MAVIRET 100mg / 40mg comprimate filmate prospect medicament

Maviret 100 mg/40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine glecaprevir 100 mg şi pibrentasvir 40 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 7,48 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat biconvex, alungit, de culoare roz, cu dimensiuni de 18,8 mm x 10,0 mm, gravat pe o parte cu 'NXT'.

Maviret este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitic C (VHC) la adulţi și la copii cu vârsta de 3 ani și peste (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul cu Maviret trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentulpacienţilor cu infecţie cu virusul hepatitic C (VHC).

Adulți, adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, sau copii cu greutatea de cel puțin 45 kg

Doza de Maviret recomandată este de 300 mg/120 mg (trei comprimate a câte 100 mg/ 40 mg), administrată pe cale orală, o dată pe zi, în timpul mesei(vezi pct. 5.2).

Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 şi cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) este prezentată în tabelul 1 şi în tabelul 2.

Tabel 1: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienţii netrataţi anteriorpentru VHC

Genotipul Durata recomandată a tratamentului

Fără ciroză Ciroză

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 săptămâni 8 săptămâni

Tabel 2: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienţii care au avut eșec la tratamentul anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirină

Genotipul Durata recomandată a tratamentului

Fără ciroză Ciroză

GT 1, 2, 4-6 8 săptămâni 12 săptămâni

GT 3 16 săptămâni 16 săptămâni

Pentru pacienții care au avut eșec la tratamentul anterior cu un inhibitor NS3/4A și/sau cu un inhibitor

NS5A, vezi pct. 4.4.

Omiterea dozei

În cazul omiterii unei doze de Maviret, doza prescrisă poate fi luată în interval de 18 ore de la momentul în care trebuia administrată. Dacă au trecut mai mult de 18 ore de la momentul în care

Maviret este administrat de obicei, doza omisă nu mai trebuie luată, iar pacientul trebuie să ia următoarea doză conform schemei uzuale de administrare. Pacienţii trebuie instruiţi să nu ia o doză dublă.

În cazul în care apar vărsături în interval de 3 ore de la administrare, trebuie luată o doză suplimentară de Maviret. Dacă vărsăturile apar după mai mult de 3 ore de la administrare, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare de Maviret.

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii cu insuficienţă renală de orice grad, incluzândpacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A). Maviret nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) şi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi cu transplant hepatic sau renal

A fost evaluat un tratament cu durata de 12 săptămâni și acesta se recomandă la pacienţii cu sau fără ciroză, cu transplant hepatic sau renal (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienţii infectaţi cu genotipul 3 şi care au fost trataţi anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirină.

Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV-1

Urmați recomandările privind doza din tabelele 1 și 2. Pentru recomandări privind doza atunci când se utilizează concomitent medicamente antivirale împotriva HIV, vezi pct. 4.5.

Siguranţa şi eficacitatea Maviret la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea sub 12 kg nu au fost stabilite și nu sunt disponibile date.

Maviret sub formă de granule drajefiate este indicat pentru administrare la copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani, cântărind între 12 kg și mai puțin de 45 kg. Pentru recomandări privind schemele terapeutice în funcție de greutatea corporală, consultați Rezumatul Caracteristicilor

Produsului pentru Maviret granule drajefiate în plic. Deoarece formele farmaceutice au profilurifarmacocinetice diferite, comprimatele și granulele drajefiate nu sunt interschimbabile. Prin urmare, este necesar un tratament complet cu aceeași formă farmaceutică (vezi pct. 5.2).

Pentru administrare orală.

Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi cu alimente şi să nu mestece, să nu zdrobească sau să nu rupă comprimatele, deoarece biodisponibilitatea medicamentului se poate modifica (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrare concomitentă cu medicamente care conțin atazanavir, atorvastatină, simvastatină, dabigatran etexilat, medicamente ce conţin etinilestradiol, inductori puternici ai CYP3A și gp-P (de exemplu rifampicină, carbamazepină, sunătoare (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoină și primidonă) (vezi pct. 4.5).

În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă, au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Înainte de începerea tratamentului trebuie să fie efectuat la toţi pacienţii screening-ul pentru VHB. Pacienţii cu infecţieconcomitentă cu VHC/VHB prezintă risc de reactivare a VHB şi, în consecinţă, trebuie monitorizaţi şi trataţi conform ghidurilor clinice curente.

Maviret nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) şi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Pacienții care au avut eșec la un tratament anterior care a conținut un inhibitor NS3/4A și/sau NS5A

În studiile MAGELLAN-1 și B16-439 au fost evaluați pacienții infectați cu genotipul 1 (și un număr foarte limitat de pacienți infectați cu genotipul 4) cu eșec anterior la tratamente care determină rezistență la glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 5.1). Riscul de eșec la tratament a fost, așa cum era de așteptat, cel mai ridicat pentru acei pacienți care au fost expuși la ambele clase. Nu a fost stabilit un algoritm privind rezistența care să anticipeze riscul de eșec în funcție de rezistența inițială. În studiul

MAGELLAN-1, rezistența cumulată la ambele clase a fost o constatare generală pentru pacienții care au avut eșec la repetarea tratamentului cu glecaprevir/pibrentasvir. Nu sunt date disponibile privind repetarea tratamentului pentru pacienții infectați cu genotipurile 2, 3, 5 sau 6. Maviret nu este recomandat pentru repetarea tratamentului la pacienții cu expunere prealabilă la inhibitori ai NS3/4A și/sau NS5A.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu mai multe medicamente, așa cum este detaliat la pct. 4.5.

Utilizarea la pacienții cu diabet

Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatică, după inițierea tratamentului antiviral cu acțiune directă pentru VHC. La pacienții cu diabet care încep tratamentul antiviral cu acțiune directă, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, în special în primele 3 luni, iar medicamentele pentru diabet trebuie modificate după caz.

Medicul responsabil de îngrijirea pacientului cu diabet trebuie informat când se inițiază tratamentul antiviral cu acțiune directă.

Maviret conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Posibilitatea ca Maviret să influenţeze efectul altor medicamente

Glecaprevir şi pibrentasvir sunt inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P), ai proteinei de rezistenţă încancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP) şi ai polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1/3. Administrarea concomitentă cu Maviret poate creşte concentraţiile plasmaticeale medicamentelor care sunt substraturi ale gp-P (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină), BCRP(de exemplu rosuvastatină) sau OATP1B1/3 (de exemplu atorvastatină, lovastatină, pravastatină, rosuvastatină, simvastatină). Pentru recomandări specifice privind interacțiunile cu substraturile sensibile ale gp-P, BCRP şi OATP1B1/3, vezi tabelul 3. Pentru alte substraturi ale gp-P, BCRP sau

OATP1B1/3, poate fi necesară ajustarea dozei.

In vivo, glecaprevir şi pibrentasvir sunt inhibitori slabi ai citocromului P450 (CYP) 3A şi aiuridin-glucuronozil-transferazei (UGT) 1A1. Nu s-au observat creșteri semnificative clinic ale expunerii la substraturile sensibile ale CYP3A (midazolam, felodipină) sau UGT1A1 (raltegravir) atunci când acestea sunt administrate concomitent cu Maviret.

In vitro, atât glecaprevir, cât şi pibrentasvir inhibă pompa de export a sărurilor biliare (bile salt export pump, BSEP).

Nu este de aşteptat inhibarea relevantă a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6,

UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2K.

Deoarece funcţia hepatică se poate modifica în timpul tratamentului cu Maviret, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR).

Posibilitatea ca alte medicamente să influenţeze efectul Maviret

Utilizarea cu inductori puternici ai gp-P/CYP3A

Medicamentele care sunt inductori puternici ai gp-P și CYP3A (de exemplu rifampicină, carbamazepină, sunătoare (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoină și primidonă) pot să scadăsemnificativ concentrațiile plasmatice de glecaprevir sau pibrentasvir, fapt ce poate duce la un efect terapeutic redus al Maviret sau la pierderea răspunsului virologic. Este contraindicată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Maviret (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care sunt inductori moderați ai gp-P /CYP3A poate să scadă concentrațiile plasmatice ale glecaprevir și pibrentasvir (de exemplu oxcarbazepină, eslicarbazepină, lumacaftor, crizotinib). Nu se recomandă administrarea concomitentă de inductori moderați cu Maviret (vezi pct. 4.4).

Glecaprevir şi pibrentasvir sunt substraturi ale transportorilor de eflux gp-P şi/sau BCRP. Glecaprevireste, de asemenea, un substrat al transportorilor de recaptare hepatică OATP1B1/3. Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care inhibă gp-P și BCRP ( de exemplu ciclosporină, cobicistat, dronedaronă, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) pot să încetinească eliminarea glecaprevirului și pibrentasvirului, crescând astfel expunerea plasmatică la antivirale. Medicamentele care inhibă OATP1B1/3 (de exemplu elvitegravir, ciclosporină, darunavir, lopinavir) cresc concentrațiile plasmatice ale glecaprevir.

Interacţiuni medicamentoase cunoscute şi alte interacţiuni medicamentoase posibile

Tabelul 3 prezintă efectul raportului mediilor celor mai mici pătrate (interval de încredere 90%) pentruconcentraţia plasmatică a Maviret şi a unor medicamente uzuale administrate concomitent. Direcţia săgeţii indică direcţia modificării expunerilor (Cmax, ASC şi Cmin) la glecaprevir, pibrentasvir şi medicamentul administrat concomitent (↑ = creştere (mai mult de 25%), ↓ = scădere (mai mult de 20%)), ↔ = nicio modificare (o scădere egală sau mai mică de 20% sau o creştere egală sau mai mică de 25%). Această listă nu este exclusivă. Toate studiile privind interacțiunile medicamentoase au fost efectuate la adulți.

Tabel 3: Interacţiuni între Maviret şi alte medicamente

Medicament în Efectul asuprafuncţie de ariile concentraţiilor

Observaţii terapeutice/mecan plasmatice ale Cmax ASC Cmin cliniceismul posibil de medicamentulinteracţiune ui

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ANGIOTENSINEI II

Losartan ↑ losartan 2,5,56 -- Nu este necesară 50 mg o singură (2,00; (1,28; ajustarea dozei.doză 3,15) 1,89)↑ losartan acid 2,18 ↔ --carboxilic (1,88;2,53)

Valsartan ↑ valsartan 1,36 1,31 -- Nu este necesară 80 mg o singură (1,17; (1,16; ajustarea dozei.doză 1,58) 1,49)(Inhibarea

OATP1B1/3)

ANTIARITMICE

Digoxină ↑ digoxină 1,72 1,48 -- Se recomandă 0,5 mg o singură (1,45; (1,40; prudenţă şi doză 2,04) 1,57) monitorizarea concentraţiei (Inhibarea gp-P) terapeutice a digoxinei.

ANTICOAGULANTE

Dabigatran etexilat ↑ dabigatran 2,05 2,38 -- Administrarea 150 mg o singură (1,72; (2,11; concomitentă este doză 2,44) 2,70) contraindicată (vezi pct. 4.3).(Inhibarea gp-P)

Medicament în Efectul asuprafuncţie de ariile concentraţiilor

Observaţii terapeutice/mecan plasmatice ale Cmax ASC Cmincliniceismul posibil de medicamentulinteracţiune ui

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină ↓ glecaprevir 0,33 0,34 -- Administrarea 200 mg de 2 ori pe (0,27; (0,28; concomitentă zi 0,41) 0,40) poate duce la ↓ pibrentasvir 0,50 0,49 -- reducerea (Inducţia (0,42; (0,43, efectului gp-P/CYP3A) 0.59) 0,55) terapeutic al

Fenitoină, Nu a fost studiat. Maviret şi este

Fenobarbital, Este de aşteptat: ↓ glecaprevir şi ↓ pibrentasvir contraindicatăprimidonă (vezi pct. 4.3).

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină ↑ glecaprevir 6,52 8,55 Administrarea 600 mg o singură (5,06; (7,01; -- concomitentă este doză 8,41) 10,4) contraindicată ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- (vezi pct. 4.3).(Inhibarea

OATP1B1/3)

Rifampicină ↓ glecaprevir 0,14 0,12 --600 mg o dată pe (0,11; (0,09;zia 0,19) 0,15)↓ pibrentasvir 0,17 0,13 --(Inducţia (0,14; (0,11;gp-P/BCRP/CYP3 0,20) 0,15)

A)

MEDICAMENTE CARE CONŢIN ETINILESTRADIOL

Etinilestradiol ↑ EE 1,3,28 1,38 Administrarea (EE)/Norgestimat (1,24; (1,23; (1,25; 1,52) concomitentă a 35 µg/250 µg o 1,38) 1,32) Maviret cu dată pe zi ↑ ↔ 1,44 1,45 medicamentenorelgestromin (1,34; (1,33; 1,58) care conţin 1,54) etinilestradiol ↑ norgestrel 1,54 1,63 1,75 este (1,34; (1,50; (1,62; 1,89) contraindicată din 1,76) 1,76) cauza riscului

EE/Levonorgestrel ↑ EE 1,30 1,40 1,56 creşterii ALT 20 µg/100 µg o (1,18; (1,33; (1,41; 1,72) (vezi pct. 4.3).

dată pe zi 1,44) 1,48) Nu este necesară ↑ norgestrel 1,37 1,68 1,77 ajustarea dozei de (1,23; (1,57; (1,58; 1,98) levonorgestrel, 1,52) 1,80) noretidronă sau norgestimat administrate drept contraceptiv progesteronic.

Medicament în Efectul asuprafuncţie de ariile concentraţiilor

Observaţii terapeutice/mecan plasmatice ale Cmax ASC Cmincliniceismul posibil de medicamentulinteracţiune ui

PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nu a fost studiat. Administrarea (Hypericum Este de aşteptat: ↓ glecaprevir şi ↓ pibrentasvir concomitentă perforatum) poate duce la reducerea (Inducţia efectului gp-P/CYP3A) terapeutic al

Maviret şi este contraindicată(vezi pct. 4.3)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV

Atazanavir + ↑ glecaprevir ≥4,06 ≥6,53 ≥14,3 Administrarea ritonavir (3,15; (5,24; (9,85; 20,7) concomitentă cu 300/100 mg o dată 5,23) 8,14) atazanavir este pe zib ↑ pibrentasvir ≥1,29 ≥1,64 ≥2,29 contraindicată din (1,15; (1,48; (1,95; 2,68) cauza riscului de 1,45) 1,82) creştere a ALT (vezi pct. 4.3).

Darunavir + ↑ glecaprevir 3,09 4,97 8,24 Administrarea ritonavir (2,26; (3,62; (4,40; 15,4) concomitentă cu 800/100 mg o dată 4,20) 6,84) darunavir nu este pe zi ↔ pibrentasvir ↔ ↔ 1,66 recomandată.

(1,25; 2,21)

Efavirenz/emtrici- ↑ tenofovir ↔ 1,29 1,38 Administrarea tabină/fumarat de (1,23; (1,31; 1,46) concomitentă cu tenofovir disoproxil 1,35) efavirenz poate 600/200/300 mg o Efectul efavirenz/emtricitabină/fumarat de tenofovir duce la reducerea dată pe zi. disoproxil asupra glecaprevir şi pibrentasvir nu a fost efectului cuantificat în mod direct în cadrul acestui studiu, însă terapeutic al expunerile la glecaprevir şi pibrentasvir au fost Maviret şi nu este semnificativ mai mici decât la controalele anterioare. recomandată. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic cu fumarat de tenofovir disoproxil.

Elvitegravir/cobicis ↔ tenofovir ↔ ↔ ↔ Nu este necesară

- tat/emtricitabină/ ↑ glecaprevir 2,50 3,05 4,58 ajustarea dozei.tenofovir (2,08; (2,55; (3,15; 6,65)alafenamidă 3,00) 3,64)(Inhibarea gp-P, ↑ pibrentasvir ↔ 1,57 1,89

BCRP şi OATP (1,39; (1,63; 2,19)prin cobicistat, 1,76)inhibarea OATP prin elvitegravir)

Medicament în Efectul asuprafuncţie de ariile concentraţiilor

Observaţii terapeutice/mecan plasmatice ale Cmax ASC Cmincliniceismul posibil de medicamentulinteracţiune ui

Lopinavir/ritonavir ↑ glecaprevir 2,55 4,38 Administrarea 18,6400/100 mg de (1,84; (3,02; concomitentă nu (10,4; 33,5)două ori pe zi 3,52) 6,36) este recomandată.

↑ pibrentasvir 1,40 2,46 5,24(1,17; (2,07; (4,18; 6,58)1,67) 2,92)

Raltegravir ↑ raltegravir 1,34 1,47 2,64 Nu este necesară 400 mg de 2 ori pe (0,89; (1,15; (1,42; 4,91) ajustarea dozei.zi 1,98) 1,87)(Inhibarea

UGT1A1)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-VHC

Sofosbuvir 400 mg ↑ sofosbuvir 1,66 2,25 -- Nu este necesară o singură doză (1,23; (1,86; ajustarea dozei.

2,22) 2,72)(Inhibarea ↑ GS-331007 ↔ ↔ 1,85gp-P/BCRP) (1,67; 2,04)↔ glecaprevir ↔ ↔ ↔↔ pibrentasvir ↔ ↔ ↔

INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZĂ

Atorvastatină ↑ atorvastatină 22,0 8,28 -- Administrarea 10 mg o dată pe zi (16,4; (6,06; concomitentă cu 29,5) 11,3) atorvastatină şi (Inhibarea simvastatină este

OATP1B1/3, gp-P, contraindicată

BCRP, CYP3A) (vezi pct. 4.3).

Simvastatină ↑ simvastatină 1,99 2,32 --5 mg o dată pe zi (1,60; (1,93;2,48) 2,79)(Inhibarea ↑ acid 10,7 4,48 --

OATP1B1/3, gp-P, simvastatinic (7,88; (3,11;

BCRP) 14,6) 6,46)

Lovastatină ↑ lovastatină ↔ 1,70 -- Administrarea 10 mg o dată pe zi (1,40; concomitentă nu 2,06) este recomandată. (Inhibarea ↑ acid 5,73 4,10 -- Dacă se

OATP1B1/3, gp-P, lovastatinic (4,65; (3,45; utilizează

BCRP) 7,07) 4,87) lovastatină, doza nu trebuie să depăşească 20 mg/zi şi pacienţii trebuie monitorizaţi.

Medicament în Efectul asuprafuncţie de ariile concentraţiilor

Observaţii terapeutice/mecan plasmatice ale Cmax ASC Cmincliniceismul posibil de medicamentulinteracţiune ui

Pravastatină ↑ pravastatină 2,23 2,30 -- Se recomandă 10 mg o dată pe zi (1,87; (1,91; prudenţă. Doza 2,65) 2,76) de pravastatină (Inhibarea nu trebuie să

OATP1B1/3) depăşească

Rosuvastatină ↑ rosuvastatină 5,62 2,15 -- 20 mg pe zi, iar 5 mg o dată pe zi (4,80; (1,88, doza de 6,59) 2,46) rosuvastatină nu (Inhibarea trebuie să

OATP1B1/3, depăşească 5 mg

BCRP) pe zi.

Fluvastatină, Nu a fost studiat. Sunt posibile

Pitavastatină Este de aşteptat: ↑ fluvastatină şi ↑ pitavastatină interacţiuni cu fluvastatină şi pitavastatină şi se recomandă prudenţă în timpul administrării concomitente. Se recomandă o doză mică de statină la inițierea tratamentului

AAD.

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină ↑ glecaprevirc 1,30 1,37 1,34 Maviret nu este 100 mg o singură (0,95; (1,13; (1,12; 1,60) recomandat la doză 1,78) 1,66) pacienţii care ↑ pibrentasvir ↔ ↔ 1,26 necesită doze (1,15; 1,37) stabile de

Ciclosporină ↑ glecaprevir 4,51 5,08 -- ciclosporină 400 mg o singură (3,63; (4,11; > 100 mg pe zi.doză 6,05) 6,29) Dacă nu se poate ↑ pibrentasvir ↔ 1,93 -- evita asocierea, (1,78; se poate utiliza 2,09) dacă beneficiul depășește riscul și se face o monitorizare clinică atentă.

Tacrolimus ↑ tacrolimus 1,50 1,45 -- Administrarea 1 mg o singură (1,24; (1,24; concomitentă dedoză 1,82) 1,70) Maviret și ↔ glecaprevir ↔ ↔ ↔ tacrolimus

Medicament în Efectul asuprafuncţie de ariile concentraţiilor

Observaţii terapeutice/mecan plasmatice ale Cmax ASC Cmincliniceismul posibil de medicamentulinteracţiune ui(Inhibarea ↔ pibrentasvir ↔ ↔ ↔ trebuie utilizată

CYP3A4 și gp-P) cu prudență. Se așteaptă creșterea expunerii la tacrolimus. Prin urmare, se recomandă o monitorizare terapeutică a medicamentului tacrolimus și o ajustare a dozei de tacrolimus efectuată corespunzător.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol ↓ glecaprevir 0,78 0,71 -- Nu este necesară 20 mg o dată pe zi (0,60; (0,58; ajustarea dozei.

1,00) 0,86)(Creşte pH-ul ↔ pibrentasvir ↔ ↔ --gastric)

Omeprazol ↓ glecaprevir 0,36 0,49 --40 mg o dată pe zi (0,21; (0,35; (cu 1 oră înainte de 0,59) 0,68)micul dejun) ↔ pibrentasvir ↔ ↔ --

Omeprazol ↓ glecaprevir 0,54 0,51 --40 mg o dată pe zi (0,44; (0,45; (seara fără 0,65) 0,59)alimente) ↔ pibrentasvir ↔ ↔ --

ANTAGONIŞTI AI VITAMINEI K

Antagonişti ai Nu a fost studiat. Se recomandă vitaminei K monitorizarea atentă a INR pentru toţi antagoniştiivitaminei K, din cauza modificărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului cu

Maviret.

AAD= antiviral cu acțiune directă

a. Efectul rifampicinei asupra glecaprevir şi pibrentasvir la 24 ore după administrarea ultimei doze de rifampicină.

b. Este raportat efectul atazanavir şi ritonavir asupra primei doze de glecaprevir şi pibrentasvir.

c. Pacienții la care s-a efectuat transplant, infectați cu VHC, cărora li s-a administrat o doză mediană de ciclosporină de 100 mg pe zi, au avut expuneri la glecaprevir crescute de 2,4-ori față de cei căroranu li s-a administrat ciclosporină.

Au fost efectuate studii suplimentare privind interacțiunea medicamentoasă cu Maviret a următoarelormedicamente și nu au fost evidențiate interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic: abacavir, amlodipină, buprenorfină, cafeină, dextrometorfan, dolutegravir, emtricitabină, felodipină, lamivudină, lamotrigină, metadonă, midazolam, naloxonă, noretindronă sau alte contraceptive care conţin numai progestogen, rilpivirină, tenofovir alafenamidă și tolbutamidă.

Nu se cunosc sau sunt date limitate provenite din utilizarea glecaprevir sau pibrentasvir la femeile gravide (mai puţin de 300 rezultate obţinute în timpul sarcinilor).

Studiile efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir la şobolani/şoareci nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. A fost observată toxicitate maternă asociată cu pierderea embrionului sau fetusului la iepurii la care a fost administrat glecaprevir, ceea ce a împiedicat evaluarea glecaprevir la această specie, la expuneri corespunzătoare celor determinate de dozele utilizate în clinică (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, utilizarea Maviret nu este recomandată în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă glecaprevir sau pibrentasvir se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice la animale au evidenţiat excreţia glecaprevir şi a pibrentasvir în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul cu Maviret, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă.

Nu sunt disponibile date privind efectul glecaprevir şi/sau pibrentasvir asupra fertilităţii la om. Studiile la animale efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fertilităţii la expuneri mai mari decât expunerile la om pentru doza recomandată (vezi pct. 5.3).

Maviret nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În fazele 2 și 3 grupate ale studiilor clinice cu subiecți adulți, cărora li se administrează tratament cu

Maviret pentru infecțiile cu VHC genotip 1, 2, 3, 4, 5 sau 6, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (incidenţă ≥ 10%) au fost cefaleea şi fatigabilitatea. Mai puţin de 0,1% dintre subiecţii trataţi cu

Maviret au avut reacţii adverse grave (accident vascular cerebral ischemic tranzitor). Procentulsubiecţilor trataţi cu Maviret care au oprit definitiv tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost de 0,1%.

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în studiile de fază 2 și 3 pentru autorizare la pacienţiiadulți infectați cu VHC, cu sau fără ciroză, cărora li s-a administrat Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni sau în timpul experienței de după punerea pe piață. Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasa de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) sau cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4: Reacţii adverse identificate la Maviret

Frecvenţa Reacţii adverse

Mai puțin frecvente angioedem

Foarte frecvente cefalee

Frecvente diaree, greaţă

Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvență necunoscută prurit

Foarte frecvente fatigabilitate

Frecvente astenie

Frecvente creștere a valorilor bilirubinei totale

Reacţii adverse la subiecţii cu insuficienţă renală severă, incluzând subiecţii care efectuează ședințe de dializă

Siguranţa Maviret la subiecţii cu boli renale cronice (incluzând subiecţii care efectuează ședințe de dializă) şi infecţie cronică cu VHC genotipurile 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) a fost evaluată la adulți în EXPEDITION-4 (n=104) și EXPEDITION-5 (n=101). Cele mai frecvente reacţii adverse la subiecţii cu insuficienţă renală severă au fost pruritul (17%) şi fatigabilitatea (12%) în EXPEDITION-4 și pruritul (14,9%) în EXPEDITION-5.

Reacții adverse la subiecții cu transplant hepatic sau renal

Siguranța Maviret a fost evaluată la 100 pacienți adulți cu infecție cronică cu VHC genotip 1, 2, 3, 4 sau 6, fără ciroză (MAGELLAN-2), cărora li s-a efectuat transplant hepatic sau renal. Profilul general de siguranță la pacienții cu transplant a fost comparabil cu cel observat la subiecții din studiile de fază2 și 3. Reacțiile adverse observate la mai mult sau egal cu 5% dintre subiecții cărora li sa administrat

Maviret timp de 12 săptămâni au fost cefaleea (17%), oboseala (16%), greața (8%) și pruritul (7%).

Siguranța la subiecții co-infectați VHC/HIV-1

Profilul general de siguranță la subiecții adulți co-infectați VHC/HIV-1 (ENDURANCE-1 și

EXPEDITION-2) a fost comparabil cu cel observat la subiecții adulți infectați doar cu VHC.

Siguranța utilizării Maviret la adolescenții infectați cu VHC GT1-6 se bazează pe datele dintr-un studiu deschis de Fază 2/3 (DORA-Partea 1) cu 47 subiecți cu vârsta de 12 ani până la < 18 ani tratați cu Maviret timp de 8 până la 16 săptămâni. Reacțiile adverse observate au fost comparabile cu cele observate în studiile clinice cu Maviret efectuate la adulți.

Creşterea concentraţiei serice a bilirubinei

Au fost observate creşteri ale concentraţiei serice a bilirubinei totale de cel puţin 2 ori limita superioară a valorii normale (LSVN) la 1,3% dintre subiecţi, în asociere cu inhibarea mediată de glecaprevir a transportorilor de bilirubină şi a metabolizării. Creşterile concentraţiei de bilirubină au fost asimptomatice, tranzitorii şi au apărut de obicei la începutul tratamentului. Creşterile concentraţiilor serice de bilirubină indirectă au fost predominante şi nu au fost asociate cu creşterea valorilor serice ale ALT. Hiperbilirubinemia directă a fost raportată la 0,3% dintre subiecți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Cele mai mari doze înregistrate administrate voluntarilor sănătoşi sunt 1200 mg o dată pe zi, timp de 7 zile, pentru glecaprevir şi 600 mg o dată pe zi, timp de 10 zile, pentru pibrentasvir. Creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice de ALT (> 5 x LSVN) au fost observate la 1 din 70 de subiecţi sănătoşi, după administrarea de doze repetate de glecaprevir (700 mg sau 800 mg) o dată pe zi, timp de ≥ 7 zile. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne şi simptome de toxicitate (vezi pct. 4.8). Trebuie să se instituie imediat tratament simptomatic adecvat. Glecaprevir şi pibrentasvir nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru utilizare sistemică, medicamente antivirale cu acţiune directă, codul ATC: J05AP57

Maviret este o combinaţie cu doze fixe de două medicamente antivirale cu acţiune directă împotriva tuturor genotipurilor, glecaprevir (inhibitor de protează NS3/4A) şi pibrentasvir (inhibitor NS5A), care vizează mai multe etape ale ciclului de viaţă al VHC.

Glecaprevir este un inhibitor al proteazei VHC NS3/4A pentru toate genotipurile; proteaza VHC

NS3/4A este necesară pentru scindarea proteolitică a poliproteinei codificate a VHC (în formelemature ale proteinelor NS3, NS4A, NS4B, NS5A şi NS5B) şi este esenţială pentru replicarea virusului.

Pibrentasvir este un inhibitor al VHC NS5A pentru toate genotipurile; VHC NS5A este esenţial pentru replicarea ARN-ului viral şi asamblarea virionului. Mecanismul de acţiune al pibrentasvir a fost caracterizat pe baza activităţii antivirale în culturi celulare şi a studiilor de rezistenţă la medicament.

Valorile CE50 ale glecaprevir şi pibrentasvir împotriva repliconilor cu lungime completă sau chimerici care codifică NS3 sau NS5A din tulpinile de laborator sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Activitatea glecaprevir şi pibrentasvir împotriva liniilor celulare ale repliconilor VHC de genotip 1-6

Genotipul VHC Glecaprevir CE50, nM Pibrentasvir CE50, nM1a 0,85 0,00181b 0,94 0,00432a 2,2 0,00232b 4,6 0,00193a 1,9 0,00214a 2,8 0,00195a NA 0,00146a 0,86 0,0028

NA = nu este disponibil

Activitatea in vitro a glecaprevir a fost studiată, de asemenea, într-o analiză biochimică, cu valori similare scăzute ale CI50 în rândul genotipurilor.

Valorile CE50 ale glecaprevir şi pibrentasvir împotriva repliconilor chimerici care codifică NS3 sau

NS5A în izolatele clinice sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6. Activitatea glecaprevir şi pibrentasvir împotriva repliconilor tranzitorii care conţin

NS3 sau NS5A din genotipurile VHC 1-6 izolate clinic

Glecaprevir Pibrentasvir

Genotipul Valoarea mediană

Numărul de Valoarea mediană a Numărul de

VHC a CE50, nM izolate clinice CE50, nM (interval) izolate clinice(interval)0,08 0,0009 1a 11(0,05 - 0,12) (0,0006 - 0,0017)0,29 0,0027 1b 9 8(0,20 - 0,68) (0,0014 - 0,0035)1,6 0,0009 2a 4 6(0,66 - 1,9) (0,0005 - 0,0019)2,2 0,0013 2b 4 11(1,4 - 3,2) (0,0011 - 0,0019)2,3 0,0007 3a 2 14(0,71 - 3,8) (0,0005 - 0,0017)0,4,0005 4a 6 8(0,31 - 0,55) (0,0003 - 0,0013)0,0012 4b NA NA 3(0,0005 - 0,0018)0,17 0,0014 4d 3 7(0,13 - 0,25) (0,0010 - 0,0018)5a ,12 ,00110,0007 6a NA NA 3(0,0006 - 0,0010)6e NA NA ,00086p NA NA ,0005

NA = nu este disponibil

Substituţiile de aminoacizi în NS3 sau NS5A selectate în cultura celulară sau importante pentru clasa de inhibitori au fost caracterizate fenotipic în repliconi.

Substituţiile importante pentru clasa inhibitorului proteazei VHC la poziţiile 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 sau 170 din NS3 nu au avut niciun impact asupra activităţii glecaprevir. Substituţiile aminoacidului la poziţia 168 în NS3 nu au avut un impact asupra genotipului 2, în timp ce unele substituţii la poziţia 168 au redus sensibilitatea la glecaprevir de până la 55 de ori (genotipurile 1, 3, 4) sau au redus sensibilitatea cu > 100 de ori (genotipul 6). Unele substituţii la poziţia 156 au redus sensibilitatea la glecaprevir (genotipurile 1 până la 4) cu > 100 de ori. Substituţiile aminoacidului la poziţia 80 nu au redus sensibilitatea la glecaprevir, cu excepţia Q80R din genotipul 3a, care a redus sensibilitatea la glecaprevir de 21 de ori.

Substituţiile unice importante pentru clasa inhibitorului NS5A la poziţiile 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 din NS5A în genotipurile 1 până la 6 nu au avut niciun impact asupra activităţii pibrentasvir. În mod specific în genotipul 3a, A30K sau Y93H nu au avut niciun impact asupra activităţii pibrentasvir.

Unele asocieri de substituţii la genotipurile 1a şi 3a (incluzând A30K + Y93H în genotipul 3a) au determinat reduceri ale sensibilităţii la pibrentasvir. În repliconul genotipului 3b, prezența în mod natural a polimorfismului K30 și M31 în NS5A reduce sensibilitatea la pibrentasvir de 24 de ori față de activitatea pibrentasvir asupra repliconului de genotip 3a.

Studii la subiecţi adulți netrataţi anterior şi la subiecţi trataţi anterior cu peginterferon (pegINF), ribavirină (RBV) şi/sau sofosbuvir, cu sau fără ciroză

Douăzeci şi doi dintre cei aproximativ 2300 de subiecţi trataţi cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni în studiile clinice de fază 2 şi 3 pentru autorizare au prezentat eşec virologic (2 cu infecţie cu genotipul 1, 2 cu genotipul 2, 18 cu genotipul 3).

Dintre cei 2 subiecţi infectaţi cu genotip 1 care au prezentat eşec virologic, unul a prezentat substituţii

A156V în NS3 şi Q30R/L31M/H58D în NS5A apărute la tratament, iar unul a prezentat substituţii

Q30R/H58D (în timp ce Y93N a fost prezentă la momentul iniţial şi după tratament) în NS5A.

La cei 2 subiecţi infectaţi cu genotip 2, nu au fost observate substituţii în NS3 sau NS5A apărute latratament (polimorfismul M31 din NS5A a fost prezent la momentul iniţial şi după tratament la ambii subiecţi).

Dintre cei 18 subiecţi infectaţi cu genotip 3 trataţi cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni, care au prezentat eşec virologic, au fost observate substituţii apărute la tratament Y56H/N, Q80K/R, A156G sau Q168L/R în NS3 la 11 subiecţi. A166S sau Q168R au fost prezente la momentul iniţial şi după tratament la 5 subiecţi. La 16 subiecţi au fost observate substituţii M28G, A30G/K, L31F, P58T sau lY93H în NS5A apărute la tratament, iar 13 subiecţi au prezentat A30K (n=9) sau Y93H (n=5) la momentul iniţial şi după tratament.

Studii la subiecţi adulți cu sau fără ciroză compensată care au fost trataţi cu inhibitori de protează

NS3/4A şi sau inhibitori NS5A

Zece dintre cei 113 subiecţi trataţi cu Maviret în studiul MAGELLAN-1 timp de 12 sau 16 săptămâni au prezentat eşec virologic.

Dintre cei 10 subiecţi infectaţi cu genotip 1 cu eşec virologic, la 7 subiecţi au fost observate substituţii

NS3 apărute la tratament: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V sau D168A/T. Cinci dintre cei 10 subiecţi au prezentat asocieri de substituţii de V36M, Y56H, R155K/T sau D168A/E în NS3 la momentul iniţial şi după tratament. Toţi subiecţii infectaţi cu genotip 1 cu eşec virologic au prezentat una sau mai multe substituţii NS5A la momentul iniţial: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, H58C/D sau

Y93H, suprimarea P32, cu substituţii NS5A suplimentare apărute la tratament: M28A/G, P29Q/R,

Q30K, H58D sau Y93H observate la 7 dintre subiecţi în momentul eşecului virologic.

Treisprezece dintre cei 177 subiecți cu infecție cronică cu VHC GT1 (toți subiecții cu eșec virologic au prezentat infecție cu GT1a) care au fost tratați anterior cu un inhibitor al NS5A + SOF tratați cu

Maviret în studiul B16-439 timp de 12 săptămâni (9 din 13) sau 16 săptămâni (4 din 13) au prezentat eșec virologic. Dintre cei 13 subiecți cu eșec virologic, 4 au prezentat substituții în NS3 apărute la tratament în momentul eșecului: A156V (n=2) sau R155W + A156G (n=2); 3 dintre acești 4 subiecți au avut, de asemenea, Q80K la momentul inițial și în momentul eșecului. Doisprezece dintre cei 13 subiecți cu eșec virologic au prezentat unul sau mai multe polimorfisme NS5A detectate la pozițiile specifice ale aminoacizilor (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q sau Y93H/N) la momentul inițial, iar 10 din 13 subiecți au dezvoltat substituții suplimentare în NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) în momentul eșecului tratamentului.

Efectul polimorfismelor iniţiale ale aminoacizilor VHC asupra răspunsului la tratament

A fost efectuată o analiză centralizată a pacienţilor adulți netrataţi anterior şi trataţi anterior cu interferon pegilat, ribavirină şi/sau sofosbuvir cărora li s-a administrat Maviret în studiile clinice de fază 2 şi fază 3 pentru a explora asocierea dintre polimorfismele iniţiale şi rezultatul tratamentului şi pentru a descrie substituţiile observate la eşecul virologic. Polimorfismele iniţiale corespunzătoare unei secvenţe de referinţă specifică genotipului la aminoacizii din poziţiile 155, 156 şi 168 în NS3 şi 24, 28, 30, 31, 58, 92 şi 93 în NS5A au fost evaluate la un prag de detectare de 15% prin secvenţializare de nouă generaţie. Polimorfismele iniţiale în NS3 au fost detectate la 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) şi 2,9% (1/34) dintre subiecţii cu infecţie cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 şi, respectiv, 6. Au fost detectate polimorfisme iniţiale în NS5A la 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) şi 54,1% (20/37) dintre subiecţii cu infecţie cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 şi, respectiv, 6.

Genotipurile 1, 2, 4, 5 şi 6: Polimorfismele iniţiale în genotipurile 1, 2, 4, 5 şi 6 nu au avut niciun impact asupra rezultatului tratamentului.

Genotipul 3: Pentru subiecţii cărora li s-a administrat schema terapeutică recomandată (n=313), polimorfismele iniţiale în NS5A (inclusiv Y93H) sau NS3 nu au avut un impact relevant asupra rezultatelor tratamentului. Toţi subiecţii (15/15) cu Y93H şi 77% (17/22) cu A30K în NS5A la momentul iniţial au atins RVS12. Prevalenţa generală a A30K şi Y93H la momentul iniţial a fost de 7% şi, respectiv, de 4,8%. Posibilitatea de a evalua impactul polimorfismelor iniţiale în NS5A a fost limitată la subiecţii netrataţi anterior cu ciroză şi la subiecţii trataţi anterior, din cauza prevalenţei scăzute a A30K (3,0%, 4/132) sau Y93H (3,8%, 5/132).

Datele in vitro indică faptul că majoritatea substituţiilor în NS5A asociate cu rezistenţa la aminoacizii din poziţiile 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 care conferă rezistenţă la ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir sau velpatasvir, au rămas sensibile la pibrentasvir. Unele asocieri de substituţii NS5A la aceste poziţii au evidenţiat reduceri ale sensibilităţii la pibrentasvir. Glecaprevir a fost pe deplin activ împotriva substituţiilor în NS5A asociate cu rezistenţa, în timp ce pibrentasvir a fost pe deplin activ împotriva substituţiilor în NS3 asociate cu rezistenţa. Atât glecaprevir cât şi pibrentasvir au fost pe deplin active împotriva substituţiilor asociate cu rezistenţa la inhibitorii nucleotidici şi non-nucleotidici NS5B.

În tabelul 7 sunt prezentate centralizat studiile clinice efectuate cu Maviret la subiecţii adulți și adolescenți cu infecţie cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6.

Tabelul 7: Studiile clinice efectuate cu Maviret la subiecţii cu infecţie cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6

Genotip Studiul clinic Rezumatul protocolului studiului(GT)

Subiecţi NT şi PRS-T fără ciroză

GT1 ENDURANCE- Maviret timp de 8 săptămâni (n=351) sau 12 săptămâni (n=352)1a

SURVEYOR-1 Maviret timp de 8 săptămâni (n=34)

GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n=202) sau placebo (n=100) timp de 12 săptămâni

SURVEYOR-2b Maviret timp de 8 săptămâni (n=199) sau 12 săptămâni (n=25)

GT3 Maviret timp de 8 săptămâni (n=157) sau 12 săptămâni (n=233)

ENDURANCE-3

Sofosbuvir + daclatasvir timp de 12 săptămâni (n=115)

Maviret timp de 8 săptămâni (doar NT, n=29) sau 12 săptămâni

SURVEYOR-2 (n=76) sau 16 săptămâni (doar T, n=22)

GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret timp de 12 săptămâni (n=121)

ENDURANCE- Maviret timp de 8 săptămâni (n=75)5,6

SURVEYOR-1 Maviret timp de 12 săptămâni (n=32)

SURVEYOR-2c Maviret timp de 8 săptămâni (n=58)

GT1-6 f Maviret timp de 8 săptămâni (GT1, 2, 4, 5 și 6 și GT3 NT

VOYAGE-1)(n=356) sau 16 săptămâni (doar GT3 T)(n=6)

Subiecţi NT şi PRS-T cu ciroză

GT1, 2, 4, 5, Maviret timp de 12 săptămâni (n=146)

EXPEDITION-1

GT3 d Maviret timp de 12 săptămâni (doar NT, n=64) sau 16 săptămâni

SURVEYOR-2(doar T, n=51)

ENDURANCE-

GT5, 6 Maviret timp de 12 săptămâni (n=9)5,6

GT1-6 f Maviret timp de 12 săptămâni (GT1, 2, 4, 5 și 6 și GT3 NT)

VOYAGE-2(n=157) sau 16 săptămâni (doar GT3 T)(n=3)

GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret timp de 8 săptămâni (n=343) (numai NT)

Subiecţii cu IRC stadiul 3b, 4 şi 5 cu sau fără ciroză

GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret timp de 12 săptămâni (n=104)

Maviret timp de 8 săptămâni (n=84) sau 12 săptămâni (n=13) sau

GT1-6 EXPEDITION-516 săptămâni (n=4)

Subiecţi trataţi anterior cu inhibitor NS5A şi/sau IP cu sau fără ciroză

GT1, 4 MAGELLAN-1e Maviret timp de 12 săptămâni (n=66) sau 16 săptămâni (n=47)

GT1 Maviret timp de 12 săptămâni (n=78) sau 16 săptămâni (n=78)

B16-439sau Maviret + RBV timp de 12 săptămâni (n=21)g

Subiecți coinfectați VHC/HIV-1 cu sau fără ciroză

GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret timp de 8 săptămâni (n=137) sau 12 săptămâni (n=16)

Subiecți cu transplant hepatic sau renal

GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret timp de 12 săptămâni (n=100)

Subiecți adolescenți (12 ani până la <18 ani)

DORA (Partea

GT1-6 a Maviret timp de 8 săptămâni (n=44) sau 16 săptămâni (n=3) 1)

NT=netrataţi anterior, PRS-T=trataţi anterior (include tratamentul anterior care a inclus pegIFN (sau

IFN) şi/sau RBV şi/sau sofosbuvir), IP = inhibitor de protează, IRC = insuficienţă renală cronică

a. ENDURANCE-1 include 33 subiecţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1. DORA include 2 subiecți co-infectați cu HIV-1.

b. GT2 în SURVEYOR-2 Părțile 1 și 2 - Maviret timp de 8 săptămâni (n=54) sau 12 săptămâni (n=25); GT2 în SURVEYOR-2 Partea a 4-a - Maviret timp de 8 săptămâni (n=145).

c. GT3 fără ciroză în SURVEYOR-2 Părțile 1 și 2 - Maviret timp de 8 săptămâni (n=29) sau 12 săptămâni (n=54); GT3 fără ciroză în SURVEYOR-2 Partea a 3-a - Maviret timp de 12 săptămâni (n=22) sau 16 săptămâni (n=22).

d. GT3 cu ciroză în SURVEYOR-2 Partea a 2-a - Maviret timp de 12 săptămâni (n=24) sau 16 săptămâni (n=4); GT3 cu ciroză în SURVEYOR-2 Partea a 3-a - Maviret timp de 12 săptămâni (n=40) sau 16 săptămâni (n=47).

e. GT1, 4 în MAGELLAN-1 Partea 1 - Maviret timp de 12 săptămâni (n=22); GT1, 4 în

MAGELLAN-1 Partea a 2-a - Maviret timp de 12 săptămâni (n=44) sau 16 săptămâni (n=47).

f. VOYAGE-1 și VOYAGE-2 au fost studii regionale din Asiag. Maviret nu este recomandat pentru repetarea tratamentului la pacienții cu expunere prealabilă la inhibitori ai NS3/4A și/sau NS5A (vezi pct. 4.4).

Valorile serice ale ARN VHC au fost măsurate în timpul studiilor clinice, utilizând testul Roche

COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versiunea 2.0) cu o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 15 UI/ml (cu excepţia SURVEYOR-1 şi SURVEYOR-2 în care a fost utilizată analiza Roche

COBAS TaqMan de determinare PCR în timp real a revers-transcriptazei (real-time reverse transcriptase-PCR assay, RT-PCR) v. 2.0 cu un LIC de 25 UI/ml). Răspunsul virologic susţinut (RVS12), definit ca ARN VHC mai mic decât LIC la 12 săptămâni după întreruperea tratamentului, a fost obiectivul principal în toate studiile pentru a determina rata de vindecare a HVC.

Studii clinice la subiecţi trataţi anterior sau netrataţi anterior, cu sau fără ciroză

În rândul celor 2409 de subiecţi adulți cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) netrataţi anterior sau trataţi anterior cu asocieri de peginterferon, ribavirină şi/sau sofosbuvir, vârsta mediană a fost de 53 de ani (interval: 19 până la 88); 73,3% nu au fost trataţi anterior, 26,7% au fost trataţi cu o asociere care conţine sofosbuvir, ribavirină şi/sau peginterferon; 40,3% au avut infecţie cu VHCgenotipul 1; 19,8% au avut infecţie cu VHC genotipul 2; 27,8% au avut infecţie cu VHC genotipul 3; 8,1% au avut infecţie cu VHC genotipul 4; 3,4% au avut infecţie cu VHC genotipul 5-6; 13,1% au avut vârsta ≥ 65 ani; 56,6% au fost de sex masculin; 6,2% erau de culoare; 12,3% au avut ciroză; 4,3% au avut insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu final; 20,0% au avut un indice de masă corporală de cel puţin 30 kg pe m2; 7,7% au avut coinfecție cu HIV-1 și valoarea mediană iniţială a

ARN VHC a fost 6,2 log10 UI/ml.

Tabelul 8: RVS12 la pacienții adulți cu infecție cu genotipul 1, 2, 4, 5 și 6 netratați anterior și la cei tratația anterior cu peginterferon, ribavirină și/sau sofosbuvir care au utilizat tratament pentru durata recomandată (date cumulate din studiile ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 și

EXPEDITION-1, 2b,-4 și 8)

Genotip 1 Genotip 2 Genotip 4 Genotip 5 Genotip 6

RVS12 la subiecţi fără ciroză 8 săptămâni 99,2% 98,1% 95,2% 100% 92,3% (470/474) (202/206) (59/62) (2/2) (12/13) Rezultat pentru subiecţi fără RVS12

EV sub tratament 0,2% 0% 0% 0% 0%(1/474) (0/206) (0/62) (0/2) (0/13) Recăderec 0% 1,0% 0% 0% 0%(0/471) (2/204) (0/61) (0/2) (0/13) Alteled 0,6% 1,0% 4,8% 0% 7,7%(3/474) (2/206) (3/62) (0/2) (1/13)

RVS12 la subiecţi cu ciroză8 săptămâni 97,8% 100% 100% 100% 100% (226/231) (26/26) (13/13) (1/1) (9/9) 12 săptămâni 96,8% 90,0% 100% --- 100%(30/31) (9/10) (8/8) (1/1) Rezultat pentru subiecţi fără RVS12

EV sub tratament 0% 0% 0% 0% 0%(0/262) (0/36) (0/21) (0/1) (0/10) Recăderec 0,4% 0% 0% 0% 0%(1/256) (0/35) (0/20) (0/1) (0/10) Alteled 1,9% 2,8% 0% 0% 0%(5/262) (1/36) (0/21) (0/1) (0/10)

EV= eșec virologic

a. Procentul de subiecţi trataţi anterior cu PRS este de 26%, 14%, 24%, 0% şi 13% pentru genotipurile 1, 2, 4, 5 şi, respectiv, 6. Niciunul dintre subiecţii cu GT5 nu au fost trataţi anterior cu PRS, iar 3 subiecţi cu GT6 au fost trataţi anterior cu PRS.

b. Include un total de 154 subiecți coinfectați cu HIV-1 în ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2 care au utilizat tratament pentru durata recomandată.

c. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârşitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul.

d. Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduţi la urmăriresau retraşi din studiu.

Dintre subiecţii infectaţi cu genotipurile 1-, 2-, 4-, 5- sau 6 care prezentau boală renală în stadiu terminal, înrolaţi în EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) au obţinut RVS12 fără eşec virologic.

Studiu clinic la subiecți cu infecție cu genotip 5 sau 6

Studiul ENDURANCE-5,6 este un studiu deschis la 84 subiecți adulți infectați cu VHC GT5 (N=23) sau GT6 (N=61) fără tratament anterior (NT) sau cu tratament anterior (PRS-T). Subiecții fără ciroză au primit Maviret timp de 8 săptămâni, iar subiecții cu ciroză compensată au primit Maviret timp de 12 săptămâni. Din cei 84 subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 59 de ani (interval 24-79); 27% au avut VHC genotip 5, 73% au avut VHC genotip 6; 54 % au fost femei, 30% au fost de rasă albă, 68% au fost asiatici; 90 % nu au avut tratament anterior pentru VHC; 11% aveau ciroză compensată.

Procentul global RVS12 a fost de 97,6% (82/84). La subiecții infectați cu GT5, procentul RVS12 a fost de 95,7% (22/23), iar pentru subiecții infectați cu GT6 a fost de 98,4% (60/61). Un subiect infectat cu GT5, NT și fără ciroză, a avut recădere și un subiect infectat cu GT6, NT, cu ciroză compensată, a avut eșec virologic în timpul tratamentului.

Subiecți cu infecție cu genotipurile 1, 2, 4, 5 sau 6 cu ciroză care au primit Maviret timp de 8 săptămâni

Într-un studiu deschis (EXPEDITION-8) s-au evaluat siguranța și eficacitatea administrării Maviret timp de 8 săptămâni la subiecții adulți cu ciroză compensată care nu au fost tratați anterior pentru

GT 1, 2, 4, 5 sau 6. Dintre cei 280 de subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 60 de ani (interval: 34 până la 88); 81,8% aveau genotipul 1 VHC, 10% aveau genotipul 2 VHC, 4,6% aveau genotipul 4 VHC, 0,4% aveau genotipul 5 VHC; 3,2% aveau genotipul 6 VHC; 60% au fost bărbați; 9,6% au fost de rasă neagră.

RVS12 a fost în general 98,2% (275/280). Nu au existat eșecuri virologice.

Subiecţii cu infecţie cu genotipul 3

Eficacitatea Maviret la subiecţii cu hepatită cronică C cu genotipul 3 netrataţi anterior sau trataţi anterior cu asocieri de peginterferon, ribavirină şi/sau sofosbuvir a fost demonstrată în studiile clinice

ENDURANCE-3 (adulți netrataţi anterior, fără ciroză), EXPEDITION-8 (adulți netrataţi anterior, cu ciroză), şi SURVEYOR-2 Partea a 3-a (subiecţi cu şi fără ciroză şi/sau trataţi anterior).

ENDURANCE-3 este un studiu parţial randomizat, deschis, controlat activ, la subiecţi infestați cu genotipul 3 netrataţi anterior. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru tratament cu Maviret timp de 12 săptămâni sau cu asocierea sofosbuvir şi daclatasvir timp de 12 săptămâni; ulterior, studiul a inclus un al treilea braţ (care nu a fost randomizat) cu Maviret timp de 8 săptămâni. EXPEDITION-8 a fost un studiu cu un singur braț, deschis, la subiecți netratați anterior, cu ciroză compensată și infecție cu genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6, care au primit Maviret pentru 8 săptămâni. SURVEYOR-2 Partea a 3-a a fost un studiu deschis ce a evaluat eficacitatea Maviret la subiecți tratați anterior și infestați cu genotipul 3, fără ciroză și cu ciroză compensată, timp de 16 săptămâni. . Dintre subiecţii trataţi anterior, 46% (42/91) au prezentat eşec la schema terapeutică anterioară care a inclus sofosbuvir.

Tabelul 9: RVS12 la subiecţii infectaţi cu genotipul 3, netrataţi anterior, fără ciroză(ENDURANCE-3)

Maviret 8 Maviret 12 săptămâni SOF+DCV 12 săptămâni N=233 săptămâni

N=157 N=115

RVS 94,9% (149/157) 95,3% (222/233) 96,5% (111/115)

Diferenţa de tratament -1,2%;

Interval de încredere 95% (-5,6% până la 3,1%)

Diferenţa de tratament -0,4%;

Interval de încredere 97,5% (-5,4% până la4,6%)

Rezultat pentru subiecţii fără RVS12

EV sub tratament 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115) Recăderea 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114) Alteleb 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115)

a. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârşitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul.

b. Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduţi la urmăriresau retraşi din studiu.

Într-o analiză globală a tratamentului la pacienții adulți fără tratament anterior, fără ciroză (inclusiv datele din faza 2 și 3) în care RVS12 a fost evaluat în funcție de prezența valorii inițiale A30K, la pacienții cu A30K tratați timp de 8 săptămâni a fost obținută o rată RVS12 mai mică numeric comparativ cu cei tratați timp de 12 săptămâni [78% (14/18) vs 93% (13/14)].

Tabelul 10: RVS12 la subiecţii infectaţi cu genotipul 3 cu sau fără (SURVEYOR-2 Partea a 3-ași EXPEDITION-8)

Netrataţi anterior, Netrataţi anterior, Trataţi anterior,cu ciroză cu ciroză cu sau fără ciroză

Maviret Maviret Maviret 8 săptămâni 12 săptămâni 16 săptămâni (N=63) (N=40) (N=69)

RVS 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69)

Rezultat pentru subiecţii fără RVS12

EV sub tratament 0% (0/63) 0% (0/40) 1,4% (1/69) Recăderea 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68) Alteleb 3,2 % (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69)

RVS în funcţie de prezenţa cirozei

Fără ciroză NA NA 95,5% (21/22) Cu ciroză 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47)

a. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârşitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul.

b. Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduţi la urmăriresau retraşi din studiu.

Dintre subiecţii infectaţi cu genotipul 3 care prezentau boală renală în stadiu terminal, înrolaţi în studiul EXPEDITION-4, 100% (11/11) au obţinut RVS12.

Subiecţii cu infecţie cu genotipul 3b

GT3b este un subtip raportat în China și în câteva țări din Asia de Sud și de Sud-Est la un număr relativ mic de pacienți infectați cu VHC, și rareori în afara acestei regiuni. Studiile VOYAGE-1 și

VOYAGE-2 au fost efectuate în China, Singapore și Coreea de Sud la subiecți adulți cu genotipul 1-6

VHC fără ciroză (VOYAGE-1) sau cu ciroză compensată (VOYAGE-2) care nu au fost tratați anterior (NT) sau care au fost tratați anterior cu combinații de interferon, peg-interferon, ribavirină și/sau sofosbuvir (T-PRS). Toți subiecții fără ciroză sau cu ciroză compensată au primit Maviret 8 sau respectiv 12 săptămâni, cu excepția subiecților GT3 T-PRS care au primit Maviret 16 săptămâni.

Procentul RVS12 au fost în general 97,2% (352/362) în VOYAGE-1 și respectiv 99,4% (159/160) în

VOYAGE-2.

Dintre subiecții GT3b fără ciroză, a fost observat un procent numeric mai mic a RVS12 de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) pentru subiecții NT și de 50% (2/4) pentru subiecții T-PRS] comparativ cu subiecții GT3a fără ciroză (92,9% (13/14)). Trei subiecți GT3b T au prezentat recădere și doi subiecți

T-PRS cu GT3b au avut eșec virologic în timpul tratamentului. Printre subiecții cu ciroză compensată, procentul RVS12 pentru subiecții infectați cu GT3b a fost în general 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) pentru subiecții NT și 100% (1/1) pentru subiecții T-PRS] și 100% (6/6) pentru subiecții infectați cu GT3a.

Un subiect GT3b NT a prezentat recădere.

Rata RVS12 global din studii clinice la pacienții adulți netratați anterior sau la cei tratați cu sau fără ciroză

Dintre subiecţii netrataţi anterior (NTA) sau trataţi cu asocieri de interferon, peginterferon, ribavirină şi/sau sofosbuvir (TA-PRS), cărora li s-a administrat tratament pentru durata recomandată, 97,5% (1395/1431) au atins RVS 12 global, în timp ce 0,2% (3/1431) au prezentat eşec virologic subtratament şi 0,9% (12/1407) au prezentat recăderi post-tratament.

La subiecții NTA sau TA-PRS cu ciroză compensată care au primit tratament pentru durata recomandată, 97,1% (431/444) au obținut RVS12 (dintre care97,7% [335/343] subiecți NTA au obținut RVS12), în timp ce 0,2%) (1/144)au avut eșec virologic sub tratament și 0,9% (4/434) au prezentat recăderi post-tratament.

La subiecții cu NTA fără ciroză care au primit tratament pentru durata recomandată de 8 săptămâni, 97,5% (749/768) au obținut RVS12, în timp ce 0,1% (1/768) au avut eșec virologic sub tratament și 0,7% (5/755) au prezentat recăderi post-tratament.

La subiecții TA-PRS fără ciroză care au primit durata recomandată, 98,2% (215/219) au obținut

SVR12, în timp ce 0,5% (1/219) au prezentat insuficiență virologică la tratament și 1,4% (3/218) au prezentat recăderi post-tratament.

Prezența coinfecției HIV-1 nu a avut impact asupra eficacității. Rata RVS12 la subiecții NTA sau

TA-PRS coinfectați VHC/HIV-1 tratați timp de 8 sau 12 săptămâni (fără ciroză și respectiv cu ciroză compensată) a fost de 98,2% (165/168) în ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2. Un subiect a prezentat eșec virologic sub tratament (0,6%-1/168) și niciun subiect nu a prezentat recădere(0%-0/166).

Studiu clinic la pacienți cu transplant hepatic sau renal

MAGELLAN-2 este un studiu deschis, cu un singur braț, la 100 subiecți post transplant hepatic sau renal, infectați cu VHC GT1-6, fără ciroză, cărora li s-a administrat Maviret timp de 12 săptămâni.

Studiul a inclus subiecți adulți care nu au fost tratați anterior pentru VHC sau cu tratament anterior cu combinații de interferon (peg), ribavirină și/sau sofosbuvir, cu excepția subiecților infectați cu GT3, care nu au primit anterior niciun tratament.

Dintre cei 100 de subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 60 de ani (interval: 39 până la 78); 57% aveau VHC genotipul 1, 13% aveau VHC genotipul 2, 24% aveau VHC genotipul 3, 4% aveau VHC genotipul 4, 2% aveau VHC genotipul 6; 75% au fost bărbați; 8% erau de culoare; 66% dintre aceștia nu au fost tratați anterior pentru VHC; niciunul nu a avut ciroză și 80% au avut la inițiere stadiul de fibroză F0 sau F1; 80% dintre subiecți au fost post transplant hepatic și 20% au fost post transplant renal. Medicamentele imunosupresoare permise pentru a fi administrate concomitent au fost ciclosporină ≤100 mg/zi, tacrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprină, acid micofenolic, prednison și prednisolon.

Procentul RVS12 la subiecții post transplant a fost în general de 98,0% (98/100). S-a observat o recidivă și niciun eșec virologic sub tratament.

Studii clinice la subiecții cu insuficiență renală

EXPEDITION-5 este un studiu deschis la 101 subiecți adulți infectați cu VHC GT1-6, fără ciroză sau cu ciroză compensată și insuficiență renală cronică (IRC) stadiul 3b, 4 sau 5. Subiecții fie nu au avut tratament anterior pentru VHC fie au fost tratați anterior cu asocieri de (peg) interferon, ribavirină și/sau sofosbuvir și au primit tratament cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni în acord cu durata de tratament aprobată.

Dintre cei 101 subiecți tratați, vârsta mediană a fost 58 ani (interval 32 până la 86); 53% au avut VHC genotipul 1; 27% au avut VHC genotip 2; 15% au avut VHC genotipul 3; 4% au avut VHC genotipul 4; 59% au fost bărbați; 73% au fost de rasă albă; 80% nu au avut tratament anterior pentru HVC; 13% au avut ciroză și 65% au avut la inițiere stadiul de fibroză F0 sau F1; 7% au avut IRC stadiul 3b; 17% au avut IRC stadiul 4 și 76% au avut IRC stadiul 5 (toți fiind dializați); 84 subiecți au fost tratați 8 săptămâni, 13 subiecți au fost tratați 12 săptămâni și 4 subiecți au fost tratați 16 săptămâni.

Procentul RVS12 a fost în general de 97% (98/101). Niciun subiect nu a avut eșec virologic.

Durabilitatea răspunsului virologic susținut

În cadrul unui studiu de urmărire pe termen lung (M13-576), 99,5% (374/376) dintre subiecții adulți care obținuseră RVS12 în studiile clinice anterioare privind Maviret au menținut RVS până la ultima lor vizită de urmărire (durata mediană de urmărire: 35,5 luni): 100%, 99,6% și 95,8% dintre subiecții care fuseseră tratați cu Maviret timp de 8, 12 și, respectiv, 16 săptămâni. Dintre cei 2 subiecți care nu au menținut RVS, unul a prezentat o recădere întârziată la 390 de zile după terapia cu Maviret, iar celălalt a prezentat o reinfectare cu un genotip diferit de VHC.

Studiile clinice cu Maviret au inclus 328 de pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste (13,8% din numărul total de subiecţi). Ratele de răspuns observate la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani au fost similare cu cele ale pacienţilor <65 de ani, în cadrul grupelor de tratament.

Studiul DORA (Partea 1) este un studiu deschis care a evaluat siguranța și eficacitatea

Maviret 300 mg/120 mg (trei comprimate filmate de 100 mg/40 mg) timp de 8 sau 16 săptămâni, la adolescenți cu vârsta de 12 ani și mai puțin de 18 ani. În studiul DORA (Partea 1) au fost înrolați 47 subiecți. Vârsta mediană a fost de 14 ani (interval: 12 ani până la 17 ani); 79% au avut VHC genotipul 1, 6% au avut VHC genotipul 2, 9% au avut VHC genotipul 3, 6% au avut VHC genotipul 4; 55% au fost femei; 11% au fost de rasă neagră; 77% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 23% au avut tratament anterior cu interferon; 4% au avut coinfecție cu HIV; niciunul nu a avut ciroză; greutatea medie a fost de 59 kg (interval: 32 kg până la 109 kg).

Procentul RVS12 a fost în general de 100% (47/47). Niciun subiect nu a avut eșec virologic.

Consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Maviret granule drajefiate pentru datele din studiile clinice DORA-partea 2, ce au evaluat eficacitatea și siguranța dozelor, recomandate în funcție de greutate, de Maviret granule drajefiate pentru 8, 12 sau 16 săptămâni, la 80 de copii cu vârsta de 3 ani și mai puțin de 12 ani.

Proprietăţile farmacocinetice ale componentelor Maviret sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11: Proprietăţile farmacocinetice ale componentelor Maviret la subiecţii adulți sănătoşi

Glecaprevir Pibrentasvir

Tmax (ore)a 5,0 5,0

Efectul alimentelor (în raport cu ↑ 83-163% ↑ 40-53% repausul alimentar)b

Distribuţie% Legare de proteinele plasmatice 97,5 >99,9umane

Raportul sânge-plasmă 0,57 0,62

Metabolizare secundar niciunul

Calea principală de eliminare Excreţie biliară Excreţie biliarăt1/2 (ore) la starea de echilibru 6 - 9 23 - 29% din doza excretată în urinăc 0,7 0% din doza excretată în materiile 92,1d 96,6fecalec

Transport

Substratul transportorului gp-P, BCRP şi gp-P şi fără

OATP1B1/3 excluderea BCRP

a. Valoare mediană a Tmax după o singură doză de glecaprevir şi pibrentasvir la subiecţii sănătoşi.

b. Expunere sistemică medie cu mese cu conţinut moderat până la bogat în grăsimi.

c. Administrarea unei singure doze de [14C]-glecaprevir sau [14C]-pibrentasvir în studiile privind echilibrul de masă.

d. Metaboliţii rezultaţi prin oxidare sau produşii lor secundari au reprezentat 26% din doza radioactivă.

Nu au fost observaţi metaboliţi ai glecaprevir în plasmă.

La pacienții cu hepatită cronică cu virus C fără ciroză, după 3 zile de monoterapie cu glecaprevir300 mg pe zi (N = 6) sau pibrentasvir 120 mg pe zi (N = 8), valorile medii geometrice ale ASC24 au fost de 13600 ng∙oră/ml pentru glecaprevir și de 459 ng∙oră/ml pentru pibrentasvir. Estimarea parametrilor farmacocinetici utilizând modelele farmacocinetice populaționale are o incertitudine inerentă din cauza non-liniarității dozei și a interacțiunii încrucișate între glecaprevir și pibrentasvir.

Pe baza modelelor farmacocinetice populaționale pentru Maviret, la pacienții cu hepatită cronică C valorile ASC24 la starea de echilibru pentru glecaprevir și pibrentasvir au fost de 4800 ng·oră/ml și 1430 ng·oră/ml la subiecții fără ciroză (N = 1804) și de 10500 ng·oră/ml, respectiv 1530 ng·oră/ml la subiecții cu ciroză (N = 280). La pacienții infectați VHC, comparativ cu subiecții sănătoși (N = 230), estimările populaționale pentru ASC24, ss au fost similare (diferență de 10%) pentru glecaprevir și cu 34% mai mici pentru pibrentasvir.

ASC a glecaprevir a crescut mai mult decât proporţional cu doza(administrarea dozei de 1200 mg o dată pe zi a indus o expunere de 516 de ori mai mare decât utilizarea dozei de 200 mg o dată pe zi), care poate fi legată de saturarea transportatorilor de absorbție și eflux.

ASC a pibrentasvir a crescut mai mult decât proporţional cu doza în cazul administrării de doze de până la 120 mg (creștere de peste 10 ori a expunerii în cazul administrării dozei de 120 mg o dată pe zi, comparativ cu utilizarea dozei de 30 mg o dată pe zi), însă a prezentat o farmacocinetică liniară la doze ≥ 120 mg. Creșterea expunerii non-liniare la doze <120 mg poate fi legată de saturarea transportorilor de eflux.

Biodisponibilitatea pibrentasvir, administrat concomitent cu glecaprevir, este de 3 ori mai mare decât pentru pibrentasvir în monoterapie. Glecaprevir este influenţat într-o măsură mai mică de administrarea concomitentă cu pibrentasvir.

Rasă/etnie

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret în funcţie de rasă sau etnie.

Sex/greutate corporală

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret în funcţie de sex sau greutate corporală ≥ 45 kg.

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii vârstnici. Analiza farmacocinetică a populaţiei la subiecţii infectaţi cu VHC a arătat că, în intervalul de vârstă analizat (12 până la 88 de ani), vârsta nu a avut un efect clinic relevant asupra expunerii la glecaprevir sau pibrentasvir.

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la copii cu vârsta de 12 ani sau peste sau cu greutatea decel puțin 45 kg. În studiile de Fază 2/3, expunerile adolescenților cu vârsta de 12 ani până la < 18 anila glecaprevir și pibrentasvir au fost comparabile cu cele ale adulților.

Maviret este disponibil și sub formă de granule drajefiate pentru copii, cu vârsta de 3 ani și mai puțin de 12 ani și care cântăresc de la 12 kg până la 45 kg si este dozat în funcție de greutatea corporală.

Copiii cu greutatea corporală de 45 kg sau peste, pot utiliza forma de comprimate filmate. Deoarece formulele au profile farmacocinetice diferite, comprimatele filmate și granulele drajefiate, nu sunt interschimbabile.

Farmacocinetica glecaprevir și pibrentasvir nu au fost stabilite la copiii cu vârsta sub 3 ani sau care au greutatea corporală sub 12 kg.

ASC a glecaprevir şi ASC a pibrentasvir au crescut ≤ 56% la subiecţii neinfectaţi cu VHC, cu insuficienţă renală uşoară, moderată, severă sau în stadiu terminal care nu efectuau ședințe de dializă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. ASC a glecaprevir şi ASC a pibrentasvir au fost similare, cu şi fără dializă (diferenţă ≤ 18%), la subiecţii neinfectaţi cu VHC dependenţi de dializă. În analiza de farmacocinetică populaţională a subiecţilor infectaţi cu VHC, s-au observat ASC a glecaprevir cu 86% mai mare şi ASC a pibrentasvir cu 54% mai mare la subiecţii cu boală renală în stadiul terminal, care efectuau sau nu ședințe de dializă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Sunt posibile creșteri mai mari atunci când se ia în considerare concentrația plasmatică a substanțelor nelegate de proteine.

În general, modificările expunerilor la Maviret la subiecţii infectaţi cu VHC şi cu insuficienţă renală, care efectuau sau nu ședințe de dializă, nu au fost semnificative din punct de vedere clinic.

La doza clinică, în comparaţie cu subiecţii neinfectaţi cu VHC şi cu funcţie hepatică normală, ASC a glecaprevir a fost cu 33% mai mare la subiecţii cu scor Child-Pugh A, cu 100% mai mare la subiecţii cu scor Child-Pugh B şi a crescut de 11 ori la subiecţii cu scor Child-Pugh C. ASC a pibrentasvir a fost similară la subiecţii cu scor Child-Pugh A, cu 26% mai mare la subiecţii cu scor Child-Pugh B şi cu 114% mai mare la subiecţii cu scor Child-Pugh C. Sunt posibile creșteri mai mari atunci când se ia în considerare concentrația plasmatică a substanțelor nelegate de proteine.

Analiza de farmacocinetică populaţională a demonstrat că, după administrarea Maviret la subiecţii infectaţi cu VHC şi ciroză compensată, expunerea la glecaprevir a fost de aproximativ 2 ori mai mare, iar expunerea la pibrentasvir a fost similară cu expunerile constatate la subiecţii infectaţi cu VHC fără ciroză. Nu se cunoaște mecanismul diferențelor dintre expunerea la glecaprevir la pacienții cu hepatită cronică C cu ciroză și cei fără ciroză.

Glecaprevir şi pibrentasvir nu au avut efect genotoxic într-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv mutagenitate bacteriană, aberaţii cromozomiale utilizând limfocitele din sângele periferic uman şi testul micronucleilor efectuat in vivo la rozătoare. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu glecaprevir şi pibrentasvir.

Nu s-au observat efecte asupra funcției de reproducere, fertilităţii femelelor sau masculilor sau a dezvoltării embrionare timpurii la rozătoare, până la cea mai mare doză testată. Expunerea sistemică (ASC) la glecaprevir şi pibrentasvir a fost de aproximativ 63 şi, respectiv, de 102 de ori mai mare decât expunerea la om la doza recomandată.

În studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la animale, nu s-au observat efecte adverse asupra dezvoltării atunci când componentele Maviret au fost administrate separat în timpul organogenezei, la expuneri de până la 53 ori (şobolani; glecaprevir) sau de 51 şi de 1,5 ori (şoareci şi, respectiv, iepuri; pibrentasvir) expunerea la om la doza recomandată de Maviret.

Toxicitatea maternă (anorexie, greutate corporală mai mică şi creştere mai mică în greutate) cu o anumită toxicitate embriofetală (creştere a incidenței pierderilor post-implantare şi a numărului de resorbţii şi scăderea greutăţii corporale medii a fetusului), a împiedicat evaluarea glecaprevir la iepure la expuneri clinice. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării cu niciuna dintre substanțele active în studiile de dezvoltare peri/postnatală efectuate la rozătoare, în care expunerile materne sistemice (ASC) la glecaprevir şi pibrentasvir au fost de aproximativ 47 şi, respectiv, de 74 ori expunerea la om la doza recomandată. Principala componentă observată în laptele şobolanilor care alăptează, fără efect asupra puilor alăptaţi, a fost glecaprevir nemodificat. Pibrentasvir a fost singurul component observatîn laptele şobolanilor care alăptează, fără efect asupra puilor alăptaţi.

Copovidonă (tip K 28)

Vitamina E (tocoferol) polietilenglicol succinat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Propilenglicol monocaprilat (tip II)

Croscarmeloză sodică

Stearil fumarat de sodiu

Hipromeloză 2910 (E464)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan

Macrogol 3350

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din folie de aluminiu sau PVC/PE/PCTFE.

Ambalaj ce conţine 84 (4 cutii a câte 21 comprimate) comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/17/1213/001

Data primei autorizări: 26 Iulie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 martie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu