LUTATHERA 370 MBQ/ml infusionslösung merkblatt medikamente

Lutathera 370 MBq/ml Infusionslösung

1 ml Lösung enthält am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung 370 MBq Lutetium (177Lu)-

Oxodotreotid.

Die Gesamtmenge an Radioaktivität pro Einzeldosis-Durchstechflasche am Tag und zum Zeitpunktder Infusion beträgt 7 400 MBq. Das Volumen der Lösung in der Durchstechflasche liegt aufgrund dervolumetrisch fixierten Aktivität von 370 MBq/ml am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung im

Bereich von 20,5 bis 25,0 ml, um am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion die benötigte Menge an

Radioaktivität bereitzustellen.

Lutetium-177 hat eine Halbwertszeit von 6,647 Tagen. Lutetium-177 zerfällt durch β--Strahlung zustabilem Hafnium-177, wobei am häufigsten β- (79,3 %) mit einer Maximalenergie von 0,498 MeVemittiert wird. Die durchschnittliche Beta-Energie beträgt ungefähr 0,13 MeV. Es wird auch einegeringe Gamma-Energie emittiert, beispielsweise bei 113 keV (6,2 %) und 208 keV (11 %).

Jeder ml Lösung enthält bis zu 0,14 mmol (3,2 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Lutathera ist zur Behandlung von nicht resezierbaren oder metastatischen, progressiven, gutdifferenzierten (G1 und G2) Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischenneuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) bei Erwachsenen indiziert.

Lutathera darf nur von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung mit radioaktiven

Arzneimitteln in bestimmten klinischen Bereichen berechtigt sind (siehe Abschnitt 6.6), sowie nach

Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt.

Bevor eine Behandlung mit Lutathera begonnen wird, muss mit Somatostatinrezeptor-Bildgebung(Szintigraphie oder Positronen-Emissions-Tomographie [PET]) die Überexpression dieser Rezeptorenim Tumorgewebe bestätigt werden, wobei die Aufnahme durch Tumorzellen mindestens so hoch wiedie normale Aufnahme durch die Leber sein muss.

Das empfohlene Behandlungsschema von Lutathera für Erwachsene besteht aus 4 Infusionen mitjeweils 7 400 MBq. Das empfohlene Pausenintervall zwischen jeder Anwendung beträgt 8 Wochen(± 1 Woche).

Informationen zu Dosisanpassungen für das Management von schweren oder nicht-tolerierbaren

Nebenwirkungen sind im entsprechenden nachfolgenden Abschnitt beschrieben.

Aminosäurenlösung

Zum Schutz der Nieren muss über 4 Stunden eine Aminosäurenlösung mit L-Lysin und L-Argininintravenös verabreicht werden (Zusammensetzung siehe Tabellen 1 und 2). Die Infusion der

Aminosäurenlösung muss 30 Minuten vor Beginn der Infusion mit Lutathera eingeleitet werden.

Vorzugsweise werden die Aminosäurenlösung und Lutathera über einen separaten Venenzugang anjedem Arm des Patienten infundiert. Sind jedoch zwei intravenöse Zugänge aufgrund eines schlechten

Venenzugangs oder aufgrund institutioneller/klinischer Präferenzen nicht möglich, können die

Aminosäurenlösung und Lutathera mit einem Dreiwegeventil über denselben Zugang infundiertwerden, wobei die Flussrate und die Aufrechterhaltung des Venenzugangs berücksichtigt werdenmüssen. Die Dosis der Aminosäurenlösung sollte nicht verringert werden, auch wenn eine reduzierte

Dosis von Lutathera verabreicht wird.

Aufgrund des niedrigeren zu infundierenden Volumens und der niedrigeren Osmolalität wird eine

Aminosäurenlösung, die nur L-Lysin und L-Arginin in den in Tabelle 1 angegebenen Mengen enthält,als Arzneimittel der Wahl angesehen.

Die Aminosäurenlösung kann aus den Einzelbestandteilen gemäß den Grundsätzen der 'Good

Preparation Practises“ zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln im Krankenhaus und gemäß der in

Tabelle 1 spezifizierten Zusammensetzung vorbereitet werden.

Tabelle 1 Zusammensetzung der aus mehreren Bestandteilen bestehenden

Aminosäurenlösung

Bestandteil Menge

L-Lysin HCl 25 g*

L-Arginin HCl 25 g**9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für 1 l

Injektionszwecke, oder Wasser für Injektionszwecke

* entspricht 20,0 g L-Lysin

** entspricht 20,7 g L-Arginin

Alternativ können kommerziell verfügbare Aminosäurenlösungen verwendet werden, wenn diese mitder in Tabelle 2 beschriebenen Spezifikation übereinstimmen.

Tabelle 2 Spezifikation von kommerziell verfügbaren Aminosäurenlösungen

Charakteristika Spezifikation

L-Lysin HCl Zwischen 18 und 25 g*

L-Arginin HCl Zwischen 18 und 25 g**

Volumen 1 bis 2 l

Osmolalität < 1 200 mOsmol/kg

* entspricht 14,4 bis 20 g L-Lysin

** entspricht 14,9 bis 20,7 g L-Arginin

Vor jeder Anwendung und während der Behandlung mit Lutathera müssen Labortests durchgeführtwerden, um den Zustand des Patienten zu beurteilen und um das Therapieprotokoll nach Bedarfanzupassen (Dosis, Infusionsintervall, Anzahl Infusionen) (siehe Tabelle 3).

Vor jeder Infusion sind mindestens folgende Labortests erforderlich:

* Hämatologie (Hämoglobin [Hb], Anzahl weißer Blutzellen mit Differentialblutbild,

Plättchenzahl)

* Nierenfunktion (Serum-Kreatinin und Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel)

* Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST],

Serumalbumin, International Normalised Ratio [INR] und Bilirubin)

Diese Labortests müssen mindestens einmal in den 2 bis 4 Wochen vor der Anwendung sowie kurzvor Anwendung von Lutathera durchgeführt werden. Es wird auch empfohlen, diese Tests nach derletzten Infusion von Lutathera alle 4 Wochen für eine Dauer von mindestens 3 Monaten undanschließend alle 6 Monate durchzuführen, um verzögert auftretende Nebenwirkungen erfassen zukönnen (siehe Abschnitt 4.8). Die Dosierung muss auf der Grundlage der Testergebnissemöglicherweise angepasst werden (siehe Tabelle 3).

Das Management von schweren oder nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen kann eine vorübergehende

Dosisunterbrechung (eine Verlängerung des Dosierungsintervalls von 8 Wochen auf bis zu16 Wochen), eine Dosisreduktion oder den dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Lutatheraerfordern (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).

Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassung von Lutathera aufgrund von Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrad der Dosisanpassung

Nebenwirkung

Nächste Dosis erst nach vollständiger oderteilweiser Besserung (Grad 0 bis 1)verabreichen.

Erstmaliges Auftreten von:

Für Patienten mit vollständiger oder

Grad 2 (Blutplättchen <75-50 xteilweiser Besserung Behandlung mit109/l) Lutathera mit 3 700 MBq (100 mCi)fortführen. Falls die reduzierte Dosis von

Thrombozytopenie Grad 3 (Blutplättchen <50-25 x Lutathera nicht zu einer Grad 2, 3 oder 4109/l) Thrombozytopenie führt, bei der folgenden

Behandlung mit Lutathera eine Dosis von

Grad 4 (Blutplättchen <25 x 7 400 MBq (200 mCi) verabreichen.

109/l)

Bei einem erforderlichen Dosierungsintervallvon mehr als 16 Wochen aufgrund einer

Thrombozytopenie Grad 2 oder höher

Lutathera dauerhaft absetzen.

Wiederkehrend Grad 2, 3 oder 4 Lutathera dauerhaft absetzen.

Nächste Dosis erst nach vollständiger oder

Erstmaliges Auftreten von teilweiser Besserung verabreichen (Grad 0, 1

Anämie: oder 2).

Grad 3 (Hb <8,0 g/dl);

Transfusion indiziert Für Patienten mit vollständiger oderteilweiser Besserung Behandlung mit

Grad 4 (lebensbedrohliche Lutathera mit 3 700 MBq (100 mCi)

Konsequenzen) fortführen. Falls die reduzierte Dosis von

Lutathera nicht zu einer Grad 3 oder 4

Anämie und

Anämie oder Neutropenie führt, bei der

Neutropenie Erstmaliges Auftreten von folgenden Behandlung mit Lutathera eine

Neutropenie: Dosis von 7 400 MBq (200 mCi)

Grad 3 (absolute verabreichen.

Neutrophilenzahl (ANC)<1,0-0,5 x 109/l) Bei einem erforderlichen Dosierungsintervallvon mehr als 16 Wochen aufgrund einer

Grad 4 (ANC <0,5 x 109/l) Anämie oder Neutropenie Grad 3 oder höher

Lutathera dauerhaft absetzen.

Wiederkehrend Grad 3 oder 4 Lutathera dauerhaft absetzen.

Erstmaliges Auftreten von: Nächste Dosis erst nach vollständiger

* Kreatinin-Clearance weniger Besserung oder Wiedererreichen desals 40 ml/min; Berechnung unter Ausgangswertes verabreichen.

Benutzung der Cockcroft-Gault-

Formel mit tatsächlichem Für Patienten mit vollständiger Besserung

Körpergewicht, oder oder Wiedererreichen des Ausgangswertes

Behandlung mit Lutathera mit 3 700 MBq

* 40 %ige Erhöhung des (100 mCi) fortführen. Falls die reduzierte

Serum-Kreatinins im Vergleich Dosis von Lutathera nicht zu renaler Toxizität

Renale Toxizitätzum Ausgangswert, oder führt, bei der folgenden Behandlung mit

Lutathera eine Dosis von 7 400 MBq(200 mCi) verabreichen.

* 40 %ige Absenkung der

Serum-Kreatinin-Clearance im

Vergleich zum Ausgangswert; Bei einem erforderlichen Dosierungsintervall

Berechnung nach der Cockcroft- von mehr als 16 Wochen aufgrund von

Gault-Formel mit tatsächlichem renaler Toxizität Lutathera dauerhaft

Körpergewicht. absetzen.

Wiederkehrende renale Toxizität Lutathera dauerhaft absetzen.

Nächste Dosis erst nach vollständiger

Besserung oder Wiedererreichen des

Ausgangswertes verabreichen.

Erstmaliges Auftreten von:

* Hyperbilirubinämie Für Patienten mit vollständiger Besserunggekennzeichnet durch oder Wiedererreichen des Ausgangswertes

Bilirubinwerte von mehr als 3- Behandlung mit Lutathera mit 3 700 MBqfacher Erhöhung im Vergleich (100 mCi) fortführen. Falls die reduzierte

Hepatotoxizität zur unteren Normgrenze (Grad 3 Dosis von Lutathera nicht zu Hepatotoxizitätoder 4), oder führt, bei der folgenden Behandlung mit

Lutathera eine Dosis von 7 400 MBq

* Albuminämie weniger als (200 mCi) verabreichen.

30 g/l mit INR >1,5

Bei einem erforderlichen Dosierungsintervallvon mehr als 16 Wochen aufgrund von

Hepatotoxizität Lutathera dauerhaft absetzen.

Wiederkehrende Hepatotoxizität. Lutathera dauerhaft absetzen

Nächste Dosis erst nach vollständiger oderteilweiser Besserung verabreichen(Schweregrad 0 bis 2).

Für Patienten mit vollständiger oderteilweiser Besserung Behandlung mit

Lutathera mit 3 700 MBq (100 mCi)

Jede andere fortführen. Falls die reduzierte Dosis von

Erstmaliges Auftreten von

Nebenwirkung Grad 3 Lutathera nicht zu einer Toxizität Grad 3 oder

Grad 3 oder 4oder Grad 4 nach 4 führt, bei der folgenden Behandlung mit

CTCAE*1 Lutathera eine Dosis von 7 400 MBq(200 mCi) verabreichen.

Bei einem erforderlichen Dosierungsintervallvon mehr als 16 Wochen aufgrund einer

Nebenwirkung Grad 3 oder höher Lutatheradauerhaft absetzen.

Wiederholt Grad 3 oder 4 Lutathera dauerhaft absetzen.

1Keine Dosisanpassung erforderlich bei hämatologischen Toxizitäten Grad 3 oder Grad 4, dieausschließlich auf Lymphopenie zurückzuführen sind.

* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute

Abbildung 1 Anweisung für Dosisanpassungen im Überblick

DMT: Dosis-modifizierende Toxizität

Andere Gründe für die Erwägung einer vorübergehenden Unterbrechung der Behandlung mit

Lutathera sind das Auftreten einer interkurrenten Erkrankung (z. B. Harnwegsinfektion), die nach

Ansicht des Arztes die mit der Verabreichung von Lutathera assoziierten Risiken erhöhen könnte undvor Wiederaufnahme der Behandlung abgeklungen oder stabilisiert sein sollte, oder größerechirurgische Eingriffe, wobei in diesem Fall die Behandlung nach dem Eingriff für 12 Wochenausgesetzt werden sollte.

Bei Patienten im Alter ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die klinische Erfahrungkeine Unterschiede bezüglich der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten gezeigt hat. Weilaber bei älteren Patienten (70 Jahre alt) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hämatotoxizitätbeschrieben wurde, ist in dieser Population eine engmaschige Nachbeobachtung mit der Möglichkeiteiner raschen Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine sorgfältige Abwägung der zuverabreichenden Radioaktivitätsmenge erforderlich, da sie einer höheren Strahlenexposition ausgesetztsein könnten. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotidbei Patienten mit schwerer (Kreatinin-Clearance <30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel) oderterminaler Niereninsuffizienz bei Baseline (Ausgangswert vor geplantem Therapiebeginn) wurdennicht untersucht. Die Behandlung mit Lutathera ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer

Kreatinin-Clearance <30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance <40 ml/min bei Baseline (nach der Cockcroft-Gault-Formel) wird eine

Behandlung mit Lutathera nicht empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion undeiner Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min bei Baseline wird keine Dosisanpassung empfohlen. Da dieses

Arzneimittel jedoch zu einem beträchtlichen Teil über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die

Nierenfunktion während der Behandlung häufiger überwacht werden, da bei diesen Patientenmöglicherweise ein höheres Toxizitätsrisiko besteht.

Für weitere Einzelheiten zur Behandlung von Patienten mit renaler Toxizität, siehe Tabelle 3 in

Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine sorgfältige Abwägung der zuverabreichenden Radioaktivitätsmenge erforderlich, da sie einer höheren Strahlenexposition ausgesetztsein könnten. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotidbei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3 x ULN, unabhängig vom AST-

Wert) bei Baseline wurden nicht untersucht. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion undentweder Gesamtbilirubin >3 x ULN oder Albuminämie <30 g/l und INR >1,5 bei Baseline solltenerst nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Lutathera behandelt werden. Bei Patienten mitleicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion bei Baseline ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für weitere Einzelheiten zur Behandlung von Patienten mit Hepatotoxizität, siehe Tabelle 3 in

Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4.

Es gibt im Anwendungsgebiet GEP-NETs (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastomund Phaeochromozytom) keinen relevanten Nutzen von Lutathera bei Kindern und Jugendlichen.

Lutathera ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es handelt sich um ein gebrauchsfertigesradioaktives Arzneimittel zum Einmalgebrauch.

Hinweise für die Anwendung

Die empfohlene Dosis kann mittels Schwerkraftmethode, mit einer peristaltischen Infusionspumpeoder einer Spritzenpumpe verabreicht werden. Das behandelnde medizinische Fachpersonal kann auchandere Methoden anwenden, die als angemessen und sicher gelten, insbesondere wenn eine

Dosisreduktion erforderlich ist.

Bei Anwendung der Schwerkraftmethode oder der peristaltischen Infusionspumpe sollte Lutatheradirekt aus dem Originalbehältnis infundiert werden. Wenn nach einer Dosisanpassung aufgrund einer

Nebenwirkung eine reduzierte Dosis von Lutathera angewendet wird, sollte diese mit einerperistaltischen Infusionspumpe oder einer Spritzenpumpe verabreicht werden (siehe Tabelle 3 in

Abschnitt 4.2). Die Verabreichung einer reduzierten Lutathera-Dosis mit der Schwerkraftmethodekann dazu führen, dass ein falsches Volumen von Lutathera verabreicht wird, wenn die Dosis vor der

Verabreichung nicht angepasst wird. Unabhängig von der Verabreichungsmethode müssen die

Vorsichtsmaßnahmen für die Strahlensicherheit beachtet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die folgende Tabelle fasst das gesamte Verabreichungsverfahren einer Behandlung mit Lutatherazusammen:

Tabelle 4 Verfahren für die Verabreichung des Antiemetikums, der Aminosäurenlösung undvon Lutathera

Verabreichte Mittel Startzeit Infusionsrate Dauer(min) (ml/h)

Antiemetikum Mindestens Gemäß Gemäß30 Minuten vor der Fachinformation Fachinformation

Aminosäurenlösung

Aminosäurenlösung, entweder 250 bis 500aus vor Ort-Herstellung (1 l) oder 0 abhängig vom 4 Stundenkommerziell (1 bis 2 l) Volumen

Lutathera mit isotonischer

Natriumchloridlösung für 30 Bis zu 400 30 ± 10 Minuten

Injektionszwecke

Hinweise zur Vorbereitungsmethode und zu den Arten der intravenösen Anwendung, siehe

Abschnitt 12.

Hinweise für den Fall einer Paravasation, siehe Abschnitt 4.4.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Bestehende oder vermutete Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nichtausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.6).

* Nierenversagen mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min.

Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den wahrscheinlichen Nutzen gerechtfertigtsein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so berechnet werden, dass die erforderlichetherapeutische Wirkung mit der geringstmöglichen Strahlendosis erzielt werden kann.

Angesichts des Wirkmechanismus und des Verträglichkeitsprofils von Lutathera wird davonabgeraten, bei Patienten mit Somatostatinrezeptor-negativen oder gemischten viszeralen Läsionen inder Somatostatinrezeptor-Bildgebung eine Behandlung mit Lutathera zu beginnen.

Knochenmarkstoxizität

Aufgrund der Möglichkeit von hämatologischen Nebenwirkungen muss das Blutbild vor

Therapiebeginn, vor jeder Dosis von Lutathera während der Behandlung und bis zum Abklingen alleretwaigen Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit beeinträchtigter

Knochenmarksfunktion und Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder eine externe

Strahlentherapie (wobei mehr als 25 % des Knochenmarks betroffen sind) erhalten hatten, kann einhöheres Risiko für hämatologische Toxizität während der Behandlung mit Lutathera bestehen. Bei

Patienten mit stark beeinträchtigter hämatologischer Funktion vor Therapiebeginn und während der

Behandlung (z. B. Hb <4,9 mmol/l oder 8 g/dl, Thrombozyten <75 x 109/l oder Leukozyten <2 x 109/l)wird keine Behandlung empfohlen, es sei denn, es liegt ausschließlich eine Lymphozytopenie vor.

Myelodysplastisches Syndrom und akute Leukämie

Nach der Behandlung mit Lutathera wurden Fälle von spät auftretendem myelodysplastischem

Syndrom (MDS) und akuter Leukämie (AL) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8); das Auftreten erfolgteetwa 29 Monate (9-45) nach der ersten Lutathera-Infusion für MDS und 55 Monate (32-125) nach derersten Lutathera-Infusion für AL. Die Ätiologie dieser sekundären therapieassoziierten myeloiden

Neoplasien (t-MNs) ist nicht geklärt. Faktoren wie Alter >70 Jahre, Niereninsuffizienz, Zytopenie bei

Baseline, Anzahl vorheriger Therapien, frühere Exposition gegenüber Chemotherapeutika(insbesondere alkylierenden Substanzen) und frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risikenund/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.

Nierentoxizität

Weil Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid beinahe ausschließlich über das Nierensystem ausgeschiedenwird, muss zwingend eine begleitende Aminosäurenlösung verabreicht werden, die die Aminosäuren

L-Lysin und L-Arginin enthält. Die Aminosäurenlösung wird helfen, die Rückresorption von Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli zu vermindern; dies führt zu einer deutlichen

Reduktion der absorbierten Dosis in der Niere (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die empfohlenebegleitende Aminosäurenlösung über eine Zeitdauer von 4 Stunden verabreicht wird, wurde eine

Reduktion der Strahlenexposition in der Niere von ungefähr 47 % berichtet.

Patienten sollten aufgefordert werden, vor der Verabreichung von Lutathera, am Tag der

Verabreichung und am Tag danach ausreichend Flüssigkeit aufzunehmen (z. B. 1 Glas Wasserstündlich) und häufig Wasser zu lassen.

Die durch Serumkreatinin und mittels Cockcroft-Gault-Formel berechnete Kreatinin-Clearancebestimmte Nierenfunktion muss bei Behandlungsbeginn, während der Behandlung und mindestens imersten Jahr nach der Behandlung überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei Baseline oder mit Anomalien der Nieren oder

Harnwege kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko infolge der erhöhten Strahlenexposition vorliegen (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min sollte auch ein erhöhtes Risiko für einevorübergehende Hyperkaliämie aufgrund der Aminosäurenlösung in Betracht gezogen werden (siehe

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die gleichzeitig verabreichte Aminosäurenlösung zur

Nierenprotektion).

Da viele Patienten, die zur Therapie mit Lutathera überwiesen werden, Lebermetastasen aufweisen,werden zu Behandlungsbeginn häufig Patienten mit veränderten Basis-Leberfunktionswertenbeobachtet. Bei Patienten mit Lebermetastasen oder bestehender fortgeschrittener Leberinsuffizienzkann ein erhöhtes Risiko für eine Lebertoxizität aufgrund der Strahlenbelastung vorliegen. Es wirddeshalb empfohlen, ALT, AST, Bilirubin, Serumalbumin und INR während der Behandlung zuüberwachen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Lutathera behandelt wurden, traten im Post-Marketing-Setting Fälle von

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich einzelner Angioödeme) auf (siehe Abschnitt 4.8). Im

Falle schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen muss die laufende Lutathera-Infusion sofortabgebrochen werden. Entsprechende Arzneimittel und Geräte, um derartige Reaktionen zu behandeln,sollten zum sofortigen Gebrauch verfügbar sein.

Übelkeit und Erbrechen

Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Behandlung, solltemindestens 30 Minuten vor Beginn der Behandlung mit Lutathera ein intravenöser Bolus einesantiemetischen Arzneimittels injiziert werden, damit die volle antiemetische Wirksamkeit erreichtwird (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von Somatostatinanaloga

Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinrezeptoren und können die

Wirksamkeit von Lutathera beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Neuroendokrine hormonale Krisen

Nach einer Behandlung mit Lutathera können Krisen aufgrund exzessiver Ausschüttung von

Hormonen oder bioaktiven Substanzen auftreten; deshalb sollte in einigen Fällen (z. B. Patienten mitschlechter medikamentöser Symptomkontrolle) eine Beobachtung der Patienten durch

Hospitalisierung in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Behandlungen im Falle vonhormonellen Krisen sind: intravenöse hochdosierte Somatostatinanaloga, intravenöse Flüssigkeit,

Kortikosteroide und Korrektur von Elektrolytstörungen bei Patienten mit Diarrhö und/oder Erbrechen.

Ein Tumorlyse-Syndrom wurde nach Therapie mit Lutetium-177-haltigen Arzneimitteln beschrieben.

Patienten mit Niereninsuffizienz in der Krankengeschichte und hoher Tumorlast sind möglicherweiseeinem erhöhten Risiko ausgesetzt und sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Nierenfunktion und Elektrolythaushalt sollten vor Beginn der Behandlung sowie während der

Therapie überprüft werden.

Strahlenschutzrichtlinien

Mit Lutathera behandelte Patienten sollten während der Verabreichung und bis zum Erreichen der inden geltenden Gesetzen genannten Strahlungsgrenzwerte, meist für 4 bis 5 Stunden nach

Verabreichung des Arzneimittels, von anderen isoliert werden. Die medizinische Fachperson mussbestimmen, wann ein Patient den Überwachungsbereich des Krankenhauses verlassen kann, d. h. wanndie Strahlungsexposition für Dritte die behördlichen Grenzwerte nicht mehr überschreitet.

Patienten sollten dazu aufgefordert werden, vor der Verabreichung von Lutathera, am Tag der

Verabreichung und am Tag danach ausreichend Flüssigkeit aufzunehmen (z. B. 1 Glas Wasserstündlich) und häufig Wasser zu lassen, um die Eliminierung zu erleichtern. Sie müssen auch dazuaufgefordert werden, jeden Tag ihren Darm zu entleeren und nötigenfalls ein Laxativum zuverwenden. Urin und Fäzes müssen gemäß den nationalen Vorgaben beseitigt werden.

Sofern die Haut des Patienten nicht durch ein Leck des Infusionssystems oder durch Harninkontinenzkontaminiert wurde, ist auf der Haut oder im Erbrochenen keine radioaktive Kontaminierung zuerwarten. Werden Standarduntersuchungen oder Behandlungen mit Medizinprodukten oder anderen

Geräten durchgeführt, die in Kontakt mit der Haut gelangen (z. B. Elektrokardiogramm [EKG]), sosind trotzdem grundlegende Schutzvorkehrungen zu treffen, wie das Tragen von Handschuhen,

Installation des Materials/der Elektroden vor Beginn der radioaktiven Infusion, Wechseln des

Materials/der Elektroden nach der Messung und eventuell Überprüfen der Radioaktivität der

Ausrüstung nach der Anwendung.

Vor Entlassung muss der Patient über die zu befolgenden Strahlenschutzverhaltensweisen bei Kontaktmit anderen Mitgliedern desselben Haushalts oder der allgemeinen Öffentlichkeit sowie über dieallgemeinen Vorsichtsmaßnahmen informiert werden, die der Patient nach der Behandlung währendder alltäglichen Aktivitäten einhalten sollte (wie im nächsten Abschnitt und in der Packungsbeilageangegeben), um die Strahlenexposition für andere zu minimieren.

Nach jeder Verabreichung können die folgenden allgemeinen Empfehlungen zusammen mit dennationalen, lokalen und institutseigenen Verfahren und Vorschriften berücksichtigt werden:

* Enger Kontakt (weniger als 1 m) zu anderen Personen ist für 7 Tage einzuschränken.

* Bei Kindern und/oder schwangeren Frauen ist enger Kontakt (weniger als 1 m) für 7 Tage aufmaximal 15 Minuten pro Tag einzuschränken.

* Patienten müssen für 7 Tage von anderen Personen getrennt in einem separaten Schlafzimmerschlafen.

* Patienten sollten 15 Tage lang getrennt von Kindern und/oder schwangeren Frauen in einemseparaten Schlafzimmer schlafen.

Empfohlene Maßnahmen im Falle einer Paravasation

Es müssen wasserfeste Einweghandschuhe getragen werden. Die Infusion des Arzneimittels mussunverzüglich gestoppt und das zur Anwendung verwendete Gerät (Katheter, usw.) entfernt werden.

Der Facharzt für Nuklearmedizin und der Radiopharmakologe müssen informiert werden.

Alles zur Verabreichung verwendete Material muss aufbewahrt werden, damit die residuelle

Radioaktivität, die effektiv verabreichte Radioaktivität und die absorbierte Dosis bestimmt werdenkönnen. Der Bereich der Paravasation muss mit einem unauslöschlichen Stift markiert werden; nach

Möglichkeit sollte eine Fotografie erstellt werden. Es wird auch empfohlen, den Zeitpunkt der

Paravasation und das geschätzte Paravasationsvolumen aufzuzeichnen.

Zur Fortsetzung der Lutathera-Infusion muss zwingend ein neuer Katheter, möglicherweise über einenkontralateral gelegten Venenzugang, verwendet werden.

Auf derselben Seite, an der die Paravasation aufgetreten ist, darf kein weiteres Arzneimittelverabreicht werden.

Zur Beschleunigung der Dispersion des Arzneimittels und zur Verhinderung der Stockung im Gewebesollte der Blutfluss durch Hochlagern des betroffenen Armes erhöht werden. Je nach Fall sollte die

Aspiration des Paravasats, eine Spülinjektion mit isotonischer Natriumchloridlösung oder die

Anwendung warmer Kompressen oder eines Heizkissens am Ort der Infusion in Betracht gezogenwerden, um die Vasodilatation zu beschleunigen.

Symptome, insbesondere Entzündung und/oder Schmerzen müssen behandelt werden. Je nach

Situation muss der Facharzt für Nuklearmedizin den Patienten über die im Zusammenhang mit einer

Paravasationsverletzung stehenden Risiken aufklären und ihn bezüglich möglichen

Behandlungsmöglichkeiten und notwendigen Nachsorgemaßnahmen beraten. Der Bereich der

Paravasation muss überwacht werden, bis der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wird. Je nach

Schweregrad ist dieses Ereignis als Nebenwirkung zu deklarieren.

Patienten mit Harninkontinenz

Während der ersten 2 Tage nach Verabreichung dieses Arzneimittels müssen bei Patienten mit

Harninkontinenz besondere Vorkehrungen getroffen werden, um eine Ausbreitung radioaktiver

Kontaminierung zu vermeiden. Dazu gehört der Umgang mit allem möglicherweise durch Urinkontaminiertem Material.

Patienten mit Gehirnmetastasen

Für Patienten mit bekannten Gehirnmetastasen liegen keine Wirksamkeitsdaten vor; bei diesen

Patienten ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung unabdingbar.

Sekundäre maligne Neoplasien

Die Exposition mit ionisierender Strahlung wird mit Krebsinduktion und einem Potenzial zur

Entwicklung von Erbschäden in Verbindung gebracht. Die aus einer therapeutischen Expositionresultierende Strahlendosis kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebs und von Mutationen führen. Esmuss auf jeden Fall sichergestellt werden, dass die Risiken einer Strahlenexposition niedriger als dieder Krankheit selbst liegen.

Andere Patienten mit Risikofaktoren

Patienten sind unter folgenden Voraussetzungen anfälliger für die Entwicklung von Nebenwirkungen.

Daher wird empfohlen, solche Patienten während der Behandlung häufiger zu überwachen. Im Falleiner dosismodifizierenden Toxizität siehe Tabelle 3.

* Knochenmetastasen;

* vorausgegangene onkologische radiometabolische Behandlungen mit 131I-Bestandteilen oderandere Therapien mit nicht abgeschirmten radioaktiven Quellen;

* anamnestisch bekannte andere maligne Tumorerkrankungen, es sei denn, der Patient befindetsich seit mindestens 5 Jahren in Remission.

Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und bis7 Monate nach der letzten Lutathera-Dosis eine wirksame Schwangerschaftsverhütung zu praktizieren(siehe Abschnitt 4.6).

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der

Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Lutathera-Dosis eine wirksame

Schwangerschaftsverhütung zu praktizieren (siehe Abschnitt 4.6).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die gleichzeitig verabreichte Aminosäurenlösung zur

Nierenprotektion

Bei Patienten, die Arginin und Lysin erhalten, kann es zu einem vorübergehenden Anstieg des

Serumkaliumspiegels kommen, der sich normalerweise innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der

Infusion der Aminosäurenlösung wieder normalisiert. Bei Patienten mit verminderter Kreatinin-

Clearance kann ein erhöhtes Risiko einer vorübergehenden Hyperkaliämie bestehen (siehe'Nierentoxizität‟ in Abschnitt 4.4).

Vor jeder Verabreichung einer Aminosäurenlösung muss der Serumkaliumspiegel kontrolliert werden.

Im Fall einer Hyperkaliämie ist die Anamnese des Patienten in Bezug auf Hyperkaliämie und die

Begleitmedikation zu prüfen. Eine Hyperkaliämie muss vor Beginn der Infusion entsprechendkorrigiert werden.

Im Falle einer vorbestehenden klinisch relevanten Hyperkaliämie muss die erfolgreiche Korrektur der

Hyperkaliämie mit einer erneuten Messung vor der Infusion der Aminosäurenlösung bestätigt werden.

Der Patient ist engmaschig auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperkaliämie, z. B. Dyspnoe,

Schwäche, Taubheitsgefühl, Brustkorbschmerz und kardiale Manifestationen (Reizleitungsstörungenund Herzrhythmusstörungen) zu überwachen. Vor der Entlassung des Patienten sollte ein

Elektrokardiogramm (EKG) abgeleitet werden.

Unabhängig vom Ausgangswert des Serumkaliumspiegels sind die Vitalzeichen während der Infusionzu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, vor der Verabreichung, am Tag der Verabreichungund am Tag danach ausreichend Flüssigkeit aufzunehmen (z. B. 1 Glas Wasser stündlich) und häufig

Wasser zu lassen, um die Eliminierung von überschüssigem Kalium zu unterstützen.

Falls sich während der Infusion der Aminosäurenlösung Symptome einer Hyperkaliämie entwickeln,müssen geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden. Bei einer schweren symptomatischen

Hyperkaliämie sollte ein Abbruch der Infusion der Aminosäurenlösung erwogen werden; dabei ist das

Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen der Nierenprotektion einerseits und der akuten Hyperkaliämieandererseits zu berücksichtigen.

Aufgrund des Potenzials für klinische Komplikationen im Zusammenhang mit Volumenüberlastungmuss die Anwendung von Arginin und Lysin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (definiert als

Klasse III oder IV nach NYHA-[New-York-Heart-Association-]Klassifikation) mit Vorsicht erfolgen.

Die Behandlung von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) sollte nurnach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, wobei das Volumen und die Osmolalität der

Aminosäurenlösung zu berücksichtigen sind.

Metabolische Azidose

Eine metabolische Azidose wurde bei Patienten beobachtet, die im Rahmen einer totalen parenteralen

Ernährung (TPE) komplexe Aminosäurenlösungen erhielten. Verschiebungen im Säure-Base-

Gleichgewicht ändern das extra-/intrazelluläre Kaliumgleichgewicht und die Entwicklung einermetabolischen Azidose kann mit einem raschen Anstieg der Kaliumkonzentration im Plasmaeinhergehen.

Spezifische Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,5 mmol (81,1 mg) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung von 2 g.

Vorsichtsmaßnahmen bezüglich möglicher Gefahren für die Umwelt, siehe Abschnitt 6.6.

Somatostatinanaloga

Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinrezeptoren und können die

Wirksamkeit von Lutathera beeinträchtigen. Die Verabreichung von lang-wirksamen

Somatostatinanaloga sollte deshalb innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung dieses

Arzneimittels vermieden werden. Nötigenfalls können Patienten bis zu 24 Stunden vor der

Verabreichung von Lutathera mit kurz wirkenden Somatostatinanaloga behandelt werden.

Es gibt Hinweise, dass Glukokortikoide eine Down-Regulation der Somatostatinrezeptoren des

Subtyps 2 (SSTR2) verursachen können. Deshalb sollte im Sinne einer Vorsichtsmaßnahme währendder Behandlung mit Lutathera auf die wiederholte Verabreichung von hohen Dosierungen von

Glukokortikoiden verzichtet werden. Patienten mit einer Vorgeschichte einer chronischen

Verwendung von Glukokortikoiden sollten sorgfältig auf eine genügende Somatostatinrezeptor-

Expression hin untersucht werden. Es ist nicht bekannt, ob die intermittierende Anwendung von

Glukokortikoiden zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen während der Verabreichung von

Lutathera zu einer SSTR2-Down-Regulation führen könnte. Aus Gründen der Vorsicht sind

Glukokortikoide auch als präventive antiemetische Behandlung zu vermeiden. Sollte die vor der

Infusion von Aminosäurenlösung verabreichte Behandlung zur Vorbeugung von Übelkeit und

Erbrechen unzureichend gewesen sein, kann eine einzelne Dosis eines Glukokortikoids gegebenwerden, sofern dies nicht vor oder innerhalb einer Stunde nach dem Ende der Lutathera-Infusiongeschieht.

Wenn bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel angewendet werden soll,dann ist es wichtig, vorher festzustellen, ob sie schwanger ist oder nicht. Bei einer Frau, bei der eine

Regelblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft angenommen werden, bis das Gegenteilbewiesen ist. Bei Zweifeln über eine mögliche Schwangerschaft (falls eine Monatsblutungausgeblieben ist, die Regel sehr unregelmäßig ist etc.) müssen der Patientin alternative

Untersuchungsmethoden, bei denen keine ionisierende Strahlung eingesetzt wird, angeboten werden(sofern es diese gibt). Vor der Verwendung von Lutathera muss eine Schwangerschaft mit einemadäquaten/validierten Test ausgeschlossen werden.

Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen

Lutathera kann bei Verabreichung während der Schwangerschaft das ungeborene Kind schädigen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und für7 Monate nach der letzten Lutathera-Dosis eine wirksame Schwangerschaftsverhütung zu praktizieren.

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der

Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Lutathera-Dosis eine wirksame

Schwangerschaftsverhütung zu praktizieren.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionsfunktion bei Tieren mit Lutetium (177Lu)-Oxodotreotiddurchgeführt.

Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition desungeborenen Kindes. Die Verwendung von Lutathera während einer bestätigten oder vermuteten

Schwangerschaft oder wenn eine solche nicht ausgeschlossen wurde, ist aufgrund des Risikos im

Zusammenhang mit ionisierender Strahlung (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert. Schwangere Frauensind auf das Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen.

Es ist nicht bekannt, ob Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das gestillte Kind im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung kann nichtausgeschlossen werden.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit diesem Arzneimittel vermieden werden. Wenn eine

Behandlung von Lutathera während der Stillzeit notwendig ist, muss abgestillt werden.

Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Wirkungen von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid aufdie männliche und weibliche Fertilität bestimmen zu können. Die ionisierende Strahlung von Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid kann möglicherweise temporär toxische Wirkungen auf weibliche und männliche

Gonaden ausüben. Wenn der Patient nach der Behandlung Kinder haben möchte, ist eine genetische

Beratung angezeigt. Eine Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen vor der Behandlung kannals Option diskutiert werden.

Lutathera hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nichtsdestotrotz muss das Allgemeinbefinden und mögliche

Nebenwirkungen der Behandlung berücksichtigt werden, bevor ein Fahrzeug geführt wird oder

Maschinen bedient werden.

Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lutathera basiert auf gepoolten Daten von Patienten aus klinischen

Studien (NETTER-1 Phase III und Erasmus Phase I/II, holländische Patienten) und aus den

Compassionate-Use-Programmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, denen Lutathera verabreicht wurde, waren Übelkeitund Erbrechen; dies trat bei Beginn der Infusion bei 58,9 % bzw. bei 45,5 % der Patienten auf. Die

Kausalität von Übelkeit/Erbrechen wird vermischt durch die emetische Wirkung der zum Schutz der

Nieren gleichzeitig verabreichten Aminosäurenlösung.

Aufgrund der Knochenmarkstoxizität von Lutathera hingen die am häufigsten erwarteten

Nebenwirkungen mit der hämatologischen Toxizität zusammen: Thrombozytopenie (25 %),

Lymphopenie (22,3 %), Anämie (13,4 %) und Panzytopenie (10,2 %).

Weitere sehr häufige Nebenwirkungen waren Müdigkeit (27,7 %) und Appetitverlust (13,4 %).

Zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse von NETTER-1, nach einem medianen

Nachbeobachtungszeitraum von 76 Monaten in jedem Studienarm, entsprach das Sicherheitsprofilnach wie vor dem bereits berichteten Profil.

Die Nebenwirkungen werden in Tabelle 5 nach Häufigkeit und MedDRA-Systemorganklasse (SOC)aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt kategorisiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,<1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5 Aus klinischen Studien und Überwachung nach Markteinführung berichtete

Häufigkeit von Nebenwirkungen

Systemorganklasse (SOC) Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nichtgemäß MedDRA bekannt

Infektionen und Konjunktivitisparasitäre Erkrankungen Infektion der Atemwege

Zystitis

Pneumonie

Herpes zoster

Ophthalmischer Herpeszoster

Grippe

Staphylokokken-Infektion

Streptokokken-Bakteriämie

Gutartige, bösartige und Refraktäre Zytopenie Akute myeloischenicht spezifizierte mit multilineärer Leukämie

Neubildungen (einschl. Dysplasie Akute Leukämie

Zysten und Polypen) (myelodysplastisches Chronische

Syndrom) myelomonozytäre

Erkrankungen des Blutes Thrombozytopenie2 Leukopenie5 Refraktäre Zytopenie mitund des Lymphsystems Lymphopenie3 Neutropenie6 unilineärer Dysplasie

Anämie4 Nephrogene Anämie

Panzytopenie Knochenmarksinsuffizienz

Thrombozytopenische

Purpura

Erkrankungen des Hypersensitivität Angioödem

Immunsystems

Endokrine Erkrankungen Sekundäre Hypothyreose

Hypothyreose Diabetes mellitus

Karzinoide Krise

Hyperparathyreose

Stoffwechsel- und Verminderter Hyperglykämie Hypoglykämie

Ernährungsstörungen Appetit Dehydrierung Hypernatriämie

Hypomagnesiämie Hypophosphatämie

Hyponatriämie Tumorlyse-Syndrom

Hyperkalzämie

Hypokalzämie

Hypalbuminämie

Metabolische Azidose

Psychiatrische Schlafstörungen Angstzustände

Erkrankungen Halluzinationen

Desorientierung

Erkrankungen des Schwindel Ameisenlaufen

Nervensystems Dysgeusie Hepatische Enzephalopathie

Kopfschmerzen10 Parästhesie

Lethargie Parosmie

Synkope Schläfrigkeit

Spinale Nervenkompression

Augenerkrankungen Augenerkrankungen

Erkrankungen des Ohrs Schwindelund des Labyrinths

Herzerkrankungen QT-Verlängerung im Vorhofflimmern

Elektrokardiogramm Palpitationen

Myokardinfarkt

Angina pectoris

Kardiogener Schock

Gefäßerkrankungen Hypertonie7 Vasodilatation

Erröten Peripheres Kältegefühl

Hitzewallungen Blässe

Hypotonie Orthostatische Hypotonie

Phlebitis

Erkrankungen der Dyspnoe Oropharyngeale Schmerzen

Atemwege, des Pleuraerguss

Brustraums und Vermehrtes Sputum

Mediastinums Engegefühl im Hals

Erkrankungen des Übelkeit Abdominales Mundtrockenheit

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Völlegefühl Flatulenz

Diarrhö Aszites

Abdominale Gastrointestinale

Schmerzen Schmerzen

Verstopfung Stomatitis

Oberbauchschmerzen Hämatochezie

Dyspepsie Abdominales Unwohlsein

Gastritis Intestinale Obstruktion

Colitis

Rektale Blutung

Meläna

Unterbauchschmerzen

Hämatemesis

Hämorrhagischer Aszites

Ileus

Leber- und Hyperbilirubinämie9 Verminderte

Gallenerkrankungen Pankreasenzyme

Hepatozelluläre Schädigung

Cholestase

Hepatische Kongestion

Erkrankungen der Haut Alopezie Hautausschlagund des Trockene Haut

Unterhautgewebes Schwellung im Gesicht

Hyperhidrose

Generalisierter Pruritus

Skelettmuskulatur-, Muskuloskelettale

Bindegewebs- und Schmerzen8

Knochenerkrankungen Muskelspasmen

Erkrankungen der Nieren Akute Leukozyturieund Harnwege Nierenschädigung Harninkontinenz

Hämaturie Verminderte glomeruläre

Nierenversagen Filtrationsrate

Proteinurie Nierenstörung

Akute prärenale

Insuffizienz

Allgemeine Erkrankungen Müdigkeit1 Reaktion an der Schwellung an derund Beschwerden am Injektionsstelle11 Injektionsstelle

Verabreichungsort Peripheres Ödem Unwohlsein im Brustkorb

Schmerzen am Brustschmerzen

Verabreichungsort Pyrexie

Schüttelfrost Malaise

Grippeähnliche Schmerzen

Erkrankung Tod

Wahrnehmungsstörung

Untersuchungen Erhöhtes Verminderte Kaliumwerte

Blutkreatinin im Blut

Erhöhte GGT* Erhöhter Harnstoff im Blut

Erhöhte ALT** Erhöhtes glykosyliertes

Erhöhte AST*** Hämoglobin

Erhöhte Blut- Verminderter Hämatokrit

ALP**** Protein im Urin

Gewichtsverlust

Erhöhte Kreatin-

Phosphokinase im Blut

Erhöhte Laktat-

Dehydrogenase im Blut

Blutkatecholamine

Erhöhtes C-reaktives

Protein

Verletzung, Vergiftung Fraktur des Schlüsselbeinsund durch Eingriffebedingte Komplikationen

Chirurgische und Transfusion Bauchhöhlendrainagemedizinische Eingriffe Dialyse

Einlage einergastrointestinalen Sonde

Stenteinlage

Abszessdrainage

Knochenmarksgewinnung

Polypektomie

Soziale Umstände Physische Behinderung1 Inklusive Asthenie und Fatigue2 Inklusive Thrombozytopenie und verminderte Plättchenzahl3 Inklusive Lymphopenie und verminderte Lymphozytenzahl4 Inklusive Anämie und vermindertes Hämoglobin5 Inklusive Leukopenie und Verminderung der Zahl weißer Blutkörperchen6 Inklusive Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl7 Inklusive Hypertonie und hypertensive Krise8 Inklusive Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen,

Muskuloskelettale Brustschmerzen und Nackenschmerzen9 Inklusive erhöhtes Blutbilirubin und Hyperbilirubinämie10 Inklusive Kopfschmerzen und Migräne11 Inklusive Reaktion am Verabreichungsort, Verhärtung am Injektionsort, Schwellung am Injektionsort

*Gamma-Glutamyltransferase

**Alanin-Amino-Transferase

***Aspartat-Amino-Transferase

****Alkalische Phosphatase

Knochenmarkstoxizität

Überwiegend leichte/mittelschwere Knochenmarkstoxizität (Myelo-/Hämatotoxizität) manifestiert mitreversibler/vorübergehender Verminderung in der Blutzellzahl aller Typen (Zytopenien in allen

Kombinationen, d. h. Panzytopenie, Bizytopenien, isolierte Monozytopenien - Anämie, Neutropenie,

Lymphozytopenie und Thrombozytopenie). Trotz einer beobachteten signifikanten selektiven B-Zell-

Verringerung, trat nach Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) keine Erhöhung der Rate voninfektiösen Komplikationen auf. Nach Behandlung mit Lutathera wurden Fälle von irreversiblenhämatologischen Pathologien, d. h. prämaligne und maligne Blutneoplasien (d. h. Myelodysplastisches

Syndrom bzw. akute myeloide Leukämie) beobachtet.

In der NETTER-1-Studie trat der Thrombozyten-Nadir im Median 5,1 Monate nach der ersten Dosisauf. Von den 59 Patienten, bei denen sich eine Thrombozytopenie entwickelte, kam es bei 68 % zueiner Erholung der Thrombozyten auf den Ausgangswert oder normale Werte. Die mediane Zeit biszur Erholung der Thrombozyten betrug 2 Monate. Bei fünfzehn der neunzehn Patienten, bei denenkeine Erholung der Thrombozytenzahl dokumentiert wurde, wurden Thrombozytenzahlen nach dem

Nadir festgestellt.

Nierentoxizität

Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid wird durch die Niere ausgeschieden.

Der langfristige Trend einer progressiven glomerulären Filtrationsfunktionsstörung in den klinischen

Studien bestätigt, dass es sich bei der Lutathera-bedingten Nephropathie um eine chronische

Nierenerkrankung handelt, die sich progressiv über Monate oder Jahre nach der Exposition entwickelt.

Bei Patienten mit milder oder moderater Niereninsuffizienz wird vor der Behandlung mit Lutatheraeine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse empfohlen. Für weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.2(Tabelle 3 und Unterabschnitt 'Einschränkung der Nierenfunktion‟) und Abschnitt 4.4. Die

Verwendung von Lutathera bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance< 30 ml/min ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Neuroendokrine hormonale Krisen

Hormonale Krisen in Verbindung mit der Freisetzung von bioaktiven Substanzen (möglicherweise als

Folge einer Lyse von neuroendokrinen Tumorzellen) wurden selten beobachtet und verschwandennach adäquater medizinischer Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit Lutathera ist unwahrscheinlich, weil dieses Arzneimittel als Einmaldosis undgebrauchsfertiges Arzneimittel mit einer vordefinierten Menge an Radioaktivität geliefert wird undvon Personen verabreicht wird, die zum Umgang mit radioaktiven Arzneimitteln befugt sind, nachdemder Patient von einem qualifizierten Arzt beurteilt wurde. Im Falle einer Überdosierung ist eine

Erhöhung der Häufigkeit von Nebenwirkungen in Relation zur Radiotoxizität zu erwarten.

Im Falle der Verabreichung einer Überdosis von Lutathera, sollte die vom Patienten aufgenommene

Strahlendosis so weit wie möglich durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids aus dem

Körper durch häufige Miktion oder forcierter Diurese und häufiger Blasenentleerung während derersten 48 Stunden nach Infusion reduziert werden. Es kann hilfreich sein, die verabreichte wirksame

Dosis abzuschätzen.

Die folgenden Labortests sollten während der folgenden 10 Wochen wöchentlich durchgeführtwerden:

* Hämatologische Überwachung: weiße Blutzellen mit Differentialblutbild, Plättchen und

* Überwachung der Blutchemie: Serumkreatinin und Glykämie.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Therapeutische Radiotherapeutika, Verschiedene Radiotherapeutika,

ATC-Code: V10XX04

Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid hat eine hohe Affinität für Somatostatinrezeptoren des Subtyps 2(SSTR2). Es bindet an maligne Zellen, die SSTR2 überexprimieren.

Lutetium-177 ist ein β--emittierendes Radionuklid mit einem maximalen Penetrationsbereich im

Gewebe von 2,2 mm (mittlerer Penetrationsbereich von 0,67 mm), was zur Abtötung von

Zieltumorzellen führt, bei gleichzeitig begrenzter Wirkung auf benachbarte normale Zellen.

Bei der verwendeten Konzentration (insgesamt ca. 10 µg/ml, sowohl für die freie als auch dieradiomarkierte Form), übt das Peptid Oxodotreotid keine klinisch relevante pharmakodynamische

Wirkung aus.

NETTER-1

Die NETTER-1-Phase-III-Studie war eine stratifizierte, multizentrische, randomisierte,

Vergleichs-kontrollierte Open-Label-Parallelgruppenstudie, in der die Behandlung mit Lutathera(4 Dosen mit jeweils 7 400 MBq, eine Dosis alle 8 Wochen [±1 Woche]) bei gleichzeitiger

Verabreichung einer Aminosäurenlösung und bestmöglicher unterstützender Behandlung (Octreotidmit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR] 30 mg nach jeder Lutathera-Dosis und alle 4 Wochen nach

Abschluss der Lutathera-Behandlung zur Symptomkontrolle, ersetzt durch Octreotid mit schneller

Wirkstofffreisetzung im 4-Wochen-Intervall vor der Verabreichung von Lutathera) mit hochdosiertem

Octreotid mit LAR (60 mg alle 4 Wochen) bei Patienten mit inoperablen, progressiven,

Somatostatinrezeptor-positiven karzinoiden Tumoren des Mitteldarms verglichen wurde. Der primäre

Endpunkt für die Studie war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS),beurteilt durch RECIST-Kriterien (Response evaluation criteria in solid tumours RECIST v1.1) undbasierend auf einer verblindeten Beurteilung durch ein unabhängiges Gutachtergremium. Sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte schlossen objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR),allgemeines Überleben (overall survival, OS), Zeit bis zur Tumorprogression (time to tumourprogression, TTP), Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels und gesundheitsbezogene

Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) mit ein.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse waren 229 Patienten randomisiert, um entweder Lutathera(n=116) oder hochdosiertes Octreotid LAR (n=113) zu erhalten. Die demographischen Merkmale und

Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgeglichen,mit einem medianen Alter von 64 Jahren und einem Anteil von 82,1 % Kaukasiern in der allgemeinen

Population.

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse (Cut-off-Datum 24. Juli 2015) betrug die Zahl der zentralbestätigten Krankheitsprogressionen oder Todesfälle im Lutathera-Arm 21 und im Hochdosis-

Octreotid-LAR-Arm 70 (Tabelle 6). Das PFS war zwischen den Behandlungsarmen signifikantunterschiedlich (p <0,0001). Das mediane PFS im Lutathera-Arm wurde zum Cut-off-Datum nichterreicht, während das mediane PFS im Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm 8,5 Monate betrug. Die Hazard

Ratio (HR) für den Lutathera-Arm im Vergleich zum Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm betrug 0,18(95%-KI: 0,11; 0,29), was einer 82%igen Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression oder des

Todes zugunsten des Lutathera-Arms entspricht.

Tabelle 6 Beobachtetes PFS in der NETTER-1-Phase-III-Studie bei Patienten mitprogressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren - Cut-off-Datum 24. Juli 2015 (volles

Analyseset [FAS], N = 229)

Lutathera und Octreotid Hochdosiertes Octreotid

LAR LAR

N 116 113

Patienten mit Ereignissen 21 70

Ausgeschlossene Patienten 95 43

Median in Monaten Nicht erreicht 8,5 (5,8; 9,1)(95%-KI)p-Wert des Log-Rank-Tests <0,0001

Hazard Ratio (95%-KI) 0,177 (0,108; 0,289)

N: Anzahl Patienten, KI: Konfidenzintervall.

Die PFS Kaplan-Meier-Grafik für das volle Analyseset (full analysis set, FAS) am Cut-off-Datum24. Juli 2015 ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2 PFS Kaplan-Meier-Kurven für Patienten mit progressiven karzinoiden

Mitteldarmtumoren - Cut-off-Datum 24. Juli 2015 (Netter-1 Phase-III-Studie;

FAS, N = 229)

Zum Zeitpunkt des Cut-off-Datums für die post-hoc statistische Analyse (Cut-off-Datum 30. Juni2016), die zwei zusätzliche randomisierte Patienten einschloss (N=231), betrug die Zahl der zentralbestätigten Krankheitsprogressionen oder Todesfälle im Lutathera-Arm 30 und im Hochdosis-

Octreotid-LAR-Arm 78 (Tabelle 7). PFS war zwischen den Behandlungsarmen signifikantunterschiedlich (p < 0,0001). Das mediane PFS im Lutathera-Arm betrug 28,4 Monate und dasmediane PFS im Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm 8,5 Monate. Die Hazard Ratio für den Lutathera-

Arm im Vergleich zum Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm betrug 0,21 (95%-KI: 0,14; 0,33), was einer79%igen Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression oder des Todes zugunsten des Lutathera-

Arms entspricht.

Tabelle 7 Beobachtetes PFS in der NETTER-1-Phase-III-Studie bei Patienten mitprogressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren - Cut-off-Datum 30. Juni 2016 (FAS,

N = 231)

Lutathera und Octreotid Hochdosiertes Octreotid

LAR LAR

N 117 114

Patienten mit Ereignissen 30 78

Ausgeschlossene Patienten 87 36

Median in Monaten (95%- 28,4 (28,4; NE) 8,5 (5,8; 11,0)

KI)p-Wert des Log-Rank-Tests <0,0001

Hazard Ratio (95%-KI) 0,214 (0,139; 0,330)

N: Anzahl Patienten, KI: Konfidenzintervall.

Die PFS Kaplan-Meier-Grafik für das FAS am Cut-off-Datum 30. Juni 2016 ist in Abbildung 3dargestellt.

Abbildung 3 PFS Kaplan-Meier-Kurven für Patienten mit progressiven karzinoiden

Mitteldarmtumoren - Cut-off-Datum 30. Juni 2016 (Netter-1-Phase-III-Studie;

FAS, N = 231)

Zum Zeitpunkt der OS-Zwischenauswertung (Cut-off-Datum 24. Juli 2015) wurden im Lutathera-Arm17 Todesfälle und im Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm 31 Todesfälle verzeichnet, was einer HR von0,459 (99,9915%-KI: 0,140; 1,506) zugunsten des Lutathera-Arms entspricht. Das mediane OS wurdeim Lutathera-Arm zum Cut-off-Datum nicht erreicht, während es im Hochdosis-Octreotid-LAR-Armbei 27,4 Monaten lag. Die OS-Zwischenergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz. Eine rundein Jahr später vorgenommene Aktualisierung (Cut-off-Datum 30. Juni 2016), die zwei zusätzlicherandomisierte Patienten einschloss (N=231), zeigte mit 28 Todesfällen im Lutathera-Arm und43 Todesfällen im Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm einen ähnlichen Trend, was einer HR von 0,536zugunsten des Lutathera-Arms entspricht. Das mediane OS wurde im Lutathera-Arm zum Cut-off-

Datum noch immer nicht erreicht, während es im Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm bei 27,4 Monatenlag.

Zum Zeitpunkt der abschließenden OS-Analyse, die 5 Jahre nach Randomisierung des letzten

Patienten stattfand (N=231, Cut-off-Datum 18. Januar 2021), belief sich die mediane

Nachbeobachtungsdauer in beiden Studienarmen auf 76 Monate. Es wurden 73 Todesfälle im

Lutathera-Arm (62,4 %) und 69 Todesfälle im Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm (60,5 %) dokumentiert,was einer HR von 0,84 zugunsten des Lutathera-Arms entspricht (95%-KI: 0,60; 1,17; nicht-stratifizierter Log-rank-Test p=0,3039, zweiseitig). Das mediane OS fiel bei Patienten, die für den

Lutathera-Arm randomisiert wurden, in klinisch relevantem Maß um 11,7 Monate länger aus als bei

Patienten, die für den Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm randomisiert wurden; das mediane OS beliefsich dabei auf 48,0 Monate (95%-KI: 37,4; 55,2) bzw. 36,3 Monate (95%-KI: 25,9; 51,7). Dieabschließenden OS-Ergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz. Im Hochdosis-Octreotid-

LAR-Arm hatten 22,8 % der Patienten innerhalb von 24 Monaten nach Randomisierung einenachfolgende Radioligandentherapie (einschließlich Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid) und 36 % der

Patienten bis zum Cut-off-Datum der abschließenden OS-Analyse eine nachfolgende

Radioligandentherapie) erhalten, was gemeinsam mit anderen Faktoren das OS in dieser Untergruppevon Patienten beeinflusst haben könnte.

Die Kaplan-Meier-OS-Graphik für das FAS zum Cut-off-Datum 18. Januar 2021 ist in Abbildung 4dargestellt.

Abbildung 4 Kaplan-Meier-OS-Kurven für Patienten mit progressiven karzinoiden

Mitteldarmtumoren - Cut-off-Datum 18. Januar 2021 (NETTER-1-Phase-III-

Studie; FAS, N=231)+○ Zensurzeitpunkte++(a) Lutathera und Octreotid LAR○○(b) Hochdosis-Octreotid LAR

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Anzahl überlebender Patienten

Bei Vorliegen nicht-proportionaler Hazards wurde zum Zeitpunkt der abschließenden OS-Analyseeine zusätzliche Sensitivitätsanalyse (eingeschränkte mittlere Überlebenszeit; Restricted Mean

Survival Time, RMST) durchgeführt, um den Behandlungseffekt weiter zu schätzen (Tabelle 8).

60 Monate nach der Randomisierung war der mittlere OS-Vorteil im Lutathera-Arm im Vergleich zum

Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm um 5,1 Monate länger (95%-KI: -0,5; 10,7).

Tabelle 8 OS nach eingeschränkter mittlerer Überlebenszeit (RMST) in der NETTER-1-

Phase-III-Studie an Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren(FAS, N=231)

Lutathera und Hochdosiertes

Octreotid LAR N=117 Octreotid LAR N=11424 Monate Todesfälle, n (%) 26 (22,2) 39 (34,2)

RMST (95%-KI) 21,2 (20,2; 22,3) 19,3 (18,0; 20,7)

Unterschied (95%- 1,9 (0,1; 3,6)

KI)36 Monate Todesfälle, n (%) 41 (35,0) 51 (44,7)

RMST (95%-KI) 29,7 (27,7; 31,6) 26,0 (23,7; 28,3)

Unterschied (95%- 3,7 (0,7; 6,7)

KI)48 Monate Todesfälle, n (%) 53 (45,3) 58 (50,9)

RMST (95%-KI) 36,2 (33,4; 39,0) 31,5 (28,3; 34,8)

Unterschied (95%- 4,6 (0,3; 8,9)

KI)60 Monate Todesfälle, n (%) 65 (55,6) 63 (55,3)

RMST (95%-KI) 41,2 (37,6; 44,9) 36,1 (31,9; 40,4)

Unterschied (95%- 5,1 (-0,5; 10,7)

KI)

Wahrscheinlichkeit der

Ereignisfreiheit (%)

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality of Life, HRQoL) wurde unter

Verwendung des Lebensqualitätsfragebogens der Europäischen Organisation für Forschung und

Behandlung von Krebs (EORTC QLQ-C30) (allgemeines Instrument) und seines Moduls fürneuroendokrine Tumore (EORTC QLQ-GI.NET-21) beurteilt.

Die Ergebnisse zeigen eine Verbesserung der allgemeinen globalen gesundheitsbezogenen

Lebensqualität bis Woche 84 für Patienten im Lutathera-Arm, im Vergleich zu den Patienten im

Hochdosis-Octreotid-LAR-Arm.

ERASMUS

Die Erasmus-Phase-I/II-Studie war eine monozentrische, offene Einzelarmstudie zur Beurteilung der

Wirksamkeit von Lutathera (4 Dosen zu jeweils 7 400 MBq, eine Dosis alle 8 Wochen) beigleichzeitiger Verabreichung einer Aminosäurenlösung bei Patienten mit Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 59 Jahre.

Die meisten Patienten waren Holländer (811), die übrigen (403) stammten aus verschiedeneneuropäischen und nicht-europäischen Ländern. Die Hauptanalyse umfasste 811 holländische Patientenmit verschiedenen Somatostatinrezeptor-positiven neuroendokrinen Tumortypen (NETs). Die ORR(inklusive vollständiges Ansprechen [CR] und teilweises Ansprechen [PR] gemäß RECIST Kriterien)und Dauer des Ansprechens (DoR) für die FAS holländische Population mitgastroenteropankreatischen (GEP) und bronchialen NETs (360 Patienten) und geordnet nach

Tumortyp ist in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Bestes Ansprechen, ORR und DoR in der Erasmus-Phase-I/II-Studie beiholländischen Patienten mit GEP und bronchialen NETs - (FAS, N = 360)

N CR PR SD ORR DoR (Monate)

Tumortyp N % N % N % N % 95 %-KI Median 95 %-KI

Alle NETs* 360 11 3 % 151 42 % 183 51 % 162 45 % 40 % 50 % 16,3 12,2 17,8

Bronchial 19 0 0 % 7 37 % 11 58 % 7 37 % 16 % 62 % 23,9 1,7 30,0

Pankreatisch 133 7 5 % 74 56 % 47 35 % 81 61 % 52 % 69 % 16,3 12,1 21,8

Vorderdarm** 12 1 8 % 6 50 % 4 33 % 7 58 % 28 % 85 % 22,3 0,0 38,0

Mitteldarm 183 3 2 % 58 32 % 115 63 % 61 33 % 27 % 41 % 15,3 10,5 17,7

Hinterdarm 13 0 0 % 6 46 % 6 46 % 6 46 % 19 % 75 % 17,8 6,2 29,9

CR = Gesamtes Ansprechen; PR = Partielles Ansprechen; SD = stabile Erkrankung; ORR = Objektive Ansprechrate (CR+PR); DoR = Dauerdes Ansprechens

* Einschließlich Vorder-, Mittel- und Hinterdarm; ** Vorderdarm-NETs, aber nicht bronchial und pankreatisch

Das mediane PFS und OS insgesamt für die FAS holländische Population mit GEP und bronchialen

NETs und pro Tumortyp werden in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 PFS und OS in der Erasmus-Phase-I/II-Studie bei holländischen Patienten mit GEPund bronchialen NETs - (FAS, N = 360)

PFS OS

Zeit (Monate) Zeit (Monate)

Median 95%-KI Median 95%-KI

Alle NETs* 360 28,5 24,8 31,4 61,2 54,8 67,4

Bronchial 19 18,4 10,4 25,5 50,6 31,3 85,4

Pankreatisch 133 30,3 24,3 36,3 66,4 57,2 80,9

Vorderdarm** 12 43,9 10,9 ND NR 21,3 ND

Mitteldarm 183 28,5 23,9 33,3 54,9 47,5 63,2

Hinterdarm 13 29,4 18,9 35,0 NR ND ND

PFS = Progressionsfreies Überleben; OS = Gesamtüberleben; ND = Nicht festgestellt; NR = Nicht erreicht

* Einschließlich Vorder-, Mittel- und Hinterdarm; ** Vorderdarm-NETs, aber nicht bronchial und pankreatisch

In der Erasmus-Phase-I/II-Studie erhielten 188 Patienten (52 %) während der Behandlung mit

Lutathera begleitendes Octreotid LAR, 172 (48 %) erhielten kein begleitendes Octreotid LAR.

Zwischen der Subgruppe an Patienten, die kein Octreotid LAR (25,4 Monate [95%-KI 22,8; 30,6])erhalten hatten, und der Subgruppe an Patienten, die eine Begleitbehandlung mit Octreotid LAR(30,9 Monate [95%-KI 25,6; 34,8]) erhalten hatten, konnte kein statistisch signifikanter Unterschiedim PFS festgestellt werden (p = 0,747).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lutathera eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von

GEP-NETs (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastom und Phaeochromozytom)gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wird intravenös verabreicht und ist sofort und vollständig bioverfügbar.

Eine mit menschlichem Plasma zur Bestimmung des Ausmaßes der Plasmaproteinbindung der nicht-radioaktiven Verbindung (Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) durchgeführte Analyse zeigte, dassungefähr 50 % der Verbindung an Plasmaproteine gebunden werden.

Es wurde keine Transchelation von Lutetium-177 aus Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid in Serumproteinebeobachtet.

Verteilung in den Organen

Innerhalb von vier Stunden nach Verabreichung zeigt das Verteilungsmuster von Lutetium (177Lu)-

Oxodotreotid eine rasche Aufnahme in Nieren, Tumorläsionen, Leber und Milz, sowie bei einigen

Patienten in die Hypophyse und die Schilddrüse. Die gleichzeitige Verabreichung von

Aminosäurenlösung vermindert die Aufnahme in die Niere und verbessert die Eliminierung von

Radioaktivität (siehe Abschnitt 4.4). Biodistributionsstudien zeigen, dass

Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid rasch aus dem Blut entfernt wird.

In der Analyse von Urinproben von 20 Patienten aus der NETTER-1-Phase-III-Dosimetrie-,

Pharmakokinetik- und ECG-Substudie wurde nachgewiesen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotidschwach metabolisiert und im Wesentlichen als intakte Verbindung über den Nierenwegausgeschieden wird.

An bis zu 48 Stunden nach Infusion erhobenen Urinproben durchgeführte Hochleistungs-Flüssig-

Chromatographie (HPLC)-Analysen zeigten unverändertes Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von nahezu100 % in den meisten Proben (mit einem Tiefstwert größer als 92 %), was darauf hinweist, dass der

Arzneistoff zum Großteil in intakter Form im Urin ausgeschieden wird.

Dieses Ergebnis bestätigt, was bereits zuvor in der Erasmus-Phase-I/II-Studie beobachtet wurde: Die

HPLC-Analyse einer 1 Stunde nach Verabreichung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von einem

Patienten entnommenen Urinprobe, der 1,85 MBq Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid erhielt, wies daraufhin, dass der Hauptanteil (91 %) unverändert ausgeschieden wurde.

Diese Befunde werden durch In-vitro-Metabolismusdaten in menschlichen Hepatozyten unterstützt, indenen kein metabolischer Abbau von Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid beobachtet wurde.

Basierend auf den während der Erasmus-Phase-I/II und NETTER-1 Phase-III-Studien erhobenen

Daten wird Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid primär durch Ausscheidung über die Niere eliminiert:

ungefähr 60 % des Arzneimittels wird innerhalb von 24 Stunden über den Urin eliminiert undungefähr 65 % innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.

Es wurde kein pharmakokinetisches Profil für ältere Patienten (≥75 Jahre) erstellt. Es sind keine Datenverfügbar.

In-vitro-Beurteilung des Wechselwirkungspotentials

Metabolische und Transporter-vermittelte Wechselwirkungen

Da weder eine Hemmung noch eine signifikante Induktion der menschlichen CYP450-Enzymefestgestellt wurde und in präklinischen Studien keine spezifischen Wechselwirkungen mit P-

Glycoprotein (Efflux-Transporter) oder den Transportern OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1,

OATP1B3 und BCRP auftraten, dürfte die Wahrscheinlichkeit gering sein, dass Lutathera signifikantemetabolische oder transportervermittelte Wechselwirkungen verursacht.

Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine einzelne intravenöse Injektion von bis zu4 550 MBq/kg gut toleriert wurde; es gab keine Todesfälle. Bei Prüfung der nicht-radioaktiven

Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) als einzelne intravenöse Injektion an

Ratten und Hunden bei Dosierungen von bis zu 20 000 µg/kg (Ratten) und 3 200 µg/kg (Hunde)zeigte sich, dass die nicht-radioaktive Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid)bei beiden Spezies gut verträglich war und es keine Todesfälle gab. Bei 4 wiederholten

Verabreichungen, einmal alle 2 Wochen von 1 250 µg/kg der nicht-radioaktiven Verbindung an Rattenund 80 µg/kg an Hunden wurde keine Toxizität beobachtet. Dieses Arzneimittel ist nicht zurregelmäßigen oder fortgesetzten Verabreichung gedacht.

Es wurden keine Mutagenitätsstudien und Langzeitstudien zur Kanzerogenität durchgeführt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Essigsäure

Natriumacetat

Gentisinsäure

Ascorbinsäure

Pentetsäure

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 12 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

72 Stunden ab Tag und Zeitpunkt der Kalibrierung.

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um vor ionisierender Strahlung zu schützen(Bleiabschirmung).

Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit den nationalen

Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen.

Klare, farblose Durchstechflasche aus Glas Typ I, verschlossen mit einem Bromobutyl-Gummistopfenund einem Aluminiumsiegel.

Jede Durchstechflasche enthält ein Volumen im Bereich von 20,5 bis 25,0 ml Lösung, entsprechendeiner Aktivität von 7 400 MBq am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion.

Die Durchstechflasche ist zur Abschirmung von einem Bleibehältnis umschlossen.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmtenklinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Ihre

Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen denstrahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen

Aufsichtsbehörden.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen undunter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeigneteaseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Handhabung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit des

Blei-Behältnisses oder der Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden.

Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels undeiner Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Ausreichende

Abschirmung ist zwingend erforderlich.

Es müssen wasserfeste Handschuhe getragen und geeignete aseptische Methoden angewandt werden,wenn dieses Arzneimittel gehandhabt wird.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personenaufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontamination durch Verschütten von

Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungenentsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Diese Zubereitung führt bei den meisten Patienten zu einer relativ hohen Strahlendosis. Die

Verabreichung von 7 400 MBq kann zu einer bedeutenden Belastung für die Umgebung führen.

Dies kann für andere Menschen, die im selben Haushalt leben wie die behandelten Personen, oder fürdie Öffentlichkeit bedeutsam sein, abhängig vom verabreichten Aktivitätsniveau, weshalb die

Strahlenschutzregeln beachtet werden müssen (siehe Abschnitt 4.4). Bezüglich der von Patienteneliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um jegliche Kontamination zu verhindern.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Lutetium-177 für Lutathera kann aus zwei verschiedenen Quellen stabiler Nuklide hergestellt werden(entweder Lutetium-176 oder Ytterbium-176), was zu einer unterschiedlichen Abfallentsorgung führt.

Der Anwender muss vor der Verwendung von Lutathera die zur Verfügung gestellte Dokumentationeinsehen, um eine angemessene Abfallentsorgung sicherzustellen.

Advanced Accelerator Applications8-10 Rue Henri Sainte-Claire Deville92500 Rueil-Malmaison

Frankreich

EU/1/17/1226/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Juli 2022

Die folgenden Schlussfolgerungen zur Behandlung mit Lutathera wurden aus während klinischen

Studien durchgeführten Auswertungen der Strahlendosimetrie abgeleitet:

* Das kritische Organ ist das Knochenmark. Allerdings wurde mit der empfohlenen kumulativen

Dosis von 29 600 MBq (4 Gaben von je 7 400 MBq) weder in der Erasmus-Phase-I/II- noch inder NETTER-1-Phase-III-Studie eine Korrelation zwischen der hämatologischen Toxizität undder insgesamt verabreichten Radioaktivität oder vom Knochenmark absorbierten Dosisbeobachtet.

* Die Niere ist kein kritisches Organ, wenn eine begleitende Infusion einer adäquaten

Aminosäurenlösung durchgeführt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Insgesamt stimmen die Ergebnisse der in der NETTER-1-Phase-III-Dosimetrie-Substudie und der

Erasmus-Phase-I/II-Studie durchgeführten dosimetrischen Analyse überein und weisen darauf hin,dass das Dosisregime von Lutathera (4 Gaben von 7 400 MBq) sicher ist.

Tabelle 11 Absorbierte Dosisschätzungen für Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid aus der

NETTER-1 Phase-III-Studie (Olinda Output)

Vom Organ absorbierte Dosis pro Einheit

Organ Aktivität (mGy/MBq)(n = 20)

Mittelwert SD

Nebennieren 0,037 0,016

Gehirn 0,027 0,016

Brust 0,027 0,015

Gallenblasenwand 0,042 0,019

Untere Dickdarmwand 0,029 0,016

Dünndarm 0,031 0,015

Magenwand 0,032 0,015

Obere Dickdarmwand 0,032 0,015

Herzwand 0,032 0,015

Nieren 0,654 0,295

Leber* 0,299 0,226

Lunge 0,031 0,015

Muskeln 0,029 0,015

Ovarien*** 0,031 0,013

Pankreas 0,038 0,016

Rotes Knochenmark 0,035 0,029

Osteogene Zellen 0,151 0,268

Haut 0,027 0,015

Milz 0,846 0,804

Testes** 0,026 0,018

Thymus 0,028 0,015

Schilddrüse 0,027 0,016

Harnblasenwand 0,437 0,176

Uterus*** 0,032 0,013

Gesamter Körper 0,052 0,027

*n = 18 (zwei Patienten ausgeschlossen, da die von der Leber absorbierte Dosis durch die Aufnahmein Lebermetastasen verzerrt wurde)

**n = 11 (nur männliche Patienten)

***n = 9 (nur weibliche Patienten)

Die Strahlendosis für bestimmte Organe, die möglicherweise nicht Zielorgan der Therapie sind, kanndurch den Krankheitsprozess ausgelöste pathophysiologische Veränderungen stark beeinflusst werden.

Dies muss bei Verwendung der folgenden Informationen berücksichtigt werden.

Der Anwender muss vor der Verwendung von Lutathera die zur Verfügung gestellte Dokumentationeinsehen, um eine angemessene Abfallentsorgung sicherzustellen (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise für die Vorbereitung

* Achten Sie bei der Verabreichung der Lutathera-Lösung auf eine aseptische Technik und eine

Strahlenabschirmung. Verwenden Sie beim Umgang mit der Durchstechflasche eine Zange, umdie Strahlenbelastung zu minimieren.

* Vor der Verabreichung ist das Produkt hinter einem Schutzschirm einer Sichtprüfung auf

Partikel und Verfärbungen zu unterziehen. Verwerfen Sie die Durchstechflasche, wenn Partikelund/oder Verfärbungen erkennbar sind.

* Prüfen Sie die Verpackung auf Beschädigungen und testen Sie mit einem kalibrierten

Radioaktivitätsmesssystem, ob eine radioaktive Kontamination vorliegt. Verwenden Sie das

Produkt nicht, wenn die Unversehrtheit der Durchstechflasche oder des Bleibehältnissesbeeinträchtigt ist.

* Injizieren Sie die Lutathera-Lösung nicht direkt in eine andere Lösung zur intravenösen

* Überprüfen Sie vor und nach jeder Verabreichung von Lutathera mit einem kalibrierten

Radioaktivitätsmesssystem die dem Patienten verabreichte Menge an Radioaktivität aus

Lutathera, um sicherzustellen, dass die tatsächlich verabreichte Radioaktivität der geplanten

Menge entspricht.

* Verabreichen Sie Lutathera nicht als intravenösen Bolus.

* Beobachten Sie kurz nach Beginn der Infusion die vom Patienten emittierte Radioaktivität miteinem kalibrierten Radioaktivitätsmesssystem, um sicherzustellen, dass die Dosis tatsächlichzugeführt wird. Während der Infusion sollte die vom Patienten emittierte Radioaktivität stetigansteigen, während die von der Lutathera-Durchstechflasche emittierte Radioaktivität abnehmensollte.

* Es wird empfohlen, während der Infusion die Vitalzeichen des Patienten sorgfältig zuüberwachen.

Arten der intravenösen Anwendung

Hinweise zur Schwerkraftmethode (mit Verwendung einer Klemme oder Infusionspumpe)1. Führen Sie eine 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Nadel) in die Durchstechflasche mit

Lutathera ein und schließen Sie sie über einen Katheter an 500 ml einer sterilen 0,9%igen

Natriumchloridlösung an (die während der Infusion dem Transport der Lutathera-Lösung dient).

Achten Sie darauf, dass die kurze Nadel die Lutathera-Lösung in der Durchstechflasche nichtberührt und schließen Sie diese kurze Nadel nicht direkt an den Patienten an. Sorgen Sie dafür,dass die Natriumchloridlösung vor Beginn der Lutathera-Infusion nicht in die

Durchstechflasche mit Lutathera fließt, und injizieren Sie die Lutathera-Lösung nicht direkt indie Natriumchloridlösung.

2. Führen Sie eine zweite Nadel von 9 cm Länge und 18 Gauge (lange Nadel) in die

Durchstechflasche mit Lutathera ein und achten Sie darauf, dass diese lange Nadel während dergesamten Infusion den Boden der Lutathera-Durchstechflasche berührt und dort gesichert ist.

Verbinden Sie die lange Nadel über einen Venenkatheter, der mit 0,9%iger steriler

Natriumchloridlösung gefüllt ist und für die Lutathera-Infusion beim Patienten verwendet wird,mit dem Patienten.

3. Regulieren Sie den Fluss der Natriumchloridlösung in die Lutathera-Durchstechflasche über diekurze Nadel mit einer Klemme oder einer Infusionspumpe. Die Natriumchloridlösung, die durchdie kurze Nadel in die Durchstechflasche gelangt, transportiert die Lutathera-Lösung aus der

Durchstechflasche über den mit der langen Nadel verbundenen Venenkatheter zum Patienten,wobei die Gesamtdauer der Infusion bei 30 ± 10 Minuten und die Infusionsrate bei bis zu400 ml/h liegt. Die Infusionsrate sollte in den ersten 5 bis 10 Minuten der Infusion niedrigersein (<100 ml/h) und dann je nach Venenstatus des Patienten erhöht werden. Während dergesamten Infusion sollte in der Durchstechflasche ein gleichmäßiger Druck aufrechterhaltenwerden.

4. Stellen Sie während der Infusion sicher, dass der Flüssigkeitsspiegel in der Lutathera-

Durchstechflasche konstant bleibt, indem Sie mehrmals eine direkte Sichtkontrolle durchführen,(wenn ein transparentes, abgeschirmtes Behältnis verwendet wird), oder indem Sie die

Durchstechflasche mit einer Zange anfassen (wenn das Bleiversandbehältnis verwendet wird).

5. Überwachen Sie während der gesamten Infusion den Fluss von Lutathera aus der

Durchstechflasche zum Patienten.

6. Trennen Sie die Durchstechflasche von der Leitung mit der langen Nadel und klemmen Sie die

Leitung der Natriumchloridlösung ab, sobald der Gehalt an Radioaktivität seit mindestens fünf

Minuten stabil ist.

7. Im Anschluss an die Infusion nehmen Sie eine intravenöse Spülung mit 25 ml einer sterilen0,9%igen Natriumchloridlösung über den Venenkatheter des Patienten vor.

Hinweise zur peristaltischen Infusionspumpe1. Führen Sie eine 2,5 cm lange gefilterte 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) in die

Durchstechflasche mit Lutathera ein. Achten Sie darauf, dass die kurze Nadel die Lutathera-

Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt und schließen Sie diese kurze Nadel nicht direktan den Patienten oder die peristaltische Infusionspumpe an.

2. Führen Sie eine zweite Nadel von 9 cm Länge und 18 Gauge (lange Nadel) in die

Durchstechflasche mit Lutathera ein und achten Sie darauf, dass diese lange Nadel während dergesamten Infusion den Boden der Lutathera-Durchstechflasche berührt und dort gesichert ist.

Verbinden Sie die lange Nadel und eine sterile 0,9%ige Natriumchloridlösung über einegeeignete Leitung mit einem 3-Wege-Hahnventil.

3. Verbinden Sie den Ausgang des 3-Wege-Hahnventils gemäß den Anweisungen des

Pumpenherstellers mit der Leitung, die an der Eingangsseite der peristaltischen Infusionspumpeinstalliert ist.

4. Füllen Sie die Leitung, indem Sie das 3-Wege-Hahnventil öffnen und die Lutathera-Lösungdurch die Leitung pumpen, bis sie den Ausgang des Ventils erreicht.

5. Füllen Sie den Venenkatheter, der mit dem Patienten verbunden wird, indem Sie das 3-Wege-

Hahnventil zur sterilen 0,9%igen Natriumchloridlösung öffnen und pumpen, bis diese am Endeder Katheterleitung austritt.

6. Schließen Sie den vorgefüllten Venenkatheter an den Patienten an und stellen Sie das 3-Wege-

Hahnventil so ein, dass die Lutathera-Lösung an der peristaltischen Infusionspumpeausgerichtet ist.

7. Infundieren Sie das der gewünschten Radioaktivität entsprechende Volumen der Lutathera-

Lösung über einen Zeitraum von 30 ± 10 Minuten.

8. Sobald die gewünschte Radioaktivität aus Lutathera verabreicht wurde, stoppen Sie dieperistaltische Infusionspumpe und stellen dann das 3-Wege-Hahnventil so ein, dass dieperistaltische Infusionspumpe an der sterilen 0,9%igen Natriumchloridlösung ausgerichtet ist.

Starten Sie die peristaltische Infusionspumpe neu und infundieren Sie eine intravenöse Spülungmit 25 ml einer sterilen 0,9%igen Natriumchloridlösung über den Venenkatheter des Patienten.

Hinweise zur Spritzenpumpe1. Ziehen Sie mit einer Einwegspritze, die mit einer Spritzenabschirmung und einer sterilen

Einwegnadel mit 9 cm Länge und 18 Gauge (lange Nadel) versehen ist, ein der gewünschten

Radioaktivität entsprechendes Volumen der Lutathera-Lösung auf. Um die Entnahme der

Lösung zu erleichtern, kann eine 2,5 cm lange gefilterte 20-Gauge-Nadel (kurze

Entlüftungsnadel) verwendet werden, um den Widerstand der unter Druck stehenden

Durchstechflasche zu verringern. Achten Sie darauf, dass die kurze Nadel die Lutathera-Lösungin der Durchstechflasche nicht berührt.

2. Setzen Sie die Spritze in die abgeschirmte Pumpe ein und schließen Sie ein 3-Wege-Hahnventilzwischen der Spritze und einem Venenkatheter an, der mit 0,9%iger steriler

Natriumchloridlösung gefüllt ist und für die Verabreichung von Lutathera an den Patientenverwendet wird.

3. Infundieren Sie das der gewünschten Radioaktivität entsprechende Volumen der Lutathera-

Lösung über einen Zeitraum von 30 ± 10 Minuten.

4. Sobald die gewünschte Radioaktivität aus Lutathera verabreicht wurde, stoppen Sie die

Spritzenpumpe und stellen das 3-Wege-Hahnventil so ein, dass die Spritze mit 25 ml einersterilen 0,9%igen Natriumchloridlösung gespült wird. Starten Sie die Spritzenpumpe neu.

5. Nach dem Spülen der Spritze nehmen Sie eine intravenöse Spülung mit 25 ml einer sterilen0,9%igen Natriumchloridlösung über den Venenkatheter des Patienten vor.

Abbildung 5 Anwendungsarten im Überblick

SCHWERKRAFTMETHODE500 ml 0,9% NaCl AMINOSÄUREN-

LÖSUNGberührt Boden

LUTATHERA® mussoberhalb des LUTATHERA®

Flüssigkeitsniveaus bleiben

KLEMME ODER KLEMME ODER

INFUSIONS- INFUSIONSPUMPE

PUMPE

KURZE NADEL LANGE NADEL

DURCHSTECHFLASCHE MIT

LUTATHERA®

AMINOSÄUREN-

LÖSUNG

LUTATHERA® muss oberhalb500 ml 0,9% NaCldes Flüssigkeitsniveaus bleiben

KLEMME ODER

ENTLÜFTUNGSNADEL INFUSIONSPUMPE

LANGE NADEL3-WEGE-HAHNVENTIL

PERISTALTISCHE

Nadelspitze der langen PUMPE

Nadel berührt Bodender Durchstechflaschemit LUTATHERA®

DURCHSTECHFLASCHE MIT

LUTATHERA®

AMINOSÄUREN-

LÖSUNG0,9% NaCI

SPÜLUNG

KLEMME ODER

INFUSIONSPUMPE3-WEGE-

HAHNVENTIL

SPRITZENPUMPE

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.