MAVENCLAD 10mg comprimate prospect medicament

MAVENCLAD 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conține cladribină 10 mg.

Fiecare comprimat conține sorbitol 64 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate albe, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 8,5 mm, gravate cu 'C” pe una dintre fețe și cu '10” pe cealaltă față.

MAVENCLAD este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în terapia SM.

Doza cumulativă recomandată este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani, administrată într-un ciclu de tratament cu doza de 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu terapeutic constă din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni și una la începutul celei de-a doua luni a anului de tratament respectiv. Dacă este necesar din punct de vedere medical (de exemplu pentru recuperarea limfocitelor), ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcție de greutatea corporală. Pentru detalii, vezi

Tabelele 1 și 2 de mai jos.

După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în anii 3 și 4 (vezi pct. 5.1). Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată.

Criterii pentru inițierea și continuarea tratamentului

Numărul de limfocite trebuie să fie

* în limite normale înaintea inițierii tratamentului în anul 1,

* cel puțin 800 celule/mm³ înaintea inițierii tratamentului în anul 2.

Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni, pentru a permite recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se mai administreze comprimate de cladribină.

Distribuția dozei

Distribuția dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament este prezentată în Tabelul 1. Pentru anumite valori ale greutății corporale, numărul de comprimate poate varia de la o săptămână de tratament la următoarea. Nu s-a investigat utilizarea cladribinei administrate oral la pacienți cu greutatea corporală sub 40 kg.

Tabelul 1 Doza de cladribină per săptămână de tratament, în funcție de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament

Interval de valori ale greutății Doza în mg (număr de comprimate) per săptămână de tratament kg Săptămâna 1 de tratament Săptămâna 2 de tratament 40 până la < 50 40 mg (4 comprimate) 40 mg (4 comprimate) 50 până la < 60 50 mg (5 comprimate) 50 mg (5 comprimate) 60 până la < 70 60 mg (6 comprimate) 60 mg (6 comprimate) 70 până la < 80 70 mg (7 comprimate) 70 mg (7 comprimate) 80 până la < 90 80 mg (8 comprimate) 70 mg (7 comprimate) 90 până la < 100 90 mg (9 comprimate) 80 mg (8 comprimate) 100 până la < 110 100 mg (10 comprimate) 90 mg (9 comprimate) 110 și peste 100 mg (10 comprimate) 100 mg (10 comprimate)

Tabelul 2 prezintă distribuția numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcție de zile. Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de 24 ore, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele comprimate trebuie luate ca o doză unică.

Tabelul 2 Număr de comprimate per zi din săptămână

Număr total de comprimate per săptămână Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5 4 1 5 1 6 2 7 2 2 1 8 2 2 2 9 2 2 2 2 1 10 2 2 2 2 2

O doză omisă trebuie luată imediat ce pacientul își aduce aminte, în aceeași zi, conform schemei de tratament.

O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare și să prelungească numărul de zile din acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeași regulă și numărul de zile din săptămâna de tratament se prelungește cu două zile.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente administrate oral

Se recomandă ca administrarea orală a oricărui alt medicament să se efectueze separat de administrarea MAVENCLAD, la interval de cel puțin 3 ore pe parcursul numărului limitat de zile în care se administrează cladribină (vezi pct. 4.5).

Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienți cu insuficiență renală.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 60-89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă nu au fost stabilite. Prin urmare, cladribina este contraindicată la acești pacienți (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, întrucât importanța funcției hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2). În absența datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6).

Se recomandă prudență dacă cladribina se utilizează la pacienți vârstnici, luându-se în considerare frecvența potențial mai mare a funcției hepatice sau renale reduse, bolile concomitente și alte tratamente medicamentoase.

Siguranța și eficacitatea MAVENCLAD la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

MAVENCLAD este destinat administrării pe cale orală. Comprimatele trebuie administrate cu apă și trebuie înghițite fără a fi mestecate. Comprimatele pot fi administrate independent de consumul de alimente.

Deoarece comprimatele nu sunt filmate, ele trebuie înghițite imediat după ce au fost scoase din blister și nu trebuie lăsate expuse pe suprafețe sau manipulate pe perioade de timp mai lungi decât cele necesare pentru administrare. Dacă un comprimat este lăsat pe o suprafață sau dacă un comprimat rupt sau fragmentat este scos din blister, zona respectivă trebuie spălată abundent.

Pacienții trebuie să aibă mâinile uscate când manipulează comprimatele și să se spele cu grijă pe mâini după aceea.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV).

Infecție cronică activă (tuberculoză sau hepatită).

Inițierea tratamentului cu cladribină la pacienții cu imunitate deprimată, incluzând pacienții cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor (vezi pct. 4.5).

Afecțiune malignă activă.

Insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) (vezi pct. 5.2).

Sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6).

Monitorizare hematologică

Modul de acțiune al cladribinei este strâns legat de scăderea numărului de limfocite. Efectul asupra numărului de limfocite este dependent de doză. În studiile clinice s-au observat, de asemenea, scăderi ale numărului de neutrofile și eritrocite, scăderi ale valorilor hematocritului și ale hemoglobinei sau scăderi ale numărului de trombocite, în comparație cu valorile inițiale, cu toate că acești parametri rămân de obicei în limite normale.

Administrarea cladribinei înainte sau concomitent cu alte substanțe care afectează profilul hematologic poate determina reacții adverse hematologice cumulative (vezi pct. 4.5).

Numărul de limfocite trebuie determinat

* înaintea inițierii tratamentului în anul 1,

* înaintea inițierii tratamentului în anul 2,

* la 2 luni și 6 luni după începerea tratamentului, în fiecare an de tratament. Dacă numărul de limfocite este sub 500 celule/mm³, acesta trebuie monitorizat în mod activ, până când valorile cresc din nou.

Pentru deciziile terapeutice bazate pe numărul de limfocite al pacientului, vezi pct. 4.2 și subpct. 'Infecții” de mai jos.

Cladribina poate reduce capacitatea imunitară de apărare a organismului și poate determina creșterea riscului de apariție a infecțiilor. În asociere cu tratamentul cu MAVENCLAD au fost observate infecții grave, severe și oportuniste, inclusiv evenimente cu evoluție letală. Infecția cu HIV, tuberculoza activă și hepatita activă trebuie excluse înainte de inițierea tratamentului cu cladribină (vezi pct. 4.3).

Infecțiile latente pot fi activate, acestea incluzând tuberculoză sau hepatită. Prin urmare, pentru infecțiile latente, în special pentru tuberculoză și hepatita B și C, trebuie efectuată testarea pacienților înaintea inițierii tratamentului în anul 1 și în anul 2. Inițierea tratamentului cu MAVENCLAD trebuie amânată până când infecția respectivă a fost tratată în mod adecvat.

De asemenea, la pacienții cu o infecție acută trebuie avută în vedere amânarea inițierii tratamentului cu cladribină, până când infecția este ținută pe deplin sub control.

Se recomandă o atenție specială la pacienții fără antecedente de expunere la virusul varicelo-zosterian.

La pacienții cu rezultat negativ la testul de anticorpi se recomandă vaccinarea înainte de inițierea tratamentului cu cladribină. Inițierea tratamentului cu MAVENCLAD trebuie amânată cu 4 până la 6 săptămâni, pentru a permite instalarea deplină a efectului vaccinului.

Incidența herpes zoster a fost crescută la pacienții tratați cu cladribină. Dacă numărul de limfocite scade sub 200 celule/mm³, trebuie avută în vedere profilaxia antiherpetică, în conformitate cu practicile standard la nivel local, în perioada prezenței limfopeniei de gradul 4 (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu un număr de limfocite sub 500 celule/mm³ trebuie monitorizați în mod activ în vederea identificării semnelor și simptomelor care sugerează infecții, în special herpes zoster. Dacă apar astfel de semne și simptome, tratamentul antiinfecțios trebuie inițiat conform indicațiilor clinice. Poate fi avută în vedere întreruperea sau amânarea administrării MAVENCLAD, până la vindecarea adecvată a infecției.

S-au raportat cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) la administrarea de cladribină pe cale parenterală la pacienții tratați pentru leucemie cu celule păroase cu o schemă de tratament diferită.

Deși nu a fost raportat niciun caz de LMP în asociere cu cladribina sub formă de comprimate, trebuie efectuată o scanare de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) la momentul inițial, înainte de începerea tratamentului cu cladribină sub formă de comprimate (în mod uzual în decurs de 3 luni).

În studiile clinice s-au observat mai frecvent evenimente de afecțiuni maligne la pacienții tratați cu cladribină, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8).

MAVENCLAD este contraindicat la pacienții cu SM care au afecțiuni maligne active (vezi pct. 4.3).

Înainte de inițierea tratamentului trebuie efectuată o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc la pacienții cu antecedente de afecțiuni maligne. Pacienții tratați cu cladribină trebuie sfătuiți să respecte recomandările standard pentru screening-ul cancerului.

Afecțiunea hepatică, incluzând cazuri grave, a fost raportată mai puțin frecvent la pacienții tratați cu

MAVENCLAD.

Înainte de inițierea administrării MAVENCLAD, trebuie stabilite în detaliu antecedentele pacientului cu privire la episoadele anterioare de afecțiune hepatică în cazul administrării altor medicamente sau cu privire la tulburările hepatice subiacente. Pacienților trebuie să li se determine valorile serice ale aminotransferazei, fosfatazei alcaline și bilirubinei totale înainte de inițierea tratamentului, în anul 1 și în anul 2. În timpul tratamentului trebuie să se efectueze monitorizarea valorilor enzimelor hepatice și ale bilirubinei, pe baza semnelor și simptomelor clinice.

Dacă un pacient manifestă semne clinice, creșteri inexplicabile ale valorilor enzimelor hepatice sau simptome care sugerează disfuncție hepatică (de exemplu greață inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, oboseală, anorexie sau icter și/sau urină de culoare închisă), valorile serice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale trebuie determinate cu promptitudine. Tratamentul cu

MAVENCLAD trebuie întrerupt sau oprit, după caz.

Măsuri contraceptive

Înainte de inițierea tratamentului, atât în anul 1, cât și în anul 2, femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații care pot concepe un copil trebuie consiliați cu privire la posibilitatea unui risc sever pentru făt și la necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prevină apariția unei sarcini utilizând măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu cladribină și timp de cel puțin 6 luni după ultima doză (vezi pct. 4.5).

Pacienții de sex masculin trebuie să ia măsuri de precauție pentru a preveni apariția unei sarcini la partenerele lor în timpul tratamentului cu cladribină și timp de cel puțin 6 luni după ultima doză.

Transfuzii de sânge

La pacienții care necesită transfuzii de sânge se recomandă iradierea componentelor celulare sanguine înaintea administrării, pentru a preveni apariția bolii grefă contra gazdă, asociată transfuziilor de sânge. Se recomandă consultarea unui medic hematolog.

Conversia la și de la tratamentul cu cladribină

La pacienții care au fost tratați anterior cu medicamente imunomodulatoare sau imunosupresoare, trebuie luate în considerare modul de acțiune și durata efectului celuilalt medicament, înainte de inițierea tratamentului. De asemenea, trebuie luat în considerare un posibil efect cumulativ asupra sistemului imunitar, dacă aceste medicamente sunt utilizate după tratament (vezi pct. 4.5).

Când se face conversia de la un alt medicament pentru tratarea SM, trebuie efectuată o scanare IRM la momentul inițial (vezi subpct. 'Infecții” de mai sus).

Utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6) (vezi pct. 4.2).

Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conținând sorbitol (sau fructoză) precum și aportul de sorbitol (sau fructoză) provenit din alimentație trebuie luat în considerare.

Conținutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orală administrate concomitent.

Acest medicament conține hidroxipropilbetadex, care poate fi disponibil pentru formarea de complexe cu alte medicamente, putând duce la o creștere a biodisponibilității medicamentului respectiv (în special medicamente cu solubilitate redusă). De aceea, se recomandă ca administrarea orală a oricărui alt medicament să se efectueze separat de administrarea MAVENCLAD, la interval de cel puțin 3 ore pe parcursul numărului limitat de zile în care se administrează cladribină.

Inițierea tratamentului cu cladribină este contraindicată la pacienții cu imunitate deprimată, inclusiv la pacienții cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor, de exemplu cu metotrexat, ciclofosfamidă, ciclosporină sau azatioprină sau la pacienții tratați pe termen lung cu corticosteroizi, din cauza riscului efectelor cumulative asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.3).

În timpul tratamentului cu cladribină se poate administra tratament pe termen scurt, în context acut, cu corticosteroizi sistemici.

Alte medicamente de modificare a evoluției bolii

Utilizarea cladribinei în asociere cu interferon beta duce la un risc crescut de limfopenie. Siguranța și eficacitatea cladribinei administrate în asociere cu alte tratamente de modificare a evoluției bolii pentru SM nu au fost stabilite. Tratamentul concomitent nu este recomandat.

Medicamente hematotoxice

Scăderea numărului limfocitelor indusă de cladribină poate determina reacții adverse hematologice cumulative, în cazul administrării cladribinei înainte sau concomitent cu alte substanțe care afectează profilul hematologic (de exemplu, carbamazepină). În asemenea cazuri se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.

Vaccinuri cu virusuri vii sau vaccinuri cu virusuri vii atenuate

Tratamentul nu trebuie inițiat în interval de 4 până la 6 săptămâni după vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate, din cauza riscului de infecție cu virus activ.

Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate trebuie evitată în timpul tratamentului cu cladribină și după acesta, cât timp numărul de leucocite ale pacientului nu se află în limitele valorilor normale.

Inhibitori puternici ai transportorilor ENT1, CNT3 și BCRP

Din punct de vedere al absorbției cladribinei, singura cale de interacțiune posibilă, cu relevanță clinică, pare să fie proteina de rezistență din cancerul mamar (BCRP sau ABCG2). Inhibarea BCRP la nivelul tractului gastro-intestinal poate crește biodisponibilitatea orală și expunerea sistemică la cladribină.

Inhibitorii BCRP cunoscuți, care pot modifica parametrii farmacocinetici ai substraturilor BCRP cu 20% in vivo, includ eltrombopagul.

Studiile in vitro arată că cladribina este un substrat al proteinelor transportoare ale nucleozidelor echilibrante (ENT1) și ale nucleozidelor concentrante (CNT3). În consecință, biodisponibilitatea, distribuția la nivel intracelular și eliminarea renală a cladribinei pot fi modificate teoretic de inhibitorii puternici ai transportorilor ENT1 și CNT3, cum sunt dilazepul, nifedipina, nimodipina, cilostazolul, sulindacul sau rezerpina. Cu toate acestea, efectele clare în ceea ce privește posibilele modificări ale expunerii la cladribină sunt dificil de prevăzut.

Deși nu se cunoaște relevanța clinică a acestor interacțiuni, se recomandă evitarea administrării concomitente a inhibitorilor puternici ai ENT1, CNT3 și BCRP în timpul tratamentului cu cladribină cu durata de 4 până la 5 zile. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere selectarea unor medicamente alternative, cu proprietăți absente sau minime în ceea ce privește inhibarea transportorilor ENT1, CNT3 sau BCRP. Dacă acest lucru nu este posibil, se recomandă reducerea dozei până la doza minimă obligatorie pentru medicamentele care conțin acestesubstanțe active, decalarea administrării acestor medicamente față de administrarea de cladribină și monitorizarea atentă a pacientului.

Inductori puternici ai transportorilor BCRP și P-gp

Efectele inductorilor puternici ai transportorilor de eflux BCRP și glicoproteina P (P-gp) asupra biodisponibilității și dispoziției cladribinei nu au fost studiate formal. Trebuie avută în vedere o posibilă diminuare a expunerii la cladribină în cazul administrării concomitente de inductori puternici ai transportorilor BCRP (de exemplu corticosteroizi) sau P-gp (de exemplu rifampicină, sunătoare).

Administrarea concomitentă a cladribinei cu contraceptive hormonale (etinilestradiol și levonorgestrel) nu a evidențiat interacțiuni farmacocinetice relevante clinic cu cladribina. De aceea, nu se anticipează ca utilizarea concomitentă a cladribinei să reducă eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.6).

Măsuri contraceptive la bărbați și femei

Înainte de inițierea tratamentului, atât în anul 1, cât și în anul 2, femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații care pot concepe un copil trebuie consiliați cu privire la posibilitatea unui risc sever pentru făt și la necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace.

La femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie exclusă prezența unei sarcini înainte de inițierea tratamentului cu MAVENCLAD în anul 1 și în anul 2 și trebuie prevenită sarcina prin utilizarea unor măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu cladribină și pentru o perioadă de cel puțin 6 luni după ultima doză. Femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu MAVENCLAD trebuie să întrerupă tratamentul.

Deoarece cladribina interferează cu sinteza ADN-ului, pot fi de așteptat reacții adverse asupra gametogenezei umane (vezi pct. 5.3). De aceea, pacienții de sex masculin trebuie să ia măsuri de precauție pentru a preveni apariția unei sarcini la partenerele lor în timpul tratamentului cu cladribină și pentru o perioadă de cel puțin 6 luni după ultima doză.

Pe baza experienței la om cu alte substanțe care inhibă sinteza ADN-ului, cladribina poate determina malformații congenitale în cazul administrării în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

MAVENCLAD este contraindicat la femeile gravide (vezi pct. 4.3).

Date limitate provenite din cazurile raportate au evidențiat excreția cladribinei în laptele uman.

Cantitatea nu este încă bine stabilită. Din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave la sugarii alăptați la sân, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu MAVENCLAD și o perioadă de 1 săptămână după ultima doză (vezi pct. 4.3).

Nu s-au evidențiat efecte asupra fertilității sau funcției de reproducere la puii de șoareci. Cu toate acestea, s-au observat efecte asupra testiculelor la șoareci și maimuțe (vezi pct. 5.3).

Deoarece cladribina interferează cu sinteza ADN-ului, pot fi de așteptat reacții adverse asupra gametogenezei umane. Prin urmare, pacienții de sex masculin trebuie să ia măsuri de precauție pentru a preveni apariția unei sarcini la partenerele lor în timpul tratamentului cu cladribină și pentru o perioadă de cel puțin 6 luni după ultima doză (vezi mai sus).

MAVENCLAD nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse cele mai relevante din punct de vedere clinic sunt limfopenia (25,6%) și herpesul zoster (3,0%). Incidența herpesului zoster a fost mai crescută în perioada cu limfopenie de gradul 3 sau 4 (< 500 până la 200 celule/mm³ sau < 200 celule/mm³) comparativ cu momentul în care pacienții nu prezentau limfopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse descrise în lista de mai jos provin din datele grupate provenite din studii clinice efectuate la pacienți cu SM cărora li s-a administrat cladribină pe cale orală în monoterapie, în doză cumulativă de 3,5 mg/kg. Baza de date privind siguranța în aceste studii cuprinde 923 pacienți.

Reacțiile adverse identificate în perioada monitorizării ulterioare punerii medicamentului pe piață sunt indicate cu un asterisc [*].

Următoarele definiții sunt valabile pentru terminologia privind frecvența utilizată în continuare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvente: Herpes oral, herpes zoster la nivelul unui dermatom

Foarte rare: Tuberculoză (vezi pct. 4.4).

Foarte frecvente: Limfopenie.

Frecvente: Scădere a numărului de neutrofile.

Frecvente: Hipersensibilitate*, incluzând prurit, urticarie, erupție cutanată tranzitorie și cazuri rare de angioedem.

Mai puțin frecvente: Afecțiune hepatică*.

Frecvente: Erupție cutanată, alopecie.

În studiile clinice, 20% până la 25% dintre pacienții tratați cu o doză cumulativă de cladribină de 3,5 mg/kg pe parcursul a 2 ani, în monoterapie au prezentat limfopenie tranzitorie de gradul 3 sau 4.

Limfopenia de gradul 4 a fost observată la mai puțin de 1% dintre pacienți. Cel mai mare procent de pacienți cu limfopenie de gradul 3 sau 4 a fost observat la 2 luni de la administrarea primei doze de cladribină, în fiecare an (4,0%, respectiv 11,3% dintre pacienți cu limfopenie de gradul 3 în anul 1, respectiv în anul 2, 0%, respectiv 0,4% dintre pacienți cu limfopenie de gradul 4 în anul 1, respectiv în anul 2). Este de așteptat ca la majoritatea pacienților numărul de limfocite să revină la normal sau la limfopenie de gradul 1 în decurs de 9 luni.

Pentru a reduce riscul de limfopenie severă, numărul de limfocite trebuie determinat înaintea, în timpul și ulterior tratamentului cu cladribină (vezi pct. 4.4) și trebuie respectate criterii stricte privind inițierea și continuarea tratamentului cu cladribină (vezi pct. 4.2).

În studiile clinice și în cadrul urmăririi pe termen lung a pacienților tratați cu o doză cumulativă de 3,5 mg/kg de cladribină administrată pe cale orală, s-au observat mai frecvent evenimente de afecțiuni maligne la pacienții tratați cu cladribină (10 evenimente la 3414 pacient-ani [0,29 evenimente per 100 pacient-ani]), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (3 evenimente la 2022 pacient-ani [0,15 evenimente per 100 pacient-ani]) (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice efectuate la pacienți tratați cu o doză cumulativă de 3,5 mg/kg cladribină administrată oral s-au observat mai frecvent evenimente de hipersensibilitate la pacienții tratați cu cladribină (11,8%), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (8,4%). S-au observat evenimente de hipersensibilitate grave la 0,3% dintre pacienții tratați cu cladribină și la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Evenimentele de hipersensibilitate au dus la încetarea tratamentului la 0,4% dintre pacienții tratați cu cladribină și la 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul experienței ulterioare punerii medicamentului pe piață, în asociere temporală cu

MAVENCLAD au fost raportate evenimente mai puțin frecvente de afecțiune hepatică, incluzând cazuri grave și cazuri care au determinat oprirea tratamentului.

Creșterile tranzitorii ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de regulă de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Au fost observate cazuri izolate de creșteri tranzitorii ale valorilor serice ale transaminazelor de până la 40 ori mai mari decât LSVN și/sau hepatită asimptomatică cu creștere tranzitorie a valorilor bilirubinei și icter.

Timpul până la debut a variat, cele mai multe cazuri survenind în interval de 8 săptămâni de la primul ciclu de tratament (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Experiența privind supradozajul cu cladribină administrată oral este limitată. Este cunoscut faptul că limfopenia este dependentă de doză (vezi pct. 4.4 și 4.8).

În mod special, se recomandă monitorizarea strictă a parametrilor hematologici la pacienții expuși unui supradozaj cu cladribină.

Nu se cunoaște un antidot specific pentru supradozajul cu cladribină. Tratamentul constă în observare atentă și inițierea măsurilor adecvate de susținere. Poate fi necesar să se aibă în vedere întreruperea administrării MAVENCLAD. Din cauza distribuției rapide și masive la nivel intracelular și tisular, este puțin probabil ca hemodializa să elimine cladribina într-o măsură semnificativă.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA40

Cladribina este un analog nucleozidic al dezoxiadenozinei. O substituție a clorului în inelul purinic protejează cladribina împotriva degradării de către adenozin-deaminază, crescând timpul de rezidență intracelulară al precursorului medicamentos cladribină. Fosforilarea ulterioară a cladribinei la forma sa activă de trifosfat, 2-clorodezoxiadenozin trifosfat (Cd-ATP), este atinsă în mod eficient în special la nivelul limfocitelor, datorită concentrațiilor constitutiv ridicate de dezoxicitidin-kinază (DCK) și relativ scăzute de 5’nucleotidază (5’NT-ază) ale acesteia. Un raport DCK/5’NT-ază crescut favorizează acumularea de Cd-ATP, ceea ce face ca limfocitele să fie în mod deosebit susceptibile la distrugerea celulară. Ca urmare a unui raport DCK/5’NT-ază mai scăzut, alte celule derivate din măduva osoasă sunt mai puțin afectate decât limfocitele. DCK este enzima de limitare a vitezei pentru conversia precursorului medicamentos cladribină în forma sa activă de trifosfat, determinând depleția selectivă a celulelor T și B cu divizare și fără divizare.

Mecanismul de acțiune principal de inducere a apoptozei Cd-ATP are acțiune directă și indirectă asupra sintezei ADN-ului și funcției mitocondriale. La celulele care se divid, Cd-ATP interferează cu sinteza ADN-ului prin intermediul inhibării reductazei ribonucleotidice și concurează cu dezoxiadenozin trifosfatul pentru încorporarea în ADN prin ADN-polimeraze. La celulele în repaus, cladribina determină descompuneri monocatenare ale ADN-ului, un consum rapid de nicotinamid-adenin-dinucleotidă, depleție ATP și distrugere celulară. Există dovezi că cladribina poate cauza și apoptoză directă, dependentă și independentă de caspază, prin intermediul eliberării citocromului c și factorului de inducere a apoptozei în citozolul celulelor fără divizare.

Patologia SM presupune un lanț complex de evenimente în care tipuri diferite de celule imunitare, inclusiv celule T și B autoreactive, dețin un rol esențial. Mecanismul prin care cladribina își exercită efectele terapeutice în SM nu este elucidat pe deplin, dar se consideră că efectul său predominant asupra limfocitelor B și T întrerupe cascada de evenimente imunitare specifice SM.

Variațiile nivelurilor de exprimare ale DCK și 5’NT-azelor între subtipurile de celule imunitare pot explica diferențele de sensibilitate a celulelor imunitare la cladribină. Datorită acestor niveluri de exprimare, celulele din sistemul imunitar nativ sunt mai puțin afectate decât celulele din sistemul imunitar adaptativ.

S-a demonstrat că cladribina exercită un efect pe termen lung prin țintirea preferențială a limfocitelor și a proceselor autoimune implicate în fiziopatologia SM.

În cadrul studiilor, cel mai mare procent de pacienți cu limfopenie de gradul 3 sau 4 (< 500 până la 200 celule/mm³ sau < 200 celule/mm³) a fost observat la 2 luni după administrarea primei doze de cladribină în fiecare an, ceea ce indică un decalaj temporal între concentrațiile plasmatice de cladribină și efectul hematologic maxim.

În cadrul studiilor clinice, datele obținute în cazul utilizării dozei cumulative recomandate de 3,5 mg/kg greutate corporală prezintă o îmbunătățire gradată a numărului mediu de limfocite, către intervalul de valori normale, în săptămâna 84 de la prima doză de cladribină (aproximativ la 30 săptămâni după ultima doză de cladribină). La peste 75% dintre pacienți, numărul de limfocite a revenit în intervalul de valori normale până în săptămâna 144 de la prima doză de cladribină (aproximativ la 90 săptămâni după ultima doză de cladribină).

Tratamentul cu cladribină administrată oral determină reducerea rapidă a numărului celulelor T CD4+ și CD8+ din circulație. Celulele T CD8+ prezintă o scădere mai puțin pronunțată și o recuperare mai rapidă decât celulele T CD4+, determinând o scădere temporară a raportului CD4/CD8. Cladribina reduce celulele B CD19+ și celulele NK (natural killer) CD16+/CD56+, care de asemenea prezintă o recuperare mai rapidă decât celulele T CD4+.

SM recurent-remisivă

Eficacitatea și siguranța cladribinei administrate oral au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (CLARITY) efectuat la 1326 pacienți cu SM recurent-remisivă.

Obiectivele studiului au fost reprezentate de evaluarea eficacității cladribinei, comparativ cu placebo în reducerea ratei anuale a recăderilor (RAR) (criteriul principal de evaluare), încetinirea evoluției dizabilității și reducerea leziunilor active, măsurată prin IRM.

Pacienților li s-a administrat fie placebo (n = 437), fie o doză cumulativă de cladribină de 3,5 mg/kg (n = 433) sau de 5,25 mg/kg greutate corporală (n = 456) pe parcursul perioadei de studiu de 96 săptămâni (2 ani) în 2 cicluri de tratament. Pacienților randomizați la doza cumulativă de 3,5 mg/kg li s-a administrat un prim ciclu de tratament în săptămânile 1 și 5 din primul an și un al doilea ciclu de tratament în săptămânile 1 și 5 din al doilea an. Pacienților randomizați la doza cumulativă de 5,25 mg/kg li s-a administrat tratament suplimentar în săptămânile 9 și 13 din primul an. Majoritatea pacienților din grupurile cu administrare de placebo (87,0%) și cladribină 3,5 mg/kg (91,9%) și 5,25 mg/kg (89,0%) au finalizat întreaga perioadă de 96 săptămâni a studiului.

Cerința pentru pacienți era ca aceștia să fi prezentat cel puțin 1 recidivă în ultimele 12 luni. În populația totală a studiului, vârsta mediană a fost de 39 ani (vârste cuprinse între 18 și 65 ani) și raportul femei:bărbați a fost de aproximativ 2:1. Durata medie a SM înaintea înrolării în studiu a fost de 8,7 ani și valoarea mediană a dizabilității neurologice inițiale, evaluată pe baza scorului Scalei

Kurtzke extinse de evaluare a dizabilității (EDSS) (Expanded Disability Status Scale), în toate grupurile de tratament, a fost de 3,0 (valori cuprinse între 0 și 6,0). Peste două treimi dintre pacienții incluși în studiu nu fuseseră expuși anterior la tratament cu medicamente de modificare a evoluției bolii (MMB) în SM. Restul de pacienți fuseseră tratați anterior fie cu interferon beta-1a, fie cu interferon beta-1b, fie cu glatiramer acetat, fie cu natalizumab.

Pacienții cu SM recurent remisivă cărora li s-a administrat cladribină 3,5 mg/kg au prezentat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește rata anuală a recăderilor, procentul de pacienți fără recidive pe parcursul a 96 săptămâni, procentul de pacienți fără dizabilitate susținută pe parcursul perioadei de 96 săptămâni și timpul scurs până la evoluția scorului EDSS la 3 luni, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3 Rezultate clinice în studiul CLARITY (96 săptămâni)

Placebo Doza cumulativă de cladribină

Parametru (n = 437) 3,5 mg/kg 5,25 mg/kg (n = 433) (n = 456)

Rata anuală a recăderilor (IÎ 95%) 0,33 (0,29; 0,38) 0,14* (0,12; 0,17) 0,15* (0,12; 0,17)

Reducere relativă (cladribină comparativ cu placebo) 57,6% 54,5%

Procentul pacienților fără recidive pe parcursul perioadei de 96 săptămâni 60,9% 79,7% 78,9%

Timpul scurs până la evoluția EDSS la 3 luni, a zecea percentilă (luni) 10,8 13,6 13,6

Raport de risc (IÎ 95%) 0,67 (0,48; 0,93) 0,69 (0,49; 0,96) p = 0,018 p = 0,026

* p < 0,001 în comparație cu placebo

În plus, rezultatele la grupul tratat cu cladribină în doze de 3,5 mg/kg au fost superioare, în mod semnificativ statistic, față de placebo, în ceea ce privește numărul și reducerea relativă a leziunilor

T1 Gd+, a leziunilor active T2 și a leziunilor unice combinate, așa cum s-a demonstrat prin IRM cerebrală pe întreaga perioadă de 96 săptămâni a studiului. În comparație cu grupul la care s-a administrat placebo, pacienții care au luat cladribină au prezentat o reducere relativă de 86% a numărului mediu de leziuni T1 Gd+ (numerele medii ajustate pentru grupul cu cladribină 3,5 mg/kg și pentru grupul cu placebo au fost 0,12, respectiv 0,91), o reducere relativă de 73% a numărului mediu de leziuni T2 active (numerele medii ajustate pentru grupul cu cladribină 3,5 mg/kg și pentru grupul cu placebo au fost 0,38, respectiv 1,43) și o reducere relativă de 74% a numărului mediu de leziuni unice combinate pentru fiecare pacient, pe scanare (numerele medii ajustate pentru grupul cu cladribină 3,5 mg/kg și pentru grupul cu placebo au fost 0,43, respectiv 1,72) (p < 0,001 pentru toate rezultatele celor 3 IRM).

Analiza post-hoc a timpului scurs până la evoluția EDSS confirmată la 6 luni a avut ca rezultat o reducere cu 47% a riscului de evoluție a dizabilității în grupul de tratament cu cladribină 3,5 mg/kg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (raport de risc = 0,53, IÎ 95% [0,36, 0,79], p < 0,05); în grupul la care s-a administrat placebo, a zecea percentilă a fost atinsă la 245 zile și nu a fost atinsă deloc în perioada studiului în grupul de tratament cu cladribină 3,5 mg/kg.

După cum se arată în Tabelul 3 de mai sus, dozele cumulative mai mari nu au adus un plus de beneficiu cu semnificație clinică, însă au fost asociate cu o incidență mai crescută a limfopeniei ≥ gradul 3 (44,9% în grupul cu 5,25 mg/kg comparativ cu 25,6% în grupul cu 3,5 mg/kg).

Pacienții care au finalizat studiul CLARITY au putut fi înrolați în studiul de extensie CLARITY. În acest studiu de extensie, la 806 pacienți s-a administrat fie placebo, fie o doză cumulativă de cladribină de 3,5 mg/kg (într-o schemă similară cu cea utilizată în studiul CLARITY), pe parcursul perioadei de studiu de 96 săptămâni. Criteriul principal de evaluare al acestui studiu a fost reprezentat de siguranță, în timp ce criteriile finale de evaluare a eficacității au fost exploratorii.

Amploarea efectului în reducerea frecvenței recidivelor și încetinirea evoluției dizabilității la pacienții cărora li s-a administrat doza de 3,5 mg/kg în decurs de 2 ani a fost menținută în anii 3 și 4 (vezi pct. 4.2).

Eficacitate la pacienții cu activitate crescută a bolii

Au fost efectuate analize de subgrup, post-hoc, de eficacitate la pacienții cu activitate crescută a bolii tratați cu cladribină administrată oral în doza cumulativă recomandată de 3,5 mg/kg. Acest subgrup a inclus

* pacienți cu 1 recidivă în anul anterior și cu cel puțin 1 leziune T1 Gd+ sau 9 sau mai multe leziuni T2 în timpul tratamentului cu alte MMB,

* pacienți cu 2 sau mai multe recidive în anul anterior, indiferent dacă acestea apăruseră în timpul tratamentului cu MMB sau nu.

În analizele datelor studiului CLARITY, s-a observat un efect constant al tratamentului asupra recidivelor, rata anuală a recăderilor variind de la 0,16 la 0,18 în grupurile de tratament cu cladribină și de la 0,47 la 0,50 în grupul cu administrare de placebo (p < 0,0001). În comparație cu populația generală, a fost observat un efect mai crescut în ceea ce privește timpul scurs până la dizabilitate susținută timp de 6 luni, iar cladribina a redus riscul de evoluție a dizabilității cu 82% (raport de risc = 0,18, IÎ 95% [0,07, 0,47]). Pentru placebo, a zecea percentilă pentru evoluția dizabilității a fost atinsă între 16 și 23 săptămâni, în timp ce pentru grupurile de tratament cu cladribină nu a fost atinsă pe parcursul întregului studiu.

SM secundară progresivă cu recăderi

Un studiu de susținere efectuat la pacienți tratați cu cladribină administrată suplimentar față de tratamentul cu interferon beta, în comparație cu administrarea de placebo + interferon beta a inclus și un număr limitat de pacienți cu SM secundară progresivă (26 pacienți). La acești pacienți, tratamentul cu cladribină 3,5 mg a dus la o reducere a ratei anuale a recăderilor, în comparație cu placebo (0,03 față de 0,30, raportul riscurilor: 0,11, p < 0,05). Nu a existat nicio diferență cu privire la rata anuală a recăderilor între pacienții cu SM recurent-remisivă și pacienții cu SM secundară progresivă cu recăderi. În niciunul dintre subgrupuri nu s-a demonstrat vreun efect asupra evoluției dizabilității.

Pacienții cu SM secundară progresivă au fost excluși din studiul CLARITY. Cu toate acestea, o analiză post-hoc a unei cohorte mixte, care a inclus pacienți din studiile CLARITY și ONWARD, definită pe baza unui scor EDSS inițial ≥ 3,5 ca echivalent al SM secundare progresive, a evidențiat o reducere similară a ratei anuale a recăderilor, în comparație cu pacienții cu un scor EDSS mai mic de 3.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MAVENCLAD la toate subgrupele de copii și adolescenți în scleroza multiplă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Cladribina este un precursor medicamentos care trebuie fosforilat la nivel intracelular pentru a deveni biologic activ. Farmacocinetica cladribinei a fost studiată în urma administrării orale și intravenoase la pacienții cu SM, la pacienții cu afecțiuni maligne și în sisteme in vitro.

Cladribina este absorbită rapid în urma administrării orale. Administrarea de cladribină 10 mg a determinat valori medii ale Cmax a cladribinei cuprinse între 22 și 29 ng/ml și valori medii ale ASC corespunzătoare, cuprinse între 80 și 101 ng x oră/ml (medii aritmetice din diferite studii).

Atunci când cladribina a fost administrată oral în condiții de repaus alimentar, valoarea mediană a Tmax a fost de 0,5 ore (valori cuprinse între 0,5 și 1,5 ore). În cazul administrării împreună cu alimente cu conținut lipidic crescut, absorbția cladribinei a fost întârziată (valoarea mediană a Tmax de 1,5 ore, valori cuprinse între 1 și 3 ore) și Cmax a fost redusă cu 29% (pe baza mediei geometrice), în timp ce

ASC a rămas nemodificată. Biodisponibilitatea dozei de cladribină 10 mg administrată oral a fost de aproximativ 40%.

Volumul de distribuție este mare, ceea ce indică un nivel masiv de distribuție la nivel tisular și absorbție intracelulară. Studiile au evidențiat un volum mediu de distribuție a cladribinei în intervalul 480-490 l. Legarea cladribinei de proteinele plasmatice este de 20% și este independentă de concentrația plasmatică.

Distribuția cladribinei prin membranele biologice este facilitată de diferite proteine transportoare, inclusiv ENT1, CNT3 și BCRP.

Studiile in vitro arată că efluxul cladribinei este legat de P-gp doar într-o măsură minimă. Nu sunt de așteptat interacțiuni relevante clinic cu inhibitorii P-gp. Posibilele consecințe ale inducerii P-gp asupra biodisponibilității cladribinei nu au fost studiate formal.

Studiile in vitro au arătat o absorbție neglijabilă mediată de transportor a cladribinei în hepatocitele umane.

Cladribina are potențialul de a penetra bariera hemato-encefalică. Un studiu de mică anvergură efectuat la pacienți cu cancer a arătat un raport al concentrațiilor din lichidul cefalorahidian/plasmă de aproximativ 0,25.

Cladribina și/sau metaboliții săi fosforilați se acumulează și sunt reținu’i în mod substanțial la nivelul limfocitelor umane. S-a constatat in vitro că raportul dintre acumularea intracelulară și acumularea extracelulară este deja de aproximativ 30-40 la o oră după expunerea la cladribină.

Metabolizarea cladribinei a fost studiată la pacienții cu SM în urma administrării unui comprimat unic de 10 mg și pe cale intravenoasă a unei doze unice de 3 mg. În urma administrării orale și intravenoase, compusul de origine, cladribina, a fost componenta majoră prezentă în plasmă și în urină. Metabolitul 2-cloradenină a fost un metabolit minor, atât în plasmă, cât și în urină, reprezentând doar ≤ 3% din expunerea plasmatică la compusul de origine, după administrarea pe cale orală. În plasmă și în urină pot fi regăsite numai urme din ceilalți metaboliți.

În sistemele hepatice in vitro s-a observat o metabolizare neglijabilă a cladribinei (cel puțin 90% a fost cladribină nemodificată).

Cladribina nu este un substrat relevant pentru enzimele citocromului P450 și nu manifestă un potențial semnificativ de a acționa ca inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 și CYP3A4. Nu este de așteptat ca inhibarea acestor enzime sau polimorfisme genetice (de exemplu CYP2D6, CYP2C9 sau CYP2C19) să determine efecte semnificative clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai cladribinei sau expunerii la aceasta. Cladribina nu are niciun efect inductor cu semnificație clinică asupra enzimelor CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4.

După intrarea în celulele țintă, cladribina este fosforilată în cladribină monofosfat (Cd-AMP) de către

DCK (și de asemenea de către dezoxiguanozin-kinază la nivelul mitocondriilor). Cd-AMP este ulterior fosforilat în cladribină difosfat (Cd-ADP) și cladribină trifosfat (Cd-ATP). Defosforilarea și dezactivarea Cd-AMP sunt catalizate de către 5’-NT-aza citoplasmică. Într-un studiu privind farmacocinetica intracelulară a Cd-AMP și Cd-ATP efectuat la pacienți cu leucemie granulocitară cronică, valorile Cd-ATP au fost de aproximativ jumătate din valorile Cd-AMP.

Timpul de înjumătățire plasmatică intracelulară al Cd-AMP a fost de 15 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică intracelulară al Cd-ATP a fost de 10 ore.

Pe baza datelor grupate de farmacocinetică populațională provenite din diferite studii, valorile mediane pentru eliminare au fost 22,2 l/oră pentru clearance-ul renal și de 23,4 l/oră pentru clearance-ul non-renal. Clearance-ul renal a depășit rata de filtrare glomerulară, indicând secreția tubulară renală activă a cladribinei.

Partea non-renală a eliminării cladribinei (aproximativ 50%) constă din metabolizare hepatică neglijabilă și din distribuție intracelulară masivă și acumulare a principiului activ al cladribinei (Cd-ATP) în interiorul compartimentului intracelular vizat (adică limfocite) și eliminarea ulterioară a

Cd-ATP intracelular, conform ciclului biologic și căilor de eliminare ale acestor celule.

Timpul terminal de înjumătățire plasmatică estimat pentru un pacient tipic din analiza de farmacocinetică populațională este de aproximativ o zi. Totuși, acesta nu determină o acumulare a medicamentului după administrarea o dată pe zi, deoarece acest timp de înjumătățire plasmatică justifică doar o mică porțiune a ASC.

Dependența de doză și de timp

După administrarea orală de cladribină în doze cuprinse între 3 și 20 mg, Cmax și ASC au crescut proporțional cu doza, sugerând faptul că absorbția nu este afectată de către procese limitate de viteză sau de capacitate, până la o doză administrată oral de 20 mg.

Nu s-a observat o acumulare semnificativă a concentrațiilor de cladribină în plasmă după administrări repetate. Nu există indicii că parametrii farmacocinetici ai cladribinei s-ar putea modifica în mod dependent de doză după administrări repetate.

Nu s-au efectuat studii pentru a evalua farmacocinetica cladribinei la vârstnici sau la copii și adolescenți cu SM sau la subiecți cu insuficiență renală sau hepatică.

O analiză de cinetică populațională nu a identificat niciun efect al vârstei (interval 18-65 ani) sau al sexului asupra parametrilor farmacocinetici ai cladribinei.

S-a demonstrat că clearance-ul renal al cladribinei este dependent de clearance-ul creatininei. Pe baza unei analize de farmacocinetică populațională care a inclus pacienți cu funcție renală normală și pacienți cu insuficiență renală ușoară, este de așteptat ca valoarea clearance-ului total la pacienții cu insuficiență renală ușoară (ClCR = 60 ml/min) să scadă moderat, determinând o creștere a expunerii cu 25%.

Rolul funcției hepatice în eliminarea cladribinei este considerat a fi neglijabil.

Un studiu privind interacțiunile, efectuat la pacienți cu SM, a arătat că biodisponibilitatea dozei de cladribină 10 mg administrată oral nu a fost modificată când aceasta a fost administrată concomitent cu pantoprazol.

Evaluarea farmacologică și toxicologică non-clinică a siguranței cladribinei la modelele animale, relevantă pentru evaluarea siguranței cladribinei, nu a dus la constatări semnificative, în afara celor preconizate ca urmare a mecanismului farmacologic al cladribinei. Organele țintă principale identificate în studiile de toxicologie după doze repetate, cu căi de administrare parenterală (intravenoasă sau subcutanată) cu durata până la 1 an, efectuate la șoareci și maimuțe, au fost sistemul limfoid și sistemul hematopoietic. Alte organe țintă după administrarea de cladribină pe termen mai lung (14 cicluri) la maimuțe, pe cale subcutanată, au fost rinichii (cariomegalie a epiteliului tubular renal), glandele suprarenale (atrofia cortexului și scăderea formării de vacuole), tractul gastro-intestinal (atrofia mucoasei) și testiculele. De asemenea, s-au observat efecte asupra rinichilor, la șoareci.

Cladribina este încorporată în catena ADN și inhibă sinteza și repararea ADN-ului. Cladribina nu a indus mutații genetice la bacterii sau în celule de mamifere, însă a fost clastogenă, provocând deteriorarea cromozomială la nivelul celulelor de mamifere in vitro, la o concentrație plasmatică care a fost de 17 ori mai mari decât Cmax clinică preconizată. S-a detectat clastogenitate in vivo la șoareci, la doza de 10 mg/kg, care a fost cea mai mică doză testată.

Potențialul carcinogen al cladribinei a fost evaluat în cadrul unui studiu de lungă durată, cu durata de 22 luni, care a presupus administrarea subcutanată la șoareci și în cadrul unui studiu de scurtă durată, cu durata de 26 săptămâni, care a presupus administrarea pe cale orală la șoareci transgenici.

* În cadrul studiului de carcinogenitate de lungă durată efectuat la șoareci, cea mai mare doză utilizată a fost de 10 mg/kg, doză care s-a constatat a fi genotoxică în cadrul studiului micronucleilor la șoareci (expunere echivalentă cu aproximativ de 16 ori expunerea preconizată la om, pe baza ASC la pacienții care luau doza zilnică maximă de 20 mg de cladribină). La șoareci nu s-a observat o incidență crescută a tulburărilor limfoproliferative sau a altor tipuri de tumori (în afara tumorilor glandei Harder, predominant adenoame). Se consideră că tumorile glandei Harder nu au relevanță clinică, deoarece omul nu are structuri anatomice comparabile.

* În cadrul studiului de carcinogenitate de scurtă durată efectuat la șoareci Tg rasH2, nu a fost observată creșterea, legată de cladribină, a incidenței tulburărilor limfoproliferative sau a altor tipuri de tumori, la niciuna dintre dozele testate, de până la 30 mg/kg și zi (expunere echivalentă cu aproximativ 25 ori expunerea preconizată la om, pe baza ASC la pacienții care iau doza zilnică maximă de 20 mg cladribină).

Cladribina a fost evaluată, de asemenea, într-un studiu cu durata de 1 an, efectuat la maimuțe, cu administrare pe cale subcutanată. În cadrul acestui studiu nu s-a observat o incidență crescută a tulburărilor limfoproliferative și nici tumori.

Cu toate că cladribina poate avea un potențial genotoxic, datele pe termen lung la șoareci și maimuțe nu au furnizat nicio dovadă a vreunui risc relevant mai crescut de carcinogenitate la om.

Deși nu au existat efecte asupra fertilității la femele, asupra funcției de reproducere sau asupra performanței generale a puilor, cladribina s-a dovedit a fi embrioletală când a fost administrată la femele gestante de șoareci, iar compusul a fost teratogen la șoareci (și după tratamentul exclusiv al masculilor) și iepuri. Efectele embrioletale și teratogene observate confirmă mecanismele farmacologice ale cladribinei. În cadrul unui studiu de fertilitate efectuat la masculi de șoarece s-a observat apariția de malformații la fetus, cu agenezie a unor porțiuni de anexă(e) distal față de humerus și/sau femur. În acest studiu, incidența apariției acestora la fetușii de șoarece s-a situat în același interval cu incidența spontană a ameliei sau focomeliei la această rasă de șoareci. Cu toate acestea, luând în considerare genotoxicitatea cladribinei, nu se pot exclude efectele mediate patern, asociate cu posibila modificare genetică a celulelor spermatice diferențiale.

Cladribina nu a afectat fertilitatea șoarecilor masculi, dar efectele observate asupra testiculelor au fost scăderea greutății testiculelor și numărul crescut al spermatozoizilor fără motilitate. De asemenea, la maimuțe s-au observat degenerarea testiculară și scăderea reversibilă a numărului de spermatozoizi cu motilitate progresivă rapidă. Din punct de vedere histologic, degenerarea testiculară a fost observată numai la un mascul de maimuță, în cadrul unui studiu de toxicitate, cu administrare subcutanată, cu durata de un an.

Hidroxipropilbetadex (2-hidroxipropil-ß-ciclodextrină)

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

4 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blister din poliamidă aglomerată (OPA)/aluminiu (Al)/policlorură de vinil (PVC) - aluminiu (Al) sigilat într-un ambalaj tip portofel, din carton și fixat într-o cutie cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Mărimea ambalajelor: 1, 4, 5, 6, 7 sau 8 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam

Olanda

EU/1/17/1212/001

EU/1/17/1212/002

EU/1/17/1212/003

EU/1/17/1212/004

EU/1/17/1212/005

EU/1/17/1212/006

Data primei autorizări: 22 august 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 aprilie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.