MABTHERA 500mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

MabThera 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

MabThera 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

MabThera 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder Milliliter enthält 10 mg Rituximab.

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Rituximab.

MabThera 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder Milliliter enthält 10 mg Rituximab.

Jede 50-ml-Durchstechflasche enthält 500 mg Rituximab.

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch).

Dieser Antikörper stellt ein glykosyliertes Immunglobulin dar, dessen konstante Bereiche aushumanem IgG1 und die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzenbestehen. Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt,einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -entfernung.

Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 2,3 mmol (52,6 mg) Natrium.

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 11,5 mmol (263,2 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 6,2 - 6,8 und einer Osmolalität von324 - 396 mosmol/kg.

MabThera ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von erwachsenen

Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt.

Eine MabThera Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitfollikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben.

MabThera ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem

Lymphom im Stadium III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einersolchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.

MabThera ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD20-positivem diffusemgroßzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP(Cyclophosphamid,

Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie angezeigt.

MabThera ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung von nicht vorbehandeltenpädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL - diffuse large B-cell lymphoma),

Burkitt-Lymphom(BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie - BAL) oder

Burkitt-like-Lymphom (BLL) angezeigt.

MabThera ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung von nicht vorbehandeltenerwachsenen Patienten und von erwachsenen Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischerlymphatischer Leukämie angezeigt. Für Patienten, die bereits mit monoklonalen Antikörperneinschließlich MabThera behandelt wurden oder für Patienten, die refraktär auf eine vorherige

Behandlung mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie sind, liegen nur begrenzte Daten zur

Wirksamkeit und Sicherheit vor.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

MabThera in Kombination mit Methotrexat ist für die Behandlung erwachsener Patienten mitschwerer aktiver rheumatoider Arthritis angezeigt, die ungenügend auf anderekrankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) einschließlich einer oder mehrerer Therapienmit Tumornekrosefaktor(TNF)-Hemmern angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Es konnte gezeigt werden, dass MabThera in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten derradiologisch nachweisbaren Gelenkschädigung vermindert und die körperliche Funktionsfähigkeitverbessert.

MabThera in Kombination mit Glucocorticoiden wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen

Patienten mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (Wegenersche Granulomatose) (GPA)und mikroskopischer Polyangiitis (MPA).

MabThera in Kombination mit Glucocorticoiden wird angewendet zur Induktion einer Remission bei

Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis unter 18 Jahren) mit schwerer aktiver GPA(Wegenersche Granulomatose) und MPA.

MabThera ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßigem bis schwerem Pemphigusvulgaris (PV) angezeigt.

Infusionen von MabThera sollen nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenemmedizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter deneneine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem

Analgetikum/Antipyretikum (z. B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin)verabreicht werden.

Bei erwachsenen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom oder einer chronischen lymphatischen

Leukämie sollte eine Prämedikation mit Glucocorticoiden in Erwägung gezogen werden, wenn

MabThera nicht in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, die ein Glucocorticoidenthält.

Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit

Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis60 Minuten vor Beginn der Infusion mit MabThera angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednisonwie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.

Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu vermindern, wird bei Patienten mit einer CLL48 Stunden vor Behandlungsbeginn eine Prophylaxe mit einer adäquaten Hydratation und die Gabevon Urikostatika empfohlen. Bei Patienten mit einer CLL, die eine Lymphozytenzahl von > 25 x 109/laufweisen, wird die intravenöse Gabe von 100 mg Prednison/Prednisolon kurz vor der Infusion von

MabThera empfohlen, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/odereines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu verringern.

Rheumatoide Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis(MPA) und Pemphigus vulgaris

Um die Häufigkeit und den Schweregrad von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR)zu verringern, sollten Patienten mit rheumatoider Arthritis, GPA oder MPA oder Pemphigus vulgariseine intravenöse Gabe von 100 mg Methylprednisolon erhalten, die 30 Minuten vor jeder Infusion von

MabThera beendet sein muss.

Bei erwachsenen Patienten mit GPA oder MPA wird empfohlen, vor der ersten Infusion von

MabThera, Methylprednisolon intravenös über einen Zeitraum von 1 bis 3 Tagen in einer Dosierungvon 1 000 mg pro Tag zu verabreichen (die letzte Dosis Methylprednisolon kann am selben Tag wiedie erste Infusion von MabThera verabreicht werden). Danach soll während und nach der 4-wöchigen

Induktionstherapie mit MabThera orales Prednison 1 mg/kg/Tag verabreicht werden (nicht mehr als80 mg/Tag; je nach klinischer Notwendigkeit so schnell wie möglich ausschleichen).

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit GPA/MPA und bei erwachsenen Patienten mit PVwird während und nach der Behandlung mit MabThera, falls erforderlich, eine Prophylaxe gegen

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP) gemäß lokalen klinischen Empfehlungen empfohlen.

Vor der ersten i.v. Infusion von MabThera wird bei Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA zur

Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraumvon 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Vor derersten Infusion von MabThera können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg

Methylprednisolon i.v. verabreicht werden.

Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll Kindern und Jugendlichen orales

Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und, je nach klinischer Notwendigkeit,so schnell wie möglich ausgeschlichen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient dierichtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) erhält.

Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit einer

Chemotherapie angewendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosisreduktionenangewendet werden.

Für eine Induktionstherapie mit MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie beträgt dieempfohlene Dosierung von MabThera 375 mg/m2 Körperoberfläche pro Zyklus über bis zu acht

Zyklen sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei

Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären NHL.

MabThera soll am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der intravenösen Gabe der

Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.

* Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom

Die empfohlene Dosierung von MabThera in der Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit nichtvorbehandeltem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben,375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle zwei Monate (Beginn 2 Monate nach der letzten Dosis der

Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum vonzwei Jahren (insgesamt 12 Infusionen).

* Rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom

Die empfohlene Dosierung von MabThera in der Erhaltungstherapie beträgt für Patienten mit einemrezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochenhaben, 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle drei Monate (Beginn 3 Monate nach der letzten Dosisder Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum vonzwei Jahren (insgesamt 8 Infusionen).

Rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom

Für eine Induktionstherapie mit MabThera als Monotherapie beträgt die empfohlene Dosierung fürerwachsene Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die gegen eine Chemotherapieresistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben, 375 mg/m2

Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen.

Für Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf einevorangegangene Behandlung mit MabThera als Monotherapie angesprochen haben, beträgt dieempfohlene Dosierung von MabThera als Monotherapie bei Wiederaufnahme der Behandlung375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum vonvier Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

MabThera sollte in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Dieempfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 eines jeden

Chemotherapiezyklus, über acht Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-

Komponente der CHOP-Therapie. Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei der Behandlungdes diffusen großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms wurde nicht in Kombination mit anderen

Chemotherapien untersucht.

Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie sowohl für nichtvorbehandelte als auch für rezidivierende/refraktäre Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche,verabreicht am Tag 0 des ersten Chemotherapiezyklus, gefolgt von einer Dosierung von 500 mg/m2

Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 jedes nachfolgenden Chemotherapiezyklus über insgesamtsechs Zyklen. Die Chemotherapie sollte nach der Infusion von MabThera erfolgen.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Ein Behandlungszyklus mit MabThera besteht aus zwei intravenösen Infusionen zu je 1 000 mg. Dieempfohlene Dosierung von MabThera beträgt 1 000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt voneiner zweiten intravenösen Infusion zu 1 000 mg zwei Wochen später.

Die Notwendigkeit weiterer Behandlungszyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklusbeurteilt werden. Eine weitere Behandlung zu diesem Zeitpunkt sollte erfolgen, wenn noch eine Rest-

Krankheitsaktivität vorhanden ist. Ansonsten sollte eine weitere Behandlung so lange hinausgezögertwerden, bis die Krankheitsaktivität wieder ansteigt.

Die zur Verfügung stehenden Daten lassen darauf schließen, dass ein klinisches Ansprechen in der

Regel innerhalb von 16 - 24 Wochen nach einem ersten Behandlungszyklus erreicht wird. Bei

Patienten, die während dieses Zeitraums keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen,sollte eine Fortführung der Behandlung sorgfältig überdacht werden.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei erwachsenen

Patienten mit GPA und MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen (insgesamt 4 Infusionen).

Nach Induktion einer Remission mit MabThera darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen

Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von MabTheraeingeleitet werden.

Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva, sollte eine

Erhaltungstherapie mit MabThera innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitetwerden.

Zwei intravenöse Infusionen von je 500 mg MabThera sollten im Abstand von 2 Wochen verabreichtwerden, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 500 mg alle 6 Monate. Die Patienten sollten

MabThera nach Erreichen einer Remission (Fehlen klinischer Anzeichen und Symptome) über eine

Dauer von mindestens 24 Monaten erhalten. Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für ein Rezidivaufweisen, sollten die Ärzte eine längere Dauer der Erhaltungstherapie mit MabThera von bis zu5 Jahren in Erwägung ziehen.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1 000 mgmittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion zu 1 000 mg zwei

Wochen später, in Kombination mit einem ausschleichenden Glucocorticoidzyklus.

Eine intravenöse Erhaltungsinfusion zu 500 mg ist in den Monaten 12 und 18 zu verabreichen undanschließend, wenn auf Basis einer klinischen Bewertung nötig, alle 6 Monate.

Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1 000 mg intravenös erhalten. Das medizinische

Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die

Glucocorticoid-Dosis des Patienten wieder aufzunehmen oder zu erhöhen.

Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreichtwerden.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter18 Jahren mit nicht vorbehandeltem,fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte MabThera in Kombination mit einersystemischen Lymphom-Malin-B(LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden.

Die empfohlene Dosis von MabThera beträgt 375 mg/m² KOF, angewendet als intravenöse Infusion.

Außer der mit der KOF verbundenen, sind keine Dosisanpassungen von MabThera erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monatenbis unter 18 Jahren ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes CD20-positives

DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

MabThera sollte nicht bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-

Lymphom im Alter von unter 6 Monaten angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 1 Dosierung von MabThera bei Kindern und Jugendlichen mit Non-Hodgkin-

Lymphom

Zyklus Behandlungstag Anwendungsdetails

Vorphase (COP) Keine Anwendung von -

MabThera

Induktionsphase 1 Tag -2(COPDAM1) (entsprechend Tag 6 der Während der Induktionsphase 1 wird

Vorphase) Prednison als Teil der Chemotherapie1. Infusion von angewendet und ist vor MabThera

MabThera anzuwenden.

Tag 12. Infusion von MabThera wird 48 Stunden nach der

MabThera 1. Infusion von MabThera angewendet.

Induktionsphase 2 Tag -2(COPDAM2) 3. Infusion von In der Induktionsphase 2 wird Prednison

MabThera nicht zeitgleich mit MabThera angewendet.

Tag 14. Infusion von MabThera wird 48 Stunden nach der

MabThera 3. Infusion von MabThera angewendet.

Konsolidierungsphase 1 Tag 1(CYM/CYVE) 5. Infusion von Prednison wird nicht zeitgleich mit MabThera

MabThera angewendet.

Konsolidierungsphase 2 Tag 1(CYM/CYVE) 6. Infusion von Prednison wird nicht zeitgleich mit MabThera

MabThera angewendet.

Zyklus Behandlungstag Anwendungsdetails

Erhaltungsphase 1 (M1) Tag 25 bis 28 der

Konsolidierungsphase 2 Beginnt, wenn sich die peripheren Werte(CYVE) nach der Konsolidierungsphase 2 erholt

Keine Anwendung von haben (CYVE) mit ANC > 1,0 x 109/l und

MabThera Thrombozyten > 100 x 109/l

Erhaltungsphase 2 (M2) Tag 28 der -

Erhaltungsphase 1 (M1)

Keine Anwendung von

MabThera

ANC (Absolute Neutrophil Count) = Absolute Neutrophilenzahl; COP = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison;

COPDAM = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon, Doxorubicin, Methotrexat; CYM = CYtarabin (Aracytin, Ara-C),

Methotrexat; CYVE = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), VEposid (VP16)

Tabelle 2 Behandlungsplan für Kinder und Jugendliche mit Non-Hodgkin-Lymphom:

Gleichzeitige Chemotherapie mit MabThera

Behandlungsplan Stadium der Patienten Anwendungsdetails

Gruppe B Stadium III mit hohem LDH- Vorphase gefolgt von 4 Phasen:

Spiegel (> N x 2), 2 Induktionsphasen (COPADM) mit

Stadium IV ZNS-negativ HDMTX 3 g/m2 und2 Konsolidierungsphasen (CYM)

Gruppe C Gruppe C1: Vorphase gefolgt von 6 Phasen:

BAL ZNS-negativ, Stadium IV 2 Induktionsphasen (COPADM) mit& BAL ZNS-positiv und CSF- HDMTX 8 g/m², 2 Konsolidierungsphasennegativ (CYVE) und 2 Erhaltungsphasen (M1 und

Gruppe C3: M2)

BAL CSF-positiv, Stadium IV

CSF-positiv

Aufeinanderfolgende Phasen sollten durchgeführt werden, sobald die Blutwerte sich erholt habenund der Zustand des Patienten es erlaubt, mit Ausnahme der Erhaltungsphasen, die in 28-tägigen

Intervallen verabreicht werden.

BAL = Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie); CSF = Zerebrospinalflüssigkeit; ZNS = zentrales

Nervensystem; HDMTX = hochdosiertes Methotrexat; LDH = Laktatdehydrogenase

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei Kindern und

Jugendlichen mit schwerer aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmalwöchentlich als i.v. Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bisunter 18 Jahren in anderen Indikationen als schwerer aktiver GPA oder MPA ist nicht erwiesen.

MabThera sollte bei Kindern unter 2 Jahren mit schwerer aktiver GPA oder MPA nicht angewendetwerden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegenhäufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z. B. Masern, Mumps, Röteln und

Poliomyelitis), besteht (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die zubereitete Lösung von MabThera sollte mittels separatem Zugang als intravenöse Infusionverabreicht werden und darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolus appliziert werden.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zuüberwachen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren Nebenwirkungenentwickeln, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zuunterbrechen. Anschließend sind Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom auf Anzeichen eines

Tumorlysesyndroms u. a. durch geeignete Labortests sowie im Hinblick auf eine pulmonale

Infiltration mit einer Röntgenaufnahme des Thorax zu untersuchen. Bei allen Patienten darf mit der

Infusion erst dann erneut begonnen werden, wenn alle Symptome vollständig verschwunden sind unddie Laborwerte und Röntgenbefunde wieder im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die

Infusion zu Beginn mit nicht mehr als der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit wiederaufgenommen werden. Wenn die gleichen schweren Nebenwirkungen erneut auftreten, ist die

Entscheidung über einen Abbruch der Behandlung von Fall zu Fall sorgfältig zu treffen.

Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) sprechennormalerweise auf eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit an. Die Infusionsgeschwindigkeitkann bei Besserung der Symptomatik wieder erhöht werden.

Non-Hodgkin-Lymphom, chronische lymphatische Leukämie, rheumatoide Arthritis, Pemphigusvulgaris bei Erwachsenen, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis(MPA) bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigertwerden.

Weitere Infusionen von MabThera können mit einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/hbegonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen

Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

Non-Hodgkin-Lymphom - Kinder und Jugendliche

Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine

Überempfindlichkeit oder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftreten, kann diese alle30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis zu einem Maximum von 400 mg/h erhöht werden.

Nachfolgende Dosen von MabThera können mit einer Initialrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h)angewendet werden; sie können alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis zu einem Maximum von 400 mg/herhöht werden.

Alternatives, schnelleres Infusionsschema für nachfolgende Infusionen

Falls bei Patienten nach Erhalt der ersten oder einer weiteren Infusion mit einer Dosis von 1 000 mg

MabThera nach dem Standardinfusionsschema keine schwerwiegende Reaktion im Zusammenhangmit einer Infusion auftrat, können die zweite und alle weiteren Infusionen in derselben Konzentrationwie die zuvor erhaltenen Infusionen erfolgen (4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml). Die Infusionwird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h über die ersten 30 Minuten verabreicht unddann für die folgenden 90 Minuten auf 600 mg/h gesteigert. Wenn die schnellere Infusion gutvertragen wird, kann dieses Schema für weitere Infusionen verwendet werden.

Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Arrhythmien oderschwerwiegenden Infusionsreaktionen nach einer vorangegangenen Therapie mit Biologika oder nach

Gabe von Rituximab in der Vorgeschichte, sollten keine schnellere Infusion erhalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Maus-Proteine oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.

Schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse IV) oder schwere, unkontrollierte

Herzerkrankung zur Anwendung bei rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis,mikroskopischer Polyangiitis und Pemphigus vulgaris (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich andererkardiovaskulärer Erkrankungen).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Alle Patienten, die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der GPA, der MPA oder des

Pemphigus vulgaris MabThera erhalten, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten. Der

Pass enthält für den Patienten wichtige Sicherheitsinformationen bezüglich eines möglicherweiseerhöhten Infektionsrisikos einschließlich progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML).

Nach der Anwendung von MabThera zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und

Autoimmunerkrankungen (einschließlich systemischem Lupus Erythematodes [SLE] und Vaskulitis)sowie während der Anwendung von MabThera nach der Markteinführung bei Patienten mit NHL und

CLL (bei denen die Mehrzahl der Patienten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oderim Rahmen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation erhalten hatte) wurde in sehr seltenen

Fällen über Fälle von PML mit tödlichem Ausgang berichtet. Die Patienten müssen in regelmäßigen

Abständen auf jegliche neu auftretende oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder auf

Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine PMLbesteht, ist die weitere Anwendung von MabThera einzustellen, bis eine PML ausgeschlossen wordenist. Der behandelnde Arzt soll den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die

Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und falls ja, ob diese Symptomemöglicherweise eine PML andeuten können. Bei entsprechenden klinischen Anzeichen sollte ein

Neurologe konsultiert werden.

Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einervorzugsweise Kontrast-verstärkten MRT-Untersuchung, eines Liquortests auf DNA des JC-Virus, undwiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Betracht zu ziehen.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, die der Patientmöglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den

Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Behandlung zuinformieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Wenn der Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft eingestelltwerden. Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PMLwurde eine Stabilisierung oder ein besserer Behandlungserfolg beobachtet. Es bleibt unbekannt, obdurch die frühzeitige Erkennung einer PML und die Beendigung der Behandlung mit MabThera eineähnliche Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.

Bei mit MabThera behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflatternund -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mitvorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwachtwerden (siehe unten, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion).

Aufgrund des Wirkmechanismus von MabThera und der Tatsache, dass B-Zellen eine wichtige Rollebei der Erhaltung der Immunantwort spielen, haben Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftretenvon Infektionen nach einer Behandlung mit MabThera (siehe Abschnitt 5.1). Während der

Behandlung mit MabThera können schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfälle, auftreten(siehe Abschnitt 4.8). MabThera darf Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive,schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, siehe

Abschnitt 4.3) oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z. B. bei stark reduzierter CD4-oder CD8-Zellzahl). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten,die rezidivierende oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an

Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen, z. B. bei

Hypogammaglobulinämie (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, den Immunglobulinspiegel vorder Einleitung einer Behandlung mit MabThera zu bestimmen.

Bei Patienten, die von Anzeichen oder Symptomen einer Infektion im Anschluss an eine Behandlungmit MabThera berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten entsprechend behandeltwerden. Vor einem weiteren Behandlungszyklus mit MabThera sind die Patienten erneut auf einpotenzielles Infektionsrisiko zu untersuchen.

Für Informationen zu progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), siehe oben, Abschnittzu PML.

Nach der Anwendung von Rituximab wurden Fälle von enteroviraler Meningoenzephalitis berichtet,einschließlich Todesfälle.

Bei Patienten, die MabThera erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet,einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten auch einezytotoxische Chemotherapie. Es liegen begrenzte Informationen aus einer Studie zur Behandlung von

Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL vor, die vermuten lassen, dass die Behandlung mit

MabThera auch den Ausgang einer primären Hepatitis-B-Infektion verschlechtern kann.

Bei allen Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit MabThera eine Testung auf das Hepatitis-B-

Virus (HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Statusbeinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden.

Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit MabThera behandelt werden. Patientenmit einer positiven Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor

Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalenmedizinischen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zuverhindern.

Falsch-negative serologische Testergebnisse zu Infektionen

Aufgrund des Risikos falsch-negativer serologischer Testergebnisse zu Infektionen sind bei Patientenmit Symptomen, die auf eine seltene Infektionskrankheit, z. B. West-Nil-Virus und Neuroborreliose,hinweisen, alternative diagnostische Verfahren in Betracht zu ziehen.

Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-

Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall,dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit MabTheravermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.

Die Anwendung von MabThera ist mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion verbunden,die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängenkönnen. Es kann sein, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom klinisch nicht von akuten

Überempfindlichkeitsreaktionen unterscheiden lässt.

Diese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom, anaphylaktische

Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion mit tödlichem Ausgang wurden währendder Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet. Diese tratenzwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von MabTheraauf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale Ereignisse und schlossen in manchen

Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber,

Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und anderen Symptomen (siehe

Abschnitt 4.8).

Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufigvon Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und

Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndromswie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen,erhöhten Laktatdehydrogenase(LDH)-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem

Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle

Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbarsind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn derersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler

Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsichtbehandelt werden.

Bei Patienten, die ein schweres Zytokin-Freisetzungs-Syndrom entwickeln, muss die Infusion sofortunterbrochen (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitetwerden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von einer Verschlechterung gefolgt seinkann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom unddie pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem

Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten

Auftreten eines schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms.

Patienten mit einer hohen Tumorlast oder einer hohen Zahl von zirkulierenden malignen Zellen(≥ 25 x 109/l) wie z. B. Patienten mit CLL, für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besondersschweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms besteht, sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während derersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen oder die

Dosierung des ersten Behandlungszyklus aufgeteilt auf zwei Tage verabreicht werden. Sofern die

Lymphozytenzahl weiterhin > 25 x 109/l ist, gilt Letzteres auch für alle weiteren Behandlungszyklen.

Bei 77 % der mit MabThera behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten Nebenwirkungenjeglicher Art gekommen (einschließlich des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms, begleitet von Hypotonieund Bronchospasmus, bei 10 % der Patienten), siehe Abschnitt 4.8. Üblicherweise sind diese

Symptome nach Unterbrechung der Infusion von MabThera und Verabreichung eines Antipyretikumsund Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser

Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Siehe auch

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, wie oben beschrieben, bezüglich schwerer Nebenwirkungen.

Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patientennach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungs-

Syndrom treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach

Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von

MabThera sollen Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B.

Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide, für den sofortigen Einsatz zur

Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines Zytokin-

Freisetzungs-Syndroms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer

Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden alssolche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.

In einigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden: Myokardinfarkt,

Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie.

Da es während der Anwendung von MabThera zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte dasvorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Infusion von

MabThera in Erwägung gezogen werden.

Obwohl MabThera als Monotherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlungvon Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten < 1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der

Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen

Patienten limitiert sind. MabThera wurde bei 21 Patienten, die einer autologen

Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlichreduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziert wurde.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbilds, einschließlich der Neutrophilen- und

Thrombozytenzahl, sollten während der Behandlung mit MabThera durchgeführt werden.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit

MabThera bei Patienten mit NHL und CLL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen

Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können eine

Impfung mit inaktiven Impfstoffen erhalten, jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte

Impfstoffe reduziert sein. In einer nicht randomisierten Studie hatten erwachsene Patienten mitrezidivierendem niedriggradigem NHL, die eine MabThera Monotherapie erhielten, im Vergleich zueiner gesunden unbehandelten Kontrollgruppe eine niedrigere Ansprechrate auf eine Impfung mit dem

Recall-Antigen Tetanus (16 % gegenüber 81 %) und dem Neoantigen Keyhole Limpet Hämocyanin(KLH) (4 % gegenüber 76 %; bewertet wurde ein über 2-facher Anstieg des Antikörpertiters). Bei

Patienten mit CLL sind in Anbetracht der Ähnlichkeit der Erkrankungen ähnliche Ergebnisse zuerwarten. Allerdings wurde dies nicht in klinischen Studien untersucht.

Die mittleren Antikörpertiter gegen eine Reihe von Antigenen (Streptococcus pneumoniae,

Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Behandlungsbeginn übereinen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera stabil.

Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für weitere Informationen siehe

Abschnitt 5.1.

Rheumatoide Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis(MPA) und Pemphigus vulgaris

Die Anwendung von MabThera bei Methotrexat(MTX)-naiven Patienten wird nicht empfohlen, dakein positives Nutzen-Risikoverhältnis festgestellt werden konnte.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von MabThera und Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion (IRR, Infusion Related Reactions), die mit der Freisetzung von

Zytokinen und/oder anderer chemischer Mediatoren zusammenhängen können.

Schwere IRR mit tödlichem Ausgang sind nach der Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis berichtet worden. Die meisten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die beirheumatoider Arthritis in klinischen Studien berichtet wurden, waren von leichtem bis mittlerem

Schweregrad. Die häufigsten Symptome waren allergische Reaktionen, die sich als Kopfschmerzen,

Juckreiz, Hustenreiz, Rötung, Ausschlag, Urtikaria, Hypertonie und Fieber äußerten. Der Anteil an

Patienten, bei denen sich Infusionsreaktionen zeigten, war im Allgemeinen nach der ersten Infusioneines jeden Behandlungszyklus höher als nach der zweiten Infusion. Die Häufigkeit von Reaktionenim Zusammenhang mit einer Infusion nahm mit weiteren Behandlungszyklen ab (siehe Abschnitt 4.8).

Die berichteten Reaktionen waren im Allgemeinen nach Unterbrechung der Infusion von MabTheraoder Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und Verabreichung eines Antipyretikums und

Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser

Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Patienten mitvorbestehenden kardialen Erkrankungen und Patienten, bei denen in der Vorgeschichtekardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind, müssen engmaschig überwacht werden. Je nach

Schweregrad der IRR und der notwendigen Maßnahmen muss die Anwendung von MabTheravorübergehend oder dauerhaft eingestellt werden.

In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer

Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50 % (z. B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) weiterverabreicht werden.

Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Epinephrin (Adrenalin),

Antihistaminika und Glucocorticoide, sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es währendder Anwendung von MabThera zu einer allergischen Reaktion kommt.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit bei Patienten mit mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III)oder schweren, unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen vor. Bei Patienten, die mit MabTherabehandelt worden waren, wurde das Auftreten vorbestehender ischämisch kardialer Erkrankungensymptomatisch. Es wurden z. B. Angina pectoris sowie Vorhofflimmern und -flattern beobachtet.

Deshalb sollte bei Patienten mit einer bekannten kardialen Vorgeschichte und bei Patienten, bei denenin der Vorgeschichte kardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind, vor der Behandlung mit

MabThera das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen durch Infusionsreaktionen in Betrachtgezogen werden. Diese Patienten sollten während der Anwendung von MabThera engmaschigüberwacht werden. Da es während der Infusion von MabThera zu einem Blutdruckabfall kommenkann, sollte das vorübergehende Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer

Infusion von MabThera in Erwägung gezogen werden.

IRR bei Patienten mit GPA, MPA und Pemphigus vulgaris waren vergleichbar zu den in klinischen

Studien und nach der Markteinführung beobachteten Reaktionen bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis (siehe Abschnitt 4.8).

Vor jedem Zyklus mit MabThera sowie in regelmäßigen Abständen bis zu 6 Monate nach Beendigungder Behandlung und bei Anzeichen und Symptomen einer Infektion ist eine Bestimmung der Anzahlder Neutrophilen im Blut durchzuführen (siehe Abschnitt 4.8).

Der Arzt sollte den Impfstatus von Patienten überprüfen und bei den Patienten nach Möglichkeit vor

Einleitung einer Behandlung mit MabThera alle erforderlichen Impfungen, gemäß der gültigen

Impfempfehlungen für Schutzimpfungen, vornehmen. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochenvor der ersten Anwendung von MabThera abgeschlossen sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen nach einer Therapie mit MabTherawurde nicht untersucht. Deshalb wird eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen während der

Behandlung mit MabThera oder bei verringerten peripheren B-Zell-Werten nicht empfohlen.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können eine Impfung mit inaktivierten Impfstoffenerhalten, jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte Impfstoffe reduziert sein. In einerrandomisierten Studie hatten Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit MabThera und Methotrexatbehandelt worden waren, und Patienten, die nur Methotrexat erhalten hatten, 6 Monate nach der

Behandlung mit MabThera vergleichbare Ansprechraten bei einer Impfung mit dem Recall-Antigen

Tetanus (39 % gegenüber 42 %), reduzierte Raten beim Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff(43 % gegenüber 82 %, gegen mindestens 2 Serotypen von Pneumokokken-Antikörpern) und dem

Neoantigen KHL (47 % gegenüber 93 %). Sollte während der Behandlung mit MabThera eine

Impfung mit inaktiven Impfstoffen notwendig werden, sollte diese mindestens 4 Wochen vor demnächsten Zyklus mit MabThera abgeschlossen sein.

Die Erfahrung bei rheumatoider Arthritis über einen Zeitraum von 1 Jahr zeigte, dass nachwiederholter Behandlung mit MabThera der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen

S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und dem Tetanus-Toxin im Allgemeinenähnlich war wie zu Beginn der Behandlung mit MabThera.

Die gleichzeitige Anwendung von MabThera mit anderen antirheumatischen Behandlungen als die inden Abschnitten Anwendungsgebiete und Dosierung bei rheumatoider Arthritis angegebenen, wirdnicht empfohlen.

Es liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien vor, um die Sicherheit der sequenziellen

Anwendung anderer DMARDs (einschließlich TNF-Hemmern und anderer Biologika) nach der

Anwendung von MabThera vollständig zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.5). Die verfügbaren Datenzeigen, dass der Anteil klinisch relevanter Infektionen unverändert ist, wenn diese Therapien bei

Patienten angewendet werden, die zuvor mit MabThera behandelt worden sind. Wenn im Anschlussan eine Behandlung mit MabThera Biologika und/oder DMARDs angewendet werden, sind die

Patienten jedoch engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen.

Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko von Malignomen erhöhen.

Die verfügbaren Daten weisen jedoch nicht auf ein erhöhtes Risiko für Malignome bei Anwendungvon Rituximab in Autoimmunindikationen hin, welches über das Risiko hinausgeht, das mit derzugrundeliegenden Autoimmunerkrankung assoziiert ist.

Dieses Arzneimittel enthält 2,3 mmol (oder 52,6 mg) Natrium je 10-ml-Durchstechflasche und11,5 mmol (oder 263,2 mg) Natrium je 50-ml-Durchstechflasche, äquivalent zu 2,6 % (10-ml-

Durchstechflasche) und 13,2 % (50-ml-Durchstechflasche) der von der WHO für einen Erwachsenenempfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen

Arzneimitteln vor.

Bei Patienten mit CLL scheint die gleichzeitige Gabe von MabThera keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Fludarabin und Cyclophosphamid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und

Cyclophosphamid keine sichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von MabThera.

Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

MabThera bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Bei Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Wirkstoff-

Antikörpern (antidrug-antibodies - ADA ) aufweisen, können allergische oder

Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen odertherapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

283 Patienten mit rheumatoider Arthritis erhielten nach der Behandlung mit MabThera einenachfolgende Therapie mit einem biologischen DMARD. Bei diesen Patienten betrug die Rateklinisch relevanter Infektionen während der Behandlung mit MabThera 6,01 pro 100 Patientenjahre,gegenüber 4,97 pro 100 Patientenjahre nach der Behandlung mit dem biologischen DMARD.

Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion müssen Frauenim gebärfähigen Alter während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksamekontrazeptive Methoden anwenden.

Immunglobuline der Klasse G können die Plazentaschranke passieren.

Die B-Zell-Werte bei neugeborenen Menschen nach der Anwendung von MabThera bei der Muttersind im Rahmen klinischer Studien nicht untersucht worden. Es liegen keine hinreichenden und gutkontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor. Bei einigen Kindern, deren Mütterwährend der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, wurde jedoch über eine vorübergehende

B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Effekte wurden auch intierexperimentellen Studien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesen Gründen sollte MabTheranur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risikoüberwiegt.

Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Rituximab in die Muttermilch deuten auf eine sehrgeringe Rituximab-Konzentration in der Milch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4 %). Diewenigen Follow-Up-Fälle bei Säuglingen, die gestillt wurden, beschreiben bis zum Alter von 2 Jahrenein normales Wachstum und eine normale Entwicklung. Da diese Daten begrenzt sind und das

Langzeitergebnis bei gestillten Säuglingen immer noch unbekannt ist, wird Stillen während der

Behandlung mit Rituximab und möglichst für weitere 6 Monate nach der Behandlung mit Rituximabnicht empfohlen.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen von Rituximab auf die

Reproduktionsorgane.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obgleich die pharmakologische Wirkung unddie bisher beobachteten Nebenwirkungen erwarten lassen, dass MabThera keinen oder einen zuvernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen hat.

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischenlymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachungnach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (in Form einer

Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombinationmit einer Chemotherapie behandelt.

Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten, IRR, diebei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter

Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von

MabThera weniger als 1 %.

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr30 - 55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30 - 50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:

* IRR (einschließlich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe Abschnitt 4.4.

* Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.

* Kardiovaskuläre Ereignisse, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie

PML ein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von MabThera als Monotherapeutikum oder in Kombinationmit Chemotherapeutika sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziertwurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter 'nichtbekannt“ gelistet, siehe Fußnoten.

Tabelle 3 Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nachder Markteinführung bei Patienten mit einer NHL- oder mit einer CLL-

Erkrankung beobachtet wurden, die MabThera als Mono-/Erhaltungstherapie oderin Kombination mit einer Chemotherapie erhielten

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorgan- bekanntklasse

Infektionen und Bakterielle Sepsis, Schwerwiegende PML Enteroviraleparasitäre Infektionen, +Pneumonie, Virusinfektion2, Meningo-

Erkrankungen virale +febrile Infektion, Pneumocystis enzephalitis2,

Infektionen, +Herpes zoster, jirovecii 3+Bronchitis +Infektion des

Respirationstrakts,

Pilzinfektionen,

Infektionenunbekannter

Genese, +akute

Bronchitis,+Sinusitis,

Hepatitis B1

Erkrankungen Neutropenie, Anämie, Gerinnungsstö- Vorüberge- Spätedes Blutes und Leukopenie, +Panzytopenie, rungen, hender Neutropenie4des +febrile +Granulozytopenie aplastische Anstieg der

Lymphsystems Neutropenie, Anämie, IgM-+Thrombozy- hämolytische Serumspiegel4topenie Anämie,

Lymphadeno-pathie

Erkrankungen Reaktionen Überempfindlich- Anaphylaxie Tumorlyse- Infusionsbe-des im keit syndrom, dingte akute

Immunsystems Zusammen- Zytokin- reversiblehang mit Freisetzungs- Thrombozy-einer Syndrom5, topenie5

Infusion5, Serumkrank-

Angioödem heit

Stoffwechsel- Hyperglykämie,und Gewichtsverlust,

Ernährungs- peripheres Ödem,störungen Gesichtsödem,erhöhte

LDH-Werte,

Hypokalzämie

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorgan- bekanntklasse

Psychiatrische Depression,

Erkrankungen Nervosität

Erkrankungen Parästhesie, Störung der Periphere Kranialedes Hypästhesie, Geschmacks- Neuropathie, Neuropathie,

Nervensystems Erregung, empfindung Gesichtsner- Verlust

Schlaflosigkeit, venlähmung6 anderer

Vasodilatation, Sinne6

Schwindelgefühl,

Angstgefühle

Augenerkran- Störung der Schwererkungen Tränenbildung, Sehverlust6

Konjunktivitis

Erkrankungen Tinnitus, Gehörverlust6des Ohrs und Ohrenschmerzendes Labyrinths

Herzerkran- +Myokardinfarkt5 +linksventrikulä- Schwere Herzer- Herzinsuffi-kungen und 7, Arrhythmie, res Versagen, krankungen5 und 7 zienz5 und 7+Vorhofflimmern, +supraventrikulär

Tachykardie, e Tachykardie,+Herzerkrankung +ventrikuläre

Tachykardie,+Angina,+Myokardischä-mie, Bradykardie

Gefäßerkran- Hypertonie, Vaskulitiskungen orthostatische (vorwiegend

Hypotonie, kutan),

Hypotonie leukozytoklas-tische

Vaskulitis

Erkrankungen Bronchospasmus5, Asthma, Interstitielle Respiratori- Lungeninfil-der Atemwege, Atemwegserkran- Bronchiolitis Lungener- sche Insuffi- tratedes Brustraums kung, Schmerzen in obliterans, krankung8 zienz5und der Brust, Dyspnoe, Lungenerkran-

Mediastinums vermehrtes Husten, kung, Hypoxie

Rhinitis

Erkrankungen Übelkeit Erbrechen, Diarrhö, Vergrößerung des Magen-Darm-des Abdominalschmer- Abdomens Perforation8

Gastrointestinal- zen, Dysphagie,trakts Stomatitis,

Obstipation,

Dyspepsie,

Anorexie,

Rachenreizung

Erkrankungen Pruritus, Urtikaria, Schwereder Haut und Exanthem, Schwitzen, bullösedes Unterhaut- +Alopezie Nachtschweiß, Hautreaktio-gewebes +Hauterkrankungen nen, Stevens-

Johnson-

Syndrom,toxischeepidermale

Nekrolyse(Lyell-

Syndrom)8

Skelettmuskula- Hypertonie,tur-, Myalgie,

Bindegewebs- Arthralgie,und Rückenschmerzen,

Knochenerkran- Nackenschmerzen,kungen Schmerzen

Erkrankungen Nierenversa-der Nieren und gen5

Harnwege

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorgan- bekanntklasse

Allgemeine Fieber, Tumorschmerzen, Schmerzen an der

Erkrankungen Schüttelfrost, Rötungen, Infusionsstelleund Asthenie, Unwohlsein,

Beschwerden Kopfschmer- Erkältungserschei-am zen nungen,

Verabreichungs- +Ermüdung/Fatigueort , +Frösteln,+Multiorganversa-gen5

Untersuchungen Verminderte

IgG-

Serumspiegel

Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt,außer bei den mit '+“ gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf denschwerwiegenden Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste

Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet1einschließlich Reaktivierung und primärer Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm beirezidivierender/refraktärer CLL2Siehe auch unten, Abschnitt 'Infektionen“3Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet4Siehe auch unten, Abschnitt 'Hämatologische Nebenwirkungen“5Siehe auch unten, Abschnitt 'Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion“. Seltene Todesfälle wurden berichtet6Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der

MabThera Therapie auf7Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und warenmeistens mit IRR verbunden8Einschließlich Todesfällen

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen während klinischer Studien berichtet, jedochähnlich oder weniger häufig als im MabThera Behandlungsarm verglichen zum Kontrollarm:

Hämatotoxizität, neutropenische Infektion, Harnwegsinfektionen, sensorische Störung, Fieber.

Anzeichen und Symptome, die auf eine IRR hindeuten, wurden in klinischen Studien bei mehr als50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlichinnerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber,

Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen,

Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus,

Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptomeeines Tumorlysesyndroms. Schwere IRR (wie Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 %der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt,

Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerungvorbestehender Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende

Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem,

Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen undrespiratorische Insuffizienz wurden mit einer geringeren oder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die

Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nachdem achten Behandlungszyklus mit MabThera weniger als 1 %.

MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer

Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.

Lokalisierte Candida-Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studienmit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen tratenbei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit MabThera auf. Eine höhere Häufigkeit an

Infektionen insgesamt, einschließlich Grad 3 oder 4 Infektionen, wurde während der

Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der

Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative

Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit

MabThera andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oderverschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt

MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, diedurch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC-

Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]), Enteroviren (Meningoenzephalitis)oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Prüfungen wurdeauch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und

Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, diemeistens bei Patienten auftraten, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen

Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug die

Häufigkeit des Auftretens einer Hepatitis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und primäre Infektion)2 % bei R-FC gegenüber 0 % bei FC. Bei Patienten mit einem vorbestehenden Kaposi-Sarkom, unddie MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälletraten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.

In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalienlediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und

Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen

Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit MabThera wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren

Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der

Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4)und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit MabThera in

Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien,

Neutropenien und Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der

Chemotherapiegruppe ohne MabThera berichtet (Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei

CHOP, 23 % bei R-FC gegenüber 12 % bei FC sowie Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 %bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC beinicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nichtvorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit

MabThera und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit

Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen undparasitären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patientenmit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit

MabThera plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der

Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosisunter 1x109/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahlunter 1x109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte

Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein

Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurdenmehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera berichtet. In der Studie zur

Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC

Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber

FC 71 %). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der

Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4berichtet.

In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiegeder IgM-Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhangmit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehendangestiegene IgM-Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den

Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit

MabThera als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und

Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer undsupraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet.

Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei

Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale

Ereignisse wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen (einschließlich Vorhofflimmern,

Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der MabThera Patienten undbei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchungvon MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und -flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten,1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabTheraauf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt odervorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine

Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer

Ereignisse der Grade 3 und 4, einschließlich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestationeiner Koronararterienerkrankung, beobachtet. Die Gesamtinzidenz kardialer Erkrankungen der

Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei

R-FC, 3 % bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (4 %bei R-FC, 4 % bei FC).

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklenmit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären

Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten

Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP-

Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Die

Gesamtinzidenz von Erkrankungen des Nervensystems der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohlin der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC), als auch in der Studiezur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (3 % bei R-FC, 3 % bei FC).

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem

Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhaltetenvisuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohnedamit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durcheine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für

PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive

Therapie und/oder Chemotherapie.

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet,die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhielten. In der Mehrzahl dieser Fällewurde MabThera mit einer Chemotherapie verabreicht.

In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie beirezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom lagen die medianen IgG-Serumspiegel sowohl inder Beobachtungs- als auch in der MabThera Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren

Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane

IgG-Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Gruppe blieb erjedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der

MabThera Gruppe während des 2-jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der

Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Wenige Fälle einer Hypogammaglobulinämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit

MabThera behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. Ineinigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit

Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sindnicht bekannt.

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davonmit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpopulationen - MabThera Monotherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter):

Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und beijüngeren Patienten (unter 65 Jahren) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.

Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mitgeringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller

Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.

Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über

Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten(Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).

Patientensubpopulation - MabThera Kombinationstherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Bei nicht vorbehandelter oder rezidivierender/refraktärer CLL war die Häufigkeit des Auftretens vonunerwünschten Ereignissen des Blut- und Lymphsystems der Grade 3 und 4 bei älteren Patientenhöher als bei jüngeren Patienten (unter 65 Jahren).

Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit DLBCL/BL/BAL/BLL

Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zu Chemotherapie nach dem Lymphom Malin B(LMB)-Schema mit oder ohne MabThera wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monatenbis unter 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem

DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt.

Insgesamt erhielten 309 pädiatrische Patienten MabThera und wurden in die Population der

Sicherheitsanalyse eingeschlossen. Die pädiatrischen Patienten, die randomisiert entweder dem LMB-

Chemotherapiearm mit MabThera oder dem einarmigen Studienteil zugeteilt wurden, erhielten

MabThera in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF und bekamen insgesamt sechs intravenöse

Infusionen von MabThera (jeweils zwei während der beiden Induktionsphasen und jeweils einewährend der beiden Konsolidierungsphasen des LMB-Schemas).

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLLstimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofilvon erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von MabThera zur

Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter

Ereignisse, darunter Infektionen (einschließlich Sepsis).

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei rheumatoider Arthritis basiert auf Patientendaten ausklinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung.

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis (RA) ist in denfolgenden Abschnitten zusammengefasst. In klinischen Studien erhielten mehr als 3 100 Patientenmindestens einen Behandlungszyklus und wurden für die Dauer von 6 Monaten bis über 5 Jahrenachbeobachtet. Etwa 2 400 Patienten erhielten zwei oder mehr Behandlungszyklen, darunter über1 000 Patienten, die 5 oder mehr Zyklen erhielten. Die aus den Erfahrungen nach der Markteinführunggesammelten Sicherheitsinformationen spiegeln das erwartete Nebenwirkungsprofil wider, welches inklinischen Studien mit MabThera gesehen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten erhielten 2 x 1 000 mg MabThera im Abstand von zwei Wochen, sowie Methotrexat(10 - 25 mg/Woche). Die Infusionen von MabThera wurden jeweils nach einer intravenösen Infusionvon 100 mg Methylprednisolon verabreicht; die Patienten erhielten außerdem orales Prednison übereinen Zeitraum von 15 Tagen.

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziertwurden und für die keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter 'nichtbekannt“ aufgeführt, siehe Fußnoten.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die auf die Anwendung von MabThera zurückgeführt wurden, waren

IRR. Die Gesamtinzidenz der IRR in klinischen Studien betrug 23 % bei der ersten Infusion und nahmmit weiteren Infusionen ab. Schwerwiegende IRR traten gelegentlich (bei 0,5 % der Patienten) undüberwiegend während des ersten Behandlungszyklus auf. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die inklinischen Prüfungen mit MabThera zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis gesehen wurden,wurde nach der Markteinführung über progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe

Abschnitt 4.4) und über Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen berichtet.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder währendder Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis, die MabThera erhielten, berichtet wurden

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorganklasse bekannt

Infektionen und Infektionen der Bronchitis, PML, Schwerwie-parasitäre oberen Atemwege, Sinusitis, Hepatitis-B- gende

Erkrankungen Harnwegsinfektionen Gastroenteritis, Reaktivie- Virusinfek-

Tinea pedis rung tion1, 2,enterovirale

Meningoen-zephalitis2

Erkrankungen des Neutropenie3 Späte Serum-

Blutes und des Neutropenie4 krankheit-

Lymphsystems ähnliche

Reaktion

Erkrankungen des 5Reaktionen im 5Reaktionen im

Immunsystems Zusammenhang mit Zusammenhang

Allgemeine einer Infusion mit einer

Erkrankungen und (Hypertonie, Infusion

Beschwerden am Übelkeit, Ausschlag, (generalisiertes

Verabreichungsort Fieber, Juckreiz, Ödem,

Urtikaria, Bronchospas-

Rachenreizung, mus, pfeifende

Hitzewallung, Atmung,

Hypotonie, Rhinitis, Kehlkopfödem,

Rigor, Tachykardie, angioneuro-

Ermüdung/Fatigue, tisches Ödem,oropharyngeale generalisierter

Schmerzen, Juckreiz,peripheres Ödem, Anaphylaxie,

Erythem) anaphylaktoide

Reaktion)

Stoffwechsel- und Hypercholeste-

Ernährungs- rinämiestörungen

Psychiatrische Depression,

Erkrankungen Angst

Erkrankungen des Kopfschmerzen Parästhesie,

Nervensystems Migräne,

Schwindelgefühl,

Ischialgie

Herzerkrankungen Angina Vorhofflat-pectoris, tern

Vorhofflim-mern,kardiales

Versagen,

Myokardin-farkt

Erkrankungen des Dyspepsie,

Gastrointestinal- Diarrhö,trakts gastroösophage-aler Reflux,

Ulzerationen im

Mund,

Oberbauch-schmerzen

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorganklasse bekannt

Erkrankungen der Alopezie toxische

Haut und des epidermale

Unterhautgewebes Nekrolyse(Lyell-

Syndrom),

Stevens-

Johnson-

Syndrom7

Skelettmuskula- Arthralgie/tur-, Bindegewebs- Schmerzen derund Skelettmuskula-

Knochenerkran- tur,kungen Osteoarthritis,

Bursitis

Untersuchungen Verringerte IgM- Verringerte IgG-

Spiegel6 Spiegel61 Siehe auch unten, Abschnitt Infektionen.

2 Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet.3 Häufigkeitskategorie abgeleitet aus Laborwerten, die als Teil routinemäßiger Laboruntersuchungen in klinischen

Prüfungen erhoben wurden.4 Häufigkeitskategorie abgeleitet aus Daten nach der Markteinführung.5 Reaktionen, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftraten. Siehe auch unten 'Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion“. IRR können als Folge einer Überempfindlichkeit und/oder aufgrund des

Wirkmechanismus auftreten.

6 Schließt Beobachtungen, die als Teil routinemäßiger Laboruntersuchungen erhoben wurden, ein.7 Einschließlich Todesfällen

Das Nebenwirkungsprofil nach mehreren Behandlungszyklen scheint dem ähnlich zu sein, das nachder ersten Exposition beobachtet wird. Die Rate aller Nebenwirkungen nach der ersten

MabThera Exposition war während der ersten 6 Monate am höchsten und nahm anschließend ab. Diesist überwiegend auf IRR (am häufigsten während des ersten Behandlungszyklus), auf eine

Verschlimmerung der rheumatoiden Arthritis und auf Infektionen zurückzuführen, die alle in denersten 6 Behandlungsmonaten häufiger auftraten.

Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung von MabThera in klinischen Studien waren IRR(siehe Tabelle 4). Bei 1 135 (36 %) von den 3 189 mit MabThera behandelten Patienten kam es zumindestens einer IRR. Davon traten bei 733 von 3 189 Patienten (23 %) die IRR nach der ersten

Infusion der ersten MabThera Exposition auf. Die Inzidenz der IRR nahm mit nachfolgenden

Infusionen ab. In klinischen Studien hatten weniger als 1 % der Patienten (17 von 3 189 Patienten)eine schwerwiegende IRR. IRR vom CTC-Grad 4 sowie durch IRR bedingte Todesfälle wurden in denklinischen Studien nicht beobachtet. Der Anteil der Ereignisse vom CTC-Grad 3 und von IRR, diezum Therapieabbruch führten, wurde mit jedem Behandlungszyklus geringer und ab dem3. Behandlungszyklus wurden entsprechende Ereignisse nur noch selten beobachtet. Die

Prämedikation mit einem intravenös verabreichten Glucocorticoid verringerte sowohl die Häufigkeitals auch den Schweregrad von IRR signifikant (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere IRR mittödlichem Ausgang sind nach der Markteinführung berichtet worden.

In einer Studie zur Untersuchung der Sicherheit einer schnelleren Infusion mit MabThera bei Patientenmit rheumatoider Arthritis erhielten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider

Arthritis, die keine schwerwiegende IRR während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten inder Studie erhaltenen Infusion erlitten hatten, eine 2-stündige intravenöse Infusion mit MabThera.

Patienten mit einer schweren Infusionsreaktion auf eine Therapie mit Biologika in der Vorgeschichte,die sie aufgrund der rheumatoiden Arthritis erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Inzidenz, die

Arten und der Schweregrad der IRR waren mit denen vergleichbar, die in der Vergangenheitbeobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet.

Die Gesamtrate der aus klinischen Studien berichteten Infektionen betrug bei den mit MabTherabehandelten Patienten ungefähr 94 pro 100 Patientenjahre. Die Infektionen waren überwiegend leichtbis mittelschwer und meistens Infektionen der oberen Atemwege sowie der Harnwege. Die Inzidenzder Infektionen, die schwerwiegend waren oder intravenös verabreichte Antibiotika erforderten, beliefsich auf etwa 4 pro 100 Patientenjahre. Die Rate der schwerwiegenden Infektionen zeigte nachmehreren Behandlungszyklen mit MabThera keine signifikante Zunahme. Infektionen der unteren

Atemwege (einschließlich Pneumonie) wurden in klinischen Studien in den MabThera Gruppen mitähnlicher Häufigkeit berichtet wie in den Kontrollarmen.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Virusinfektionen bei Patienten mit RA, die mit

Rituximab behandelt wurden, berichtet.

Es wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie mit tödlichem Ausgangnach der Anwendung von MabThera zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen berichtet. Dieseumfassen rheumatoide Arthritis und andere Autoimmunerkrankungen außerhalb der zugelassenen

Indikationsbereiche, einschließlich systemischem Lupus Erythematodes (SLE) und Vaskulitis.

Bei Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom, die MabThera in Kombination mit einerzytotoxischen Chemotherapie erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet (siehe

Abschnitt Non-Hodgkin-Lymphom). Eine Hepatitis-B-Reaktivierung wurde sehr selten auch bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei mit MabThera behandelten Patienten im Verhältnisvon 1,3 pro 100 Patientenjahre gegenüber 1,3 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe beobachtet.

Die Anteile der Patienten mit kardialen Nebenwirkungen (alle oder schwerwiegende) nahmen im

Verlauf mehrerer Behandlungszyklen nicht zu.

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem

Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhaltetenvisuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohnedamit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durcheine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für

PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive

Therapie und/oder Chemotherapie.

Unter Behandlung mit MabThera wurden neutropenische Ereignisse beobachtet, von denen diemeisten vorübergehend und von leichtem bis mittelschwerem Schweregrad waren. Eine Neutropeniekann einige Monate nach der Verabreichung von MabThera auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

In den placebokontrollierten Phasen der klinischen Studien entwickelten 0,94 % (13/1 382) der mit

MabThera behandelten Patienten und 0,27 % (2/731) der mit Placebo behandelten Patienten eineschwere Neutropenie.

Neutropenische Ereignisse, einschließlich schwere, spät auftretende und anhaltende Neutropenie, sindnach der Markteinführung selten berichtet worden. Manche dieser Ereignisse waren mit tödlichverlaufenden Infektionen verbunden.

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davonmit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Hypogammaglobulinämie (IgG oder IgM unter dem Normalwert) wurde bei Patienten mitrheumatoider Arthritis, die mit MabThera behandelt wurden, beobachtet. Nach dem Absinken der

IgG- oder IgM-Spiegel wurde kein Anstieg in der Rate der allgemeinen oder schwerwiegenden

Infektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Wenige Fälle einer Hypogammaglobulinämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit

MabThera behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. Ineinigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit

Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sindnicht bekannt.

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit

GPA/MPA basiert auf Daten von Patienten aus 3 klinischen Studien und aus der Überwachung nachder Markteinführung.

Induktion einer Remission bei Erwachsenen (GPA/MPA-Studie 1)

In der GPA/MPA-Studie 1 wurden 99 erwachsene Patienten zur Induktion einer Remission von GPAund MPA mit MabThera (375 mg/m2 einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen) und

Glucocorticoiden behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei den Nebenwirkungen aus der GPA/MPA-Studie 1, die in Tabelle 5 mit der Häufigkeitskategorie'häufig“ oder 'sehr häufig“ aufgeführt sind, handelt es sich um alle unerwünschten Ereignisse, die inder MabThera Gruppe mit einer Inzidenz von ≥ 5 % und mit einer größeren Häufigkeit als bei der

Gruppe mit dem Vergleichspräparat auftraten.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziertwurden und für die keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter 'nichtbekannt“ aufgeführt, siehe Fußnoten.

Tabelle 5 Nebenwirkungen, die nach 6 Monaten bei ≥ 5 % der in der GPA/MPA-Studie 1 mit

MabThera behandelten erwachsenen Patienten mit einer größeren Häufigkeitauftraten als in der Gruppe mit Vergleichspräparat (Rituximab n = 99), oderwährend der Überwachung nach der Markteinführung auftraten.

MedDRA- Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Systemorganklasse

Infektionen und Harnwegsinfektion, Schwerwiegendeparasitäre Bronchitis, Virusinfektion1,2,

Erkrankungen Herpes zoster, enterovirale

Nasopharyngitis Meningoenzephalitis1

Erkrankungen des Thrombozytopenie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Zytokin-Freisetzungs-

Immunsystems Syndrom

Stoffwechsel- und Hyperkaliämie

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Insomnie

Erkrankungen

Erkrankungen des Schwindelgefühl,

Nervensystems Tremor

Gefäßerkrankungen Hypertonie Flush

MedDRA- Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Systemorganklasse

Erkrankungen der Husten, Nasenverstopfung

Atemwege, des Dyspnoe,

Brustraums und Epistaxis

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Dyspepsie,

Gastrointestinaltrakts Obstipation

Erkrankungen der Haut Akneund des

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Muskelspasmen, Muskelschwäche,

Bindegewebs- und Arthralgie, Schmerzen der

Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Skelettmuskulatur,

Schmerzen in den

Gliedmaßen

Allgemeine Peripheres Ödem

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Verringertes Hämoglobin1 Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet.

2 Siehe auch unten Abschnitt 'Infektionen“.

In der GPA/MPA-Studie 2 wurden insgesamt 57 erwachsene Patienten mit schwerer aktiver GPA und

MPA zur Erhaltung der Remission mit MabThera behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 6 Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der in der GPA/MPA-Studie 2 mit MabTherabehandelten erwachsenen Patienten mit einer größeren Häufigkeit auftraten, als inder Gruppe mit Vergleichspräparat (Rituximab n = 57), oder während der

Überwachung nach der Markteinführung auftraten.

MedDRA- Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Systemorganklasse

Infektionen und Bronchitis Rhinitis Schwerwiegendeparasitäre Virusinfektion1,2,

Erkrankungen enterovirale

Meningoenzephalitis1

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö

Gastrointestinaltrakts

Allgemeine Pyrexie,

Erkrankungen und grippeähnliche

Beschwerden am Erkrankung,

Verabreichungsort peripheres Ödem

MedDRA- Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Systemorganklasse

Verletzung, Vergiftung Reaktionen imund durch Eingriffe Zusammenhang mitbedingte einer Infusion3

Komplikationen1 Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet.2 Siehe auch unten Abschnitt 'Infektionen“.3 Details zu Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion werden im Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen“ gegeben.

Das Gesamtsicherheitsprofil war vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von MabThera fürzugelassene Autoimmunindikationen, einschließlich GPA und MPA. Insgesamt kam es bei 4 % der

Patienten im MabThera Behandlungsarm zu unerwünschten Ereignissen, die zu einem Absetzen der

Therapie führten. Die meisten unerwünschten Ereignisse im MabThera Behandlungsarm waren vonleichter bis mäßiger Intensität. Im MabThera Behandlungsarm kam es bei keinem Patienten zu einemtödlichen Ereignis.

Die häufigsten berichteten Ereignisse, die als Nebenwirkungen eingestuft wurden, waren Reaktionenim Zusammenhang mit einer Infusion und Infektionen.

In einer Langzeit-Beobachtungsstudie erhielten 97 Patienten mit GPA und MPA eine Behandlung mit

MabThera (im Durchschnitt 8 Infusionen [Bereich 1 - 28]) für bis zu 4 Jahre, gemäß

Standardbehandlung und Ermessen ihres behandelnden Arztes. Das Gesamtsicherheitsprofil warvergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von MabThera bei Patienten mit RA, GPA und

MPA und es wurden keine neuen Nebenwirkungen berichtet.

Eine offene, einarmige Studie wurde mit 25 Kindern und Jugendlichen mit schwerer aktiver GPA oder

MPA durchgeführt. Die gesamte Studiendauer setzte sich aus einer 6-monatigen Remissions-

Induktions-Phase mit einer mindestens 18-monatigen Nachbeobachtung zusammen, insgesamt bis zu4,5 Jahre. Während der Phase der Nachbeobachtung wurde MabThera nach Ermessen des Prüfarztesangewendet (17 von 25 Patienten erhielten eine zusätzliche Behandlung mit MabThera). Einegleichzeitige Behandlung mit anderen immunsuppressiven Therapien war erlaubt (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Nebenwirkungen wurden als unerwünschte Ereignisse angesehen und traten mit einer Inzidenzvon ≥ 10 % auf. Diese schlossen ein: Infektionen (17 Patienten [68 %] in der Remissions-Induktions-

Phase; 23 Patienten [92 %] während der gesamten Studiendauer), IRR (15 Patienten [60 %] in der

Remissions-Induktions-Phase; 17 Patienten [68 %] während der gesamten Studiendauer) und Übelkeit(4 Patienten [16 %] in der Remissions-Induktions-Phase; 5 Patienten [20 %] während der gesamten

Studiendauer).

Während der gesamten Studiendauer stimmte das Sicherheitsprofil von MabThera mit dem Profil, daswährend der Remissions-Induktions-Phase berichtet wurde, überein.

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pädiatrischen GPA- oder MPA-Patienten stimmte nach Typ,

Art und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten in denzugelassenen Autoimmunindikationen, einschließlich GPA oder MPA, überein.

In der GPA/MPA-Studie 1 (Studie zur Induktion einer Remission bei Erwachsenen) waren IRRdefiniert als unerwünschte Ereignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion auftraten undals solche von den Prüfärzten bei der Sicherheits-Patientenpopulation eingestuft wurden. Bei 12(12 %) der 99 mit MabThera behandelten Patienten trat mindestens eine IRR auf. Alle IRR waren vom

CTC-Grad 1 oder 2. Die häufigsten IRR umfassten Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Hautrötungen,

Rachenreizung und Tremor. MabThera wurde in Kombination mit intravenösen Glucocorticoidenverabreicht, die die Inzidenz und den Schweregrad dieser Ereignisse verringern können.

In der GPA/MPA-Studie 2 (Studie zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen) bei erwachsenen

Patienten kam es bei 7/57 (12 %) der Patienten im MabThera Behandlungsarm zu mindestens einer

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion. Die Inzidenz von Symptomen einer IRR war währendoder nach der ersten Infusion am höchsten (9 %) und nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab(< 4 %). Alle IRR-Symptome waren leicht bis mäßig und die meisten wurden bei den

Systemorganklassen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums und

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes berichtet.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA wurden die berichteten

IRR überwiegend während der ersten Infusion beobachtet (8 Patienten [32 %]) und nahmen im Laufeder Zeit mit der Anzahl der nachfolgenden Infusionen von MabThera ab (20 % bei der zweiten

Infusion, 12 % bei der dritten Infusion und 8 % bei der vierten Infusion). Die häufigsten während der

Remissions-Induktions-Phase berichteten IRR-Symptome waren: Kopfschmerzen, Ausschlag,

Rhinorrhö und Fieber (8 % für jedes Symptom). Die beobachteten IRR-Symptome waren vergleichbarmit den bekannten Symptomen, die bei erwachsenen mit MabThera behandelten Patienten mit GPAoder MPA auftraten. Die Mehrheit der IRR war von Grad 1 und Grad 2, es gab zwei nicht-schwerwiegende IRR von Grad 3 und es wurden keine IRR von Grad 4 oder 5 berichtet. Eineschwerwiegende IRR von Grad 2 (generalisiertes Ödem, das sich unter der Therapie zurückbildete)wurde bei einem Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der GPA/MPA-Studie 1 lag die Gesamtrate der Infektionen zum Zeitpunkt des primären Endpunktsnach 6 Monaten bei ungefähr 237 pro 100 Patientenjahre (95-%-KI; 197 - 285). Die Infektionen warenüberwiegend leicht bis mittelschwer und umfassten hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege,

Herpes zoster und Infektionen der Harnwege. Die Rate schwerwiegender Infektionen lag ungefähr bei25 pro 100 Patientenjahre. Pneumonie war in der MabThera Gruppe die am häufigsten berichteteschwerwiegende Infektion und trat mit einer Häufigkeit von 4 % auf.

In der GPA/MPA-Studie 2 bei erwachsenen Patienten kam es bei 30/57 (53 %) der Patienten im

MabThera Behandlungsarm zu Infektionen. Die Inzidenz von Infektionen aller Grade war zwischenden Armen vergleichbar. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mäßig. Die häufigsten

Infektionen im MabThera Behandlungsarm schlossen Infektion der oberen Atemwege, Gastroenteritis,

Harnwegsinfektionen und Herpes zoster ein. Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen war in beiden

Armen vergleichbar (ca. 12 %). Leichte bis mäßige Bronchitis war in der Gruppe mit MabThera dieam häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit schwerer aktiver GPA und MPA waren91 % der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90 % waren leicht bis mäßig.

Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (URTIs -upper respiratory tract infections) (48 %), Influenza (24 %), Konjunktivitis (20 %), Nasopharyngitis(20 %), Infektionen der unteren Atemwege (16 %), Sinusitis (16 %), virale URTIs (16 %),

Ohrinfektion (12 %), Gastroenteritis (12 %), Pharyngitis (12 %) und Harnwegsinfektion (12 %).

Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28 %) berichtet und schlossen die folgenden, amhäufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8 %]) und Infektionen der unteren

Atemwege (2 Patienten [8 %]).

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Virusinfektionen bei Patienten mit GPA/MPA,die mit Rituximab behandelt wurden, berichtet.

In der GPA/MPA-Studie 1 bei erwachsenen Patienten betrug die Inzidenz maligner Erkrankungen beiden mit MabThera behandelten Patienten mit GPA und MPA zum Zeitpunkt des allgemeinen Endesder klinischen Prüfung (als der letzte Patient die Nachbeobachtungsphase abgeschlossen hatte) 2,00pro 100 Patientenjahre. Basierend auf standardisierten Inzidenzraten scheint die Inzidenz maligner

Erkrankungen ähnlich zu der zuvor bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis berichteten

Inzidenz zu sein.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen wurden keine Malignome berichtet, bei einer

Nachbeobachtungszeit von bis zu 54 Monaten.

In der GPA/MPA-Studie 1 traten kardiale Ereignisse zum primären Endpunkt nach 6 Monaten miteiner Rate von ungefähr 273 pro 100 Patientenjahre auf (95-%-KI; 149 - 470). Die Rateschwerwiegender kardialer Ereignisse lag bei 2,1 pro 100 Patientenjahre (95-%-KI; 3 - 15). Die amhäufigsten berichteten Ereignisse waren Tachykardie (4 %) und Vorhofflimmern (3 %) (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-

Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden.

Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eineveränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer

PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In denberichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankungdes Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Wenige Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei

Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die nach der

Markteinführung mit MabThera behandelt wurden, berichtet.

Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit GPA und MPA, die mit MabTherabehandelt wurden, wurde eine Hypogammaglobulinämie (IgA, IgG oder IgM unter dem unteren

Normalwert) beobachtet.

In der GPA/MPA-Studie 1 bei erwachsenen Patienten hatten nach 6 Monaten in der MabThera Gruppejeweils 27 %, 58 % bzw. 51 % der Patienten mit normalen Immunglobulinspiegeln bei Baselineniedrige IgA-, IgG- bzw. IgM-Spiegel, verglichen mit jeweils 25 %, 50 % bzw. 46 % in der

Cyclophosphamid-Gruppe. Die Rate aller Infektionen und von schwerwiegenden Infektionen war nach

Entwicklung niedriger IgA-, IgG- oder IgM-Spiegel nicht erhöht.

In der GPA/MPA-Studie 2 mit erwachsenen Patienten wurden im Studienverlauf weder klinischbedeutsame Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen noch ein Abfall des

Gesamtimmunglobulins, der IgG-, IgM- oder IgA-Spiegel beobachtet.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen berichteten während der gesamten

Studiendauer 3/25 (12 %) Patienten ein Hypogammaglobulinämie-Ereignis, 18 Patienten (72 %)hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel).

Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-Ig). Basierend aufbegrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges

IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführthat. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

In der GPA/MPA-Studie 1 trat bei 24 % der Patienten aus der MabThera Gruppe (ein Zyklus) und bei23 % der Patienten aus der mit Cyclophosphamid behandelten Gruppe eine Neutropenie des CTC-

Grades 3 oder höher auf. Eine Neutropenie war nicht mit einem Anstieg schwerwiegender Infektionenbei mit MabThera behandelten Patienten verbunden.

In der GPA/MPA-Studie 2 betrug die Inzidenz einer Neutropenie aller Grade bei mit MabTherabehandelten Patienten 0 %, im Vergleich zu 5 % bei mit Azathioprin behandelten Patienten.

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davonmit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Erfahrungen bei Pemphigus vulgaris

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei Pemphigus vulgaris basiert auf Patientendaten aus2 klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils in der PV-Studie 1 (Studie ML22196) und der PV-Studie 2(Studie WA29330)

Das Sicherheitsprofil von MabThera in Kombination mit kurzzeitig angewendeten, niedrig dosierten

Glucocorticoiden zur Behandlung von Patienten mit Pemphigus vulgaris wurde in einerrandomisierten, kontrollierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit 38 Patienten mit

Pemphigus vulgaris (PV) untersucht, die randomisiert der Gruppe mit MabThera zugeteilt wurden.

Patienten, die der Gruppe mit MabThera (PV-Studie 1) randomisiert zugeteilt wurden, erhielten initial1 000 mg intravenös an Tag 1 der Studie und noch einmal 1 000 mg intravenös an Tag 15 der Studie.

Erhaltungsdosen von 500 mg intravenös wurden in den Monaten 12 und 18 verabreicht. Bei einem

Rückfall konnten die Patienten 1 000 mg intravenös erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

In der PV-Studie 2, einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden,multizentrischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera im Vergleichzu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mäßigem bis schwerem PV, die orale

Corticosteroide benötigen, erhielten 67 Patienten mit PV eine Behandlung mit MabThera (initial1 000 mg intravenös an Tag 1 der Studie und noch einmal 1 000 mg intravenös an Tag 15 der Studie,wiederholt in den Wochen 24 und 26) über bis zu 52 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei PV stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei anderenzugelassenen Autoimmunindikationen überein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen in den PV-Studien 1 und 2 oder während der

Überwachung nach der Markteinführung

In Tabelle 7 sind die Nebenwirkungen aus den PV-Studien 1 und 2 mit der Häufigkeitskategorie'häufig“ oder 'sehr häufig“ dargestellt. In der PV-Studie 1 wurden Nebenwirkungen als unerwünschte

Ereignisse definiert, die bei mit MabThera behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥ 5 %auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥ 2 % zwischen der mit MabTherabehandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein

Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie 1 ausgeschlossen. In der PV-Studie 2wurden Nebenwirkungen als unerwünschte Ereignisse definiert, die bei ≥ 5 % der Patienten im Armmit MabThera auftraten und als mit MabThera in Verbindung stehend bewertet wurden.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziertwurden und für die keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter 'nichtbekannt“ aufgeführt, siehe Fußnoten.

Tabelle 7 Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1(bis

Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit MabThera behandelt wurden,oder während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten

MedDRA Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Systemorganklasse

Infektionen und parasitäre Infektionen der oberen Herpesvirus- Schwerwiegende

Erkrankungen Atemwege Infektion, Virusinfektion1, 2,

Herpes zoster, enterovirale

Herpes simplex, Meningoenzephalitis1

Konjunktivitis,

Nasopharyngitis,orale Candidose,

Harnwegsinfektion,

Gutartige, bösartige und Hautpapillomnicht spezifizierte

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Psychiatrische Persistierend depressive Schwere Depression,

Erkrankungen Erkrankung Reizbarkeit

Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindelgefühl

Nervensystems

Herzerkrankungen Tachykardie

Erkrankungen des Oberbauchschmerzen

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut Alopezie Pruritus,und des Unterhautgewebes Urtikaria,

Erkrankungen der

Skelettmuskulatur-, Schmerzen des

Bindegewebs- und Bewegungsapparats,

Knochenerkrankungen Arthralgie,

Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen Ermüdung/Fatigue,und Beschwerden am Asthenie,

Verabreichungsort Fieber

Verletzung, Vergiftung Reaktionen imund durch Eingriffe Zusammenhang mitbedingte Komplikationen einer Infusion31 Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet.2 Siehe auch unten, Abschnitt Infektionen.3 Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion in der PV-Studie 1 schlossen Symptome ein, die nach jeder Infusion beider darauf folgenden, vorgesehenen Untersuchung berichtet wurden und Nebenwirkungen, die am Tag der Infusion oderam Tag danach auftraten. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe von Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion in der PV-Studie 1 schlossen Kopfschmerzen, Schüttelfrost, hohen Blutdruck, Übelkeit, Asthenie und Schmerzenein.

Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion in der PV-Studie 2schlossen Dyspnoe, Erythem, Hyperhidrosis, Flush/Hitzewallung, Hypotonie/niedrigen Blutdruck und

Ausschlag/Ausschlag mit Juckreiz ein.

In der PV-Studie 1 waren Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion häufig (58 %). Fast alle

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion waren leicht bis mäßig. Der Anteil an Patienten, beidenen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftraten, betrug nach der ersten Infusion29 % (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40 % (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13 %(5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10 % (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptomeder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion waren in Art und Schweregrad vergleichbar mitdenen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.

In der PV-Studie 2 traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mitden nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9 % , 4,5 %, 3 % und 3 % der Patienten traten IRR nach derersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten,waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥ 3 berichtet, die zueinem Abbruch der Behandlung mit MabThera führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zuschwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten)oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.

In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37 %) in der Gruppe mit MabThera behandlungsbedingte

Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von

Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit MabThera waren Herpes simplex- undzoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten(8 %) in der Gruppe mit MabThera traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystisjirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung,

Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von

Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).

In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7 %) im Arm mit MabThera Infektionen auf. Diehäufigsten Infektionen in der Gruppe mit MabThera waren Infektionen der oberen Atemwege,

Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9 %) im Arm mit

MabThera traten schwerwiegende Infektionen auf.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Virusinfektionen bei Patienten mit PV, die mit

Rituximab behandelt wurden, berichtet.

In der PV-Studie 2 wurde im Arm mit MabThera nach der Infusion sehr häufig eine vorübergehende

Abnahme der Lymphozytenzahl, ausgelöst durch eine Abnahme der peripheren T-Zell-Populationen,sowie eine vorübergehende Abnahme des Phosphor-Spiegels beobachtet. Es wurde angenommen, dassdies durch die intravenöse Infusion der Methylprednisolon-Prämedikation induziert wurde.

In der PV-Studie 2 wurden häufig niedrige IgG-Spiegel und sehr häufig niedrige IgM-Spiegelbeobachtet. Jedoch gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender

Infektionen nach dem Auftreten niedriger IgG- oder IgM-Werte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als derzugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am

Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5 000 mg (2 250 mg/m2) und wurde in einer

Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurdenkeine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eineengmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 Fällenwurde über kein unerwünschtes Ereignis berichtet. 2 unerwünschte Ereignisse wurden berichtet. Dieswaren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches

Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FA01

Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht glykosyliertes

Phosphoprotein, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf> 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen des B-Zell-Typs exprimiert.

CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch aufhämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oderanderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der

Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma undkonkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.

Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten, und das

Fc-Fragment kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Zell-Lyse vermitteln. Mögliche

Mechanismen dieser Effektor-vermittelten Zell-Lyse beinhalten eine Komplement-abhängige

Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, eine Antikörper-abhängige zelluläre

Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von

Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt wird. Es konnte auch gezeigt werden, dass die

Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten einen durch Apoptose vermittelten

Zelltod auslöst.

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis von MabThera unter den

Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Malignome behandelt worden waren,begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten Behandlung zu regenerieren, wobei im

Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder Normalwerte gemessenwurden. Dies kann allerdings bei manchen Patienten auch länger dauern (bis zu einer medianen

Regenerationszeit von 23 Monaten nach der Induktionstherapie). Bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis wurde nach zwei Infusionen von 1 000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen einesofortige B-Zell-Depletion im peripheren Blut beobachtet. Die B-Zellwerte im peripheren Blutbegannen ab Woche 24 anzusteigen und eine sichtbare Repopulation wurde bei der Mehrzahl der

Patienten bis zur Woche 40 beobachtet, unabhängig davon, ob MabThera als Monotherapie oder in

Kombination mit Methotrexat angewendet wurde. Ein kleiner Anteil an Patienten hatte eineverlängerte periphere B-Zell-Depletion, die nach der letzten MabThera Gabe 2 Jahre oder längeranhielt. Bei Patienten mit GPA oder MPA fiel die Anzahl peripherer B-Zellen im Blut nach zweiwöchentlichen Infusionen von Rituximab 375 mg/m2 auf < 10 Zellen/Mikroliter und blieb bei denmeisten Patienten bis zu Monat 6 auf diesem Niveau. Die Mehrzahl der Patienten (81 %) zeigten

Anzeichen eines Wiederanstiegs der B-Zellen mit Spiegeln von > 10 Zellen/Mikroliter bis Monat 12und 87 % der Patienten bis Monat 18.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischenlymphatischen Leukämie

Initiale Behandlung, einmal wöchentlich über vier Wochen

In der zentralen Studie erhielten 166 Patienten mit einem Rückfall oder chemotherapieresistentemniedriggradigem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m2 MabThera als intravenöse Infusion einmalwöchentlich über vier Wochen. Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) in der

Intent-to-treat(ITT)-Population betrug 48 % (95-%-Konfidenzintervall [KI95%] 41 % - 56 %) mit 6 %vollständigem Ansprechen (complete response, CR) und 42 % teilweisem Ansprechen (partialresponse, PR). Die projizierte mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) betrug bei

Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, 13,0 Monate. Eine Untergruppenanalyse ergabeine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D, verglichen mitder Untergruppe IWF A (58 % gegenüber 12 %), eine höhere ORR für Patienten, deren größte

Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu denen mit Durchmessern über7 cm (53 % gegenüber 38 %), und eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rückfall im

Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rückfall (definiert als Ansprechdauer von weniger als3 Monaten) (50 % gegenüber 22 %). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer

Knochenmarktransplantation (autologous bone marrow transplant, ABMT) 78 % gegenüber 43 % bei

Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Höheder Tumorlast, normale oder hohe LDH-Werte noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankungzeigten einen statistisch signifikanten Effekt (exakter Fischer-Test) auf das Ansprechen gegenüber

MabThera. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang wurde zwischen den Ansprechraten und dem

Knochenmarkbefall festgestellt. 40 % der Patienten mit Knochenmarkbefall sprachen auf das

Medikament an, während dies auf 59 % der Patienten ohne Knochenmarkbefall zutraf (p = 0,0186).

Diese Beobachtung konnte durch eine schrittweise logistische Regressionsanalyse nicht bestätigtwerden; folgende Kriterien wurden anhand dieser Analyse als prognostische Faktoren ermittelt:histologischer Typ, positiver bcl-2-Status vor Behandlungsbeginn, Nichtansprechen auf vorangehende

Chemotherapie sowie hohe Tumorlast.

Initiale Behandlung, einmal wöchentlich über acht Wochen

In einer multizentrischen, einarmigen Studie erhielten 37 Patienten mit rezidivierendem oderchemoresistentem niedriggradigem oder follikulärem B-Zell-NHL MabThera als intravenöse Infusionin der Dosierung von 375 mg/m2 einmal wöchentlich während acht Wochen. Die ORR betrug 57 %(95-%-Konfidenzintervall [KI] 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %) mit einer projizierten medianen TTPvon 19,4 Monaten (Schwankungsbereich 5,3 bis 38,9 Monate) bei Patienten, die auf die Behandlungansprachen.

Initiale Behandlung bei hoher Tumorlast, einmal wöchentlich über vier Wochen

In den zusammengefassten Daten dreier Studien erhielten 39 Patienten mit einem rezidivierenden oderchemoresistenten niedriggradigen oder follikulären B-Zell-NHL mit hoher Tumorlast (Einzelläsionen≥ 10 cm im Durchmesser) 375 mg/m2 MabThera einmal wöchentlich als intravenöse Infusion übervier Wochen. Die ORR betrug 36 % (KI95% 21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %) mit einer medianen TTPvon 9,6 Monaten (Schwankungsbereich 4,5 bis 26,8 Monate) bei Patienten, die auf die Behandlungansprachen.

Erneute Behandlung, einmal wöchentlich über vier Wochen

In einer multizentrischen, einarmigen Studie wurden 58 Patienten mit rezidivierendem oderchemoresistentem niedriggradigem oder follikulärem B-Zell-NHL, die auf eine Vorbehandlung mit

MabThera ein objektives klinisches Ansprechen gezeigt hatten, erneut mit MabThera behandelt, dasihnen einmal wöchentlich als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 während vier

Wochen verabreicht wurde. Drei dieser Patienten hatten vor ihrer Aufnahme in die Studie zwei

Therapiezyklen mit MabThera erhalten, sodass sie während der Studie einen dritten

Behandlungszyklus bekamen. Zwei Patienten wurden in der Studie zweimal nachbehandelt. Für die60 Behandlungswiederholungen im Rahmen der Studie betrug die ORR 38 % (KI95% 26 % - 51 %; CR10 %, PR 28 %) mit einer projizierten medianen TTP von 17,8 Monaten (Schwankungsbereich5,4 - 26,6) bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen. Dieses Resultat zeigt im Vergleich zur

TTP, die im vorangehenden Behandlungszyklus mit MabThera erzielt wurde (12,4 Monate), einenpositiven Trend.

In einer offenen, randomisierten Studie erhielten insgesamt 322 nicht vorbehandelte Patienten miteinem follikulären Lymphom randomisiert entweder eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid750 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 - bis zu maximal 2 mg - am Tag 1 und Prednisolon 40 mg/m2/Tagvom ersten bis zum fünften Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder MabThera 375 mg/m2 in

Kombination mit CVP (R-CVP). MabThera wurde am ersten Tag eines jeden Therapiezyklusverabreicht. Insgesamt wurden 321 Patienten (162 R-CVP, 159 CVP) behandelt und auf Wirksamkeituntersucht. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten lag bei 53 Monaten. R-CVP zeigte einensignifikanten Nutzen gegenüber der CVP-Therapie bezogen auf den primären Endpunkt, der Zeit biszum Therapieversagen (27 Monate gegenüber 6,6 Monate, p < 0,0001, Log-Rank-Test). Der Anteil an

Patienten mit einer Tumor-Ansprechrate (CR, CRu, PR) war in der R-CVP-Gruppe signifikant höher(80,9 %) (p < 0,0001 Chi-Quadrat-Test) als in der CVP-Gruppe (57,2 %). Die Behandlung mit R-CVPverlängerte im Vergleich zu CVP signifikant die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit oder biszum Eintreten des Todes (33,6 Monate gegenüber 14,7 Monate, p < 0,0001, Log-Rank-Test). Diemediane Ansprechdauer betrug in der R-CVP-Gruppe 37,7 Monate und in der CVP-Gruppe13,5 Monate (p < 0,0001, Log-Rank-Test).

Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit zeigtefür Patienten in der R-CVP-Gruppe einen signifikanten klinischen Unterschied verglichen mit

Patienten in der CVP-Gruppe (p = 0,029, Log-Rank-Test, stratifiziert nach Zentrum). Die

Überlebensrate nach 53 Monaten betrug für Patienten in der R-CVP-Gruppe 80,9 % verglichen mit71,1 % für Patienten in der CVP-Gruppe.

Die Ergebnisse von drei weiteren randomisierten Studien, in denen MabThera mit anderen

Chemotherapien als CVP kombiniert wurde (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α), zeigten ebenfallseine signifikante Verbesserung der Ansprechraten, der zeitabhängigen Parameter sowie der

Gesamtüberlebenszeit. Die wichtigsten Ergebnisse aller vier Studien sind in Tabelle 8zusammengefasst.

Tabelle 8 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse von vier randomisierten Phase-III-

Studien zur Bewertung des Nutzens von MabThera in Kombination mitverschiedenen Chemotherapien beim follikulären Lymphom

Mediane

Studie Behandlung, Nachbeob- ORR, CR, Mediane OS-Rate,n achtungszeit, % % TTF/PFS/EFS, %

Monate Monate

M39021 Mediane TTP: nach 53 Monaten

CVP, 159 53 57 10 14,7 71,1

Mediane

Behandlung, Nachbeob- ORR, CR, Mediane

Studie n achtungszeit, % % TTF/PFS/EFS, OS-Rate,

Monate Monate %

R-CVP, 162 81 41 33,6 80,9p < 0,0001 p = 0,029

GLSG’00 Mediane TTF: nach 18 Monaten

CHOP, 205 18 90 17 2,6 Jahre 90

R-CHOP, 96 20 nicht erreicht 95223 p < 0,001 p = 0,016

OSHO- Mediane PFS: nach 48 Monaten39 MCP, 96 47 75 25 28,8 74

R-MCP, 105 92 50 nicht erreicht 87p < 0,0001 p = 0,0096

FL2000 CHVP-IFN, Mediane EFS: nach 42 Monaten183 42 85 49 36 84

R-CHVP- 94 76 nicht erreicht 91

IFN, 175 p < 0,0001 p = 0,029

EFS: Ereignisfreies Überleben (Event Free Survival)

TTP: Zeit bis zur Progression oder bis zum Eintreten des Todes

PFS: Progressionsfreies Überleben

TTF: Zeit bis zum Therapieversagen

OS-Rate: Überlebensrate zum Zeitpunkt der Analysen

In einer prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie erhielten1 193 Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem follikulärem Lymphom eine

Induktionstherapie mit R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) oder R-FCM (n = 44), entsprechend der

Auswahl des Prüfarztes. Insgesamt sprachen 1 078 Patienten auf die Induktionstherapie an, von denen1 018 entweder dem MabThera Erhaltungstherapiearm (n = 505) oder der Beobachtungsgruppe(n = 513) zugeteilt worden waren. Die beiden Behandlungsgruppen waren bezüglich

Ausgangscharakteristika und Krankheitsstadien gut ausgewogen. Die MabThera Erhaltungstherapiebestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche,die alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von2 Jahren verabreicht wurde.

Die zuvor festgelegte Primäranalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab

Randomisierung durchgeführt, die Erhaltungstherapie mit MabThera führte bei Patienten mit nichtvorbehandeltem follikulärem Lymphom, verglichen mit der Beobachtungsgruppe, zu einer klinischrelevanten und statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt, das durchden Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) (Tabelle 9).

Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in der Primäranalyse ebenfallsfür die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), Zeit bis zu einer neuen

Lymphombehandlung (TNLT - Time to Next Anti Lymphoma Treatment), Zeit bis zu einer neuen

Chemotherapiebehandlung (TNCT - Time to Next Chemotherapy Treatment) und Gesamtansprechrate(ORR) beobachtet (Tabelle 9).

Daten aus einer längeren Nachbeobachtungszeit der Patienten in der Studie (mediane

Beobachtungszeit 9 Jahre) bestätigten den Langzeitnutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera im

Hinblick auf PFS, EFS, TNLT und TNCT (Tabelle 9).

Tabelle 9 Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit der MabThera Erhaltungstherapiegegenüber Beobachtung zum Zeitpunkt der nach dem Prüfprotokoll definierten

Primäranalyse und nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (Endanalyse)

Primäranalyse Endanalyse(mediane (mediane

Nachbeobachtungszeit: Nachbeobachtungszeit:

25 Monate) 9,0 Jahre)

Beobachtung MabThera Beobachtung MabTheran = 513 n = 505 n = 513 n = 505

Primäre Wirksamkeit

Progressionsfreies Überleben NR NR 4,06 Jahre 10,49 Jahre(median)

Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,50 (0,39; 0,64) 0,61 (0,52; 0,73)

Risikoverminderung 50 % 39 %

Sekundäre Wirksamkeit

Gesamtüberleben (median) NR NR NR NR

Log-Rank-p-Wert 0,7246 0,7948

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,89 (0,45; 1,74) 1,04 (0,77; 1,40)

Risikoverminderung 11 % -6 %

Ereignisfreies Überleben (median) 38 Monate NR 4,04 Jahre 9,25 Jahre

Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,54 (0,43; 0,69) 0,64 (0,54; 0,76)

Risikoverminderung 46 % 36 %

TNLT (median) NR NR 6,11 Jahre NR

Log-Rank-p-Wert 0,0003 < 0,0001

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,61 (0,46; 0,80) 0,66 (0,55; 0,78)

Risikoverminderung 39 % 34 %

TNCT (median) NR NR 9,32 Jahre NR

Log-Rank-p-Wert 0,0011 0,0004

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,60 (0,44; 0,82) 0,71 (0,59; 0,86)

Risikoverminderung 40 % 39 %

Gesamtansprechrate* 55 % 74 % 61 % 79 %p-Wert aus dem Chi-Quadrat-Test < 0,0001 < 0,0001

Odds Ratio (95-%-KI) 2,33 (1,73; 3,15) 2,43 (1,84; 3,22)

Vollständiges Ansprechen 48 % 67 % 53 % 72 %(CR/CRu) Rate*p-Wert aus dem Chi-Quadrat-Test < 0,0001 < 0,0001

Odds Ratio (95-%-KI) 2,21 (1,65; 2,94) 2,34 (1,80; 3,03)

* Bei Ende der Erhaltung/Beobachtung; Ergebnisse der Endanalyse basieren auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von73 Monaten.

NR: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht; TNCT: Zeit bis zu einer neuen Chemotherapiebehandlung; TNLT:

Zeit bis zu einer neuen Lymphombehandlung.

Die MabThera Erhaltungstherapie erbrachte in allen zuvor definierten getesteten Subgruppen,

Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (< 60 Jahre, > = 60 Jahre), FLIPI-Score (< = 1, 2 oder > = 3),

Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM), und unabhängig von der Qualität des

Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR, CRu oder PR) einen durchgängigen Nutzen.

Exploratorische Analysen zum Nutzen der Erhaltungstherapie zeigten einen schwächer ausgeprägten

Effekt bei älteren Patienten (> 70 Jahre). Jedoch war die Patientenzahl klein.

In einer prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie erhielten465 Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom in einem ersten Schrittrandomisiert entweder eine Induktionstherapie mit CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin,

Vincristin, Prednisolon; n = 231) oder MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Die beiden

Behandlungsgruppen waren bezüglich der Ausgangs-Charakteristika und des Krankheitsstadiums gutausgewogen. Insgesamt erhielten 334 Patienten, die nach der Induktionstherapie eine vollständige oderpartielle Remission erreicht hatten, in einem zweiten Schritt randomisiert entweder eine MabThera

Erhaltungstherapie (n = 167) oder wurden der Beobachtungsgruppe zugeteilt (n = 167). Die MabThera

Erhaltungstherapie bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in einer Dosierung von 375 mg/m2

Körperoberfläche, die alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen

Zeitraum von 2 Jahren verabreicht wurde.

Die abschließende Auswertung zur Wirksamkeit schloss alle in beiden Studienabschnittenrandomisierten Patienten ein. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der

Induktionsphase randomisierten Patienten verbesserte R-CHOP die Prognose der Patienten mitrezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom gegenüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10 Induktionsphase: Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von CHOP gegenüber

R-CHOP (mediane Beobachtungszeit 31 Monate)

CHOP R-CHOP p-Wert Risiko-verminderung1)

Primäre

ORR2) 74 % 87 % 0,0003 NA

CR2) 16 % 29 % 0,0005 NA

PR2) 58 % 58 % 0,9449 NA1) Schätzungen berechnet gemäß Risikoverhältnis (Hazard Ratio)2) Letztes Ansprechen des Tumors wie vom Prüfarzt beurteilt. Der 'primäre” statistische Test für das 'Ansprechen” war der

Trend-Test von CR gegenüber PR gegenüber Nicht-Ansprechen (p < 0,0001)

Abkürzungen: NA: nicht verfügbar; ORR: Gesamtansprechrate; CR: vollständiges Ansprechen; PR: partielles Ansprechen

Bei Patienten, die der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt wurden, betrug die mediane

Beobachtungszeit 28 Monate ab Randomisierung auf die Erhaltungsphase. Die Erhaltungstherapie mit

MabThera führte zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung hinsichtlichdes primären Endpunkts, PFS (Zeit von der Randomisierung auf Erhaltungstherapie bis zum Rückfall,

Fortschreiten der Krankheit oder Tod), verglichen mit der Beobachtungsgruppe allein (p < 0,0001

Log-Rank-Test). In der MabThera Erhaltungstherapie-Gruppe betrug die mediane PFS 42,2 Monategegenüber 14,3 Monate in der Beobachtungsgruppe. Unter Verwendung einer

Cox-Regressions-Analyse war das Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Eintretens des

Todes unter der MabThera Erhaltungstherapie um 61 % verringert verglichen mit der

Beobachtungsgruppe (95-%-KI; 45 % - 72 %). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der progressionsfreien

Überlebensraten nach 12 Monaten betrugen 78 % in der MabThera Erhaltungstherapie-Gruppegegenüber 57 % in der Beobachtungsgruppe. Eine Auswertung der Gesamtüberlebenszeit bestätigteden signifikanten Nutzen der MabThera Erhaltungstherapie gegenüber der Beobachtungsgruppe(p = 0,0039 Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Risiko des

Eintretens des Todes um 56 % (95-%-KI; 22 % - 75 %).

Tabelle 11 Erhaltungsphase: Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von MabTheragegenüber der Beobachtungsgruppe (mediane Beobachtungszeit 28 Monate)

Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Risiko-

Zeit bis zum Ereignis (Monate) verminde-

Beobachtungs- MabThera Log-Rank runggruppe p-Wert(n = 167) (n = 167)

Progressionsfreies Überleben 14,3 42,2 < 0,0001 61 %(PFS)

Gesamtüberleben NR NR 0,0039 56 %

Zeit bis zu einer neuen 20,1 38,8 < 0,0001 50 %

Lymphombehandlung

Krankheitsfreies Überlebena 16,5 53,7 0,0003 67 %

Subgruppen-Auswertung

PFS

CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71 %

R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46 %

CR 14,3 52,8 0,0008 64 %

PR 14,3 37,8 < 0,0001 54 %

OS

CHOP NR NR 0,0348 55 %

R-CHOP NR NR 0,0482 56 %

NR: nicht erreicht; a: gilt nur für Patienten, die eine CR erreicht haben

Der Nutzen einer Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in allen ausgewerteten Subgruppenunabhängig von dem Induktionsregime (CHOP oder R-CHOP) oder der Qualität des Ansprechens aufdie Induktionstherapie (CR oder PR) bestätigt (Tabelle 11). Bei Patienten, die auf eine

Induktionstherapie mit CHOP ansprachen, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera diemediane PFS signifikant (mediane PFS 37,5 Monate gegenüber 11,6 Monate, p < 0,0001) sowie auchbei solchen Patienten, die auf eine R-CHOP-Induktionstherapie angesprochen haben (mediane PFS51,9 Monate gegenüber 22,1 Monate, p = 0,0071). Obwohl die Subgruppen klein waren, führte die

Erhaltungstherapie mit MabThera sowohl bei den Patienten, die auf CHOP ansprachen, als auch beiden Patienten, die auf R-CHOP ansprachen, zu einem signifikanten Nutzen hinsichtlich der

Gesamtüberlebenszeit; dennoch ist zur Bestätigung dieser Beobachtung eine längere

Nachbeobachtung erforderlich.

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten(im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom entweder eine

Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin1,4 mg/m2 - bis zu maximal 2 mg - am Tag 1 und Prednison 40 mg/m2/Tag vom ersten bis fünften

Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabTherawurde am ersten Tag des Therapiezyklus verabreicht.

Die abschließende Auswertung hinsichtlich der Wirksamkeit, mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von ungefähr 31 Monaten, schloss alle randomisierten Patienten (197 CHOP,202 R-CHOP) ein. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Merkmale der

Grunderkrankung und des Krankheitszustandes gut ausgewogen. Die Abschlussanalyse bestätigte,dass die R-CHOP-Behandlung verbunden war mit einer klinisch relevanten und statistischsignifikanten Verbesserung der ereignisfreien Überlebenszeit (dem primären Wirksamkeitsparameter,wobei Ereignisse als Tod, Rückfall oder Fortschreiten des Lymphoms oder Beginn einer neuen

Behandlung gegen das Lymphom definiert waren) (p = 0,0001). Kaplan-Meier-Schätzungen dermedianen ereignisfreien Überlebenszeit betrugen 35 Monate in der R-CHOP-Gruppe gegenüber13 Monate in der CHOP-Gruppe. Dies entspricht einer Risikoverminderung um 41 %. Nach24 Monaten betrug die Schätzung zur Gesamtüberlebenszeit in der R-CHOP-Gruppe 68,2 %gegenüber 57,4 % in der CHOP-Gruppe. Eine Folgeauswertung zur Gesamtüberlebenszeit, die miteiner medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte den Nutzen der

R-CHOP-Behandlung gegenüber der CHOP-Behandlung (p = 0,0071) und zeigte eine

Risikoverminderung um 32 %.

Die Auswertung aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreies Überleben,krankheitsfreies Überleben, Ansprechdauer) bestätigte das Behandlungsergebnis von R-CHOPgegenüber CHOP. Die Rate des vollständigen Ansprechens nach acht Zyklen betrug 76,2 % in der

R-CHOP-Gruppe gegenüber 62,4 % in der CHOP-Gruppe (p = 0,0028). Das Risiko einer Progressionder Krankheit war um 46 % und das Risiko eines Rückfalls um 51 % verringert.

In allen Patientenuntergruppen (eingeteilt nach Geschlecht, Alter, altersangepasstem Internationalem

Prognose-Index [IPI], Ann Arbor Stadium, ECOG, ß-2-Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome,hoher Tumorlast, extranodalen Stellen, Beteiligung des Knochenmarks) lag das Risikoverhältnis fürereignisfreies Überleben und Gesamtüberlebenszeit (R-CHOP im Vergleich zu CHOP) bei weniger als0,83 bzw. 0,95. R-CHOP war mit einer Verbesserung der Prognose sowohl für Patienten mit hohemals auch für Patienten mit geringem Risiko gemäß altersangepasstem IPI verbunden.

Bei 67 auf humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine Antikörperfestgestellt. Von 356 auf Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug-antibodies - ADA ) untersuchten

Patienten waren 1,1 % (4 Patienten) positiv.

In zwei offenen, randomisierten Studien erhielten insgesamt 817 nicht vorbehandelte Patienten mit

CLL und 552 Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL entweder eine Chemotherapie mit

Fludarabin und Cyclophosphamid (FC, Fludarabin 25 mg/m2, Cyclophosphamid 250 mg/m2, an den

Tagen 1-3) alle vier Wochen über sechs Zyklen oder MabThera in Kombination mit Fludarabin und

Cyclophosphamid (R-FC). MabThera wurde während des ersten Behandlungszyklus einen Tag vor der

Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m2 und am Tag 1 der nachfolgenden

Behandlungszyklen in einer Dosierung von 500 mg/m2 verabreicht. Aus der Studie zur Behandlungder rezidivierenden/refraktären CLL wurden die Patienten ausgeschlossen, die zuvor mitmonoklonalen Antikörpern behandelt wurden oder die refraktär auf Fludarabin oder Nukleosidanalogawaren (definiert als Nicht-Erreichen einer partiellen Remission über einen Zeitraum von mindestens6 Monaten). Insgesamt wurden 810 Patienten (403 R-FC, 407 FC) der Studie mit nicht vorbehandelten

Patienten (Tabelle 12a und Tabelle 12b) und 552 Patienten (276 R-FC, 276 FC) der Studie mitrezidivierender/refraktärer CLL (Tabelle 13) in Bezug auf Wirksamkeit ausgewertet.

In der Studie mit nicht vorbehandelten Patienten betrug das mediane progressionsfreie Überleben,nach einer medianen Beobachtungszeit von 48,1 Monaten, 55 Monate in der R-FC-Gruppe und33 Monate in der FC-Gruppe (p < 0,0001, Log-Rank-Test). Die Analyse zum Gesamtüberleben zeigteeinen signifikanten Nutzen der R-FC-Behandlung im Vergleich zur Chemotherapie mit FC allein(p = 0,0319, Log-Rank-Test) (Tabelle 12a). Der Nutzen in Bezug auf das progressionsfreie Überlebenwurde in den meisten Patientensubgruppen, die anhand des Ausgangserkrankungsrisikos analysiertwurden (d. h. Binet-Stadien A-C), durchgehend beobachtet (Tabelle 12b).

Tabelle 12a Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von MabThera in Kombination mit FCgegenüber FC allein - 48,1 Monate mediane Beobachtungszeit

Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Zeit Risiko-bis zum Ereignis (Monate) verminde-

FC R-FC Log-Rank rung(n = 409) (n = 408) p-Wert

Progressionsfreies Überleben 32,8 55,3 < 0,0001 45 %(PFS)

Gesamtüberleben NR NR 0,0319 27 %

Ereignisfreies Überleben 31,3 51,8 < 0,0001 44 %

Ansprechrate (CR, nPR oder 72,6 % 85,8 % < 0,0001 n.a.

PR)

CR-Rate 16,9 % 36,0 % < 0,0001 n.a.

Ansprechdauer* 36,2 57,3 < 0,0001 44 %

Krankheitsfreies Überleben 48,9 60,3 0,0520 31 %(DFS - Disease Free

Survival)**

Zeit bis zu einer erneuten 47,2 69,7 < 0,0001 42 %

Ansprechrate und CR-Rate wurden anhand des Chi-Quadrat-Tests erhoben. NR: nicht erreicht; n.a.: nicht zutreffend

*: nur zutreffend für Patienten, die ein CR, nPR, PR erreicht haben

**: nur zutreffend für Patienten, die ein CR erreicht haben

Tabelle 12b Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Risikoverhältnis des progressionsfreien Überlebens (PFS) eingeteilt nach Binet-

Stadien (ITT) - 48,1 Monate mediane Beobachtungszeit

Progressionsfreies Überleben Anzahl an Risikoverhältnis p-Wert(PFS) Patienten (95-%-KI) (Wald-Test,

FC R-FC nichtbereinigt)

Binet-Stadium A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442

Binet-Stadium B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001

Binet-Stadium C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

KI: Konfidenzintervall

In der Studie mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug das mediane progressionsfreie Überleben(primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC-Gruppe und 20,6 Monate in der FC-Gruppe(p = 0,0002, Log-Rank-Test). Bei fast allen analysierten Patientensubgruppen, definiert anhand des

Krankheitsrisikos vor Behandlungsbeginn, wurde der Vorteil hinsichtlich PFS beobachtet. Im

Vergleich zum FC-Arm wurde in der R-FC-Gruppe eine geringe, jedoch nicht signifikante

Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit berichtet.

Tabelle 13 Behandlung der rezidivierenden/refraktären chronischen lymphatischen Leukämie

Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von MabThera in Kombination mit FCgegenüber FC allein (25,3 Monate mediane Beobachtungszeit)

Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Risiko-

Zeit bis zum Ereignis (Monate) verminde-

FC R-FC Log-Rank rung(n = 276) (n = 276) p-Wert

Progressionsfreies Überleben 20,6 30,6 0,0002 35 %(PFS)

Gesamtüberleben 51,9 NR 0,2874 17 %

Ereignisfreies Überleben 19,3 28,7 0,0002 36 %

Ansprechrate (CR, nPR oder 58,0 % 69,9 % 0,0034 n.a.

PR)

CR-Rate 13,0 % 24,3 % 0,0007 n.a.

Ansprechdauer* 27,6 39,6 0,0252 31 %

Krankheitsfreies Überleben 42,2 39,6 0,8842 -6 %(DFS)**

Zeit bis zu einer erneuten 34,2 NR 0,0024 35 %

Behandlung der CLL

Ansprechrate und CR-Rate wurden anhand des Chi-Quadrat-Tests erhoben.

*: nur zutreffend für Patienten, die ein CR, nPR, PR erreicht haben; NR: nicht erreicht n.a nicht zutreffend

**: nur zutreffend für Patienten, die ein CR erreicht haben

Ergebnisse aus anderen supportiven Studien, bei denen für die Behandlung von Patienten mit nichtvorbehandelter und/oder rezidivierender/refraktärer CLL MabThera in Kombination mit anderen

Chemotherapieregimen (einschließlich CHOP, FCM, PC, PCM, Bendamustin und Cladribin)eingesetzt wurden, zeigten ebenfalls hohe Gesamtansprechraten mit einem Therapienutzenhinsichtlich der PFS-Raten, wenngleich mit gering erhöhter Toxizität (insbesondere Myelotoxizität).

Diese Studien unterstützen die Anwendung von MabThera mit jeder Chemotherapie.

Die Daten von ungefähr 180 Patienten, die mit MabThera vorbehandelt wurden, zeigten einenklinischen Nutzen (einschließlich vollständigem Ansprechen) und unterstützen eine Retherapie mit

MabThera.

Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie(Corticosteroide, Vincristin, Cyclophosphamid, hochdosiertes Methotrexat, Cytarabin, Doxorubicin,

Etoposid und intrathekale Therapie mit Dreifach-Kombination[Methotrexat/Cytarabin/Corticosteroid]) allein oder in Kombination mit MabThera wurde beipädiatrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem CD20-positivem

DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Fortgeschrittenes Stadium ist definiert als Stadium III miterhöhtem LDH-Wert (“B-hoch”), [LDH > zweifach des institutionellen oberen Grenzwertes für

Erwachsene (> N x 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert underhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von MabThera ineiner Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB-Chemotherapie (zwei während jederder zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konsolidierungsphasen) gemäß dem

LMB-Schema. Insgesamt wurden 328 randomisierte Patienten in die Wirksamkeitsanalyseeingeschlossen, von denen ein Patient unter 3 Jahre alt MabThera in Kombination mit LMB-

Chemotherapie erhielt.

Die beiden Behandlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit

MabThera), waren in Bezug auf die Baselinecharakteristika ausgeglichen. Das mediane Alter der

Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patientenwar in Gruppe B (50,6 % im LMB-Arm und 49,4 % im R-LMB-Arm), 39,6 % in Gruppe C1 in beiden

Armen und in der Gruppe C3 9,8 % im LMB-Arm und 11,0 % im R-LMB-Arm. Basierend auf der

Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45,7 % im

LMB-Arm und 43,3 % im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21,3 % im LMB-Arm und 24,4 %im R-LMB-Arm). Weniger als die Hälfte der Patienten (45,1 % in beiden Armen) hatten eine

Beteiligung des Knochenmarks und die meisten Patienten (72,6 % im LMB-Arm und 73,2 % im R-

LMB-Arm) hatten keine ZNS-Beteiligung. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war EFS, wobei ein

Ereignis definiert war als Auftreten einer progressiven Erkrankung, eines Rezidivs, eines zweiten

Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweislebender Zellen in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Diesekundären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission - vollständige

Remission).

Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit vonetwa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserungbeobachtet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94,2 % (95-%-KI, 88,5 % - 97,2 %) im R-LMB-Arm vs.81,5 % (95-%-KI, 73,0 % - 87,8 %) im LMB-Arm und einer angepassten Cox HR 0,33 (95-%-KI,0,14 - 0,79). Gemäß der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee -unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Randomisierung auf Basis dieses Ergebnissesgestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit MabThera wechseln.

Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden bei 328 randomisierten Patienten mit einer medianen

Nachbeobachtung von 3,1 Jahren durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 beschrieben.

Tabelle 14: Übersicht über die primären Wirksamkeitsergebnisse (ITT-Population)

Analyse LMB R-LMB(n = 164) (n = 164)

EFS 28 Ereignisse 10 Ereignisse

Einseitiger Log-Rank-Test p-Wert 0,0006

Angepasste Cox-HR 0,32 (90-%-KI: 0,17; 0,58)3-Jahres-EFS-Raten 82,3 % 93,9 %(95-%-KI: 75,7 %, 87,5 %) (95-%-KI: 89,1 %, 96,7 %)

OS 20 Tote 8 Toteeinseitiger Log-Rank-Test p-Wert 0,0061

Angepasste Cox-Modell-HR 0,36 (95-%-KI: 0,16; 0,81)3-Jahres-OS-Raten 87,3 % 95,1 %(95-%-KI: 81,2 %, 91,6 %) (95-%-KI: 90,5 %, 97,5 %)

CR-Rate 93,6 % (95-%-KI: 88,2 %, 97,0 %) 94,0 % (95-%-KI: 88,8 %, 97,2 %)

Die primäre Wirksamkeitsanalyse zeigte einen EFS-Vorteil von MabThera zusätzlich zu einer LMB-

Chemotherapie im Vergleich zu einer LMB-Chemotherapie allein, mit einer EFS-HR von 0,32 (90-%-

KI, 0,17 - 0,58) aus einer Cox Regressionsanalyse, die für nationale Gruppe, Histologie undtherapeutische Gruppe adjustiert wurde. Während zwischen den beiden Behandlungsgruppen keingroßer Unterschied in der Anzahl an Patienten, die eine vollständige Remission erreicht haben,beobachtet werden konnte, wurde der Nutzen von MabThera zusätzlich zu einer LMB-Chemotherapieebenfalls anhand des sekundären Endpunkts (OS) gezeigt, wobei die OS-HR 0,36 (95-%-KI,0,16 - 0,81) betrug.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für MabThera eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei follikulärem Lymphomund chronischer lymphatischer Leukämie und in der pädiatrischen Population ab Geburt bis zum Altervon < 6 Monate bei CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei rheumatoider Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera bei der Linderung von Anzeichen und Symptomen derrheumatoiden Arthritis bei Patienten, die auf TNF-Hemmer ungenügend angesprochen hatten, wurdein einer pivotalen randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudie (Studie 1)nachgewiesen.

Studie 1 beurteilte 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmernungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Geeignete Patienten hatten eine aktiverheumatoide Arthritis, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR)diagnostiziert worden war. MabThera wurde mit zwei intravenösen Infusionen im Abstand von15 Tagen verabreicht. Die Patienten erhielten zwei intravenöse Infusionen zu je 1 000 mg MabTheraoder Placebo jeweils in Kombination mit MTX. Alle Patienten erhielten zusätzlich nach der ersten

Infusion 60 mg Prednison oral an den Tagen 2 bis 7 und 30 mg an den Tagen 8 bis 14. Der primäre

Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 24 Wochen ein ACR20-Ansprechen erreichten. Die

Patienten wurden bezüglich der Langzeit-Endpunkte über 24 Wochen hinaus nachbeobachtet,einschließlich einer radiologischen Beurteilung nach 56 und 104 Wochen. Während dieses Zeitraumserhielten 81 % der Patienten aus der ursprünglichen Placebogruppe zwischen den Wochen 24 und 56im Rahmen eines erweiterten, offenen Studienprotokolls MabThera.

In Studien mit MabThera bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (Patienten ohne vorherige

Behandlung mit Methotrexat und Patienten, die auf Methotrexat nicht ausreichend angesprochenhaben und noch nicht mit TNF-Hemmern behandelt worden sind) wurden die primären Endpunkteerreicht. MabThera darf aber bei diesen Patienten nicht angewendet werden, da die Daten zur

Langzeitsicherheit von MabThera unzureichend sind, insbesondere bezüglich dem Risiko zur

Entwicklung von Malignomen und PML.

Die Therapie mit MabThera in Kombination mit Methotrexat bewirkte gegenüber einer Behandlungmit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine

Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20 % erfuhren (Tabelle 15). Über alle

Entwicklungsstudien fiel der therapeutische Nutzen für die Patienten ähnlich aus und war unabhängigvon Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl der Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.

Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen

Komponenten des ACR-Ansprechens festgestellt (Häufigkeit von druckempfindlichen undgeschwollenen Gelenken, umfassende Beurteilung durch Patient und Arzt, Messwert für den Index fürdie Behinderung [HAQ], Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives Protein [mg/dl]).

Tabelle 15 Ergebnisse zum klinischen Ansprechen in Studie 1 zum Zeitpunkt des primären

Studienendpunkts (ITT-Population)

Ergebnis† Placebo + MTX MabThera + MTX(2 x 1 000 mg)

Studie 1 n = 201 n = 298

ACR20 36 (18 %) 153 (51 %)***

ACR50 11 (5 %) 80 (27 %)***

ACR70 3 (1 %) 37 (12 %)***

EULAR-Ansprechen 44 (22 %) 193 (65 %)***(gut/mäßig)

Mittlere Veränderung -0,34 -1,83***des DAS†Ergebnis nach 24 Wochen

Signifikanter Unterschied gegenüber Placebo + MTX zum Zeitpunkt des primären Endpunkts: *** p ≤ 0,0001

Bei Patienten, die mit MabThera in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, ging der

Parameter für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit

Methotrexat allein behandelt wurden (Tabelle 15). Ebenso wurde in allen Studien bei signifikant mehrmit MabThera und Methotrexat behandelten Patienten ein gutes bis mäßiges EULAR(European

League Against Rheumatism)-Ansprechen erzielt als unter Methotrexat allein (Tabelle 15).

Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch bewertet und als Veränderung desmodifizierten Gesamt-Sharp-Scores (mTSS) und seiner Komponenten, dem Erosions-Score und dem

Gelenkspaltverschmälerungs-Score, ausgedrückt.

In Studie 1, die bei Patienten durchgeführt wurde, die auf eine oder mehrere Therapien mit

TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen, zeigten die mit

MabThera in Kombination mit Methotrexat behandelten Patienten nach 56 Wochen radiologisch einesignifikant geringere Progression als Patienten, die ursprünglich Methotrexat allein erhielten. Von den

Patienten, die ursprünglich Methotrexat allein erhielten, bekamen 81 %, entweder zusätzlich zwischen

Woche 16 und 24 oder in der erweiterten Studie vor Woche 56, MabThera. Auch zeigte ein höherer

Anteil an Patienten, die ursprünglich die Behandlung mit MabThera und Methotrexat erhielten, über56 Wochen keine erosive Progression (Tabelle 16).

Tabelle 16 Radiologische Ergebnisse nach einem Jahr in Studie 1 (mITT-Population)

Placebo + MTX MabThera + MTX2 × 1 000 mg

Studie 1 (n = 184) (n = 273)

Mittlere Veränderung vom Ausgangswert:

Modifizierter Gesamt-Sharp-Score 2,30 1,01*

Erosions-Score 1,32 0,60*

Gelenkspaltverschmälerungs-Score 0,98 0,41**

Anteil der Patienten ohne radiologische

Veränderung 46 % 53 %, NS

Anteil an Patienten ohne erosive 52 % 60 %, NS

Veränderung150 Patienten, die in Studie 1 ursprünglich Placebo + Methotrexat randomisiert zugeordnet wurden, erhielten im Laufe eines

Jahres mindestens einen Zyklus RTX + MTX.

* p < 0,05, ** p < 0,001. Abkürzung: NS, nicht signifikant

Die Verlangsamung der progressiven Gelenkschädigung wurde auch langfristig beobachtet. Dieradiologische Analyse nach 2 Jahren in Studie 1 ergab bei den Patienten, die MabThera in

Kombination mit Methotrexat erhielten, im Vergleich zur Therapie mit Methotrexat allein, einesignifikant geringere Progression der strukturellen Gelenkschädigung sowie einen signifikant höheren

Anteil an Patienten ohne Progression der Gelenkschädigung über den Zeitraum von 2 Jahren.

Bei den mit MabThera behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexatallein erhielten, eine signifikante Verringerung der Scores des Index für die Behinderung (HAQ-DI)und für Ermüdung und Erschöpfung (FACIT-Fatigue) beobachtet. Die Anteile der mit MabTherabehandelten Patienten, die einen minimalen klinisch relevanten Unterschied (minimal clinicallyimportant difference, MCID) bei dem HAQ-DI aufwiesen (definiert als eine individuelle Abnahme des

Gesamtscores von > 0,22), waren ebenfalls höher als bei den Patienten, die Methotrexat alleinerhielten (Tabelle 17).

Eine signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde ebenfallsnachgewiesen, wobei sich sowohl der Score der körperlichen Gesundheit (physical health score, PHS)als auch der Score der seelischen Gesundheit (mental health score, MHS) des SF-36 besserte. Darüberhinaus erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten bei diesen Scores MCIDs (Tabelle 17).

Tabelle 17 Auswirkungen auf Körperfunktion und Lebensqualität nach 24 Wochen in Studie 1

Ergebnis† Placebo + MTX MabThera + MTX(2 x 1 000 mg)n = 201 n = 298

Mittlere Veränderung des

HAQ-DI 0,1 - 0,4***% HAQ-DI MCID 20 % 51 %

Mittlere Veränderung des

FACIT-F - 0,5 - 9,1***n = 197 n = 294

Mittlere Veränderung des

SF-36 PHS 0,9 5,8***% SF-36 PHS MCID 13 % 48 %***

Mittlere Veränderung des

SF-36 MHS 1,3 4,7**% SF-36 MHS MCID 20 % 38 %*† Ergebnis nach 24 Wochen

Signifikanter Unterschied gegenüber Placebo zum Zeitpunkt des primären Endpunkts: * p < 0,05, ** p < 0,001,

*** p ≤ 0,0001

MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Wirksamkeit bei Autoantikörper(RF und/oder Anti-CCP)-positiven Patienten

Bei mit MabThera in Kombination mit Methotrexat behandelten Patienten, die seropositiv auf

Rheumafaktor (RF) und/oder antizyklische citrullinierte Peptide (Anti-CCP) waren, konnte im

Vergleich zu Patienten, die sowohl für RF als auch für Anti-CCP seronegativ waren, ein besseres

Ansprechen gezeigt werden.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden bei den mit MabThera behandelten Patienten auf Basis des

Autoantikörperstatus vor Beginn der Therapie analysiert. In Woche 24 hatten die Patienten, die vor

Beginn der Studie seropositiv für RF und/oder Anti-CCP waren, im Vergleich zu den seronegativen

Patienten eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit, ein ACR20- oder ACR50-Ansprechen zuerreichen (p = 0,0312 bzw. p = 0,0096) (Tabelle 18). Diese Ergebnisse wiederholten sich in Woche 48.

Dort erhöhte die Autoantikörper-Positivität auch die Wahrscheinlichkeit signifikant, ein ACR70-

Ansprechen zu erreichen. In Woche 48 war es bei seropositiven Patienten 2- bis 3-malwahrscheinlicher, ein ACR-Ansprechen zu erzielen, als bei den seronegativen Patienten. Bei denseropositiven Patienten kam es im Vergleich zu den seronegativen Patienten auch zu einer signifikantstärkeren Abnahme des DAS28-ESR (Abbildung 1).

Tabelle 18 Zusammenfassung der Ergebnisse zur Wirksamkeit nach dem Autoantikörperstatusvor Therapiebeginn

Woche 24 Woche 48

Seropositiv Seronegativ Seropositiv Seronegativ(n = 514) (n = 106) (n = 506) (n = 101)

ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5

ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8

ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9

EULAR-Ansprechen (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3

Mittlere Veränderung des - 1,97** - 1,50 - 2,48*** - 1,72

DAS28-ESR

Das Signifikanzniveau war definiert als * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001.

Abbildung 1: Veränderung des DAS28-ESR vom Ausgangswert nach dem

Autoantikörperstatus vor Therapiebeginn

Vertikale Legende: Mittlere Veränderung des DAS28-ESR

Horizontale Legende: Anti-CCP seropositiv und/oder RF seropositiv (n = 562)

Anti-CCP seronegativ und RF seronegativ (n = 116)

Die Behandlung mit MabThera in Kombination mit Methotrexat über mehrere Behandlungszyklenführte zu anhaltenden Besserungen der klinischen Anzeichen und Symptome der rheumatoiden

Arthritis, die sich in ACR-, DAS28-ESR- und EULAR-Ansprechraten zeigten, und die bei allenuntersuchten Patientenpopulationen offensichtlich waren (Abbildung 2). Es wurden eine anhaltende

Besserung der mit dem HAQ-DI-Score nachgewiesenen körperlichen Funktion und eine Zunahme des

Anteils der Patienten beobachtet, der einen MCID bei dem HAQ-DI erreichte.

Abbildung 2: ACR-Ansprechraten für 4 Behandlungszyklen 24 Wochen nach jedem Zyklus(Within Patient, Within Visit) bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf

TNF-Hemmer (n = 146)60 ACR20

ACR5030 ACR701. Zyklus 2. Zyklus 3. Zyklus 4. Zyklus

Insgesamt fiel bei 392 von 3 095 (12,7 %) der Patienten mit rheumatoider Arthritis der Test auf ADAnach einer Behandlung mit MabThera in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von ADA warbei den meisten dieser Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einemerhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschließende Infusionen verbunden. Die Anwesenheit von

ADA kann mit einer Verschlimmerung von Infusionsreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionennach der zweiten Infusion von weiteren Behandlungszyklen verbunden sein.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für MabThera eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei autoimmuner Arthritisgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) undmikroskopischer Polyangiitis (MPA)

Therapie zur Induktion einer Remission bei Erwachsenen

An der aktiv kontrollierten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen

Nicht-Unterlegenheits-Studie, GPA/MPA-Studie 1, nahmen insgesamt 197 Patienten mit schwereraktiver GPA (75 % der Patienten) und MPA (24 % der Patienten) im Alter von 15 Jahren oder älterteil.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder täglich orales

Cyclophosphamid (2 mg/kg/Tag) über 3 - 6 Monate oder einmal wöchentlich MabThera (375 mg/m2)über einen Zeitraum von vier Wochen. Alle Patienten im Cyclophosphamid-Arm erhieltenanschließend Azathioprin als Erhaltungstherapie. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patiententäglich über 1 bis 3 Tage 1 000 mg Methylprednisolon als intravenöse Stoßtherapie (oder ein anderes

Dosis-äquivalentes Glucocorticoid), gefolgt von oralem Prednison (1 mg/kg/Tag, nicht mehr als80 mg/Tag). Das Ausschleichen von Prednison musste 6 Monate nach Beginn der Studienbehandlungabgeschlossen sein.

Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten Behandlung,definiert als ein Birmingham Vasculitis Activity Score für Wegenersche Granulomatose (BVAS/WG)von 0 und abgeschlossener Glucocorticoid-Therapie. Die zuvor festgelegte Nicht-Unterlegenheits-

Marge der Behandlungsunterschiede lag bei 20 %. In dieser Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit% der Patientenvon MabThera im Vergleich zu Cyclophosphamid in Bezug auf eine vollständige Remission nach6 Monaten nachgewiesen (Tabelle 19).

Die Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter als auch mit rezidivierender

Erkrankung nachgewiesen (Tabelle 20).

Tabelle 19 Prozentsatz der erwachsenen Patienten, die nach 6 Monaten eine vollständige

Remission erreichten (Intent-to-Treat-Population*)

MabThera Cyclophosphamid Behandlungsunterschied(n = 99) (n = 98) (MabThera -

Cyclophosphamid)

Rate 63,6 % 53,1 % 10,6 %95,1 %b KI(−3,2 %; 24,3 %)a

KI = Konfidenzintervall

* Worst-Case-Annahmea Nicht-Unterlegenheit wurde gezeigt, da die untere Grenze (−3,2 %) höher als die vordefinierte Nicht-

Unterlegenheits-Marge war (− 20 %).b Das 95,1-%-Konfidenzniveau zeigt zum Nachweis der Interims-Wirksamkeitsanalyse ein zusätzliches Alpha von0,001

Tabelle 20 Vollständige Remission nach 6 Monaten je nach Krankheitsstatus

MabThera Cyclophosphamid Unterschied(95-%-KI)

Alle Patienten n = 99 n = 98

Neu diagnostiziert n = 48 n = 48

Rezidiv n = 51 n = 50

Vollständige Remission

Alle Patienten 63,6 % 53,1 % 10,6 % (- 3,2; 24,3)

Neu diagnostiziert 60,4 % 64,6 % − 4,2 % (− 23,6; 15,3)

Rezidiv 66,7 % 42,0 % 24,7 % (5,8; 43,6)

Worst-Case-Annahmen wurden bei Patienten mit fehlenden Daten angewendet

In der MabThera Gruppe erreichten 48 % der Patienten nach 12 Monaten eine vollständige Remissionund 39 % der Patienten nach 18 Monaten. Bei mit Cyclophosphamid behandelten Patienten (dieanschließend Azathioprin zur Erhaltung der vollständigen Remission erhielten) erreichten 39 % der

Patienten eine vollständige Remission nach 12 Monaten und 33 % der Patienten nach 18 Monaten.

Zwischen Monat 12 und Monat 18 wurden in der mit MabThera behandelten Gruppe 8 Rezidivebeobachtet, verglichen mit 4 Rezidiven in der mit Cyclophosphamid behandelten Gruppe.

Insgesamt fiel bei 23 von 99 (23 %) der in der klinischen Prüfung zur Induktion einer Remission mit

MabThera behandelten Patienten der Test auf Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug-antibodies -

ADA) 18 Monate nach der Behandlung positiv aus. Keiner der 99 mit MabThera behandelten

Patienten war zum Zeitpunkt des Screenings ADA-positiv. In der klinischen Prüfung zur Induktioneiner Remission gab es keinen ersichtlichen Trend oder eine negative Auswirkung des

Vorhandenseins von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit.

Therapie zur Remissionserhaltung bei Erwachsenen

Insgesamt wurden 117 Patienten (88 mit GPA, 24 mit MPA und 5 mit renal limitierter ANCA-assoziierter Vaskulitis) mit Krankheitsremission in einer prospektiven, multizentrischen,kontrollierten, offenen Studie randomisiert Azathioprin (59 Patienten) oder MabThera (58 Patienten)zugeteilt. Eingeschlossene Patienten waren 21 - 75 Jahre alt und hatten eine neu diagnostizierte oderrezidivierende Erkrankung mit kompletter Remission nach kombinierter Behandlung mit

Glucocorticoiden und Cyclophosphamid als Stoßtherapie. Die Mehrheit der Patienten war zum

Zeitpunkt der Diagnose oder im Verlauf ihrer Erkrankung ANCA-positiv, hatte eine histologischbestätigte nekrotisierende Kleingefäßvaskulitis mit einem klinischen Phänotyp von GPA oder MPAoder renal limitierter ANCA-assoziierter Vaskulitis, oder beides.

Die Therapie zur Induktion einer Remission beinhaltete Prednison intravenös nach Ermessen des

Prüfarztes verabreicht, bei manchen Patienten mit vorangegangener Stoßtherapie mit Methylprednisonund Stoßtherapie mit Cyclophosphamid bis zum Erreichen einer Remission nach 4 bis 6 Monaten. Zudem Zeitpunkt und bis zu maximal 1 Monat nach der letzten Stoßtherapie mit Cyclophosphamid,wurden die Patienten randomisiert entweder MabThera (zwei intravenöse Infusionen von je 500 mgim Abstand von zwei Wochen [Tag 1 und Tag 15], gefolgt von einer intravenösen Infusion von500 mg alle 6 Monate über 18 Monate) oder Azathioprin (oral verabreicht in einer Dosierung von2 mg/kg/Tag über 12 Monate, dann 1,5 mg/kg/Tag über 6 Monate und zuletzt 1 mg/kg/Tag über4 Monate [Behandlungsende nach diesen 22 Monaten]) zugeteilt. Die Behandlung mit Prednisonwurde ausgeschlichen und in einer niedrigen Dosierung (ungefähr 5 mg pro Tag) über mindestens18 Monate nach Randomisierung beibehalten. Das Ausschleichen von Prednison und die

Entscheidung, die Behandlung mit Prednison nach 18 Monaten zu beenden, wurde dem Ermessen des

Prüfarztes überlassen.

Alle Patienten wurden bis Monat 28 nachbeobachtet (jeweils 10 bzw. 6 Monate nach der letzten

Infusion von MabThera oder Azathioprin-Dosis). Pneumocystis jirovecii-Pneumonieprophylaxe warbei allen Patienten mit einer CD4+ T-Lymphozytenzahl von weniger als 250 Zellen pro

Kubikmillimeter erforderlich.

Der primäre Endpunkt war die Rate schwerwiegender Rückfälle in Monat 28.

In Monat 28 trat ein schwerwiegender Rückfall (definiert als Wiederauftreten klinischer und/oder

Laboranzeichen einer Vaskulitisaktivität ([BVAS] > 0), der zu Organversagen oder -schädigungführen oder lebensbedrohlich sein kann), bei 3 Patienten (5 %) in der Gruppe mit MabThera und bei17 Patienten (29 %) in der Gruppe mit Azathioprin auf (p = 0,0007). Leichte Rückfälle (nichtlebensbedrohlich und ohne schwerwiegende Organschädigung) traten bei sieben Patienten (12 %) inder Gruppe mit MabThera und bei acht Patienten (14 %) in der Gruppe mit Azathioprin auf.

Die Kurven der kumulativen Inzidenzraten zeigten, dass die Zeit bis zum Auftreten des erstenschwerwiegenden Rückfalls bei mit MabThera behandelten Patienten länger war, beginnend in

Monat 2 und bis Monat 28 anhaltend (Abbildung 3).

Abbildung 3: Kumulative Inzidenz des ersten schwerwiegenden Rückfalls im

Beobachtungszeitraum

Überlebenszeit (Monate)

Anzahl an Personen mit einem schwerwiegenden Rückfall

Azathioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17

Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3

Anzahl an Personen mit Risiko

Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0

Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0

Anmerkung: Patienten wurden in Monat 28 zensiert, wenn bei ihnen kein Ereignis auftrat.

Insgesamt entwickelten 6/34 (18 %) der in der klinischen Prüfung zur Erhaltungstherapie mit

MabThera behandelten Patienten ADA. In der klinischen Prüfung zur Erhaltungstherapie gab eskeinen ersichtlichen Trend oder eine negative Wirkung des Vorhandenseins von ADA auf die

Sicherheit oder Wirksamkeit.

Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische offene einarmigeunkontrollierte Studie mit 25 Kindern und Jugendlichen (≥ 2 bis < 18 Jahre) mit schwerer aktiver GPAoder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug: 14 Jahre (Bereich: 6 - 17 Jahre)und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80 %]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Behandlungsbeginn19 Patienten (76 %) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72 %)eine neu diagnostizierte Erkrankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatteneine rezidivierende Erkrankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).

Das Studiendesign bestand aus einer initialen 6-monatigen Remissions-Induktions-Phase mit einer

Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4,5 Jahre). Die

Patienten erhielten mindestens 3 Dosen i.v. Methylprednisolon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nichtüberschreitend) vor der ersten i.v. Infusion von MabThera. Wenn klinisch indiziert, konntenzusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Methylprednisolon verabreicht werden. Das Schemazur Induktion einer Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v. Infusionen von MabThera ineiner Dosis von 375 mg/m² Körperoberfläche, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombinationmit oralem Prednisolon oder Prednison mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen aufmindestens 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) bis Monat 6. Nach der Remissions-Induktions-Phase

Prozentzahl an Patienten miteinem ersten schwerwiegen-den Rückfallkonnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von MabTheraerhalten, um die PVAS-Remission zu erhalten und die Krankheitsaktivität (einschließlich progressiver

Erkrankung oder Wiederausbruch) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.

Bei allen 25 Patienten wurden alle vier einmal wöchentlichen i.v. Infusionen der 6-monatigen

Remissions-Induktions-Phase absolviert. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens18 Monate lang nachbeobachtet.

Die Ziele dieser Studie waren die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirksamkeit von

MabThera bei Kindern und Jugendlichen mit GPA und MPA (≥ 2 bis < 18 Jahre). Die

Wirksamkeitsziele der Studie waren exploratorisch und wurden prinzipiell mittels des pädiatrischen

Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 21).

Kumulative Glucocorticoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:

In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96 %) ein Ausschleichen der oralen

Glucocorticoide auf 0,2 mg/kg/Tag (oder ≤ 10 mg/Tag, je nachdem, was niedriger war) in oder bis

Monat 6 während des im Prüfplan definierten Ausschleichens der Steroide.

Eine Verringerung der medianen oralen Gesamtdosis an Glucocorticoiden wurde von Woche 1(median = 45 mg Dosis eines Prednison-Äquivalents [IQR: 35 - 60]) bis Monat 6 (median = 7,5 mg[IQR: 4 - 10]), beobachtet, welche anschließend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 - 10]) und

Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 - 5]) beibehalten wurde.

Während der gesamten Studiendauer erhielten die Patienten zwischen 4 und 28 Infusionen MabThera(bis zu 4,5 Jahre [53,8 Monate]. Die Patienten erhielten bis zu 4 x 375 mg/m² MabThera circa alle6 Monate, nach Ermessen des Prüfarztes. Insgesamt erhielten 17 von 25 Patienten (68 %) einezusätzliche Behandlung mit Rituximab in oder ab Monat 6 bis zum allgemeinen Studienabschluss. 14dieser 17 Patienten erhielten zwischen Monat 6 und 18 eine zusätzliche Behandlung mit Rituximab.

Tabelle 21: Studie WA25615 (PePRS) - PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18

Studienvisite Anzahl an Patienten mit Ansprechen in PVAS- 95-%-KIα

Remission* (Ansprechrate [%])

N = 25

Monat 1 0 0,0 %; 13,7 %

Monat 2 1 (4,0 %) 0,1 %; 20,4 %

Monat 4 5 (20,0 %) 6,8 %; 40,7 %

Monat 6 13 (52,0 %) 31,3 %; 72,2 %

Monat 12 18 (72,0 %) 50,6 %; 87,9 %

Monat 18 18 (72,0 %) 50,6 %; 87,9 %

* PVAS von 0 und einem erfolgten Ausschleichen der Glucocorticoide auf 0,2 mg/kg/Tag (oder 10 mg/Tag, jenachdem, was niedriger ist) zum Zeitpunkt der Bewertung.

α die Wirksamkeitsergebnisse sind exploratorisch und für diese Endpunkte wurde kein formaler statistischer Testdurchgeführt

Die Behandlung mit MabThera (375 mg/m² x 4 Infusionen) bis zu Monat 6 war für alle Patienten gleich. Die

Anschlussbehandlung nach Monat 6 lag im Ermessen des Prüfarztes.

Insgesamt entwickelten 4/25 Patienten (16 %) während der gesamten Studiendauer ADA. Begrenzte

Daten zeigen, dass bei den Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten kein Trend beobachtetwurde.

Es gab keinen sichtbaren Trend oder negative Auswirkungen des Vorhandenseins von ADA auf die

Sicherheit oder Wirksamkeit in klinischen Prüfungen mit Kindern und Jugendlichen mit GPA und

MPA.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat MabThera von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Population < 2 Jahre mit schwerer aktiver GPA oder MPAfreigestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit mit Pemphigus vulgaris

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera in Kombination mit einer kurzzeitigen, niedrigdosierten Behandlung mit Glucocorticoiden (Prednison) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem,mäßigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vulgaris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) indieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet. Die Patienten warenzwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Behandlung gegen Pemphigus erhalten. Inder Population mit PV hatten 5 (13 %) der Patienten in der Gruppe mit MabThera und 3 (8 %) der

Patienten in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison eine mäßige Erkrankung und 33(87 %) der Patienten in der Gruppe mit MabThera und 33 (92 %) in der Gruppe mit der

Standarddosierung von Prednison eine schwere Erkrankung, definiert durch Kriterien nach Harman.

Patienten wurden nach der Baseline Erkrankungsschwere stratifiziert (mäßig oder schwer) und im

Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit MabThera und niedrig dosiertem

Prednison oder der Standarddosierung von Prednison zugeteilt. Patienten, die randomisiert der Gruppemit MabThera zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1 000 mg MabTheraan Tag 1 der Studie, in Kombination mit 0,5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über3 Monate bei mäßiger Erkrankung oder 1 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 6 Monatebei schwerer Erkrankung, sowie eine zweite intravenöse Infusion von 1 000 mg an Tag 15 der Studie.

Erhaltungsinfusionen von MabThera von 500 mg wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben.

Patienten, die randomisiert der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison zugeteilt wurden,erhielten bei mäßiger Erkrankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichenüber 12 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1,5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über18 Monate. Patienten in der Gruppe mit MabThera, die einen Rückfall erlitten, konnten einezusätzliche Infusion von MabThera von 1 000 mg in Kombination mit einer erneut eingeleiteten odererhöhten Dosis Prednison erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurdenfrühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion gegeben.

Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und

Abwesenheit neuer und/oder bestehender Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung einer Behandlungmit Prednison für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥ 2 Monate).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von MabThera und niedrig dosiertem

Prednison gegenüber einer Standarddosierung von Prednison zum Erreichen einer CRoff ≥ 2 Monatein Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 22).

Tabelle 22 Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Corticosteroid-

Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-

Population - PV)

Rituximab + Prednison

Prednison n = 36 p-Wert a 95-%-KIbn = 38

Anzahl an Patienten 34 (89,5 %) 10 (27,8 %) < 0,0001 61,7 % (38,4;mit Ansprechen 76,5)(Ansprechrate [%])a p-Wert resultiert aus dem Fisher-Test mit mittlerer p-Korrekturb 95-%-Konfidenzintervall ist korrigiertes Newcombe-Intervall

Die Anzahl an Patienten mit Rituximab plus niedrig dosiertem Prednison und abgeschlossener

Prednison-Therapie oder minimaler Therapie (Prednison-Dosis von 10 mg oder weniger pro Tag),verglichen mit Patienten, die mit der Standarddosis Prednison behandelt wurden, zeigt über die 24-monatige Behandlungsdauer eine steroidsparende Wirkung von MabThera (Abbildung 4).

Abbildung 4: Anzahl an Patienten mit abgeschlossener Corticosteroid-Therapie oder unterminimaler Therapie mit Corticosteroiden (≤ 10 mg/Tag) im

Beobachtungszeitraum

Vertikale Legende: Anzahl der Patienten

Horizontale Legende (oben): Behandlungsgruppe: Rituximab + Prednison (n = 38); Prednison (n = 36)

Horizontale Legende (unten): Visite: Tag, Monat

In Monat 18 wurden insgesamt 19/34 (56 %) mit MabThera behandelten Patienten mit PV positiv auf

ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit MabThera behandelten Patientenmit PV ist unklar.

In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studiewurden die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF)bei Patienten mit mäßigem bis schwerem PV, die bei Studieneintritt 60 - 120 mg/Tag orales Prednisonoder ein Äquivalent (1,0 - 1,5 mg/kg/Tag) erhielten, mit dem Ziel, bis Tag 1 auf 60 oder 80 mg/Tagauszuschleichen, bewertet. Die Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines PV innerhalb derletzten 24 Monate und den Nachweis einer mäßigen bis schweren Erkrankung (definiert als ein

Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥ 15).

135 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit MabThera 1 000 mg an Tag 1, Tag 15,

Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder80 mg oralem Prednison zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Prednisonauszuschleichen.

Das primäre Wirksamkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit von MabThera im

Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens einer anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen(d. h. ein PDAI-Activity Score von 0), unter Anwendung von 0 mg/Tag Prednison oder einem

Äquivalent, und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende

Wochen während der 52-wöchigen Behandlungszeit.

Die Studie zeigte die Überlegenheit von MabThera gegenüber MMF in Kombination mit einerausschleichenden Anwendung oraler Corticosteroide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von

Corticosteroiden in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥ 16 Wochen zu erreichen(Tabelle 23). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74 %)und 26 % der Patienten hatten eine vorbestehende Erkrankung (Dauer der Erkrankung ≥ 6 Monate underhielten eine vorherige Behandlung des PV).

Tabelle 23 Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Corticosteroidtherapie eineanhaltende vollständige Remission über ≥ 16 Wochen erreichten (modifizierte

Intent-to-Treat-Population)

MabThera MMF Differenz (95-%-KI) p-Wert(n = 62) (n = 63)

Anzahl der 25 (40,3 %) 6 (9,5 %) 30,80 % (14,70 %; 45,15 %) < 0,0001

Patienten mit

Ansprechen(Ansprechrate [%])

Neu diagnostizierte 19 (39,6 %) 4 (9,1 %)

Patienten

Patienten mit 6 (42,9 %) 2 (10,5 %)vorbestehender

Erkrankung

MMF = Mycophenolatmofetil. KI = Konfidenzintervall.

Neu diagnostizierte Patienten = Dauer der Erkrankung < 6 Monate oder keine vorherige Behandlung des

PV.

Patienten mit vorbestehender Erkrankung: Dauer der Erkrankung ≥ 6 Monate und vorherige Behandlungdes PV.

Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test wird für den p-Wert verwendet.

Die Analyse aller Sekundärparameter (einschließlich der kumulativen oralen Corticosteroiddosis, der

Gesamtzahl der Krankheitsschübe und der Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität,gemessen mit dem Dermatologischen Lebensqualitätsindex [DLQI]), bestätigte die statistischsignifikanten Ergebnisse von MabThera im Vergleich zu MMF. Untersuchungen der sekundären

Endpunkte wurden auf Multiplizität kontrolliert.

Die kumulative orale Corticosteroiddosis war bei mit MabThera behandelten Patienten signifikantniedriger. Die mediane (minimale, maximale) kumulative Prednisondosis in Woche 52 betrug in der

Gruppe mit MabThera 2 775 mg (450, 22 180) im Vergleich zu 4 005 mg (900, 19 920) in der Gruppemit MMF (p = 0,0005).

Die Gesamtzahl der Krankheitsschübe war bei den mit MabThera behandelten Patienten im Vergleichzu den mit MMF behandelten Patienten signifikant niedriger (6 vs. 44, p < 0,0001), und es gabweniger Patienten, die mindestens einen Krankheitsschub hatten (8,1 % gegenüber 41,3 %).

Bis Woche 52 wurden insgesamt 20/63 (31,7 %) (19 behandlungsinduziert und 1 durch die

Behandlung verstärkt) mit MabThera behandelte PV-Patienten positiv auf ADA getestet. Es gab keineoffensichtlichen negativen Auswirkungen des Vorkommens von ADA auf die Sicherheit oder

Wirksamkeit in der PV-Studie 2.

Auf der Grundlage einer Untersuchung zur Populationspharmakokinetik bei 298 Patienten mit einem

NHL, die eine oder mehrere Infusionen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit einer

CHOP-Chemotherapie erhielten (die verabreichten Dosierungen von MabThera betrugen 100 bis500 mg/m2), waren die typischen Populationsschätzungen zu nicht spezifischer Clearance (CL1) sowiespezifischer Clearance (CL2), die wahrscheinlich durch B-Zellen oder Tumorlast beeinflusst wurden,0,14 l/Tag bzw. 0,59 l/Tag und das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 2,7 l. Diegeschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug 22 Tage(Schwankungsbereich 6,1 bis 52 Tage). Unter anderem trugen die Ausgangswerte der Zahl an CD19-positiven Zellen sowie die Größe messbarer Tumorläsionen zur Variabilität in der CL2 von MabTherabei. Dies wurde anhand von Daten von 161 Patienten, die einmal wöchentlich 375 mg/m2 MabTheraals intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten, erhoben. Patienten mit einerhöheren CD19-positiven Zellzahl oder größeren Tumorläsionen hatten eine höhere CL2. Jedoch zeigtesich für CL2 eine große interindividuelle Variabilität nach Korrektur bezüglich CD19-positiver

Zellzahl oder Größe der Tumorläsionen. V1 variierte in Bezug auf Körperoberfläche und CHOP-

Therapie. Diese Variabilität in V1 (27,1 % bzw. 19,0 %), hervorgerufen durch die Spannbreite in den

Körperoberflächen (1,53 bis 2,32 m2) sowie gleichzeitig verabreichter CHOP-Therapie war aberrelativ gering. Alter, Geschlecht und WHO-Performance-Status zeigten keinen Effekt auf die

Pharmakokinetik von MabThera. Die Analyse legt nahe, dass eine Dosisanpassung von MabTherabezüglich einer dieser untersuchten Kovariaten keine bedeutsame Verringerung derpharmakokinetischen Variabilität von MabThera bewirkt.

MabThera wurde bei 203 Patienten mit NHL, die zuvor noch kein MabThera erhalten hatten, viermalin wöchentlichen Abständen in einer Dosierung von 375 mg/m2 als intravenöse Infusion verabreichtund führte nach der vierten Infusion zu einer durchschnittlichen Cmax von 486 µg/ml(Schwankungsbereich 77,5 bis 996,6 µg/ml). Drei bis sechs Monate nach Beendigung der letzten

Behandlung war Rituximab noch im Serum von Patienten messbar.

Nach achtmaliger Verabreichung von MabThera in wöchentlichen Abständen bei 37 Patienten miteinem NHL in einer Dosierung von 375 mg/m2 als intravenöse Infusion, erhöhte sich diedurchschnittliche Cmax mit jeder weiteren Infusion und betrug zwischen durchschnittlich 243 µg/ml(Schwankungsbereich 16 - 582 µg/ml) nach der ersten Infusion und bis zu 550 µg/ml(Schwankungsbereich 171 - 1 177 µg/ml) nach der achten Infusion.

MabThera zeigte bei einem Vergleich zwischen einer Verabreichung von sechs Infusionen von je375 mg/m2 MabThera in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie und einer Verabreichung als

Monotherapie ein ähnliches pharmakokinetisches Profil.

DLBCL/BL/BAL/BLL bei Kindern und Jugendlichen

In der klinischen Prüfung zur Untersuchung pädiatrischer Patienten mit DLBCL/BL/BAL/BLL, wurdedie Pharmakokinetik (PK) in einer Untergruppe von 35 Patienten im Alter ab 3 Jahren untersucht. Die

PK war in beiden Altersgruppen vergleichbar (≥ 3 bis < 12 Jahre vs. ≥ 12 bis < 18 Jahre). Nach zweii.v. Infusionen von 375 mg/m2 MabThera in jedem der zwei Induktionszyklen (Zyklus 1 und 2),gefolgt von einer intravenösen Infusion von 375 mg/m2 MabThera in jedem der

Konsolidierungszyklen (Zyklus 3 und 4), war die maximale Konzentration nach der vierten Infusion(Zyklus 2) am höchsten, mit einem geometrischen Mittel von 347 µg/ml, gefolgt von niedrigerengeometrischen mittleren Maximalkonzentrationen (Zyklus 4: 247 µg/ml). Mit diesem

Dosierungsschema wurden Trough-Spiegel aufrechterhalten (geometrische Mittel: 41,8 µg/ml [vor der

Gabe Zyklus 2; nach 1 Zyklus], 67,7 µg/ml [vor der Dosierung Zyklus 3, nach 2 Zyklen] und58,5 µg/ml [vor der Dosierung Zyklus 4, nach 3 Zyklen]). Die mediane Eliminationshalbwertszeitbetrug bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren 26 Tage.

Die PK-Charakteristika von MabThera bei pädiatrischen Patienten mit DLBCL/BL/BAL/BLL warenvergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten mit NHL beobachtet wurden.

In der Altersgruppe ≥ 6 Monate bis < 3 Jahre sind keine PK-Daten verfügbar, jedoch unterstützenpopulationspharmakokinetische Vorhersagen eine systemische Exposition (AUC, Ctrough), die mit der

Exposition in der Altersgruppe ≥ 3 Jahre (Tabelle 24) vergleichbar ist. Eine kleinere Tumorgröße bei

Baseline ist aufgrund einer verringerten zeitabhängigen Clearance mit einer höheren Expositionverbunden. Dennoch bleiben systemische Expositionen, die durch unterschiedliche Tumorgrößenbeeinflusst werden, im Bereich der Exposition, die effizient war und ein akzeptables Sicherheitsprofilhatte.

Tabelle 24: Vorhergesagte PK-Parameter nach Rituximab-Dosierungsschema bei Kindern und

Jugendlichen mit DLBCL/BL/BAL/BLL

Altersgruppe ≥ 6 Mon. bis < 3 Jahre ≥ 3 bis < 12 Jahre ≥ 12 bis < 18 Jahre

Ctrough (µg/ml) 47,5 (0,01 - 179) 51,4 (0,00 - 182) 44,1 (0,00 - 149)

AUC1-4 Zyklen(µg*Tag/ml) 13 501 (278 - 31 070) 11 609 (135 - 31 157) 11 467 (110 - 27 066)

Ergebnisse werden als median dargestellt (Min. - Max.); Ctrough ist vor Dosierung in Zyklus 4.

Bei Patienten mit CLL wurde MabThera im ersten Behandlungszyklus, kombiniert mit Fludarabin und

Cyclophosphamid, als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 verabreicht. Die

Dosierung wurde in den folgenden 5 Behandlungszyklen auf 500 mg/m2 je Zyklus erhöht. Die mittlere

Cmax (n = 15) betrug nach der fünften Infusion von 500 mg/m2 408 µg/ml (Schwankungsbereich97-764 µg/ml) und die durchschnittliche terminale Halbwertszeit betrug 32 Tage(Schwankungsbereich 14 - 62 Tage).

Im Anschluss an zwei intravenöse Infusionen von MabThera zu je 1 000 mg im Abstand von zwei

Wochen betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 20,8 Tage (Schwankungsbereich 8,58bis 35,9 Tage), die durchschnittliche systemische Clearance belief sich auf 0,23 l/Tag(Schwankungsbereich 0,091 bis 0,67 l/Tag) und das durchschnittliche Verteilungsvolumen im

Fließgleichgewicht auf 4,6 l (Schwankungsbereich 1,7 bis 7,51 l). Die Untersuchung der

Populationspharmakokinetik anhand der gleichen Daten ergab ähnliche Durchschnittswerte für diesystemische Clearance und die Halbwertszeit, nämlich 0,26 l/Tag bzw. 20,4 Tage. Die Untersuchungder Populationspharmakokinetik ergab, dass die Körperoberfläche und das Geschlecht diesignifikantesten Kovariaten waren, mit denen sich die interindividuellen Schwankungen derpharmakokinetischen Parameter erklären ließen. Nach Abgleich der Körperoberflächen hattenmännliche Probanden ein größeres Verteilungsvolumen und eine schnellere Clearance als weibliche

Probanden. Die geschlechtsbedingten pharmakokinetischen Unterschiede werden nicht als klinischbedeutsam eingestuft, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es liegen keinepharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Die Pharmakokinetik von Rituximab wurde in vier Studien nach zwei intravenösen Dosen von 500 mgund 1 000 mg an den Tagen 1 und 15 untersucht. In allen diesen Studien verlief die Pharmakokinetikvon Rituximab über den untersuchten begrenzten Dosisbereich proportional zur Dosis. Die mittlere

Cmax von Rituximab im Serum reichte nach der ersten Infusion von 157 bis 171 µg/ml für die Dosisvon 2 x 500 mg und von 298 bis 341 µg/ml für die Dosis von 2 x 1 000 mg. Nach der zweiten Infusionlag die mittlere Cmax im Bereich von 183 bis 198 µg/ml für die Dosis von 2 x 500 mg und von 355 bis404 µg/ml für die Dosis von 2 x 1 000 mg. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit betrug 15bis 16 Tage für die Dosisgruppe mit 2 x 500 mg und 17 bis 21 Tage für die Dosisgruppe mit2 x 1 000 mg. Die mittlere Cmax war bei beiden Dosierungen nach der zweiten Infusion 16 bis 19 %höher als nach der ersten Infusion.

Die Pharmakokinetik von Rituximab wurde außerdem nach zwei intravenösen Dosen von 500 mg und1 000 mg bei erneuter Behandlung im zweiten Behandlungszyklus untersucht. Die mittlere Cmax von

Rituximab im Serum reichte nach der ersten Infusion von 170 bis 175 µg/ml für die Dosis von2 x 500 mg und von 317 bis 370 µg/ml für die Dosis von 2 x 1 000 mg. Die Cmax nach der zweiten

Infusion betrug 207 µg/ml für die Dosis von 2 x 500 mg und reichte von 377 bis 386 µg/ml für die

Dosis von 2 x 1 000 mg. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit nach der zweiten Infusionim zweiten Behandlungszyklus betrug 19 Tage für die Dosisgruppe mit 2 x 500 mg und reichte von 21bis 22 Tage für die Dosisgruppe mit 2 x 1 000 mg. Die pharmakokinetischen Parameter von

Rituximab während der beiden Behandlungszyklen waren vergleichbar.

Die pharmakokinetischen Parameter in der Patientenpopulation, die ungenügend auf eine Anti-TNF-

Behandlung angesprochen hatte, waren nach Anwendung des gleichen Therapieschemas(2 x 1 000 mg i.v. im Abstand von 2 Wochen) ähnlich und beliefen sich auf 369 µg/ml für diedurchschnittliche maximale Serumkonzentration und 19,2 Tage für die durchschnittliche terminale

Halbwertszeit.

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 97 Patienten mit

Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die 375 mg/m2 MabThera einmalwöchentlich über vier Wochen erhielten, lag die geschätzte mediane terminale

Eliminationshalbwertszeit bei 23 Tagen (Bereich 9 bis 49 Tage). Die mittlere Clearance und das

Verteilungsvolumen von Rituximab lagen bei jeweils 0,313 l/Tag (Bereich 0,116 bis 0,726 l/Tag) bzw.4,50 l (Bereich 2,25 bis 7,39 l). Die maximale Konzentration während der ersten 180 Tage (Cmax), dieminimale Konzentration an Tag 180 (C180) und die kumulative Fläche unter der Kurve während180 Tagen (AUC180) betrug jeweils (median [Bereich]) 372,6 (252,3 - 533,5) µg/ml, 2,1 (0 - 29,3)µg/ml und 10 302 (3 653 - 21 874) µg/ml*Tage. Die PK-Parameter von Rituximab bei erwachsenen

Patienten mit GPA und MPA scheinen denen von Patienten mit rheumatoider Arthritis ähnlich zu sein.

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von 25 Kindern und Jugendlichen(6 - 17 Jahre) mit GPA und MPA, die 375 mg/m² MabThera einmal wöchentlich über vier Wochenerhielten, lag die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit bei 22 Tagen (Bereich 11bis 42 Tage). Die mittlere Clearance und das Verteilungsvolumen von Rituximab lagen bei jeweils0,221 l/Tag (Bereich 0,0996 bis 0,381 l/Tag) bzw. 2,27 l (Bereich 1,43 bis 3,17 l). Die maximale

Konzentration während der ersten 180 Tage (Cmax), die minimale Konzentration an Tag 180 (C180)und die kumulative Fläche unter der Kurve während 180 Tagen (AUC180) betrug jeweils (median[Bereich]) 382,8 (270,6 - 513,6) µg/ml, 0,9 (0 - 17,7) µg/ml und 9.787 (4 838 - 20 446) µg/ml*Tag.

Die PK-Parameter von Rituximab bei Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA warenvergleichbar mit denen von erwachsenen Patienten mit GPA oder MPA, unter Berücksichtigung der

Wirkung der Körperoberfläche auf Clearance- und Verteilungsvolumenparameter.

Die PK-Parameter bei erwachsenen PV-Patienten, die MabThera 1 000 mg an den Tagen 1, 15, 168und 182 erhielten, sind in Tabelle 25 zusammengefasst.

Tabelle 25 Populations-PK bei erwachsenen PV-Patienten aus der PV-Studie 2

Parameter Infusionszyklus1. Zyklus von 1 000 mg 2. Zyklus von 1 000 mg

Tag 1 und Tag 15 Tag 168 und Tag 182

N = 67 N = 67

Terminale Halbwertszeit (Tage)

Median 21,0 26,5(Bereich) (9,3 - 36,2) (16,4 - 42,8)

Clearance (l/Tag)

Mittel 391 247(Bereich) (159 - 1 510) (128 - 454)

Zentrales Verteilungsvolumen (l)

Mittel 3,52 3,52(Bereich) (2,48 - 5,22) (2,48 - 5,22)

Nach den ersten beiden Anwendungen von Rituximab (an Tag 1 und 15, entsprechend Zyklus 1)waren die PK-Parameter von Rituximab bei Patienten mit PV vergleichbar zu denen von Patienten mit

GPA/MPA und Patienten mit RA. Nach den letzten beiden Anwendungen (an den Tagen 168 und 182,entsprechend Zyklus 2) nahm die Rituximab-Clearance ab, während das zentrale Verteilungsvolumenunverändert blieb.

Es konnte gezeigt werden, dass Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigenhochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als dererwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe beobachtet.

Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Cynomolgus-Affen durchgeführt worden, denen

Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine fetale Toxizität aufgrund von Rituximabbeobachtet wurden. Hingegen wurde ein dosisabhängiger pharmakologischer Rückgang der B-Zellenin den lymphatischen Organen der Feten festgestellt, der postnatal persistierte und bei denneugeborenen Tieren von einem Abfall der IgG-Spiegel begleitet war. Bei diesen Tieren normalisiertesich die Anzahl der B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt, ohne die

Immunisierungsreaktion zu beeinträchtigen.

Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses

Molekül nicht relevant sind. Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die daskarzinogene Potenzial von Rituximab bestimmen. Spezifische Studien zur Bestimmung der

Wirkungen von Rituximab auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur

Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorganevon männlichen oder weiblichen Tieren beobachtet.

Natriumcitrat (E331)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) (E524)

Salzsäure (zur pH-Einstellung) (E507)

Wasser für Injektionszwecke

Zwischen MabThera und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurdenkeine Inkompatibilitäten beobachtet.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

* Nach aseptischer Verdünnung in Natriumchloridlösung

Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 0,9%iger Natriumchloridlösung ist bei 2 °C - 8 °Cphysikalisch und chemisch für 30 Tage stabil und zusätzlich 24 Stunden bei < 30 °C.

* Nach aseptischer Verdünnung in D-Glukoselösung

Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 5%iger D-Glukoselösung ist bei 2 °C - 8 °Cphysikalisch und chemisch für 24 Stunden stabil und zusätzlich 12 Stunden bei Raumtemperatur.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung unmittelbar nach der Zubereitungverwendet werden. Falls diese nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeitenund -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders undsollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hatunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkartonaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

MabThera 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Butyl-Gummistopfen, mit 100 mg Rituximabin 10-ml-Packungen mit 2 Durchstechflaschen.

MabThera 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Butyl-Gummistopfen, mit 500 mg Rituximabin 50-ml-Packungen mit 1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

MabThera wird in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zumeinmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt.

Zur Zubereitung von MabThera muss eine sterile Nadel und Spritze verwendet werden. Dieerforderliche Menge von MabThera ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem

Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Natriumchloridlösung zur Injektion(9 mg/ml, 0,9 %) oder 5%ige wässrige D-Glukoselösung enthält, auf eine berechnete

Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der

Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten

Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen

Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkenden Substanzen enthält, muss unter sterilen

Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der Applikationoptisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

MabThera 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/98/067/001

MabThera 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/98/067/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. Juni 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Mai 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.