Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels MAVIRET 100mg / 40mg tablets
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Maviret 100 mg/40 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 100 mg Glecaprevir und 40 mg Pibrentasvir.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede Filmtablette enthält 7,48 mg Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Rosafarbene, länglich-ovale, bikonvexe Filmtablette mit den Abmessungen 18,8 mm x 10,0 mm undmit der Prägung 'NXT“ auf einer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Maviret wird bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 3 Jahren und älter zur Behandlung derchronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion angewendet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Maviret sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patientenmit einer HCV-Infektion eingeleitet und überwacht werden.
DosierungErwachsene, Jugendliche im Alter von 12 Jahren und älter oder Kinder mit einem Körpergewicht vonmindestens 45 kg
Die empfohlene Dosis von Maviret beträgt 300 mg/120 mg (drei Tabletten mit je 100 mg/40 mg)einmal pro Tag zur gleichen Zeit. Die Einnahme erfolgt zusammen mit einer Mahlzeit (siehe
Abschnitt 5.2).
Die empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1, 2, 3, 4, 5oder 6 und einer kompensierten Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) sind in Tabelle 1 und
Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei therapienaiven Patienten
Empfohlene Behandlungsdauer
Genotyp
Ohne Zirrhose Zirrhose
GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 Wochen 8 Wochen
Tabelle 2: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten, bei denen eine
Vorbehandlung mit peg-IFN + Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin versagthat
Genotyp Empfohlene Behandlungsdauer
Ohne Zirrhose Zirrhose
GT 1, 2, 4 - 6 8 Wochen 12 Wochen
GT 3 16 Wochen 16 Wochen
Für Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS3/4A- und/oder einem NS5A-Inhibitorversagt hat, siehe Abschnitt 4.4.
Versäumte EinnahmeWird die Einnahme einer Dosis von Maviret versäumt, kann die verordnete Dosis innerhalb von18 Stunden nach dem eigentlichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden. Sind mehr als18 Stunden seit der üblichen Einnahmezeit von Maviret vergangen, sollte die versäumte Dosis nichteingenommen werden und der Patient sollte die nächste Dosis dem üblichen Dosierungsschema gemäßeinnehmen. Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen.
Tritt innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, sollte eine weitere Dosis von Mavireteingenommen werden. Tritt nach mehr als 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, so ist eineweitere Dosis von Maviret nicht erforderlich.
Ältere PatientenBei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).
NierenfunktionsstörungBei Patienten mit jeglichem Grad einer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten, istkeine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
LeberfunktionsstörungBei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von
Maviret erforderlich. Maviret wird bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-
Pugh B) nicht empfohlen und ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C)kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).
Leber- oder nierentransplantierte PatientenEine 12-wöchige Behandlungsdauer für leber- oder nierentransplantierte Patienten mit oder ohne
Zirrhose wurde untersucht und wird empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Eine 16-wöchige
Behandlungsdauer sollte bei Genotyp-3-infizierten Patienten mit einer Vorbehandlung mit peg-IFN +
Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin in Betracht gezogen werden.
Patienten mit HIV-1-KoinfektionFolgen Sie den Dosierungsempfehlungen in den Tabellen 1 und 2. Hinsichtlich der
Dosierungsempfehlungen mit antiviralen Wirkstoffen gegen HIV, siehe Abschnitt 4.5.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Kindern, die jünger als 3 Jahren sind oder ein
Körpergewicht von unter 12 kg haben, ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Maviret in überzogener Granulatform ist für Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren mit einem
Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg bestimmt. Gewichtsabhängige Dosierungsanweisungen sindder Fachinformation für überzogenes Maviret-Granulat in Beuteln zu entnehmen. Da die
Formulierungen ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, sind die Tabletten unddas überzogene Granulat nicht austauschbar. Daher ist ein vollständiger Behandlungszyklus mitderselben Formulierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Art der AnwendungZum Einnehmen.
Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen und gemeinsam mit einer Mahlzeit zuschlucken. Die Tabletten sind nicht zu kauen, zu zerstoßen bzw. zu zerbrechen, da dies die
Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe verändern kann (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).
Gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir enthaltenden Arzneimitteln, Atorvastatin, Simvastatin,
Dabigatranetexilat, ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln, starken P-gp- und CYP3A-Induktoren(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoinund Primidon) (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Reaktivierung des Hepatitis-B-VirusWährend oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer
Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich. Alle Patientensollten vor dem Beginn der Behandlung auf eine vorliegende HBV-Infektion untersucht werden.
HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nachden aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.
LeberfunktionsstörungEs wird nicht empfohlen, Maviret bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh B) anzuwenden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist
Maviret kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).
Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS5A- und/oder einem NS3/4A-Inhibitor versagthat
In den Studien MAGELLAN-1 und B16-439 wurden Genotyp-1-infizierte (und eine sehr begrenzte
Anzahl an Genotyp-4-infizierten) Patienten mit einem vorausgegangenen Versagen unter einem
Therapieregime untersucht, das eine Resistenz gegenüber Glecaprevir/Pibrentasvir verursacht habenkönnte (Abschnitt 5.1). Das Risiko eines Versagens war erwartungsgemäß bei denen am höchsten, diemit beiden Klassen vorbehandelt waren. Ein Resistenzalgorithmus, der das Risiko eines Versagens aufder Basis der Baseline-Resistenzen vorhersagen kann, ist nicht bekannt. Im Allgemeinen wurde eine
Akkumulation von Resistenzen gegen beide Klassen bei Patienten festgestellt, die bei der Re-Therapiemit Glecaprevir/Pibrentasvir in der MAGELLAN-1-Studie versagt hatten. Es gibt keine Daten zur Re-
Therapie von Patienten mit den Genotypen 2, 3, 5 oder 6. Maviret wird für eine Re-Therapie von
Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitoren vorbehandelt sind, nicht empfohlen.
ArzneimittelwechselwirkungenBei verschiedenen Arzneimitteln wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen, wie in
Abschnitt 4.5 dargestellt.
Anwendung bei Patienten mit DiabetesBei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegendas Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damitpotenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkendenantiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer
Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Arzneimittelvorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitungeiner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.
LactoseMaviret enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem
Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
NatriumDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette. Das heißt, es ist nahezu'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Möglichkeit, dass Maviret andere Arzneimittel beeinflusstGlecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren des P-Glycoproteins (P-gp), des Breast Cancer
Resistance Proteins (BCRP) und des Organo-Anion-Transporters (Organic Anion Transporting
Polypeptide, OATP) 1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung mit Maviret kann die Plasmakonzentrationvon Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von P-gp (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin), BCRP (z. B.
Rosuvastatin) oder OATP1B1/3 (z. B. Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin,
Simvastatin) sind. Für spezifische Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen mit sensitiven
Substraten von P-gp, BCRP, OATP1B1/3, siehe Tabelle 3. Bei anderen P-gp-, BCRP- oder
OATP1B1/3-Substraten kann eine Dosisanpassung notwendig sein.
Glecaprevir und Pibrentasvir sind in vivo schwache Inhibitoren des Cytochroms P450 (CYP) 3A undder Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Maviretwurden für sensitive Substrate von CYP3A (Midazolam, Felodipin) oder UGT1A1 (Raltegavir) keineklinisch signifikanten Erhöhungen der Exposition beobachtet.
Glecaprevir und Pibrentasvir inhibieren beide in vitro den Salztransporter BSEP (Bile Salt Export
Pump).
Eine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9,
UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K wird nicht erwartet.
Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte PatientenDa sich die Leberfunktion während der Behandlung mit Maviret ändern kann, wird eine engmaschige
Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio, INR) empfohlen.
Möglichkeit, dass andere Arzneimittel Maviret beeinflussenAnwendung mit starken P-gp-/CYP3A-InduktorenArzneimittel, die starke P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, Carbamazepin,
Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon), können die
Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant erniedrigen und zu einemverringerten therapeutischen Effekt von Maviret oder dem Verlust des virologischen Ansprechensführen. Die gleichzeitige Anwendung derartiger Arzneimittel mit Maviret ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die mittelstarke P-gp- und CYP3A-
Induktoren sind (z. B. Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Lumacaftor, Crizotinib), können die
Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir verringern. Die gleichzeitige Anwendungmit mittelstarken Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).
Glecaprevir und Pibrentasvir sind Substrate der Effluxtransporter P-gp und/oder BCRP. Glecaprevirist zusätzlich ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3. Die gleichzeitige
Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRP inhibieren (z. B. Ciclosporin,
Cobicistat, Dronedaron, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir), kann die Elimination von Glecaprevirund Pibrentasvir verlangsamen und dadurch die Plasmaexposition der antiviralen Wirkstoffe erhöhen.
Arzneimittel, die OATP1B1/3 hemmen (z. B. Elvitegravir, Ciclosporin, Darunavir, Lopinavir),erhöhen die systemische Konzentration von Glecaprevir.
Bekannte und andere mögliche ArzneimittelwechselwirkungenIn Tabelle 3 wird die Wirkung des Mittelwertverhältnisses der kleinsten Quadrate (Least-Squares
Means Ratio, 90 %-Konfidenzintervall) auf die Konzentration von Maviret sowie einigergebräuchlicher Begleitmedikationen dargestellt. Die Richtung des Pfeils zeigt die Richtung der
Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) von Glecaprevir, Pibrentasvir und der
Begleitmedikation an: ↑ = Erhöhung (um mehr als 25 %), ↓ = Senkung (um mehr als 20 %), ↔ =keine Veränderung (gleich oder Senkung um weniger als 20 % oder Erhöhung um weniger als 25 %).
Dies ist keine abschließende Liste. Alle Wechselwirkungsstudien wurden bei Erwachsenendurchgeführt.
Tabelle 3: Wechselwirkungen zwischen Maviret und anderen Arzneimitteln
Arzneimittel nachtherapeutischer
Wirkung auf
Anwendung/mögli Anmerkungen zur
Arzneimittelsp Cmax AUC Cmincher Klinikiegel
Wechselwirkungsmechanismus
ANGIOTENSIN-II-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Losartan ↑ Losartan 2,51 1,56 -- Es ist keine
Einzeldosis 50 mg (2,00; 3,15) (1,28; 1,89) Dosisanpassung↑ Losartan 2,18 ↔ -- erforderlich.
Carboxylsäure (1,88; 2,53)
Valsartan ↑ Valsartan 1,36 1,31 -- Es ist keine
Einzeldosis 80 mg (1,17; 1,58) (1,16; 1,49) Dosisanpassungerforderlich.(Inhibition von
OATP1B1/3)
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin ↑ Digoxin 1,72 1,48 -- Es werden Vorsicht
Einzeldosis 0,5 mg (1,45; 2,04) (1,40; 1,57) und eine
Überwachung der(Inhibition von P- therapeutischengp) Konzentration von
Digoxin empfohlen.
ANTIKOAGULANZIEN
Dabigatranetexilat ↑ Dabigatran 2,05 2,38 -- Die gleichzeitige
Einzeldosis 150 mg (1,72; 2,44) (2,11; 2,70) Anwendung istkontraindiziert(Inhibition von P- (siehegp) Abschnitt 4.3).
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin ↓ Glecaprevir 0,33 0,34 -- Die gleichzeitige200 mg 2 x/Tag (0,27; 0,41) (0,28; 0,40) Anwendung kann↓ Pibrentasvir 0,50 0,49 -- die therapeutische(Induktion von P- (0,42; 0,59) (0,43; 0,55) Wirkung vongp/CYP3A) Maviret reduzieren
Phenytoin, Nicht untersucht. und ist
Phenobarbital, Erwartet: ↓ Glecaprevir und ↓ Pibrentasvir kontraindiziert
Primidon (siehe
Abschnitt 4.3).
ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE
Rifampicin ↑ Glecaprevir 6,52 8,55 Die gleichzeitige
Einzeldosis 600 mg (5,06; 8,41) (7,01; 10,4) -- Anwendung ist↔ Pibrentasvir ↔ ↔ -- kontraindiziert(Inhibition von (siehe
OATP1B1/3) Abschnitt 4.3).
Rifampicin 600 mg ↓ Glecaprevir 0,14 0,12 --1 x/Taga (0,11; 0,19) (0,09; 0,15)↓ Pibrentasvir 0,17 0,13 --(Induktion von P- (0,14; 0,20) (0,11; 0,15)gp/BRCP/CYP3A)
ETHINYLESTRADIOLHALTIGE ARZNEIMITTEL
Ethinylestradiol ↑ EE 1,31 1,28 1,38 Die gleichzeitige(EE)/Norgestimat (1,24; 1,38) (1,23; 1,32) (1,25; 1,52) Anwendung von35 µg/250 µg ↑ ↔ 1,44 1,45 Maviret mit1 x/Tag Norelgestromin (1,34; 1,54) (1,33; 1,58) ethinylestradiolhalti↑ Norgestrel 1,54 1,63 1,75 gen Arzneimitteln(1,34; 1,76) (1,50; 1,76) (1,62; 1,89) ist aufgrund des
EE/Levonorgestrel ↑ EE 1,30 1,40 1,56 Risikos von ALT-(1,18; 1,44) (1,33; 1,48) (1,41; 1,72) Erhöhungen↑ Norgestrel 1,37 1,68 1,77 kontraindiziert20 µg/100 µg (1,23; 1,52) (1,57; 1,80) (1,58; 1,98) (siehe1 x/Tag Abschnitt 4.3). Für
Levonorgestrel,
Norethidron oder
Norgestimat alskontrazeptive
Progestagene istkeine
Dosisanpassungerforderlich.
PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Johanniskraut Nicht untersucht. Die gleichzeitige(Hypericum Erwartet: ↓ Glecaprevir und ↓ Pibrentasvir Anwendung kannperforatum) die therapeutische
Wirkung von(Induktion von P- Maviret reduzierengp/CYP3A) und istkontraindiziert(siehe
Abschnitt 4.3).
ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV
Atazanavir + ↑ Glecaprevir ≥ 4,06 ≥ 6,53 ≥ 14,3 Die gleichzeitige
Ritonavir (3,15; 5,23) (5,24; 8,14) (9,85; 20,7) Anwendung mit300/100 mg ↑ Pibrentasvir ≥ 1,29 ≥ 1,64 ≥ 2,29 Atazanavir ist1 x/Tagb (1,15; 1,45) (1,48; 1,82) (1,95; 2,68) aufgrund des
Risikos einer ALT-
Erhöhungkontraindiziert(siehe
Abschnitt 4.3).
Darunavir + ↑ Glecaprevir 3,09 4,97 8,24 Die gleichzeitige
Ritonavir (2,26; 4,20) (3,62; 6,84) (4,40; 15,4) Anwendung mit800/100 mg 1 x/Tag ↔ Pibrentasvir ↔ ↔ 1,66 Darunavir wird(1,25; 2,21) nicht empfohlen.
Efavirenz/Emtricita ↑ Tenofovir ↔ 1,29 1,38 Die gleichzeitigebin/Tenofovirdisopr (1,23; 1,35) (1,31; 1,46) Anwendung mitoxilfumarat Die Wirkung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil- Efavirenz kann die600/200/300 mg fumarat auf Glecaprevir und Pibrentasvir wurde in dieser Studie therapeutische1 x/Tag nicht direkt quantifiziert. Die Expositionen von Glecaprevir und Wirkung von
Pibrentasvir waren jedoch signifikant niedriger als in Maviret reduzierenhistorischen Kontrollen. und wird nichtempfohlen. Eswerden keineklinischsignifikanten
Interaktionen mit
Tenofovirdisoproxilfumarat erwartet.
Elvitegravir/Cobicis ↔ Tenofovir ↔ ↔ ↔ Es ist keinetat/Emtricitabin/Ten Dosisanpassungofoviralafenamid erforderlich.
↑ Glecaprevir 2,50 3,05 4,58(Inhibition von P- (2,08; 3,00) (2,55; 3,64) (3,15; 6,65)gp, BRCP und
OATP durch ↑ Pibrentasvir ↔ 1,57 1,89
Cobicistat, (1,39; 1,76) (1,63; 2,19)
Inhibition von
OATP durch
Elvitegravir)
Lopinavir/Ritonavir ↑ Glecaprevir 2,55 4,38 18,6 Die gleichzeitige400/100 mg 2 x/Tag (1,84; 3,52) (3,02; 6,36) (10,4; 33,5) Anwendung wird↑ Pibrentasvir 1,40 2,46 5,24 nicht empfohlen.
(1,17; 1,67) (2,07; 2,92) (4,18; 6,58)
Raltegravir ↑ Raltegravir 1,34 1,47 2,64 Es ist keine400 mg 2 x/Tag (0,89; 1,98) (1,15; 1,87) (1,42; 4,91) Dosisanpassungerforderlich.(Inhibition von
UGT1A1)
ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HCV
Sofosbuvir ↑ Sofosbuvir 1,66 2,25 -- Es ist keine
Einzeldosis 400 mg (1,23; 2,22) (1,86; 2,72) Dosisanpassung↑ GS-331007 ↔ ↔ 1,85 erforderlich.(Inhibition von P- (1,67; 2,04)gp/BCRP) ↔ Glecaprevir ↔ ↔ ↔↔ Pibrentasvir ↔ ↔ ↔
HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN
Atorvastatin ↑ Atorvastatin 22,0 8,28 -- Die gleichzeitige10 mg 1 x/Tag (16,4; 29,5) (6,06; 11,3) Anwendung mit
Atorvastatin und(Inhibition von Simvastatin ist
OATP1B1/3, P-gp, kontraindiziert
BCRP, CYP3A) (siehe
Simvastatin ↑ Simvastatin 1,99 2,32 -- Abschnitt 4.3).5 mg 1 x/Tag (1,60; 2,48) (1,93; 2,79)↑ 10,7 4,48 --(Inhibition von Simvastatinsäur (7,88; 14,6) (3,11; 6,46)
OATP1B1/3, P-gp, e
BCRP)
Lovastatin ↑ Lovastatin ↔ 1,70 -- Die gleichzeitige10 mg 1 x/Tag (1,40; 2,06) Anwendung wird↑ 5,73 4,10 -- nicht empfohlen.(Inhibition von Lovastatinsäure (4,65; 7,07) (3,45; 4,87) Wenn Lovastatin
OATP1B1/3, P-gp, verwendet wird,
BCRP) sollten Patientenüberwacht werdenund die Dosis von20 mg/Tag nichtüberschreiten.
Pravastatin ↑ Pravastatin 2,23 2,30 -- Vorsicht wird10 mg 1 x/Tag (1,87; 2,65) (1,91; 2,76) empfohlen. Die
Dosis von(Inhibition von Pravastatin sollte
OATP1B1/3) 20 mg am Tag und
Rosuvastatin ↑ Rosuvastatin 5,62 2,15 -- die Dosis von5 mg 1 x/Tag (4,80; 6,59) (1,88; 2,46) Rosuvastatin sollte5 mg am Tag nicht(Inhibition von überschreiten.
OATP1B1/3,
BCRP)
Fluvastatin, Nicht untersucht. Interaktionen mit
Pitavastatin Erwartet: ↑ Fluvastatin und ↑ Pitavastatin Fluvastatin und
Pitavastatin sindwahrscheinlich und
Vorsicht wird beider Kombinationempfohlen. Bei der
Einleitung einer
DAA-Behandlungwird eine niedrige
Dosis des Statinsempfohlen.
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporin ↑ Glecaprevirc 1,30 1,37 1,34 Maviret wird nicht
Einzeldosis 100 mg (0,95; 1,78) (1,13; 1,66) (1,12; 1,60) empfohlen bei↑ Pibrentasvir ↔ ↔ 1,26 Patienten, die eine(1,15; 1,37) stabile Ciclosporin-
Ciclosporin ↑ Glecaprevir 4,51 5,08 -- Dosis > 100 mg pro
Einzeldosis 400 mg (3,63; 6,05) (4,11; 6,29) Tag benötigen. Ist↑ Pibrentasvir ↔ 1,93 -- die Kombination(1,78; 2,09) unvermeidbar, kanndie Anwendungunter engmaschigerklinischer
Überwachung in
Betracht gezogenwerden, wenn der
Nutzen das Risikoüberwiegt.
Tacrolimus ↑ Tacrolimus 1,50 1,45 -- Die Kombination
Einzeldosis 1 mg (1,24; 1,82) (1,24; 1,70) von Maviret mit↔ Glecaprevir ↔ ↔ ↔ Tacrolimus sollte(Inhibition von ↔ Pibrentasvir ↔ ↔ ↔ mit Vorsicht
CYP3A4 und P-gp) erfolgen. Ein
Anstieg der
Tacrolimusexposition wird erwartet.
Daher wirdempfohlen, dietherapeutische
Dosis von
Tacrolimus zuüberwachen undentsprechend eine
Dosisanpassungvon Tacrolimusvorzunehmen.
PROTONENPUMPENHEMMER
Omeprazol ↓ Glecaprevir 0,78 0,71 -- Es ist keine20 mg 1 x/Tag (0,60; 1,00) (0,58; 0,86) Dosisanpassung↔ Pibrentasvir ↔ ↔ -- erforderlich.(Erhöht dengastrischen pH-
Wert)
Omeprazol ↓ Glecaprevir 0,36 0,49 --40 mg 1 x/Tag (0,21; 0,59) (0,35; 0,68)(1 Stunde vor dem ↔ Pibrentasvir ↔ ↔ --
Frühstück)
Omeprazol ↓ Glecaprevir 0,54 0,51 --40 mg 1 x/Tag (0,44; 0,65) (0,45; 0,59)(abends, ohne ↔ Pibrentasvir ↔ ↔ --
Mahlzeit)
VITAMIN-K-ANTAGONISTEN
Vitamin-K- Nicht untersucht. Bei allen Vitamin-
Antagonisten K-Antagonistenwird eineengmaschige
Überwachung des
INR empfohlen.
Dies ist aufgrundvon Veränderungender Leberfunktionwährend der
Behandlung mit
Mavireterforderlich.
DAA = direkt wirkender antiviraler Wirkstoff
a. Die Wirkung von Rifampicin auf Glecaprevir und Pibrentasvir 24 Stunden nach der letzten
Rifampicin-Dosis.
b. Es wird die Wirkung von Atazanavir und Ritonavir auf die erste Dosis Glecaprevir und Pibrentasvirberichtet.
c. HCV-infizierte Transplantatempfänger, die eine mediane Ciclosporin-Dosis von 100 mg pro Tagerhielten, hatten eine 2,4-fach höhere Glecaprevir-Exposition als jene, die kein Ciclosporin erhielten.
Weitere Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden mit den folgenden Arzneimitteln durchgeführtund zeigten keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Maviret: Abacavir, Amlodipin,
Buprenorphin, Koffein, Dextromethorphan, Dolutegravir, Emtricitabin, Felodipin, Lamivudin,
Lamotrigin, Methadon, Midazolam, Naloxon, Norethindron oder andere Kontrazeptiva mit Progestinals alleinigen Wirkstoff, Rilpivirin, Tenofoviralafenamid und Tolbutamid.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
SchwangerschaftBisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Glecaprevir oder Pibrentasvir bei Schwangeren vor.
Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir an Ratten/Mäusen weisen nicht auf direkte oder indirekteschädliche Effekte in Bezug auf die Reproduktion hin. Bei Kaninchen wurde unter Glecaprevirmaternale Toxizität, die mit einem Verlust des Embryos/Fötus assoziiert ist, beobachtet. Aufgrunddieser maternalen Toxizität kann die embryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen
Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründenwird die Anwendung von Maviret in der Schwangerschaft nicht empfohlen.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Glecaprevir oder Pibrentasvir in die Muttermilch übergehen. Die zur
Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten an Tieren haben gezeigt, dass Glecaprevir und
Pibrentasvir in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säuglingkann nicht ausgeschlossen werden. Es muss abgewogen werden, ob das Stillen zu unterbrechen istoder ob auf die Behandlung mit Maviret verzichtet werden soll/die Behandlung mit Maviret zuunterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der
Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
FertilitätEs liegen keine Daten zur Wirkung von Glecaprevir und/oder Pibrentasvir auf die Fertilität beim
Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen bei höheren Expositionen als den humanentherapeutischen Expositionen keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen von Glecaprevir oder
Pibrentasvir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
MaschinenMaviret hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des SicherheitsprofilsIn gepoolten klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern, die
Maviret bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 erhielten, waren die am häufigstengemeldeten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 10 %) Kopfschmerzen und Fatigue. Weniger als 0,1 % der
Studienteilnehmer, die mit Maviret behandelt wurden, hatten schwerwiegende Nebenwirkungen(transitorische ischämische Attacke). Der Anteil an Studienteilnehmern, die die Behandlung mit
Maviret aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, betrug 0,1 %.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie folgenden Nebenwirkungen wurden in Zulassungsstudien der Phase II und III bei HCV-infizierten
Erwachsenen mit oder ohne Zirrhose beobachtet, die über 8, 12 oder 16 Wochen, bzw. nach
Markteinführung, mit Maviret behandelt wurden. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach
Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die für Maviret identifiziert wurden
Häufigkeit Nebenwirkungen
Erkrankungen des ImmunsystemsGelegentlich Angioödem
Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig Kopfschmerzen
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsHäufig Durchfall, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesNicht bekannt Pruritus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig Fatigue
Häufig Asthenie
Untersuchungen
Häufig Anstieg des Gesamtbilirubins
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenNebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlichdialysepflichtiger Studienteilnehmer
Die Sicherheit von Maviret bei Studienteilnehmern mit einer chronischen Nierenerkrankung(einschließlich Dialysepatienten) und einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei Erwachsenen in
EXPEDITION-4 (n = 104) und in EXPEDITION-5 (n = 101) untersucht. Die häufigsten
Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren Pruritus (17 %)und Fatigue (12 %) in EXPEDITION-4 und Pruritus (14,9 %) in EXPEDITION-5.
Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit Leber- oder NierentransplantatDie Sicherheit von Maviret wurde bei 100 erwachsenen Leber- oder Nierentransplantatempfängernmit einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 ohne Zirrhose untersucht(MAGELLAN-2). Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Transplantatempfängern war vergleichbar mitdem der Studienteilnehmer in den Phase-II- und -III-Studien. Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der
Studienteilnehmer, die mit Maviret über 12 Wochen behandelt wurden, beobachtet wurden, waren
Kopfschmerzen (17 %), Fatigue (16 %), Übelkeit (8 %) und Pruritus (7 %).
Sicherheit bei HCV/HIV-1-koinfizierten StudienteilnehmernDas allgemeine Sicherheitsprofil bei HCV/HIV-1-koinfizierten erwachsenen Studienteilnehmern(ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2) war mit dem der HCV-monoinfizierten erwachsenen
Studienteilnehmer vergleichbar.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit von Maviret bei HCV-GT1-6-infizierten Jugendlichen basiert auf Daten aus eineroffenen Phase-II-/III-Studie mit 47 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die mit
Maviret über 8 oder 16 Wochen behandelt wurden (DORA Teil 1). Die Nebenwirkungen warenvergleichbar mit denen aus klinischen Studien mit Maviret bei Erwachsenen.
Bilirubinanstieg im SerumBei 1,3 % der Studienteilnehmer wurden Anstiege des Gesamtbilirubins von mindestens 2-fach überdem oberen normalen Grenzwert (Upper Limit of Normal, ULN) beobachtet aufgrund einer
Glecaprevir-vermittelten Inhibition der Bilirubintransporter und des Bilirubinmetabolismus. Anstiegedes Bilirubins waren asymptomatisch, vorübergehend und traten typischerweise früh während der
Behandlung auf. Anstiege des Bilirubins waren überwiegend indirekt und nicht assoziiert mit ALT-
Anstiegen. Direkte Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3 % der Studienteilnehmer berichtet.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die höchste dokumentierte Dosis, die gesunden Freiwilligen gegeben wurde, betrug für Glecaprevir1 200 mg einmal täglich über 7 Tage und für Pibrentasvir 600 mg einmal täglich über 10 Tage.
Asymptomatische ALT-Anstiege im Serum (> 5x ULN) wurden bei 1 von 70 gesunden
Studienteilnehmern nach mehrfacher Dosierung von Glecaprevir (700 mg oder 800 mg) bei einmaltäglicher Einnahme für ≥ 7 Tage beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf alle
Anzeichen und Symptome von Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Eine geeignete
Symptombehandlung muss umgehend begonnen werden. Glecaprevir und Pibrentasvir werden durch
Hämodialyse nicht signifikant aus dem Körper entfernt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; direkt wirkendeantivirale Mittel, ATC-Code: J05AP57
WirkmechanismusBei Maviret handelt es sich um eine Fixdosiskombination aus zwei pangenotypischen, direktwirkenden antiviralen Wirkstoffen, Glecaprevir (NS3/4A-Proteaseinhibitor) und Pibrentasvir (NS5A-
Inhibitor), die an mehreren Stufen des HCV-Lebenszyklus angreifen.
GlecaprevirGlecaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische
Spaltung des HCV-codierten Polyproteins (in reife Formen der NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- und
NS5B-Proteine) erforderlich und für die Virusreplikation von entscheidender Bedeutung ist.
PibrentasvirPibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor von HCV-NS5A, das für die virale RNA-Replikationund den Aufbau von Virionen notwendig ist. Der Wirkmechanismus von Pibrentasvir wurde anhandder antiviralen Aktivität in Zellkulturen und Mapping-Studien zur Arzneimittelresistenzcharakterisiert.
Antivirale AktivitätDie EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS3oder NS5A aus Laborstämmen codieren, sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen HCV-Replikon-Zelllinien der
Genotypen 1 - 6
HCV-Subtyp Glecaprevir EC50, nM Pibrentasvir EC50, nM1a 0,85 0,00181b 0,94 0,00432a 2,2 0,00232b 4,6 0,00193a 1,9 0,00214a 2,8 0,00195a n. v. 0,00146a 0,86 0,0028n. v. = Keine Daten verfügbar
Die In-vitro-Aktivität von Glecaprevir wurde ebenfalls in einem biochemischen Assay untersucht undzeigte genotypübergreifend vergleichbar geringe IC50-Werte.
Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen chimäre Replikons aus klinischen Isolaten,die NS3 oder NS5A codieren, sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen transiente Replikons aus klinischen
HCV-Isolaten der Genotypen 1 - 6, die NS3 oder NS5A enthalten
Glecaprevir Pibrentasvir
HCV-
Anzahl der Medianer EC50, nM Anzahl der Medianer EC
Subtyp 50, nMklinischen Isolate (Bereich) klinischen Isolate (Bereich)0,08 0,00091a 11 11(0,05 - 0,12) (0,0006 - 0,0017)0,29 0,00271b 9 8(0,20 - 0,68) (0,0014 - 0,0035)1,6 0,00092a 4 6(0,66 - 1,9) (0,0005 - 0,0019)2,2 0,00132b 4 11(1,4 - 3,2) (0,0011 - 0,0019)2,3 0,00073a 2 14(0,71 - 3,8) (0,0005 - 0,0017)0,41 0,00054a 6 8(0,31 - 0,55) (0,0003 - 0,0013)0,00124b n. v. n. v. 3(0,0005 - 0,0018)0,17 0,00144d 3 7(0,13 - 0,25) (0,0010 - 0,0018)5a 1 0,12 1 0,00110,00076a n. v. n. v. 3(0,0006 - 0,0010)6e n. v. n. v. 1 0,00086p n. v. n. v. 1 0,0005n. v. = Keine Daten verfügbar
ResistenzIn ZellkulturenIn Zellkulturen selektierte oder für die Inhibitorklasse wichtige Aminosäuresubstitutionen in NS3 oder
NS5A wurden in Replikons phänotypisch charakterisiert.
Für die HCV-Protease-Inhibitorklasse wichtige Substitutionen an den Positionen 36, 43, 54, 55, 56,155, 166 oder 170 in NS3 hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Glecaprevir. Substitutionenan der Aminosäureposition 168 in NS3 hatten keine Auswirkung im Genotyp 2, wohingegen manche
Substitutionen an der Position 168 die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um bis zu 55-fach(Genotypen 1, 3, 4) beziehungsweise um mehr als das 100-Fache (Genotyp 6) reduzierten. Einige der
Substitutionen an der Position 156 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir(Genotypen 1 bis 4) um mehr als das 100-Fache. Substitutionen an der Aminosäureposition 80reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir nicht, außer die Q80R beim Genotyp 3a, diedie Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das 21-Fache reduzierte.
Einzelne Substitutionen, die für die NS5A-Inhibitorklasse an den Positionen 24, 28, 30, 31, 58, 92oder 93 in NS5A der Genotypen 1 - 6 wichtig sind, hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von
Pibrentasvir. Insbesondere bei Genotyp 3a hatten A30K oder Y93H keine Auswirkung auf die
Aktivität von Pibrentasvir. Einige Kombinationen von Substitutionen bei den Genotypen 1a und 3a(einschließlich A30K+Y93H bei Genotyp 3a) zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber
Pibrentasvir. Im Genotyp-3b-Replikon reduzierte das Vorliegen der natürlich vorkommenden
Polymorphismen K30 und M31 in NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir um das 24-
Fache, im Vergleich zur Aktivität von Pibrentasvir im Genotyp-3a-Replikon.
In klinischen StudienStudien mit therapienaiven und mit Peginterferon (peg-IFN), Ribavirin (RBV) und/oder Sofosbuvirvorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose
Bei 22 der ungefähr 2 300 mit Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen in den Zulassungsstudien derklinischen Phase II und III behandelten Studienteilnehmer trat ein virologisches Versagen auf (2 mit
Genotyp-1-, 2 mit Genotyp-2-, 18 mit Genotyp-3-Infektion).
Bei den 2 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen traten bei einem
Studienteilnehmer die therapiebedingten Substitutionen A156V in NS3 und Q30R/L31M/H58D in
NS5A auf, und bei einem Studienteilnehmer traten Q30R/H58D in NS5A auf (Y93N lagen zu
Baseline und nach Therapieende vor).
Bei den 2 mit Genotyp 2 infizierten Studienteilnehmern wurden keine therapiebedingten
Substitutionen in NS3 oder NS5A beobachtet (ein M31-Polymorphismus in NS5A lag bei beiden
Studienteilnehmern zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor).
Bei den 18 mit Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmern, die über 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviretbehandelt wurden und bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden bei11 Studienteilnehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen Y56H/N, Q80K/R, A156G oder
Q168L/R beobachtet. Bei 5 Studienteilnehmern lagen A166S oder Q168R zu Therapiebeginn undnach Therapieende vor. Die therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28G, A30G/K, L31F, P58Toder Y93H wurden bei 16 Studienteilnehmern beobachtet, und 13 Studienteilnehmer wiesen A30K(n = 9) oder Y93H (n = 5) zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf.
Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne kompensierter Zirrhose, die mit NS3/4A-
Protease- und/oder NS5A-Inhibitoren vorbehandelt waren
Bei 10 von 113 Studienteilnehmern, die im Rahmen der MAGELLAN-1-Studie über 12 oder16 Wochen mit Maviret behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf.
Bei den 10 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen wurden bei7 Studienteilnehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen V36A/M, R155K/T, A156G/T/V oder
D168A/T nachgewiesen. Fünf der 10 wiesen Kombinationen von V36M, Y56H, R155K/T oder
D168A/E in NS3 zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. Alle mit dem Genotyp 1 infizierten
Studienteilnehmer mit virologischem Versagen wiesen eine oder mehrere NS5A-Substitutionen
L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32-Deletion, H58C/D oder Y93H zu Therapiebeginn auf,mit zusätzlichen therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D oder
Y93H, welche zum Zeitpunkt des Versagens bei 7 Studienteilnehmern beobachtet wurden.
Bei 13 der 177 Studienteilnehmer mit einer chronischen HCV-GT1-Infektion (alle Studienteilnehmer,bei denen ein virologisches Versagen auftrat, hatten eine GT1a-Infektion) und einer Vorbehandlungmit einem NS5A-Inhibitor + SOF, die mit Maviret in der Studie B16-439 über 12 Wochen (9 von 13)oder 16 Wochen (4 von 13) behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf. Unter den13 Studienteilnehmern, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden die therapiebedingten
NS3-Substitutionen bei 4 Studienteilnehmern zum Zeitpunkt des Versagens beobachtet: A156V(n = 2) oder R155W + A156G (n = 2); bei 3 dieser 4 Studienteilnehmer trat zusätzlich eine Q80K-
Substitution zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. 12 der 13 Studienteilnehmer hatten zu
Therapiebeginn eine oder mehrere NS5A-Polymorphismen, welche an Aminosäuresignatur-Positionendetektiert wurden (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q oder Y93H/N), und bei 10 dieser13 Studienteilnehmer entwickelten sich noch zusätzlich NS5A-Substitutionen (M28A/S/T (n = 3),
Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) zum Zeitpunkt des
Versagens.
Auswirkung von HCV-Aminosäuren-Polymorphismen zu Therapiebeginn auf das TherapieansprechenEine gepoolte Analyse mit therapienaiven und mit pegyliertem Interferon, Ribavirin und/oder
Sofosbuvir vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmern, die Maviret in den klinischen Studiender Phase II und III erhielten, wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Polymorphismenzu Therapiebeginn und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen und die bei virologischem Versagenbeobachteten Substitutionen zu beschreiben. Die Polymorphismen zu Therapiebeginn im Verhältnis zueiner subtypspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 und24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden mit Hilfe einer Next-generation-Sequenzierung mit15%iger Nachweisgrenze ausgewertet. Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS3 bei 1,1 %(9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) und 2,9 % (1/34) der
Studienteilnehmer mit HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet. Polymorphismenzu Therapiebeginn wurden in NS5A bei jeweils 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 %(136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) und 54,1 % (20/37) der Studienteilnehmer mit
HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet.
Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6: Polymorphismen zu Therapiebeginn hatten bei den Genotypen 1, 2, 4, 5und 6 keine Auswirkung auf das Behandlungsergebnis.
Genotyp 3: Bei Studienteilnehmern, die das empfohlene Behandlungsschema erhielten (n = 313), hatteein NS5A- (inklusive Y93H) oder ein NS3-Polymorphismus zu Therapiebeginn keinen relevanten
Einfluss auf das Behandlungsergebnis. Alle Studienteilnehmer (15/15) mit Y93H und 77 % (17/22)mit A30K in NS5A zu Therapiebeginn erreichten eine SVR12. Die Gesamtprävalenz von A30K undvon Y93H zu Therapiebeginn entsprach 7,0 % bzw. 4,8 %. Die Bestimmung des Einflusses von
Baseline-Polymorphismen in NS5A war bei therapienaiven Studienteilnehmern mit Zirrhose undvorbehandelten Studienteilnehmern aufgrund der geringen Prävalenz von A30K (3,0 %, 4/132) und
Y93H (3,8 %, 5/132) limitiert.
KreuzresistenzenIn-vitro-Daten zeigen, dass die Mehrzahl der resistenzassoziierten Substitutionen in NS5A an den
Aminosäurepositionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93, die eine Resistenz gegen Ombitasvir,
Daclatasvir, Ledipasvir, Elbasvir oder Velpatasvir bewirken, gegenüber Pibrentasvir empfindlichblieben. Einige Kombinationen der NS5A-Substitutionen an diesen Positionen zeigten eine
Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir. Glecaprevir war gegen resistenzassoziierte
Substitutionen in NS5A uneingeschränkt aktiv. Pibrentasvir war gegen resistenzassoziierte
Substitutionen in NS3 uneingeschränkt aktiv. Sowohl Glecaprevir als auch Pibrentasvir warenuneingeschränkt aktiv gegen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber nukleotidischen undnicht nukleotidischen NS5B-Inhibitoren assoziiert waren.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitTabelle 7 fasst die mit Maviret durchgeführten klinischen Studien bei erwachsenen und jugendlichen
Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 zusammen.
Tabelle 7: Klinische Studien, die mit Maviret bei Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom
Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 durchgeführt wurden
Genotyp (GT) Klinische Studie Zusammenfassung des Studiendesigns
TN- und PRS-TE-Studienteilnehmer ohne Zirrhose
GT1 ENDURANCE-1a Maviret über 8 Wochen (n = 351) oder 12 Wochen (n = 352)
SURVEYOR-1 Maviret über 8 Wochen (n = 34)
GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) oder Placebo (n = 100) über 12 Wochen
SURVEYOR-2b Maviret über 8 Wochen (n = 199) oder 12 Wochen (n = 25)
GT3 Maviret über 8 Wochen (n = 157) oder 12 Wochen (n = 233)
ENDURANCE-3
Sofosbuvir + Daclatasvir über 12 Wochen (n = 115)
Maviret über 8 Wochen (nur TN, n = 29) oder 12 Wochen (n = 76)
SURVEYOR-2oder 16 Wochen (nur TE, n = 22)
GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret über 12 Wochen (n = 121)
ENDURANCE-5,6 Maviret über 8 Wochen (n = 75)
SURVEYOR-1 Maviret über 12 Wochen (n = 32)
SURVEYOR-2c Maviret über 8 Wochen (n = 58)
GT1 - 6 f Maviret über 8 Wochen (GT1, 2, 4, 5 oder 6 und GT3 TN) (n = 356)
VOYAGE-1oder 16 Wochen (nur GT3 TE) (n = 6)
TN- und PRS-TE-Studienteilnehmer mit Zirrhose
GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-1 Maviret über 12 Wochen (n = 146)
GT3 d Maviret über 12 Wochen (nur TN, n = 64) oder 16 Wochen (nur TE,
SURVEYOR-2n = 51)
GT5, 6 ENDURANCE-5,6 Maviret über 12 Wochen (n = 9)
GT1 - 6 f Maviret über 12 Wochen (GT1, 2, 4, 5 oder 6 und GT3 TN)
VOYAGE-2(n = 157) oder 16 Wochen (nur GT3 TE) (n = 3)
GT1 - 6 EXPEDITION-8 Maviret über 8 Wochen (n = 343) (nur TN)
Studienteilnehmer mit CKD im Stadium 3b, 4 und 5 mit oder ohne Zirrhose
GT1 - 6 EXPEDITION-4 Maviret über 12 Wochen (n = 104)
Maviret über 8 Wochen (n = 84) oder 12 Wochen (n = 13) oder
GT1 - 6 EXPEDITION-516 Wochen (n = 4)
Mit NS5A-Inhibitor- und/oder PI vorbehandelte Studienteilnehmer mit oder ohne Zirrhose
GT1, 4 MAGELLAN-1e Maviret über 12 Wochen (n = 66) oder 16 Wochen (n = 47)
GT1 Maviret über 12 Wochen (n = 78) oder 16 Wochen (n = 78) oder
B16-439
Maviret + RBV über 12 Wochen (n = 21)g
HCV/HIV-1-koinfizierte Studienteilnehmer mit oder ohne Zirrhose
GT1 - 6 EXPEDITION-2 Maviret über 8 Wochen (n = 137) oder 12 Wochen (n = 16)
Leber- oder Nierentransplantatempfänger
GT1 - 6 MAGELLAN-2 Maviret über 12 Wochen (n = 100)
Jugendliche Studienteilnehmer (12 bis < 18 Jahre)
GT1 - 6 DORA (Teil 1) a Maviret über 8 Wochen (n = 44) oder 16 Wochen (n = 3)
TN = therapienaiv (nicht vorbehandelt), PRS-TE = therapieerfahren (vorbehandelt; dazu gehört einefrühere Behandlung, die pegIFN (oder IFN) und/oder RBV und/oder Sofosbuvir einschließt), PI =
Proteaseinhibitor, CKD = chronische Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease)
a. ENDURANCE-1 umfasste 33 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion. DORA umfasste2 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion.
b. GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 - Maviret über 8 Wochen (n = 54) oder 12 Wochen(n = 25); GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 4 - Maviret über 8 Wochen (n = 145).
c. GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 - Maviret über 8 Wochen (n = 29)oder 12 Wochen (n = 54); GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 - Maviret über 12
Wochen (n = 22) oder 16 Wochen (n = 22).
d. GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 2 - Maviret über 12 Wochen (n = 24) oder 16
Wochen (n = 4); GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 - Maviret über 12 Wochen(n = 40) oder 16 Wochen (n = 47).
e. GT1, 4 in der Studie MAGELLAN-1 Teil 1 - Maviret über 12 Wochen (n = 22); GT1, 4 in der
Studie MAGELLAN-1 Teil 2 - Maviret über 12 Wochen (n = 44) oder 16 Wochen (n = 47).
f. VOYAGE-1 und VOYAGE-2 waren regionale Studien in Asien.
g. Maviret wird für eine Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitorenvorbehandelt sind, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
HCV-RNA-Werte im Serum wurden während der klinischen Studien mit dem Roche COBAS
AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (Lower
Limit of Quantification, LLOQ) von 15 IE/ml gemessen (mit Ausnahme von SURVEYOR-1 und
SURVEYOR-2, bei denen Roche COBAS TaqMan, ein Real-Time Reverse Transkriptase-PCR-Test(RT-PCR) V. 2.0, mit einer LLOQ von 25 IE/ml verwendet wurde). Das anhaltende virologische
Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR12) wurde definiert als HCV-RNA-Konzentrationvon weniger als LLOQ 12 Wochen nach Therapieende und war in allen Studien der primäre Endpunktzur Bestimmung der HCV-Heilungsrate.
Klinische Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmern mit oder ohne ZirrhoseVon den 2 409 behandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit kompensierter Lebererkrankung (mitoder ohne Zirrhose), die therapienaiv oder mit Kombinationen aus Peginterferon, Ribavirin und/oder
Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug das mediane Alter 53 Jahre (Bereich: 19 bis 88); 73,3 % warentherapienaiv, 26,7 % waren vorbehandelt mit einer Kombination aus entweder Sofosbuvir, Ribavirinund/oder Peginterferon; 40,3 % wiesen den HCV-Genotyp 1 auf; 19,8 % wiesen den HCV-Genotyp 2auf; 27,8 % wiesen den HCV-Genotyp 3 auf; 8,1 % wiesen den HCV-Genotyp 4 auf; 3,4 % wiesen die
HCV-Genotypen 5 - 6 auf; 13,1 % waren ≥ 65 Jahre alt; 56,6 % waren männlich; 6,2 % waren
Schwarze; 12,3 % hatten eine Zirrhose; 4,3 % hatten eine schwere oder terminale
Nierenfunktionsstörung; 20,0 % hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg pro m2; 7,7 %hatten eine HIV-1-Koinfektion und die mediane HCV-RNA-Konzentration zu Baseline betrug6,2 log10 IE/ml.
Tabelle 8: SVR12 bei therapienaiven und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvirvorbehandeltena erwachsenen Studienteilnehmern mit Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- und -6-Infektion,die über den empfohlenen Zeitraum behandelt wurden (gepoolte Daten aus ENDURANCE-1b,
SURVEYOR-1, -2 und EXPEDITION-1, -2b, -4 und -8)
Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 4 Genotyp 5 Genotyp 6
SVR12 bei Studienteilnehmern ohne Zirrhose8 Wochen 99,2 % 98,1 % 95,2 % (59/62) 100 % (2/2) 92,3 %(470/474) (202/206) (12/13)
Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12
VF während der 0,2 % (1/474) 0 % 0 % (0/62) 0 % (0/2) 0 % (0/13)
Behandlung (0/206)
Relapsec 0 % (0/471) 1,0 % (2/204) 0 % (0/61) 0 % (0/2) 0 % (0/13)
Andered 0,6 % (3/474) 1,0 % (2/206) 4,8 % (3/62) 0 % (0/2) 7,7 % (1/13)
SVR12 bei Studienteilnehmern mit Zirrhose8 Wochen 97,8 % 100 % 100 % 100 % 100 %(226/231) (26/26) (13/13) (1/1) (9/9)12 Wochen 96,8 % 90,0 % 100 % --- 100 %(30/31) (9/10) (8/8) (1/1)
Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12
VF während der 0 % (0/262) 0 % (0/36) 0 % (0/21) 0 % (0/1) 0 % (0/10)
BehandlungRelapsec 0,4 % (1/256) 0 % (0/35) 0 % (0/20) 0 % (0/1) 0 % (0/10)
Andered 1,9 % 2,8 % 0 % 0 % 0 %(5/262) (1/36) (0/21) (0/1) (0/10)
VF = Virologisches Versagen (virologic failure)
a. Prozentualer Anteil an Studienteilnehmern, die mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvirvorbehandelt waren: 26 %, 14 %, 24 %, 0 % und 13 % für die Genotypen 1, 2, 4, 5 bzw. 6. Keinerder Studienteilnehmer mit GT5 und 3 Studienteilnehmer mit GT6 waren mit Peginterferon, Ribavirinund/oder Sofosbuvir vorbehandelt.
b. Schließt insgesamt 154 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion in ENDURANCE-1 und
EXPEDITION-2 ein, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden.
c. Relapse wird bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung definiert als HCV-RNA≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response).
d. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlungvorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oderaus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).
Von den Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- oder -6-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler
Nierenfunktionsstörung, die in EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, wiesen 97,8 % (91/93) eine
SVR12 und keiner ein virologisches Versagen auf.
Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit einer Genotyp-5- oder -6-InfektionENDURANCE-5,6 war eine offene Studie mit 84 erwachsenen HCV-GT5- (N = 23)oder -6-infizierten (N = 61) TN- oder TE-PRS-Studienteilnehmern. Patienten ohne Zirrhose wurdenmit Maviret über 8 Wochen behandelt und Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden mit Maviretüber 12 Wochen behandelt. Die 84 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von59 Jahren (Bereich 24 bis 79); 27 % waren mit dem HCV-Genotyp 5 und 73 % waren mit dem HCV-
Genotyp 6 infiziert; 54 % waren weiblich, 30 % waren Weiße, 68 % waren Asiaten; 90 % waren HCV
TN; 11 % hatten eine kompensierte Zirrhose.
Insgesamt erreichten 97,6 % (82/84) der Studienteilnehmer eine SVR12. Dabei erreichten 95,7 %(22/23) der Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion und 98,4 % (60/61) der Studienteilnehmer miteiner GT6-Infektion eine SVR12. Ein TN-Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion ohne Zirrhosehatte einen Relapse und bei einem TN-Studienteilnehmer mit GT6-Infektion und kompensierter
Zirrhose kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie.
Studienteilnehmer mit Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- oder -6-Infektion mit Zirrhose, die Maviret über8 Wochen erhalten haben
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret, das über 8 Wochen bei therapienaiven erwachsenen
Studienteilnehmern mit einer kompensierten Zirrhose sowie GT 1, 2, 4, 5 oder 6 angewendet wurde,wurde in einer einarmigen, offenen Studie (EXPEDITION-8) untersucht.
Die 280 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 34 bis 88);81,8 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 10 % mit dem HCV-Genotyp 2, 4,6 % mit dem HCV-
Genotyp 4, 0,4 % mit dem HCV-Genotyp 5 und 3,2 % mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 60 % warenmännlich; 9,6 % waren Schwarze.
Insgesamt erreichten 98,2 % (275/280) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinemvirologischen Versagen.
Studienteilnehmer mit Genotyp-3-InfektionDie Wirksamkeit von Maviret bei therapienaiven oder mit einer Kombination von Peginterferon,
Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Studienteilnehmern mit chronischer HCV-Infektionvom Genotyp 3 wurde in den klinischen Studien ENDURANCE-3 (therapienaive Erwachsene ohne
Zirrhose), EXPEDITION-8 (therapienaive Erwachsene mit Zirrhose) und SURVEYOR-2 Teil 3(Erwachsene mit und ohne Zirrhose und/oder vorbehandelte Studienteilnehmer) nachgewiesen.
ENDURANCE-3 war eine teilrandomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie mit therapienaiven und
Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern. Die Studienteilnehmer wurden entweder randomisiert auf
Maviret über 12 Wochen oder auf die Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir über 12 Wochen(2 : 1); nachträglich wurde die Studie um einen (nicht randomisierten) dritten Arm mit Maviret über8 Wochen erweitert. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie, in der therapienaive
Studienteilnehmer mit kompensierter Zirrhose und einer Genotyp-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-Infektionmit Maviret über 8 Wochen behandelt wurden. SURVEYOR-2 Teil 3 war eine offene Studie, in derdie Wirksamkeit von Maviret bei vorbehandelten Studienteilnehmern mit einer Genotyp-3-Infektionohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose über 16 Wochen untersucht wurde. Von denvorbehandelten Studienteilnehmern hatten 46 % (42/91) unter einem vorangegangenen Regime mit
Sofosbuvir versagt.
Tabelle 9: SVR12 bei therapienaiven Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern ohne Zirrhose(ENDURANCE-3)
SVR Maviret über Maviret über SOF + DCV über8 Wochen 12 Wochen 12 Wochenn = 157 n = 233 n = 11594,9 % (149/157) 95,3 % (222/233) 96,5 % (111/115)
Behandlungsunterschied -1,2 %;95 %-Konfidenzintervall (-5,6 % bis 3,1 %)
Behandlungsunterschied -0,4 %;97,5 %-Konfidenzintervall (-5,4 % bis 4,6 %)
Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12
VF während der 0,6 % (1/157) 0,4 % (1/233) 0 % (0/115)
BehandlungRelapsea 3,3 % (5/150) 1,4 % (3/222) 0,9 % (1/114)
Andereb 1,3 % (2/157) 3,0 % (7/233) 2,6 % (3/115)
a. Relapse wird definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen auf die Behandlung zu
Therapieende bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung.
b. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlungvorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oderaus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).
In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die
Daten der Phase II und III einschloss) wurde die SVR12 hinsichtlich des Vorliegens von A30K zu
Therapiebeginn beurteilt. Bei Studienteilnehmern mit A30K, die über 8 Wochen behandelt wurden,wurde im Vergleich zu denen, die 12 Wochen behandelt wurden, eine numerisch niedrigere
SVR12-Rate erreicht [78 % (14/18) vs. 93 % (13/14)].
Tabelle 10: SVR12 bei Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose(SURVEYOR-2 Teil 3 und EXPEDITION-8)
Therapienaiv Therapienaiv Vorbehandelt mit odermit Zirrhose mit Zirrhose ohne Zirrhose
Maviret Maviret Maviret8 Wochen 12 Wochen 16 Wochen(n = 63) (n = 40) (n = 69)
SVR 95,2 % (60/63) 97,5 % (39/40) 95,7 % (66/69)
Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12
VF während der 0 % (0/63) 0 % (0/40) 1,4 % (1/69)
BehandlungRelapsea 1,6 % (1/62) 0 % (0/39) 2,9 % (2/68)
Andereb 3,2 % (2/63) 2,5 % (1/40) 0 % (0/69)
SVR nach Zirrhosestatus
Ohne Zirrhose n. v. n. v. 95,5 % (21/22)
Zirrhose 95,2 % (60/63) 97,5 % (39/40) 95,7 % (45/47)
a. Relapse wird definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen auf die Behandlung zu
Therapieende bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung.
b. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlungvorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oderaus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).
Von den mit Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler Nierenfunktionsstörung, die in
EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, erreichten 100 % (11/11) eine SVR12.
Studienteilnehmer mit Genotyp-3b-InfektionDer GT3b ist ein Subtyp, der bei einer relativ kleinen Anzahl von mit HCV infizierten Patienten in
China und einigen Ländern Süd- und Südostasiens, aber selten außerhalb dieser Region vorkommt.
Die Studien VOYAGE-1 und VOYAGE-2 wurden in China, Singapur und Südkorea bei mit HCVvom Genotyp 1 - 6 infizierten erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (VOYAGE-1) oder mitkompensierter Zirrhose (VOYAGE-2), die entweder therapienaiv (TN) oder mit einer Kombinationaus Interferon, Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir (TE-PRS) vorbehandelt waren,durchgeführt. Alle Studienteilnehmer ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose wurden über 8oder 12 Wochen mit Maviret behandelt, außer GT3-TE-PRS-Studienteilnehmer, die über 16 Wochenmit Maviret behandelt wurden. Insgesamt lagen die SVR12-Raten bei 97,2 % (352/362) und 99,4 %(159/160) in VOYAGE-1 und VOYAGE-2.
Bei Studienteilnehmern mit GT3b ohne Zirrhose wurde eine numerisch niedrigere SVR12-Rate von58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) für TN-Studienteilnehmer und 50 % (2/4) für TE-PRS-Studienteilnehmer]im Vergleich zu Studienteilnehmern mit GT3a ohne Zirrhose (92,9 % (13/14)) beobachtet. Drei TN-
Studienteilnehmer mit GT3b hatten einen Relapse und bei zwei TE-PRS-Studienteilnehmern mit
GT3b kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie. Bei den Studienteilnehmern mitkompensierter Zirrhose lag die SVR12-Rate insgesamt bei GT3b-infizierten Studienteilnehmern bei87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) für TN-Studienteilnehmer und 100 % (1/1) für TE-PRS-Studienteilnehmer]und 100 % (6/6) für Studienteilnehmer, die mit GT3a infiziert waren. Ein TN-Studienteilnehmer, dermit GT3b infiziert war, hatte einen Relapse.
SVR12-Rate insgesamt in klinischen Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten erwachsenen
Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose
Von den therapienaiven oder vorbehandelten (vorbehandelt mit einer Kombination aus Peginterferon,
Ribavirin und/oder Sofosbuvir) Studienteilnehmern, die über die empfohlene Therapiedauer behandeltwurden, erreichten 97,5 % (1 395/1 431) insgesamt eine SVR12, während 0,2 % (3/1 431) währendder Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (12/1 407) nach Therapieende einen Relapseaufwiesen.
Von den therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose, die überdie empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,1 % (431/444) eine SVR12 (davonerreichten 97,7 % [335/343] der therapienaiven Studienteilnehmer eine SVR12), während 0,2 %(1/444) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (4/434) nach Therapieendeeinen Relapse aufwiesen.
Von den therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauervon 8 Wochen behandelt wurden, erreichten 97,5 % (749/768) eine SVR12, während 0,1 % (1/768)während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,7 % (5/755) nach Therapieende einen
Relapse aufwiesen.
Von den vorbehandelten Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauerbehandelt wurden, erreichten 98,2 % (215/219) eine SVR12, während 0,5 % (1/219) während der
Behandlung ein virologisches Versagen und 1,4 % (3/218) nach Therapieende einen Relapseaufwiesen.
Das Vorliegen einer HIV-1-Koinfektion hat die Wirksamkeit nicht beeinträchtigt. Die SVR12-Rate beitherapienaiven oder vorbehandelten HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmern mit einer
Behandlung über 8 oder 12 Wochen (jeweils ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose) betrug98,2 % (165/168) in den Studien ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2. Bei einem
Studienteilnehmer (0,6 %, 1/168) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagenund kein Studienteilnehmer (0 %, 0/166) zeigte einen Relapse.
Klinische Studie mit Leber- oder NierentransplantatempfängernMAGELLAN-2 war eine einarmige, offene Studie, in der 100 erwachsene Studienteilnehmer nacheiner Leber- oder Nierentransplantation mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 - 6 ohne Zirrhoseüber 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Mit Ausnahme von Genotyp-3-infizierten
Studienteilnehmern, die alle therapienaiv waren, schloss die Studie therapienaive oder mit einer
Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelte Studienteilnehmer ein.
Die 100 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 39 bis 78);57 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 13 % mit dem HCV-Genotyp 2, 24 % mit dem HCV-
Genotyp 3, 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 und 2 % waren mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 75 %waren männlich; 8 % waren Schwarze; 66 % waren HCV-therapienaiv; keiner hatte eine Zirrhose und80 % hatten bei Behandlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 80 % der Studienteilnehmerhatten vorher eine Lebertransplantation und 20 % eine Nierentransplantation. Zulässige
Immunsuppressiva für die gleichzeitige Anwendung waren Ciclosporin ≤ 100 mg pro Tag,
Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Azathioprin, Mycophenolsäure, Prednison und Prednisolon.
Insgesamt erreichten 98,0 % (98/100) der Studienteilnehmer nach einer Transplantation eine SVR12.
Es kam während der Behandlung zu einem Relapse und keinem virologischen Versagen.
Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit eingeschränkter NierenfunktionEXPEDITION-5 war eine offene Studie mit 101 HCV-GT1-6-infizierten erwachsenen
Studienteilnehmern ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und chronischer Nierenerkrankung(CKD) Stadium 3b, 4 oder 5. Die Studienteilnehmer waren entweder therapienaiv oder mit einer
Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt und erhielten Maviretüber 8, 12 oder 16 Wochen entsprechend der zugelassenen Behandlungsdauer.
Von den 101 behandelten Studienteilnehmern betrug das mediane Alter 58 Jahre (Bereich 32 - 87);53 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 27 % mit dem HCV-Genotyp 2, 15 % mit dem HCV-
Genotyp 3 und 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 59 % waren männlich; 73 % waren Weiße;80 % waren HCV-therapienaiv; 13 % hatten eine Zirrhose und 65 % hatten bei Behandlungsbeginneinen Fibrosegrad von F0 oder F1; 7 % waren CKD Stadium 3b; 17 % waren CKD Stadium 4 und76 % waren CKD Stadium 5 (alle erhielten eine Dialyse); 84 Studienteilnehmer erhielten eine 8-wöchige Behandlung, 13 Studienteilnehmer erhielten eine 12-wöchige Behandlung und 4
Studienteilnehmer erhielten eine 16-wöchige Behandlung.
Insgesamt erreichten 97 % (98/101) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinemvirologischen Versagen.
Dauer eines anhaltenden virologischen Ansprechens (Sustained Virologic Response, SVR)In einer Langzeit-Follow-up-Studie (M13-576) konnten 99,5 % (374/376) der erwachsenen
Studienteilnehmer, die in vorherigen klinischen Studien mit Maviret eine SVR12 erreicht hatten, die
SVR bis zu ihrer letzten Nachbeobachtungsvisite beibehalten (mediane Nachbeobachtungsdauer:35,5 Monate): 100 %, 99,6 % und 95,8 % der Studienteilnehmer, die eine 8-, 12- bzw. 16-wöchige
Maviret-Therapie erhalten hatten. Von den 2 Probanden, die die SVR nicht beibehalten konnten, erlitteiner 390 Tage nach der Maviret-Therapie einen späten Rückfall, und bei dem anderen Probandenkam es zu einer Re-Infektion mit einem anderen HCV-Genotyp.
Ältere PatientenKlinische Studien mit Maviret umfassten 328 Studienteilnehmer mit einem Alter von mindestens65 Jahren (13,8 % der Gesamtanzahl aller Studienteilnehmer). Die Ansprechrate bei
Studienteilnehmern ≥ 65 Jahren war in allen Behandlungsgruppen gleich der der Studienteilnehmer< 65 Jahren.
Kinder und JugendlicheDORA (Teil 1) war eine offene Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen im
Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht wurde, die über 8 oder 16 Wochen mit Maviret300 mg/120 mg (drei 100-mg-/40-mg-Filmtabletten) behandelt wurden. Es wurden 47
Studienteilnehmer in DORA (Teil 1) aufgenommen. Das mediane Alter betrug 14 Jahre (Bereich: 12bis 17); 79 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 6 % mit dem HCV-Genotyp 2, 9 % mit dem HCV-
Genotyp 3 und 6 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 55 % waren weiblich; 11 % waren Schwarze;77 % waren HCV-therapienaiv; 23 % waren mit Interferon vorbehandelt; 4 % hatten eine HIV-
Koinfektion; kein Studienteilnehmer hatte eine Zirrhose; das mittlere Gewicht war 59 kg (Bereich: 32bis 109 kg).
Insgesamt erreichten 100 % (47/47) der Studienteilnehmer eine SVR12. Bei keinem Studienteilnehmertrat ein virologisches Versagen auf.
Klinische Studiendaten aus DORA Teil 2, in dem die Sicherheit und Wirksamkeit einergewichtsabhängigen Dosierung von Maviret-Granulat über 8, 12 oder 16 Wochen bei 80 Kindern im
Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren untersucht wurde, sind der Fachinformation zu Maviret-
Granulat zu entnehmen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Bestandteile von Maviret sind in Tabelle 11 aufgeführt.
Tabelle 11: Pharmakokinetische Eigenschaften der Bestandteile von Maviret bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern
Glecaprevir Pibrentasvir
ResorptionT (h)amax 5,0 5,0
Einfluss einer Mahlzeit (im Vergleich ↑ 83 - 163 % ↑ 40 - 53 %zur Nüchterngabe)b
Verteilung% gebunden an humane Plasmaproteine 97,5 > 99,9
Blut-Plasma-Verhältnis 0,57 0,62
BiotransformationBiotransformation sekundär keiner
EliminationHaupteliminationsweg Biliäre Exkretion Biliäre Exkretiont1/2 (h) im Steady State 6 - 9 23 - 29% der im Urin ausgeschiedenen Dosisc 0,7 0% der im Stuhl ausgeschiedenen Dosisc 92,1d 96,6
Transport
Substrate der Transporter P-gp, BCRP und P-gp und nicht
OATP1B1/3 auszuschließen
BCRP
a. Mediane Tmax nach einer Einzeldosis Glecaprevir und Pibrentasvir bei gesunden
Studienteilnehmern.
b. Mittlere systemische Exposition bei mäßig oder stark fettreichen Mahlzeiten.
c. Gabe einer Einzeldosis [14C]Glecaprevir oder [14C]Pibrentasvir bei Massenbilanzstudien.
d. Oxidative Metaboliten und deren Nebenprodukte machten 26 % der radioaktiven Dosis aus. Eswurden keine Glecaprevir-Metaboliten im Plasma beobachtet.
Bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektion ohne Zirrhose betrugen diegeometrischen AUC24-Mittelwerte nach 3 Tagen Monotherapie entweder mit Glecaprevir 300 mgtäglich (n = 6) oder Pibrentasvir 120 mg täglich (n = 8) 13 600 ng · h/ml für Glecaprevir und459 ng · h/ml für Pibrentasvir. Die Abschätzung der pharmakokinetischen Parameter unter
Verwendung populationspharmakokinetischer Modelle weist wegen der Nicht-Linearität der Dosisund der Wechselwirkungen zwischen Glecaprevir und Pibrentasvir eine inhärente Unsicherheit auf.
Basierend auf populationspharmakokinetischen Modellen für Maviret bei Studienteilnehmern mitchronischer Hepatitis-C-Infektion waren die AUC24-Werte im Steady State für Glecaprevir und
Pibrentasvir bei Studienteilnehmern ohne Zirrhose (n = 1 804) 4 800 bzw. 1 430 ng · h/ml, bei
Studienteilnehmern mit Zirrhose (n = 280) 10 500 bzw. 1 530 ng · h/ml. Im Vergleich zu gesunden
Studienteilnehmern (n = 230) waren die Abschätzungen für die Population bei HCV-infizierten
Studienteilnehmern ohne Zirrhose für die AUC24,SS für Glecaprevir ähnlich (10 % Unterschied) undfür Pibrentasvir 34 % niedriger.
Linearität/Nicht-LinearitätDie AUC von Glecaprevir stieg mehr als dosisproportional an (1 200 mg einmal täglich führten zueiner 516-fach höheren Exposition als 200 mg einmal täglich), was mit einer Sättigung der Aufnahme-und der Effluxtransporter zusammenhängen könnte.
Die AUC von Pibrentasvir stieg mehr als dosisproportional bei Dosierungen bis zu 120 mg an (über10-fach höherer Anstieg der Exposition bei 120 mg einmal täglich verglichen mit 30 mg einmaltäglich). Bei Dosierungen ≥ 120 mg zeigte sich aber eine lineare Pharmakokinetik. Der nicht lineare
Anstieg der Exposition < 120 mg könnte mit der Sättigung der Effluxtransporter zusammenhängen.
Die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir ist bei gleichzeitiger Gabe mit Glecaprevir 3-fach erhöht als beialleiniger Gabe von Pibrentasvir. Glecaprevir wird in einem geringeren Ausmaß durch diegleichzeitige Gabe mit Pibrentasvir beeinflusst.
Pharmakokinetik besonderer Patientengruppen
Ethnische UnterschiedeEs ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeitnotwendig.
Geschlecht oder Körpergewicht
Es ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit von Geschlecht oder Körpergewicht ≥ 45 kgnotwendig.
Ältere PatientenBei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Diepopulationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Studienteilnehmern zeigte, dassinnerhalb des analysierten Altersbereichs (12 bis 88 Jahre) das Alter keine klinisch relevante
Auswirkung auf die Exposition mit Glecaprevir oder Pibrentasvir hat.
Kinder und JugendlicheBei Kindern, die 12 Jahre und älter sind oder ein Körpergewicht von mindestens 45 kg haben, ist keine
Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir bei
Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren war vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen der
Phase-II-/III-Studien.
Maviret ist als Granulat für Kinder im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem
Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg erhältlich und wird abhängig vom Körpergewicht dosiert.
Kinder, die 45 kg oder mehr wiegen, sollten die Tabletten einnehmen. Da die Formulierungen einunterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, sind die Tabletten und das überzogene
Granulat nicht austauschbar.
Bei Kindern im Alter von < 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von unter 12 kg wurde die
Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir noch nicht untersucht.
NierenfunktionsstörungDie AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war bei nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern mitleichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung ohne Dialyse im Vergleichzu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion um ≤ 56 % erhöht. Die AUC von Glecaprevir und
Pibrentasvir war mit und ohne Dialyse bei dialyseabhängigen, nicht HCV-infizierten
Studienteilnehmern vergleichbar (≤ 18 % Unterschied). Bei der populationspharmakokinetischen
Analyse von HCV-infizierten Studienteilnehmern wurde bei Studienteilnehmern mit terminaler
Niereninsuffizienz (mit oder ohne Dialyse) im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler
Nierenfunktion eine 86 % höhere AUC für Glecaprevir und eine 54 % höhere AUC für Pibrentasvirbeobachtet. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentrationberücksichtigt wird.
Insgesamt waren die Veränderungen bei einer Exposition mit Maviret bei HCV-infizierten
Studienteilnehmern mit Nierenfunktionsstörung (mit oder ohne Dialyse) klinisch nicht signifikant.
LeberfunktionsstörungBei klinischer Dosierung war die AUC von Glecaprevir bei Studienteilnehmern mit Child-Pugh A im
Vergleich zu nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion um 33 % erhöht,bei Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 100 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern umdas 11-Fache erhöht. Die AUC von Pibrentasvir war bei Child-Pugh-A-Patienten vergleichbar, bei
Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 26 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern um114 % erhöht. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentrationberücksichtigt wird.
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass bei Einnahme von Maviret bei HCV-infizierten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu HCV-infizierten
Studienteilnehmern ohne Zirrhose die Exposition von Glecaprevir ungefähr das 2-Fache betrug unddie Exposition von Pibrentasvir vergleichbar war. Der Mechanismus für die Unterschiede zwischender Glecaprevirexposition bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis C und mit bzw. ohne
Zirrhose ist nicht bekannt.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Glecaprevir und Pibrentasvir zeigten keine Genotoxizität in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-
Tests. Diese beinhalteten Tests zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenaberrationen an
Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo-Mikronukleus-Tests an Nagern. Studienzur Karzinogenität wurden mit Glecaprevir und Pibrentasvir nicht durchgeführt.
Bei Nagern wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die weibliche oder männliche
Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bis zu den höchsten untersuchten Dosen beobachtet.
Die systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir war ungefähr 63- bzw. 102-fachhöher als die humane therapeutische Exposition.
In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden keine unerwünschten Entwicklungseffektebeobachtet, wenn die Bestandteile von Maviret getrennt während der Organogenese in einer bis53-fachen Exposition (Ratten; Glecaprevir) bzw. einer 51- und 1,5-fachen Exposition (Mäuse bzw.
Kaninchen; Pibrentasvir) als die beim Menschen empfohlene Dosis von Maviret verabreicht wurden.
Beim Kaninchen trat schon bei vergleichbar humantherapeutischen Expositionen maternale Toxizitätauf (Anorexie, geringeres Körpergewicht und geringerer Zuwachs des Körpergewichts), die mit
Embryo- bzw. Fetotoxizität (Anstieg der Abgänge nach Einnistung und Anstieg der Anzahl an
Resorptionen und Abfall des mittleren fetalen Körpergewichts) assoziiert war. Deshalb kann dieembryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteiltwerden. Bei keiner der beiden Substanzen traten in Studien mit Nagern zur peri-/postnatalen
Entwicklung, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvirungefähr das 47- bzw. 74-Fache der klinischen Exposition war, schädliche Effekte auf. Beilaktierenden Ratten war unverändertes Glecaprevir der Hauptbestandteil der Milch und es wurde keinnegativer Effekt auf die säugenden Jungtiere gesehen. Bei laktierenden Ratten war Pibrentasvir dereinzige Bestandteil, der in der Milch gemessen wurde, und hatte keinen Einfluss auf die säugenden
Jungtiere.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
TablettenkernCopovidon (K-Wert 28)
Tocofersolan
Hochdisperses Siliciumdioxid
Propylenglycolmonocaprylat (Typ II)
Croscarmellose-Natrium
Natriumstearylfumarat
FilmüberzugHypromellose 2910 (E464)
Lactose-Monohydrat
Titandioxid
Macrogol (3350)
Eisen(III)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
6.3 Haltbarkeit
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolienblisterpackung.
Packung mit 84 (4 Kartons à 21 Tabletten) Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.
7. INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstraße67061 Ludwigshafen
Deutschland
8. GENEHMIGUNGSNUMMER(N)
9. DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/ERWEITERUNG DER GENEHMIGUNG
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2017
Datum der letzten Verlängerung: 22. März 2022
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.