie răsucit încet și ușor și/sau răsturnat pentru cel puțin 2 minute, până când are loc reconstituirea completă a întregii cantități de pulbere. Trebuie evitată producerea spumei. Dacă apare spumă sau precipitate, lăsați soluția să stea în poziție verticală timp de cel puțin 15 minute, până când spuma dispare.

Dispersia reconstituită trebuie să fie lăptoasă și omogenă, fără precipitate vizibile. Poate surveni o oarecare sedimentare a dispersiei reconstituite. Dacă sunt vizibile precipitate sau sedimente, flaconul trebuie răsturnat iarăși, încet, cu gura în jos, pentru a asigura reconstituirea completă a dispersiei înainte de utilizare.

Inspectați dispersia din flacon pentru a depista eventualele particule în dispersie. Nu administrați dispersia reconstituită dacă se observă particule în flacon.

Volumul exact de dispersie de 5 mg/ml necesar pentru administrarea la pacient trebuie calculat și cantitatea adecvată de Naveruclif reconstituit trebuie injectată într-o pungă de tip perfuzie, goală, sterilă, din PVC sau alt material decât PVC-ul.

Utilizarea dispozitivelor medicale care conțin ulei de silicon drept lubrifiant (adică, seringi și pungi de perfuzie) pentru reconstituirea și administrarea Naveruclif poate determina formarea de filamente proteinacee. Administrați Naveruclif utilizând un set de perfuzie prevăzut cu un filtru de 15 µm pentru a evita administrarea acestor filamente. Utilizarea unui filtru de 15 µm elimină filamentele și nu modifică proprietățile fizice sau chimice ale produsului reconstituit.

Utilizarea filtrelor cu o dimensiune a porilor mai mică de 15 µm poate determina blocarea filtrului.

Pentru a prepara sau administra perfuziile cu Naveruclif nu este necesară utilizarea de flacoane pentru soluție fără di (2-etilhexilftalat) (DEHP) sau seturi de administrare specializate.

După administrare, se recomandă ca linia intravenoasă să fie spălată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a asigura administrarea dozei complete.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center

Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona

Spania

EU/1/23/1778/001

Data primei autorizări: 05 ianuarie 2024.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu