MAVENCLAD 10mg tablette merkblatt medikamente

MAVENCLAD 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Cladribin.

Jede Tablette enthält 64 mg Sorbitol (Ph.Eur.).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten, Durchmesser 8,5 mm, mit Prägung 'C“ auf einer Seite und '10“auf der anderen Seite.

MAVENCLAD wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiverschubförmiger Multipler Sklerose (MS), definiert durch klinische oder bildgebende Befunde (siehe

Abschnitt 5.1).

Der Beginn und die Überwachung der Therapie darf nur durch einen in der Behandlung der MSerfahrenen Arzt vorgenommen werden.

Die empfohlene kumulative Dosis beträgt 3,5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre, angewendet als 1

Behandlungsphase von 1,75 mg/kg pro Jahr. Jede Behandlungsphase besteht aus2 Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats desjeweiligen Behandlungsjahres. Die Behandlungsphase in Jahr 2 kann bei medizinischer Notwendigkeit(z. B. damit sich die Lymphozytenzahl erholen kann) um bis zu 6 Monate verschoben werden. Jede

Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen ein Patient abhängig vom Körpergewicht10 mg oder 20 mg (eine oder zwei Tabletten) als tägliche Einmaldosis erhält. Weitere Angaben sind inden nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt.

Nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den

Jahren 3 und 4 erforderlich (siehe Abschnitt 5.1). Eine Wiederaufnahme der Therapie nach dem4. Jahr wurde nicht untersucht.

Voraussetzungen für den Beginn und das Fortführen der Therapie

Die Lymphozytenzahl muss

* vor Behandlungsbeginn in Jahr 1 im Normalbereich liegen,

* vor Behandlungsbeginn in Jahr 2 mindestens 800 Zellen/mm3 betragen.

Die Behandlungsphase in Jahr 2 kann bei Bedarf um bis zu 6 Monate verschoben werden, damit sichdie Lymphozytenzahl erholen kann. Dauert diese Erholung länger als 6 Monate, sollte der Patientkeine Cladribin-Tabletten mehr erhalten.

Verteilung der Dosis

Tabelle 1 zeigt die Verteilung der Gesamtdosis über die 2 Behandlungsjahre. Bei bestimmten

Gewichtsbereichen kann die Anzahl der Tabletten in den einzelnen Behandlungswochen variieren. Die

Anwendung von oralem Cladribin bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde nichtuntersucht.

Tabelle 1 Cladribin-Dosis je Behandlungswoche pro Behandlungsjahr in Abhängigkeit vom

Patientengewicht

Gewichtsbereich Dosis in mg (Anzahl von Tabletten) je Behandlungswochekg Behandlungswoche 1 Behandlungswoche 240 bis < 50 40 mg (4 Tabletten) 40 mg (4 Tabletten)50 bis < 60 50 mg (5 Tabletten) 50 mg (5 Tabletten)60 bis < 70 60 mg (6 Tabletten) 60 mg (6 Tabletten)70 bis < 80 70 mg (7 Tabletten) 70 mg (7 Tabletten)80 bis < 90 80 mg (8 Tabletten) 70 mg (7 Tabletten)90 bis < 100 90 mg (9 Tabletten) 80 mg (8 Tabletten)100 bis < 110 100 mg (10 Tabletten) 90 mg (9 Tabletten)110 und darüber 100 mg (10 Tabletten) 100 mg (10 Tabletten)

Tabelle 2 zeigt, wie sich die Gesamtzahl der Tabletten je Behandlungswoche über die einzelnen Tageverteilt. Es wird empfohlen, die täglichen Cladribin-Dosen in jeder Behandlungswoche in einemzeitlichen Abstand von 24 Stunden etwa zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Besteht die Tagesdosisaus zwei Tabletten, sind beide Tabletten zusammen als Einzeldosis einzunehmen.

Tabelle 2 Anzahl von Tabletten pro Wochentag

Gesamtzahl von Tablettenpro Woche Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 54 1 1 1 1 05 1 1 1 1 16 2 1 1 1 17 2 2 1 1 18 2 2 2 1 19 2 2 2 2 110 2 2 2 2 2

Eine vergessene Dosis muss, sobald dies bemerkt wird, am selben Tag gemäß Behandlungsplaneingenommen werden.

Eine vergessene Dosis darf nicht zusammen mit der nächsten geplanten Dosis am folgenden Tageingenommen werden. Wurde eine Dosis vergessen, muss der Patient die ausgelassene Dosis amdarauffolgenden Tag einnehmen und die Anzahl der Tage dieser Behandlungswoche entsprechendverlängern. Für den Fall, dass zwei aufeinander folgende Dosen vergessen werden, gilt dieselbe Regel,und die Anzahl an Tagen in der Behandlungswoche wird um zwei Tage verlängert.

Gleichzeitige Einnahme anderer oraler Arzneimittel

Es wird empfohlen, an den wenigen Tagen, an denen Cladribin eingenommen wird, einen zeitlichen

Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels undvon MAVENCLAD einzuhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min)wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Cladribin darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden(siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, dadie Bedeutung der Leberfunktion bei der Elimination von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist(siehe Abschnitt 5.2).

Angesichts fehlender Daten wird die Anwendung von Cladribin bei Patienten mit mittelschwerer oderschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >6) nicht empfohlen.

Bei der Anwendung von Cladribin bei älteren Patienten wird Vorsicht empfohlen. Es ist dabei daspotenziell häufigere Auftreten einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion, von

Begleiterkrankungen und anderen medizinischen Behandlungen zu berücksichtigen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MAVENCLAD bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

MAVENCLAD ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten müssen mit Wasser eingenommen undunzerkaut geschluckt werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommenwerden.

Da die Tabletten keinen Filmüberzug haben, müssen sie nach der Entnahme aus der Blisterpackungsofort geschluckt werden. Sie dürfen nicht mit Oberflächen in Berührung kommen oder länger in der

Hand gehalten werden als für die Einnahme erforderlich ist. Falls eine Tablette auf einer Oberflächeabgelegt wurde oder bei der Entnahme aus der Blisterpackung zerbrochen oder zerteilt wurde, mussder betroffene Bereich gründlich gereinigt werden.

Bei der Handhabung der Tabletten müssen die Hände des Patienten trocken sein und danach gründlichgewaschen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).

Aktive chronische Infektion (Tuberkulose oder Hepatitis).

Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten, einschließlich Patienten,die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Aktive maligne Erkrankungen.

Mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min)(siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Hämatologische Überwachung

Der Wirkmechanismus von Cladribin steht in direktem Zusammenhang mit einer Verminderung der

Lymphozytenzahl. Die Wirkung auf die Lymphozytenzahl ist dosisabhängig. In klinischen Studienwurde auch eine Verminderung der Neutrophilenzahl, der Erythrozytenzahl, des Hämatokrits, des

Hämoglobins oder der Thrombozytenzahl im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet, jedochbleiben diese Parameter gewöhnlich innerhalb des Normalbereichs.

Additive hämatologische Nebenwirkungen sind möglicherweise zu erwarten, wenn Cladribin vor odergleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen(siehe Abschnitt 4.5).

Die Lymphozytenzahl muss bestimmt werden

* vor Behandlungsbeginn in Jahr 1,

* vor Behandlungsbeginn in Jahr 2,

* 2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr. Falls die

Lymphozytenzahl weniger als 500 Zellen/mm3 beträgt, sollte sie aktiv überwacht werden, bisdie Werte wieder ansteigen.

Zu Behandlungsentscheidungen, die auf der Lymphozytenzahl des Patienten basieren, siehe

Abschnitt 4.2 und im folgenden Unterabschnitt 'Infektionen“.

Cladribin kann die körpereigene Immunabwehr schwächen und möglicherweise die

Wahrscheinlichkeit für Infektionen erhöhen. Während der Behandlung mit MAVENCLAD wurdenschwerwiegende, schwere und opportunistische Infektionen beobachtet - einschließlich tödlichverlaufender Ereignisse. Vor Einleitung einer Cladribin-Therapie sind eine HIV-Infektion, eine aktive

Tuberkulose und eine aktive Hepatitis auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Latente Infektionen, einschließlich Tuberkulose oder Hepatitis, können aktiviert werden. Daher mussvor Therapiebeginn in Jahr 1 und Jahr 2 ein Screening auf latente Infektionen, vor allem auf

Tuberkulose und Hepatitis B und C, erfolgen. Der Beginn der Behandlung mit MAVENCLAD sollteverschoben werden, bis die Infektion angemessen behandelt wurde.

Auch bei Patienten mit einer akuten Infektion sollte solange mit dem Beginn der Behandlung mit

Cladribin gewartet werden, bis die Infektion erfolgreich behandelt worden ist.

Bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus istbesondere Vorsicht geboten. Vor Beginn der Cladribin-Therapie wird eine Impfung von Antikörper-negativen Patienten empfohlen. Der Behandlungsbeginn mit MAVENCLAD sollte um 4 bis6 Wochen verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.

Bei Patienten unter Cladribin war die Inzidenz von Herpes Zoster erhöht. Sinkt die Lymphozytenzahlunter 200 Zellen/mm3, ist während der Grad 4 Lymphopenie eine Herpesprophylaxe gemäß derlokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen/mm3 sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomenvon Infektionen, insbesondere Herpes Zoster, aktiv zu überwachen. Falls diese auftreten, ist eineantiinfektiöse Therapie, wie klinisch angezeigt, einzuleiten. Eine Unterbrechung oder Verschiebungder Gabe von MAVENCLAD ist in Betracht zu ziehen, bis die Infektion vollständig ausgeheilt ist.

Nach parenteraler Gabe von Cladribin bei Patienten, die aufgrund einer Haarzellleukämie ein anderes

Behandlungsregime erhielten, wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie(PML) berichtet.

Auch wenn keine Fälle einer PML unter Cladribin-Tabletten berichtet wurden, sollte vor Beginn der

Behandlung mit Cladribin-Tabletten eine Eingangsuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie(MRT) erfolgen (üblicherweise innerhalb von 3 Monaten).

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Cladribin behandelt wurden, häufiger maligne

Erkrankungen beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von MAVENCLAD bei MS-Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor Beginn der Behandlung sollte bei Patienten, bei denen schoneinmal maligne Erkrankungen aufgetreten sind, eine individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.

Patienten, die mit Cladribin behandelt werden, sollten angewiesen werden, die Standardleitlinien für

Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten.

Gelegentlich gab es bei Patienten, die mit MAVENCLAD behandelt wurden, Berichte über eine

Leberschädigung (auch schwerwiegende Fälle).

Vor Einleitung der Behandlung mit MAVENCLAD sollte die Krankengeschichte der Patienteneingehend auf frühere Episoden einer Leberschädigung durch andere Arzneimittel oder bestehende

Lebererkrankungen geprüft werden. Vor Beginn der Therapie in Jahr 1 und Jahr 2 sind bei den

Patienten die Serumkonzentrationen der Aminotransferase, der alkalischen Phosphatase und des

Gesamtbilirubins zu bestimmen. Während der Behandlung sind Leberenzym- und Bilirubinwerte nach

Maßgabe der klinischen Anzeichen und Symptome zu überwachen.

Falls ein Patient klinische Anzeichen, unerklärliche Erhöhungen der Leberenzyme oder Symptome,die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen (z. B. unerklärliche Übelkeit, Erbrechen,

Abdominalschmerz, Fatigue, Anorexie oder Ikterus und/oder dunkler Urin), entwickelt, sind die

Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin umgehend zu bestimmen. Gegebenenfalls muss die

Behandlung mit MAVENCLAD unterbrochen oder abgesetzt werden.

Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Altersowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den

Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden (siehe

Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cladribin und mindestens6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine

Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitt 4.5).

Männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 6 Monatenach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.

Bluttransfusionen

Bei Patienten, die Bluttransfusionen benötigen, wird empfohlen, vor der Transfusion die zellulären

Blutbestandteile zu bestrahlen, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Disease zuverhindern. Es ist angeraten, einen Hämatologen hinzuzuziehen.

Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel

Bei Patienten, die bereits zuvor mit immunmodulierenden oder immunsuppressiven Arzneimittelnbehandelt wurden, sollten vor Beginn der Behandlung der Wirkmechanismus und die Wirkungsdauerdes anderen Arzneimittels berücksichtigt werden. Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das

Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn solche Arzneimittel nach einer Behandlungangewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Umstellung von einem anderen MS-Arzneimittel sollte eine Eingangsuntersuchung mittels MRTerfolgen (siehe vorheriger Unterabschnitt 'Infektionen“).

Die Anwendung von Cladribin bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der

Leberfunktion (Child-Pugh-Score >6) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sorbitol

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel unddie Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitigoral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Dieses Arzneimittel enthält Hydroxypropylbetadex, das möglicherweise mit anderen Arzneimittelneine Komplexbildung eingehen und daher zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittelführen kann (insbesondere Arzneimittel mit geringer Löslichkeit). Daher wird empfohlen, an denwenigen Tagen, an denen Cladribin angewendet wird, einen zeitlichen Abstand von mindestens3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und von MAVENCLADeinzuhalten.

Immunsuppressive Arzneimittel

Aufgrund des Risikos additiver Wirkungen auf das Immunsystem ist der Beginn einer Behandlung mit

Cladribin bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert, einschließlich Patienten, die derzeit eineimmunsuppressive oder myelosuppressive Therapie mit Wirkstoffen wie Methotrexat,

Cyclophosphamid, Ciclosporin oder Azathioprin erhalten, sowie bei Patienten unter chronischer

Behandlung mit Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine akute Kurzzeitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden ist während der Behandlung mit

Cladribin möglich.

Andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel

Die Anwendung von Cladribin zusammen mit Interferon beta führt zu einem erhöhten Risiko einer

Lymphopenie. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cladribin in Kombination mit anderenkrankheitsmodifizierenden MS-Therapien ist nicht erwiesen. Eine gleichzeitige Behandlung wird nichtempfohlen.

Hämatotoxische Arzneimittel

Wegen der Cladribin-induzierten Verminderung der Lymphozytenzahl ist mit additivenhämatologischen Nebenwirkungen zu rechnen, wenn Cladribin vor oder gleichzeitig mit anderen

Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (z. B. Carbamazepin). Insolchen Fällen wird eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.

Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe

Eine Behandlung sollte wegen des Risikos einer aktiven Impfinfektion frühestens 4 bis 6 Wochennach einer Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen begonnenwerden. Während und nach der Behandlung mit Cladribin sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffenoder abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermieden werden, solange die Anzahl der weißen

Blutkörperchen nicht im Normalbereich liegt.

Starke Inhibitoren von ENT1-, CNT3- und BCRP-Transportern

Hinsichtlich der Resorption von Cladribin scheint die einzig denkbare, klinisch relevante

Wechselwirkungsmöglichkeit über das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP oder ABCG2) zubestehen. Die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt erhöht möglicherweise die orale

Bioverfügbarkeit von Cladribin und die systemische Exposition. Zu den bekannten BCRP-Inhibitoren,die die Pharmakokinetik von BCRP-Substraten in vivo um 20% verändern, gehört unter anderem

Eltrombopag.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Cladribin ein Substrat der equilibrativen Nukleosid(ENT1)-und konzentrativen Nukleosid(CNT3)-Transporterproteine ist. Daher können die Bioverfügbarkeit,intrazelluläre Verteilung und renale Elimination von Cladribin theoretisch durch starke Inhibitorenvon ENT1- und CNT3-Transportern wie Dilazep, Nifedipin, Nimodipin, Cilostazol, Sulindac oder

Reserpin verändert werden. Die tatsächlichen Wirkungen im Hinblick auf mögliche Veränderungenbei der Cladribinexposition sind allerdings schwer vorhersagbar.

Obwohl die klinische Relevanz solcher Wechselwirkungen nicht bekannt ist, wird empfohlen, einegleichzeitige Anwendung starker ENT1-, CNT3- oder BCRP-Inhibitoren während der 4- bis 5-tägigen

Behandlung mit Cladribin zu vermeiden. Ist dies nicht möglich, sollten alternative Arzneimittel, diekeine bzw. nur minimale Hemmwirkung auf die ENT1-, CNT3- oder BCRP-Transporter haben, in

Betracht gezogen werden. Ist dies nicht möglich, wird bei Arzneimitteln, die oben genannte

Wirkstoffe enthalten, die Reduzierung der Dosis auf die geringste erforderliche Dosis, sowie einzeitlicher Abstand zwischen den Einnahmen und eine sorgfältige Überwachung der Patientenempfohlen.

Starke Induktoren von BCRP- und P-gp-Transportern

Die Wirkungen von starken Induktoren der Effluxtransporter BCRP und P-Glykoprotein (P-gp) auf die

Bioverfügbarkeit und Verteilung von Cladribin wurden nicht formal untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung starker Induktoren der BCRP-Transporter (z. B. Kortikosteroide) oder P-gp-Transporter(z. B. Rifampicin, Johanniskraut) ist eine mögliche Verringerung der Cladribinexposition in Betrachtzu ziehen.

Hormonelle Kontrazeptiva

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Cladribin mit oralen hormonellen Kontrazeptiva(Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen

Wechselwirkungen mit Cladribin beobachtet. Daher ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige

Anwendung von Cladribin die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva vermindert (siehe

Abschnitt 4.6).

Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Altersowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den

Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn mit MAVENCLAD in Jahr 1 und

Jahr 2 eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Eine Schwangerschaft muss zudem während der

Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis durch Anwendung einerzuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Frauen, die während der Therapie mit

MAVENCLAD schwanger werden, sollten die Behandlung beenden.

Da Cladribin in die DNA-Synthese eingreift, sind unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenesebeim Menschen zu erwarten (siehe Abschnitt 5.3). Daher müssen männliche Patienten während der

Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungentreffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen mit anderen die DNA-Synthese hemmenden Substanzen istdavon auszugehen, dass Cladribin angeborene Fehlbildungen verursachen kann, wenn es während der

Schwangerschaft angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

MAVENCLAD ist bei Schwangeren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Begrenzte Daten aus Fallberichten haben gezeigt, dass Cladribin in die Muttermilch übergeht. Der

Umfang ist bisher noch nicht vollständig bekannt. Im Hinblick auf das Potenzial schwerwiegenderunerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern ist während der Behandlung mit MAVENCLAD undfür 1 Woche nach der letzten Dosis das Stillen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Mäusen zeigten sich keine Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion bei den

Nachkommen. Allerdings wurden Effekte auf Testes von Mäusen und Affen beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Da Cladribin die DNA-Synthese beeinflusst, sind unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenesebeim Menschen zu erwarten. Daher müssen männliche Patienten während der Behandlung mit

Cladribin sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer

Partnerin keine Schwangerschaft eintritt (siehe oben).

MAVENCLAD hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die klinisch relevantesten Nebenwirkungen sind Lymphopenie (25,6 %) und Herpes Zoster (3,0 %).

Die Inzidenz von Herpes Zoster war während einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 (<500 bis200 Zellen/mm3 oder <200 Zellen/mm3) höher als in dem Zeitraum, in dem die Patienten keine

Lymphopenie Grad 3 oder 4 aufwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Die in der folgenden Auflistung beschriebenen Nebenwirkungen beruhen auf gepoolten Daten ausklinischen MS-Studien, in denen orales Cladribin als Monotherapie in einer kumulativen Dosis von3,5 mg/kg angewendet wurde. Die Nebenwirkungsdatenbank dieser Studien umfasst 923 Patienten.

Nebenwirkungen, die im Rahmen der Anwendungsbeobachtung festgestellt wurden, sind mit einem

Stern [*] gekennzeichnet.

Den nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben liegen die folgenden Definitionen zugrunde: sehrhäufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000),sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Häufig: Oraler Herpes, dermatomaler Herpes Zoster.

Sehr selten: Tuberkulose (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr häufig: Lymphopenie.

Häufig: Verminderung der Neutrophilenzahl.

Häufig: Überempfindlichkeit* einschließlich Pruritus, Urtikaria, Ausschlag und in seltenen

Fällen Angioödem.

Gelegentlich: Leberschädigung*.

Häufig: Ausschlag, Alopezie.

Lymphopenie

In klinischen Studien entwickelten 20% bis 25% der Patienten, die über 2 Jahre mit einer kumulativen

Cladribin-Dosis von 3,5 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden, eine vorübergehende

Lymphopenie Grad 3 oder 4. Eine Lymphopenie vom Grad 4 war bei weniger als 1% der Patienten zubeobachten. Bei den meisten Patienten mit einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 trat diese zwei Monatenach der ersten Cladribin-Dosis im jeweiligen Jahr auf (4,0% bzw. 11,3% bei Patienten mit

Lymphopenie vom Grad 3 in Jahr 1 bzw. 2 sowie 0% bzw. 0,4% bei Patienten mit Lymphopenie vom

Grad 4 in Jahr 1 bzw. 2). Es wird erwartet, dass sich die Lymphozytenwerte bei den meisten Patienteninnerhalb von 9 Monaten entweder wieder normalisieren oder auf eine Lymphopenie Grad 1zurückgehen.

Um das Risiko für eine schwere Lymphopenie zu reduzieren, müssen die Lymphozytenzahlen vor,während und nach der Behandlung mit Cladribin bestimmt (siehe Abschnitt 4.4) und strikte Kriterienzur Einleitung und Fortführung der Behandlung mit Cladribin eingehalten werden (siehe

Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien und bei der langfristigen Nachbeobachtung von Patienten, die eine kumulativeorale Dosis von 3,5 mg/kg Cladribin erhalten hatten, wurden bei mit Cladribin behandelten Patientenhäufiger maligne Erkrankungen beobachtet (10 Ereignisse in 3.414 Patientenjahren [0,29 Ereignisseauf 100 Patientenjahre]) als bei Patienten, die Placebo erhielten (3 Ereignisse in 2.022 Patientenjahren[0,15 Ereignisse auf 100 Patientenjahre]) (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien an Patienten, die eine kumulative orale Dosis von 3,5 mg/kg Cladribin erhaltenhatten, wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger Ereignisse einer Überempfindlichkeitbeobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (11,8 % versus 8,4 %). Schwere

Überempfindlichkeitsereignisse wurden bei 0,3 % der mit Cladribin behandelten Patienten und keinemder Patienten, die Placebo erhielten, beobachtet. Bei 0,4 % der mit Cladribin behandelten Patientenund 0,3 % der Patienten, die Placebo erhielten, führten Überempfindlichkeitsereignisse zu einem

Nach der Markteinführung wurde im zeitlichen Zusammenhang mit MAVENCLAD übergelegentliche Ereignisse einer Leberschädigung, einschließlich schwerwiegender Fälle und Fälle, diezum Absetzen der Behandlung führten, berichtet.

In der Regel betrugen die vorübergehenden Erhöhungen der Serumtransaminasen mehr als das5-Fache der oberen Normgrenze (ONG). In Einzelfällen wurden vorübergehende Erhöhungen der

Serumtransaminasen auf bis das 40-Fache der ONG und/oder symptomatische Hepatitis mitvorübergehender Erhöhung von Bilirubin und Ikterus beobachtet.

Der Zeitpunkt bis zum Auftreten variierte, wobei die meisten Fälle innerhalb von 8 Wochen nach derersten Behandlungsphase auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit einer Überdosierung von oralem Cladribin vor. Lymphopenieist bekanntermaßen dosisabhängig (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei Patienten, die eine Überdosis von Cladribin eingenommen haben, wird eine besondersengmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.

Für den Fall einer Überdosierung von Cladribin ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die Behandlungbesteht aus einer sorgfältigen Beobachtung sowie in der Einleitung geeigneter unterstützender

Maßnahmen. Das Absetzen von MAVENCLAD ist in Erwägung zu ziehen. Aufgrund der raschen undumfangreichen Verteilung sowohl intrazellulär als auch im Gewebe ist es unwahrscheinlich, dass

Cladribin in großem Umfang durch Hämodialyse eliminiert wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,

ATC-Code: L04AA40

Cladribin ist ein Nukleosid-Analogon des Desoxyadenosins. Eine Substitution durch ein Chloratom im

Purinring schützt Cladribin vor dem Abbau durch die Adenosindesaminase, dadurch ist Cladribin als

Prodrug intrazellulär länger verfügbar. Anschließend erfolgt die Phosphorylierung von Cladribin zumaktiven Triphosphat, 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (Cd-ATP), vornehmlich in den

Lymphozyten, da diese im Vergleich zu anderen Zelltypen hohe Spiegel an Desoxycytidinkinase(DCK) und verhältnismäßig geringe Spiegel an 5'-Nukleotidase (5'-NTase) aufweisen. Ein hoher

Anteil von DCK im Vergleich zu 5'-NTase fördert die Anreicherung von Cd-ATP, was Lymphozytenbesonders anfällig für Zelltod macht. Aufgrund des geringeren DCK/5'-NTase-Verhältnisses sindandere aus dem Knochenmark stammende Zellen weniger betroffen als die Lymphozyten. Die

Umwandlungsrate des Prodrugs Cladribin in sein aktives Triphosphat wird durch das Enzym DCKbestimmt, dadurch kommt es zu einer selektiven Reduktion von sich teilenden und nicht teilenden

T- und B-Zellen.

Der primäre Apoptose-induzierende Wirkmechanismus von Cd-ATP hat direkte und indirekte

Auswirkungen auf die DNA-Synthese und die Mitochondrienfunktion. In sich teilenden Zellen greift

Cd-ATP in die DNA-Synthese ein, indem es die Ribonukleotidreduktase hemmt und mit

Desoxyadenosin-Triphosphat um den Einbau in die DNA durch DNA-Polymerasen konkurriert. Inruhenden Zellen führt Cladribin zu DNA-Einzelstrangbrüchen, raschem Verbrauch von Nikotinamid-

Adenin-Dinukleotiden, ATP-Mangel und Zelltod. Es liegen Hinweise vor, dass Cladribin auch direktzu Caspase-abhängigen und -unabhängigen Apoptose führen kann, indem Cytochrom C und

Apoptose-induzierender Faktor in das Zytosol von sich nicht teilenden Zellen ausgeschüttet werden.

Die Pathologie der MS beruht auf einer komplexen Abfolge von Ereignissen, bei denen verschiedene

Immunzellen einschließlich autoreaktiver T- und B-Zellen eine Schlüsselrolle spielen. Der

Mechanismus, durch den Cladribin seine therapeutischen Wirkungen bei MS entfaltet, ist nichtvollständig aufgeklärt, doch wird vermutet, dass durch seine vorwiegende Wirkung auf B- und

T-Lymphozyten die Kaskade von Immunereignissen, die eine zentrale Rolle bei MS spielen,unterbrochen wird.

Unterschiede in der Expression von DCK und 5'-NTasen in den Immunzell-Subtypen erklärenmöglicherweise die unterschiedliche Empfindlichkeit der Immunzellen gegenüber Cladribin.

Aufgrund dieser unterschiedlichen Expression sind Zellen des angeborenen Immunsystems wenigerbetroffen als Zellen des adaptiven Immunsystems.

Es wurde gezeigt, dass Cladribin eine lang anhaltende Wirkung bevorzugt auf Lymphozyten sowie aufdie an der Pathophysiologie der MS beteiligen Autoimmunprozesse ausübt.

In allen Studien war der Anteil an Patienten mit Lymphopenie Grad 3 oder 4 (<500 bis200 Zellen/mm³ oder <200 Zellen/mm³) in jedem Jahr zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosisam höchsten. Dies weist auf eine zeitliche Verzögerung zwischen den Plasmakonzentrationen von

Cladribin und der maximalen hämatologischen Wirkung hin.

In allen klinischen Studien zeigte sich bei der vorgeschlagenen kumulativen Dosis von 3,5 mg/kg

Körpergewicht ab der 84.Woche nach der ersten Cladribin-Dosis eine stetige Verbesserung dermedianen Lymphozytenzahlen zu Normalwerten hin (ungefähr 30 Wochen nach der letzten Cladribin-

Dosis). Die Lymphozytenzahlen erreichten bei mehr als 75% der Patienten bis Woche 144 ab derersten Cladribin-Dosis wieder Normalwerte (ungefähr 90 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis).

Die Behandlung mit oralem Cladribin führt zu einer raschen Verringerung der zirkulierenden CD4+und CD8+ T-Zellen. Die Reduktion der Anzahl an CD8+ T-Zellen ist weniger stark ausgeprägt undihre Zahl normalisiert sich schneller als die Anzahl der CD4+ T-Zellen, was zu einer vorübergehendgeringeren CD4/CD8 Ratio führt. Cladribin verringert die Zahl von CD19+ B-Zellen und natürlichen

Killerzellen (CD16+/CD56+), deren Anzahl sich ebenfalls schneller normalisiert als die der CD4+ T-

Zellen.

Schubförmig-remittierende MS

Die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Cladribin wurden in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Studie (CLARITY) an 1.326 Patienten mit schubförmig-remittierender MS beurteilt. Studienziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit von Cladribin im

Vergleich zu Placebo hinsichtlich Verringerung der jährlichen Schubrate (ARR, annualised relapserate) (primärer Endpunkt), Verlangsamung der Behinderungsprogression und Verringerung dergemessenen aktiven Läsionen im MRT.

Die Patienten erhielten während der 96-wöchigen (2-jährigen) Studienphase in 2 Behandlungsphasenentweder Placebo (n = 437) oder eine kumulative Cladribin-Dosis von 3,5 mg/kg (n = 433) bzw.5,25 mg/kg Körpergewicht (n = 456). Patienten, die für die kumulative Dosis von 3,5 mg/kgrandomisiert worden waren, erhielten eine erste Behandlungsphase in Woche 1 und 5 des ersten Jahresund eine zweite Behandlungsphase in Woche 1 und 5 des zweiten Jahres. Patienten, die für diekumulative Dosis von 5,25 mg/kg randomisiert worden waren, wurden im ersten Jahr zusätzlich in

Woche 9 und 13 behandelt. Die Mehrheit der Patienten in der Placebogruppe (87,0%) und in den

Behandlungsgruppen mit 3,5 mg/kg (91,9%) bzw. 5,25 mg/kg (89,0%) Cladribin beendeten diegesamten 96 Studienwochen.

Die Patienten mussten in den vorausgegangenen 12 Monaten mindestens 1 Schub aufweisen. In dergesamten Studienpopulation lag das mediane Alter bei 39 Jahren (Bereich 18 bis 65), und das

Verhältnis von Frauen zu Männern betrug ungefähr 2:1. Die mittlere Dauer der MS vor Einschluss indie Studie lag bei 8,7 Jahren. Die mittels erweiterter Kurtzke-Skala gemessene neurologische

Behinderung (EDSS, Expanded Disability Status Scale) betrug bei Studienbeginn in allen

Behandlungsgruppen im Median 3,0 (Bereich 0 bis 6,0). Mehr als zwei Drittel der Patienten hatten zu

Studienbeginn noch keine Behandlung mit verlaufsmodifizierenden MS-Arzneimitteln (disease-modifying drugs, DMD) erhalten. Die übrigen Patienten waren zuvor schon entweder mit

Interferon beta-1a, Interferon beta-1b, Glatirameracetat oder Natalizumab behandelt worden.

Bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS, die 3,5 mg/kg Cladribin erhielten, zeigten sichstatistisch signifikante Verbesserungen hinsichtlich der jährliche Schubrate, beim Anteil vonschubfreien Patienten über 96 Wochen, beim Anteil an Patienten ohne anhaltende

Behinderungsprogression über 96 Wochen sowie bei der Zeit bis zur 3 Monate anhaltenden EDSS-

Progression im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3 Klinische Ergebnisse in der CLARITY-Studie (96 Wochen)

Placebo Kumulative Cladribin-Dosis

Parameter (n = 437) 3,5 mg/kg 5,25 mg/kg(n = 433) (n = 456)

Jährliche Schubrate (95% KI) 0,33 (0,29; 0,38) 0,14* (0,12; 0,17) 0,15* (0,12; 0,17)

Relative Verringerung (Cladribin 57,6% 54,5%vs. Placebo)

Anteil von schubfreien Patienten 60,9% 79,7% 78,9%über 96 Wochen

Zeit bis zur 3 Monate anhaltenden 10,8 13,6 13,6

EDSS-Progression, 10. Perzentile(Monate)

Hazard Ratio (95% KI) 0,67 (0,48; 0,93) 0,69 (0,49; 0,96)p = 0,018 p = 0,026

* p <0,001 gegenüber Placebo

Darüber hinaus hat sich die Behandlungsgruppe mit Cladribin 3,5 mg/kg gegenüber Placebohinsichtlich Anzahl und relativer Reduktion von T1-Gd+-Läsionen, aktiver T2-Läsionen sowiekombinierter Einzelläsionen als statistisch signifikant überlegen gezeigt, nachweisbar durch MRT des

Gehirns über die gesamten 96 Studienwochen. Patienten unter Cladribin hatten gegenüber der

Placebogruppe eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von T1-Gd+-Läsionen um 86%(angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3,5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0,12 bzw.0,91), eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von aktiven T2-Läsionen um 73% (angepasste

Mittelwerte für die Gruppen unter 3,5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0,38 bzw. 1,43) sowieeine relative Reduktion der mittleren Anzahl von kombinierten Einzelläsionen um 74% je Patient und

Scan (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3,5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0,43bzw. 1,72) (p <0,001 für alle 3 MRT-Befunde).

Eine Post-Hoc-Analyse der Zeitspanne bis zur 6 Monate anhaltenden, bestätigten EDSS-Progressionergab eine Reduktion des Risikos für eine Behinderungsprogression um 47% unter 3,5 mg/kg

Cladribin im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio = 0,53; 95%-KI [0,36; 0,79]; p <0,05). In der

Placebogruppe wurde das 10. Perzentil nach 245 Tagen erreicht, während es in der Gruppe unter3,5 mg/kg Cladribin innerhalb des Studienzeitraums nicht erreicht wurde.

Wie oben in Tabelle 3 gezeigt, führten höhere kumulative Dosen zu keinem weiteren klinischrelevanten Nutzen, waren aber mit einem vermehrten Auftreten von Lymphopenie Grad ≥3 (44,9% inder Gruppe unter 5,25 mg/kg vs. 25,6% in der Gruppe unter 3,5 mg/kg) assoziiert.

Patienten, die die CLARITY-Studie abgeschlossen hatten, konnten an der CLARITY-

Verlängerungsstudie teilnehmen. Im Rahmen dieser Verlängerungsstudie erhielten 806 Patienteninnerhalb der 96-wöchigen Studienphase entweder Placebo oder eine kumulative Cladribin-Dosis von3,5 mg/kg (das Behandlungsregime war mit dem der CLARITY-Studie vergleichbar). Das primäre

Studienziel war die Sicherheit, während die Wirksamkeitsendpunkte explorativ waren.

Das Ausmaß der Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Schubhäufigkeit und Verzögerung der

Behinderungsprogression bei Patienten, die über 2 Jahre eine Dosis von 3,5 mg/kg erhielten, blieb inden Jahren 3 und 4 erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität

Post-hoc-Subgruppen-Analysen zur Wirksamkeit wurden bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivitätdurchgeführt, die mit oralem Cladribin in der empfohlenen kumulativen Dosis von 3,5 mg/kgbehandelt wurden. Darunter waren

* Patienten mit einem Schub im vorausgegangenen Jahr und mindestens einer T1-Gd+-Läsionbzw. 9 oder mehr T2-Läsionen während der Behandlung mit anderen DMDs,

* Patienten mit 2 Schüben oder mehr im vorausgegangenen Jahr, unabhängig davon, ob sie miteiner DMD behandelt wurden oder nicht.

Bei der Analyse der CLARITY-Daten wurde ein gleichbleibender Effekt der Behandlung bezüglich

Schüben beobachtet, mit einer jährlichen Schubrate im Bereich von 0,16 bis 0,18 in der Cladribin-

Gruppe und von 0,47 bis 0,50 in der Placebogruppe (p <0,0001). Verglichen mit der

Gesamtbevölkerung wurde ein größerer Effekt hinsichtlich der Zeitspanne bis zur über 6 Monateanhaltenden Behinderung beobachtet, wobei Cladribin das Risiko für eine Behinderungsprogressionum 82% verringerte (Hazard Ratio = 0,18; 95%-KI [0,07; 0,47]). In der Placebogruppe wurde das10. Perzentil für eine Behinderungsprogression zwischen der 16. und 23. Woche erreicht, während esin den Cladribin-Gruppen innerhalb des gesamten Studienzeitraums nicht erreicht wurde.

Sekundär progrediente MS mit Schüben

Eine unterstützende Studie an Patienten, die mit Cladribin zusätzlich zu Interferon beta im Vergleichzu Placebo + Interferon beta behandelt wurden, schloss auch eine geringe Anzahl von Patienten mitsekundär progredienter MS (26 Patienten) ein. Bei diesen Patienten führte die Behandlung mit

Cladribin 3,5 mg/kg zu einer Verringerung der jährlichen Schubrate gegenüber Placebo (0,03 im

Vergleich zu 0,30, Risikoverhältnis: 0,11, p < 0,05). Zwischen Patienten mit schubförmig-remittierender MS und Patienten mit sekundär progredienter MS mit Schüben gab es keinen

Unterschied hinsichtlich der jährlichen Schubrate. In keiner Subgruppe konnte ein Effekt bezüglichder Behinderungsprogression nachgewiesen werden.

In der CLARITY-Studie waren Patienten mit sekundär progredienter MS ausgeschlossen. Eine Post-

Hoc-Analyse einer gemischten Kohorte aus Patienten der Studien CLARITY und ONWARD, definiertdurch einen EDSS-Score bei Studienbeginn von ≥ 3,5, der stellvertretend für eine sekundärprogrediente MS steht, ergab eine ähnliche Reduktion der jährlichen Schubrate im Vergleich zu

Patienten mit einem EDSS-Score unter 3.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für MAVENCLAD eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multipler Sklerosegewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Cladribin ist ein Prodrug und muss intrazellulär phosphoryliert werden, um biologisch aktiv zuwerden. Die Pharmakokinetik von Cladribin wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei MS-

Patienten und Patienten mit malignen Erkrankungen sowie in In-vitro-Systemen untersucht.

Cladribin wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Die Einnahme von 10 mg Cladribin führte zueiner mittleren Cmax von Cladribin in einem Bereich von 22 bis 29 ng/ml und einer entsprechendenmittleren AUC in einem Bereich von 80 bis 101 ng*h/ml (arithmetische Mittelwerte aus verschiedenen

Studien).

Wurde orales Cladribin nüchtern eingenommen, betrug die mediane Tmax 0,5 h (Bereich 0,5 bis 1,5 h).

Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit war die Resorption von Cladribin verzögert (mediane

Tmax 1,5 h, Bereich 1 bis 3 h) und die Cmax um 29% vermindert (auf Grundlage des geometrischen

Mittelwerts), während sich die AUC nicht veränderte. Die Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem

Cladribin betrug ungefähr 40%.

Das Verteilungsvolumen ist groß, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe und eineintrazelluläre Aufnahme hinweist. Studien zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen von Cladribin im

Bereich von 480 bis 490 l. Die Plasmaproteinbindung von Cladribin beträgt 20% und ist unabhängigvon der Plasmakonzentration.

Die Verteilung von Cladribin durch biologische Membranen erfolgt mit Hilfe verschiedener

Transportproteine, einschließlich ENT1, CNT3 und BCRP.

In-vitro-Studien zeigen, dass der Cladribin-Efflux nur in geringem Maße über P-gp erfolgt. Klinischrelevante Wechselwirkungen mit P-gp-Inhibitoren sind nicht zu erwarten. Die möglichen

Auswirkungen einer Induktion von P-gp auf die Bioverfügbarkeit von Cladribin wurden nicht formaluntersucht.

In-vitro-Studien zeigten eine vernachlässigbare Transporter-vermittelte Aufnahme von Cladribindurch humane Hepatozyten.

Cladribin hat das Potenzial, die Bluthirnschranke zu überwinden. In einer kleinen Studie an

Krebspatienten betrug das Konzentrationsverhältnis von Zerebrospinalflüssigkeit/Plasma ungefähr0,25.

Cladribin und/oder seine phosphorylierten Metaboliten reichern sich in großem Umfang in humanen

Lymphozyten an und verbleiben dort. In vitro lagen die Verhältniszahlen von intra- zu extrazellulärer

Anreicherung bereits 1 Stunde nach einer Cladribinexposition bei etwa 30 bis 40.

Der Metabolismus von Cladribin wurde bei MS-Patienten nach Einnahme einer einzelnen 10 mg

Tablette sowie nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 3 mg untersucht. Sowohl nach oraler alsauch nach intravenöser Anwendung war unverändertes Cladribin der Hauptbestandteil im Plasma und

Urin. Der Metabolit 2-Chloradenin war in unbedeutenden Mengen im Plasma und Urin nachweisbar,so betrug er nach oraler Anwendung nur ≤ 3% der Ausgangssubstanz im Plasma. Andere Metabolitenkonnten nur in Spuren im Plasma und Urin nachgewiesen werden.

In hepatischen In-vitro-Systemen wurde eine vernachlässigbare Metabolisierung von Cladribinbeobachtet (mindestens 90% waren unverändertes Cladribin).

Cladribin ist kein relevantes Substrat für Cytochrom P450-Enzyme und zeigt kein signifikantes,inhibitorisches Potential auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1und CYP3A4. Es wird nicht erwartet, dass eine Hemmung dieser Enzyme oder genetische

Polymorphismen (z. B. CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2C19) klinisch signifikante Auswirkungen aufdie Pharmakokinetik oder die Exposition von Cladribin haben. Cladribin hat keine klinisch relevanteinduktive Wirkung auf die Enzyme CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.

Nach Eintritt in die Zielzelle wird Cladribin durch DCK (in den Mitochondrien auch durch die

Deoxyguanosinkinase) zu Cladribinmonophosphat (Cd-AMP) phosphoryliert. Cd-AMP wird weiter zu

Cladribindiphosphat (Cd-ADP) und Cladribintriphosphat (Cd-ATP) phosphoryliert. Die

Dephosphorylierung und Deaktivierung von Cd-AMP wird durch die zytoplasmatische 5´-NTasekatalysiert. In einer Studie zur intrazellulären Pharmakokinetik von Cd-AMP und Cd-ATP bei

Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie waren die Spiegel von Cd-ATP etwa halb so hochwie die von Cd-AMP.

Die intrazelluläre Halbwertszeit von Cd-AMP lag bei 15 h. Die intrazelluläre Halbwertszeit von

Cd-ATP lag bei 10 h.

Basierend auf gepoolten populationspharmakokinetischen Daten verschiedener Studien betragen diemedianen Werte für die Elimination 22,2 l/h bei der renalen Clearance und 23,4 l/h bei der nicht-renalen Clearance. Die renale Clearance war größer als die glomeruläre Filtrationsrate, was auf eineaktive renale tubuläre Sekretion von Cladribin hindeutet.

Der nicht-renale Teil der Elimination von Cladribin (ungefähr 50%) besteht aus einervernachlässigbaren hepatischen Metabolisierung sowie einer umfassenden intrazellulären Verteilungund aus der Aufnahme der aktiven Cladribin-Komponente (Cd-ATP) in das intrazelluläre Ziel-

Kompartiment (d. h. in den Lymphozyten) mit nachfolgender Elimination des intrazellulären Cd-ATPentsprechend dem Lebenszyklus und den Eliminationswegen dieser Zellen.

Bei einem typischen Patienten aus der populationspharmakokinetischen Analyse liegt die geschätzteterminale Halbwertszeit bei ungefähr 1 Tag. Dies führt jedoch bei einer einmal täglichen Gabe nichtzu einer Kumulation des Arzneimittels, da diese Halbwertszeit nur für einen kleinen Bereich der AUCgilt.

Dosis- und Zeitabhängigkeit

Nach oraler Anwendung von Cladribin in einem Dosisbereich von 3 bis 20 mg stiegen Cmax und AUCdosisproportional an, was vermuten lässt, dass die Resorption bis zu einer oralen Dosis von 20 mgnicht durch geschwindigkeits- oder kapazitätsbegrenzte Prozesse beeinflusst wird.

Nach wiederholter Gabe wurde keine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentration von Cladribinbeobachtet. Es liegen keine Hinweise vor, dass sich die Pharmakokinetik von Cladribin nachwiederholter Gabe zeitabhängig verändert.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Cladribin bei älteren oderpädiatrischen MS-Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktiondurchgeführt.

Eine populationskinetische Analyse zeigte keinen Einfluss des Alters (Bereich 18 bis 65 Jahre) oderdes Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Cladribin.

Es wurde gezeigt, dass die renale Clearance von Cladribin von der Kreatinin-Clearance abhängt.

Aufgrund einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit normaler Nierenfunktionsowie mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist anzunehmen, dass die Gesamt-Clearance bei

Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CLKR = 60 ml/min) mäßig absinkt und dieszu einer Zunahme der Exposition um 25% führt.

Die Rolle der Leberfunktion für die Elimination von Cladribin wird als vernachlässigbar eingeschätzt.

Eine Studie zu Wechselwirkungen bei MS-Patienten ergab, dass die Bioverfügbarkeit von 10 mgoralem Cladribin bei gleichzeitiger Gabe von Pantoprazol unverändert war.

Die präklinische Sicherheitsbeurteilung der pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen von

Cladribin in Tiermodellen, die für die Sicherheitsbeurteilung von Cladribin relevant waren, zeigtenaußer den Befunden, die auf Grundlage des pharmakologischen Wirkmechanismus von Cladribin zuerwarten waren, keine signifikanten Ergebnisse. Als primäre Zielorgane in Studien zur Toxizität beiwiederholter, parenteraler Anwendung (intravenös oder subkutan) bis zu einem Jahr an Mäuse und

Affen wurden das lymphatische und hämatopoetische System identifiziert. Weitere Zielorgane nachlängerer subkutaner Anwendung (14 Zyklen) von Cladribin bei Affen waren Nieren (Karyomegaliedes tubulären Nierenepithels), Nebennieren (Kortexatrophie und verminderte Vakuolisierung),

Gastrointestinaltrakt (Schleimhautatrophie) und Hoden. Auswirkungen auf die Nieren wurden auchbei Mäusen festgestellt.

Cladribin wird in DNA-Stränge eingebaut und hemmt die Synthese und Reparatur der DNA. Cladribininduzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugerzellen, war jedoch bei einer Konzentration,die das 17-Fache der erwarteten klinischen Cmax betrug, klastogen und verursachte

Chromosomenschädigungen in Säugerzellen in vitro. Eine In-vivo-Klastogenität bei Mäusen wurdeauch bei der niedrigsten untersuchten Dosis von 10 mg/kg nachgewiesen.

Das kanzerogene Potenzial von Cladribin wurde in einer 22-monatigen Langzeitstudie bei subkutaner

Anwendung an Mäusen und einer 26-wöchigen Kurzzeitstudie bei oraler Anwendung an transgenen

Mäusen untersucht.

* In der Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen erwies sich die angewendete Höchstdosis von10 mg/kg (entspricht ungefähr dem 16-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen[AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen) im Maus-

Mikronukleustest als genotoxisch. Es wurde kein erhöhtes Auftreten von lymphoproliferativen

Erkrankungen oder anderen Tumorarten (außer Tumoren in den Harderschen Drüsen,überwiegend Adenome) bei Mäusen beobachtet. Tumoren in den Harderschen Drüsen werdenals nicht klinisch relevant angesehen, da Menschen keine vergleichbaren anatomischen

Strukturen aufweisen.

* In der Kurzzeit-Kanzerogenitätsstudie an Tg-rasH2-Mäusen wurde bei allen untersuchten Dosenbis zu einer Höhe von täglich 30 mg/kg kein Cladribin-bedingter Anstieg der Inzidenz vonlymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten beobachtet (entspricht etwa dem25-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale

Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen).

Cladribin wurde außerdem in einer 1-jährigen Studie an Affen bei subkutaner Anwendung untersucht.

In dieser Studie wurden keine erhöhte Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen und keine

Tumoren beobachtet.

Auch wenn Cladribin möglicherweise ein genotoxisches Potential aufweist, ergaben die Langzeitdatenvon Mäusen und Affen keine Hinweise auf einen entsprechenden Anstieg des Kanzerogenitätsrisikosbeim Menschen.

Obwohl es keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Reproduktionsfunktion oder dieallgemeine Leistungsfähigkeit bei den Nachkommen gab, erwies sich Cladribin jedoch nach

Verabreichung an trächtige Mäuse als embryoletal und bei Mäusen (selbst wenn nur männliche Tierebehandelt wurden) und Kaninchen als teratogen. Die beobachteten embryoletalen und teratogenen

Wirkungen leiten sich aus den pharmakologischen Wirkmechanismen von Cladribin ab. In einer

Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen wurden Fehlbildungen an den Föten mit unterentwickelten

Bereichen an den distalen Enden von Humerus und/oder Femur beobachtet. Die Inzidenz betroffener

Mausföten in dieser Studie entsprach derjenigen, die bei diesem Mausstamm bezüglich des spontanen

Auftretens von Amelie und Phokomelie üblich ist. Unter Berücksichtigung der Genotoxizität von

Cladribin sind jedoch Effekte im Zusammenhang mit potenziellen genetischen Veränderungen sichdifferenzierender Spermazellen nicht auszuschließen.

Cladribin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Mäuse, jedoch wurden testikuläre

Auswirkungen in Form eines verminderten Gewichts der Testikel und einer erhöhten Anzahl nicht-beweglicher Spermien beobachtet. Auch bei Affen wurden eine testikuläre Degeneration und einereversible Verminderung der Spermatozoen mit rascher progressiver Motilität beobachtet. Einehistologische Degeneration der Testikel wurde in einer 1-jährigen Toxizitätsstudie mit subkutaner

Anwendung lediglich bei einem männlichen Affen beobachtet.

Hydroxypropylbetadex

Sorbitol (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Orientiertes Polyamid (OPA)/Aluminium (Al)/Polyvinylchlorid (PVC) - Aluminium (Al)-

Blisterpackung, versiegelt in einem Karton-Etui und fixiert in einem kindergesicherten Umkarton.

Packungsgrößen: 1, 4, 5, 6, 7 oder 8 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.