LUMYKRAS 120mg tablets merkblatt medikamente

LUMYKRAS 120 mg Filmtabletten

LUMYKRAS 240 mg Filmtabletten

LUMYKRAS 120 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 120 mg Sotorasib.

Jede Filmtablette enthält 114 mg Lactose (als Monohydrat).

LUMYKRAS 240 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 240 mg Sotorasib.

Jede Filmtablette enthält 53 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

LUMYKRAS 120 mg Filmtabletten

Gelbe Filmtablette, länglich (7 mm × 16 mm), mit der Prägung 'AMG“ auf der einen Seite und '120“auf der anderen Seite.

LUMYKRAS 240 mg Filmtabletten

Gelbe Filmtablette, oval (8 mm × 18 mm), mit der Prägung 'AMG“ auf der einen Seite und '240“ aufder anderen Seite.

LUMYKRAS wird als Monotherapie angewendet für die Behandlung von Erwachsenen mitfortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC, non-small cell lung cancer) mit

KRAS G12C-Mutation, bei denen nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie eine

Progression festgestellt wurde.

Die Behandlung mit LUMYKRAS muss von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der

Anwendung von Arzneimitteln in der Tumortherapie hat.

Das Vorhandensein einer KRAS G12C-Mutation muss vor Beginn der LUMYKRAS-Therapie mittelseines validierten Tests bestätigt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich zur gleichen Tageszeit 960 mg Sotorasib (8 Tabletten mit120 mg oder 4 Tabletten mit 240 mg).

Die Behandlung mit LUMYKRAS wird bis zum Krankheitsprogress oder bis zum Auftreten von nichttolerierbaren Toxizitäten empfohlen.

Wenn seit dem geplanten Zeitpunkt der Anwendung weniger als 6 Stunden vergangen sind, sollte der

Patient die Dosis wie gewohnt einnehmen. Wenn seit dem geplanten Zeitpunkt der Anwendung mehrals 6 Stunden vergangen sind, darf der Patient die Dosis nicht einnehmen. Die Behandlung muss amnächsten Tag wie verordnet fortgesetzt werden.

Wenn nach der Einnahme von LUMYKRAS Erbrechen auftritt, darf der Patient keine zusätzliche

Dosis am selben Tag einnehmen. Die Behandlung muss am nächsten Tag wie verordnet fortgesetztwerden.

Die Dosierung sollte entsprechend der Toxizität von LUMYKRAS angepasst werden. Die in

Abschnitt 4.2 festgelegten Regeln zur Dosisreduktion basieren auf klinischen Daten.

Pharmakokinetische (PK) Daten deuten auf eine ähnliche Exposition bei niedrigeren Sotorasib-Dosenhin (siehe Abschnitt 5.2). Die Dosisreduktionsschritte sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 angegeben.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen werden maximal zwei Dosisreduktionen empfohlen (siehe

Tabelle 1). LUMYKRAS ist abzusetzen, wenn eine Nebenwirkung nach zwei Dosisreduktionen nichtbeherrschbar ist und Patienten die Mindestdosis von 240 mg einmal täglich nicht vertragen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsschritte für Sotorasib

Dosisreduktion Dosis

Anfangsdosis 960 mg (8 Tabletten mit 120 mg oder4 Tabletten mit 240 mg) einmal täglich

Erste Dosisreduktion 480 mg (4 Tabletten mit 120 mg oder2 Tabletten mit 240 mg) einmal täglich

Zweite Dosisreduktion 240 mg (2 Tabletten mit 120 mg oder 1 Tablettemit 240 mg) einmal täglich

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Sotorasib

Nebenwirkung Schweregrada Dosisanpassung

Hepatotoxizität AST oder ALT > 3 × und * Behandlung unterbrechenbis zu 5 × ULN (oder > 3 × * Leberfunktion engmaschigund bis zu 5 × Wert zu überwachen, bis zur Erholung

Therapiebeginn, wenn der auf ≤ 3× ULN oder auf

Wert zu Therapiebeginn ≤ 3 × Wert zu Therapiebeginn,außerhalb des wenn der Wert zu

Normalbereichs war) mit Therapiebeginn außerhalb des

Symptomen Normalbereichs war.

* Behandlung nach Erholungoder mit dem nächsten

Dosisreduktionsschritt

AST oder ALT> 5 × ULN fortsetzen(oder > 5 × Wert zu * Einleitung einer

Therapiebeginn, wenn der Kortikosteroid-Therapie in

Wert zu Therapiebeginn Erwägung ziehenaußerhalb des

Normalbereichs war), ohneandere Ursachen

AST oder ALT > 3 × ULN * Behandlung dauerhaftmit Gesamtbilirubin abbrechen, wenn keine andere> 2 × ULN Ursache festgestellt wird.

* Wenn eine andere Ursacheoder festgestellt wird, die

Behandlung erst

AST oder ALT > 3 × ULN wiederaufnehmen, wennund INR > 1,5 × ULN (bei AST/ALT/Bilirubin wieder

Patienten, die keine den Wert zu Therapiebeginn

Therapie mit erreicht haben.

Antikoagulanzien erhalten),ohne andere Ursachen.

Interstitielle Beliebiger Grad * Behandlung aussetzen bei

Lungenerkrankung Verdacht auf ILD/Pneumonitis(interstitial lung disease, * Behandlung dauerhaft

ILD)/Pneumonitis abbrechen bei bestätigter

ILD/Pneumonitis und wennkeine andere Ursachefestgestellt wird.

Andauernde(s) Übelkeit, Grad ≥ 3 * Behandlung aussetzen bis zur

Erbrechen oder Diarrhö trotz Erholung auf Grad ≤ 1 odersupportiver Behandlung auf Wert zu Therapiebeginn(einschließlich Antiemetika- * Behandlung nach Erholungoder Antidiarrhoika- mit dem nächsten

Therapie) Dosisreduktionsschrittfortsetzen

Sonstige mit dem Grad ≥ 3 * Behandlung aussetzen bis zur

Arzneimittel in Erholung auf Grad ≤ 1 oder

Zusammenhang stehende auf Wert zu Therapiebeginn

Toxizität * Behandlung nach Erholungmit dem nächsten

Dosisreduktionsschrittfortsetzen

ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Obergrenze des Normalwertes(upper limit of normal)

*a Einstufung gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI

CTCAE) Version 5.0; INR = International Normalised Ratio

Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von LUMYKRAS bei Patienten ab 75 Jahrendeuten nicht darauf hin, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Die Anwendung von LUMYKRAS wird bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh B) und schwerer(Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [creatinine clearance, CrCL]≥ 60 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. LUMYKRAS wurde bei Patienten mit mäßigeroder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL < 60 ml/min) nicht untersucht. Daher ist bei der

Behandlung von Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler

Niereninsuffizienz besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt bei der Behandlung eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms keinen relevanten Nutzen von

LUMYKRAS bei Kindern und Jugendlichen.

LUMYKRAS ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten müssen als Ganzes geschluckt werden. Esliegen keine Daten vor, die die Anwendung von LUMYKRAS unterstützen, wenn die Tablettengekaut, zerkleinert oder zerteilt werden; die Tabletten können jedoch in Wasser aufgelöst werden(siehe unten). Die Tabletten können zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden.

Die Patienten sollten die Tabletten in 120 ml zimmerwarmem Wasser ohne Kohlensäure auflösen,ohne sie zu zerkleinern. Andere Flüssigkeiten dürfen nicht verwendet werden. Die Patienten müssenso lange umrühren, bis sich die Tabletten in kleine Stücke aufgelöst haben (die Tabletten lösen sichnicht vollständig auf), und es sofort trinken. Das Aussehen der Lösung kann von blass- bis hellgelbvariieren. Das Behältnis muss mit zusätzlichen 120 ml Wasser, welches sofort getrunken werdenmuss, gespült werden. Wird der Inhalt nicht sofort getrunken, muss der Patient erneut umrühren, umsicherzustellen, dass die Tabletten aufgelöst sind. Die Lösung muss entsorgt werden, wenn sie nichtinnerhalb von 2 Stunden getrunken wird.

Falls die Anwendung über eine nasogastrale (NG) Sonde oder eine perkutane endoskopische

Gastrostomie (PEG)-Sonde erfolgen muss, ist das oben beschriebene Vorgehen für das initiale

Auflösen und das Spülen der Reste der 120 mg oder 240 mg Tabletten zu befolgen. Die Lösung und

Spülung sollten gemäß den Anweisungen des Herstellers der NG- oder PEG-Sonde mit denentsprechenden Wassermengen angewendet werden. Die bei Raumtemperatur aufbewahrte Lösung istinnerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung anzuwenden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Sotorasib kann Hepatotoxizität verursachen, die zu einem arzneimittelbedingten Leberschaden (drug-induced liver injury, DILI) und zu Hepatitis führen kann. Sotorasib wurde in klinischen Studien mitvorübergehenden Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und AST), der alkalischen

Phosphatase und des Gesamtbilirubins bei einer Monotherapie mit 960 mg in Verbindung gebracht.

Bei insgesamt 740 Patienten mit soliden Tumoren mit KRAS G12C-Mutation, die täglich 960 mg

LUMYKRAS als Monotherapie erhielten, war die Inzidenz einer Hepatotoxizität in der Subgruppevon Patienten mit einer kurz (≤ 3 Monate) vor Beginn der Behandlung mit LUMYKRAS erfolgten

Immuntherapie am höchsten (38 %), verglichen mit jenen Patienten, die die Behandlung mit

LUMYKRAS entweder mehr als 3 Monate nach der letzten Dosis der Immuntherapie begannen(17 %), oder jenen, die nie eine Immuntherapie erhielten (22 %). Unabhängig vom Zeitpunkt einervorangegangenen Immuntherapie konnte bei 87 % der Fälle mit erhöhten Werten durch

Unterbrechung der Behandlung mit LUMYKRAS und Behandlung mit Kortikosteroiden eine

Besserung oder ein Abklingen erzielt werden. Ein Anstieg der Leberenzyme führte bei 10 %, 2 %bzw. 0 % der Patienten mit vorheriger Immuntherapie innerhalb von ≤ 3 Monaten, mit vorheriger

Immuntherapie innerhalb von > 3 Monaten bzw. mit keiner vorherigen Immuntherapie zu einem

Behandlungsabbruch. Von 740 Patienten mit soliden Tumoren mit KRAS G12C-Mutation, die 960 mgeinmal täglich oral erhielten, trat bei 26 % Hepatotoxizität auf, und bei 13 % führte die Hepatotoxizitätzu einer Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion. Insgesamt erhielten 41 % der Patienten mit

Hepatotoxizität gleichzeitig Kortikosteroide. Fälle einer Erhöhung der Leberenzyme könnenasymptomatisch verlaufen. Die Patienten sind vor Beginn der Behandlung mit LUMYKRAS, alle 3

Wochen in den ersten 3 Behandlungsmonaten, danach einmal monatlich oder je nach klinischer

Indikation hinsichtlich ihrer Leberfunktion (ALT, AST, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin)zu überwachen, wobei bei Patienten mit einer kürzlich erfolgten Immuntherapie und bei Patienten mitschwerwiegenden hepatotoxischen Ereignissen häufigere Tests durchgeführt werden müssen. Je nach

Schweregrad der abnormen Laborwerte muss die Behandlung mit LUMYKRAS bis zur Erholung auf

Grad ≤ 3 × ULN oder ≤ 3 × Wert zu Therapiebeginn (wenn der Wert zu Therapiebeginn abnormalwar) unterbrochen werden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden unddie LUMYKRAS-Dosis entweder angepasst oder die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden(siehe Abschnitt 4.2).

LUMYKRAS kann eine ILD/Pneumonitis verursachen, die tödlich sein kann. ILD/Pneumonitis tratbei mit LUMYKRAS behandelten Patienten auf, die zuvor eine Immun- oder Strahlentherapie erhaltenhatten (siehe Abschnitt 4.8). Eine kurz (≤ 3 Monate) vor Beginn der Behandlung mit LUMYKRASerfolgte Immuntherapie kann als Risikofaktor für eine ILD/Pneumonitis gelten. Patienten sind aufneue oder sich verschlechternde die Lunge betreffende Symptome zu überwachen, die auf eine

ILD/Pneumonitis hinweisen (z. B. Dyspnoe, Husten, Fieber). Die Behandlung mit LUMYKRAS istbei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis unverzüglich zu unterbrechen; LUMYKRAS istdauerhaft abzusetzen, wenn keine anderen Ursachen für die ILD/Pneumonitis festgestellt werden(siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von mehreren Dosen von

LUMYKRAS bei Patienten mit mäßiger und schwerer (Child-Pugh B und C) Leberfunktionsstörungvor. Es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

LUMYKRAS enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Sotorasib durch Cytochrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 und

CYP3A5 metabolisiert wird und ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) ist. Sotorasib war in vitro ein

Induktor von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Sotorasib ist ein In-vitro-

Inhibitor von CYP2C8, CYP2D6 und CYP3A. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Sotorasib ein

Inhibitor von humanem Organo-Anionen-Transporter (OAT)1/3, OATP1B1, Breast Cancer Resistance

Protein (BCRP) und P-gp ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit einem PPI (Omeprazol) oder einem

H2-Rezeptorantagonisten (Famotidin) führte zu einer Verringerung der Sotorasib-Konzentration.

Die gleichzeitige Anwendung von Mehrfachdosen Omeprazol mit einer Einzeldosis von 960 mg

Sotorasib führte bei Anwendung zu den Mahlzeiten (Mahlzeiten mit standardmäßiger Kalorienzahlund moderatem Fettanteil) zu einer Senkung der Cmax von Sotorasib um 65 % und der Fläche unter der

Kurve (area under the curve, AUC) um 57 %. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis

Famotidin, die 10 Stunden vor und 2 Stunden nach einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib gegebenwurde, führte zu einer Senkung der Cmax von Sotorasib um 35 % und der AUC um 38 %.

Im Nüchternzustand führte die gleichzeitige Anwendung von Mehrfachdosen Omeprazol mit einer

Einzeldosis von 960 mg Sotorasib zu einer Senkung der Cmax von Sotorasib um 57 % und der AUC um42 %. Im Nüchternzustand führte die gleichzeitige Einnahme von wiederholten Dosen Omeprazol miteiner Einzeldosis von 960 mg Sotorasib und 240 ml eines säurehaltigen Getränks (normale Cola) zueiner Senkung der Cmax von Sotorasib um 32 % und der AUC um 23 %. Die klinische Relevanz derverringerten Sotorasib-Exposition bei gleichzeitiger Einnahme mit Omeprazol und Cola ist unklar, unddie Wirksamkeit könnte verringert sein.

Wenn die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS und einem säurereduzierenden Wirkstoff (wiez. B. einem PPI oder einem H2-Rezeptor-Antagonisten) erforderlich ist, sollte LUMYKRASzusammen mit einem säurehaltigen Getränk (wie z. B. Cola) eingenommen werden. Alternativ sollte

LUMYKRAS entweder 4 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Anwendung eines lokal wirksamen

Antazidums eingenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Mehrfachdosen Itraconazol (ein starker Inhibitor von CYP3A4 und

P-gp) erhöhte nicht die Exposition von Sotorasib in einem klinisch signifikanten Ausmaß. Beigleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung von LUMYKRASempfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit Mehrfachdosen eines starken CYP3A4-Induktors(Rifampicin) führte zu einer Senkung der Cmax von Sotorasib um 35 % und der AUC um 51 %. Diegleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid,

Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) mit LUMYKRAS wird nicht empfohlen, da sie die Expositionvon Sotorasib verringern kann.

Sotorasib ist ein moderater CYP3A4-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit

CYP3A4-Substraten führte zu einer Verringerung ihrer Plasmakonzentrationen, was die Wirksamkeitdieser Substrate verringern kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit Midazolam (einem sensitiven CYP3A4-Substrat)führte zu einer Senkung der Cmax von Midazolam um 48 % und der AUC um 53 %.

Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer

Breite, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin,

Ergotamin, Fentanyl, hormonelle Verhütungsmittel, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus,

Amlodipin und Manidipin ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermiedenwerden kann, ist die Dosis des CYP3A4-Substrats gemäß der aktuellen Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) anzupassen.

In-vitro-Daten deuteten darauf hin, dass Sotorasib möglicherweise CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und

CYP2C19 induzieren kann; die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Wenn

Sotorasib gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die durch diese Enzyme metabolisiertwerden, wird eine geeignete Überwachung empfohlen.

In-vitro-Daten deuteten darauf hin, dass Sotorasib möglicherweise CYP2D6 hemmen kann; dieklinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Wenn LUMYKRAS zusammen mit CYP2D6-

Substraten (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) angewendet wird, wird eine geeignete

Überwachung empfohlen.

LUMYKRAS ist ein schwacher BCRP-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS miteinem BCRP-Substrat führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen des BCRP-Substrats, wasdie Wirkung des Substrats erhöhen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit Rosuvastatin (einem BCRP-Substrat) führte zueinem Anstieg der Cmax von Rosuvastatin um 70 % und der AUC um 34 %.

Wenn LUMYKRAS zusammen mit einem BCRP-Substrat, einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Lapatinib, Methotrexat, Mitoxantron, Rosuvastatin und Topotecan, angewendet wird, ist auf

Nebenwirkungen des BCRP-Substrats zu überwachen und die Dosis des BCRP-Substrats gemäßseiner aktuellen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu reduzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit Digoxin (ein P-Glykoprotein[P-gp]-Substrat) erhöhtedie Cmax von Digoxin um das 1,9-Fache und die AUCinf um das 1,2-Fache im Vergleich zur alleinigen

Anwendung von Digoxin. Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit P-gp-Substraten mitgeringer therapeutischer Breite wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nichtvermieden werden kann, ist die Dosierung des P-gp-Substrats gemäß der aktuellen Zusammenfassungder Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) anzupassen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass eine Schwangerschaftwährend einer Behandlung mit LUMYKRAS zu vermeiden ist. Frauen im gebärfähigen Alter, die

LUMYKRAS erhalten, müssen hochwirksame Verhütungsmethoden während der Behandlung mit

LUMYKRAS und mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis von LUMYKRAS anwenden.

LUMYKRAS kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva reduzieren; daher sollten Frauen, diehormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sotorasib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von LUMYKRAS während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Patientinnen müssen über die möglichen Gefahren für den

Fötus informiert werden, wenn LUMYKRAS während der Schwangerschaft angewendet wird oderwenn die Patientin während der Anwendung von LUMYKRAS schwanger wird.

Es ist nicht bekannt, ob Sotorasib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko fürgestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. LUMYKRAS soll während der

Stillzeit nicht angewendet werden.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung der Auswirkungen von Sotorasib auf die Fertilitätdurchgeführt.

LUMYKRAS hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die in Tabelle 3 beschriebenen Nebenwirkungen spiegeln eine Exposition gegenüber einer

Monotherapie mit 960 mg Sotorasib einmal täglich bei 740 Patienten mit soliden Tumoren und

KRAS G12C-Mutation in mehreren klinischen Studien wider. Dies schließt die Studien

CodeBreaK 200, CodeBreaK 100 Phase II Teil A und CodeBreaK 100 Phase II Teil B (Substudie zum

Dosisvergleich) sowie drei Phase-I-Studien ein.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit 960 mg LUMYKRAS einmal täglich behandeltwurden, waren Diarrhö (36,6 %), Übelkeit (24,7 %), Fatigue (19,1 %), Erbrechen (16,1 %), Arthralgie(15,3 %) und verminderter Appetit (15,1 %). Die häufigsten schweren (≥ Grad 3) Nebenwirkungenwaren Diarrhö (6,9 %), erhöhte ALT (5,9 %) und erhöhte AST (4,6 %). Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, waren erhöhte ALT(1,5 %), erhöhte AST (1,1 %) und arzneimittelbedingter Leberschaden (DILI) (1 %). Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung führten, waren Diarrhö (11,4 %), erhöhte ALT (5,9 %),erhöhte AST (5,7 %), Übelkeit (3,8 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (2,4 %) und Erbrechen(2 %).

Die berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit LUMYKRAS sind in der nachstehenden

Tabelle 3 aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregraddargestellt.

Die Sicherheit von LUMYKRAS wurde bei 740 Patienten mit soliden Tumoren mit KRAS G12C-

Mutation beurteilt, die einmal täglich 960 mg als Monotherapie oral erhielten. Die mediane Dauer der

Exposition gegenüber LUMYKRAS betrug 4,2 Monate (Bereich: 0 bis 41).

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlichgemäß MedDRA (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, < 1/100)

Erkrankungen des Anämie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems

Erkrankungen der Husten ILD/Pneumonitis

Atemwege, des Dyspnoe

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö

Gastrointestinaltrakts Übelkeit

Abdominalschmerzena

Leber- und Arzneimittelbedingter Hepatitis

Gallenerkrankungen Leberschaden (DILI)

Erkrankungen der Nierenfunktionsstörung

Nieren und Harnwege Nierenversagen

Chronische

Nierenerkrankung

Akute

Skelettmuskulatur-, Arthralgie

Bindegewebs- und Rückenschmerzen

Knochenerkrankungen

Allgemeine Fatigue Pyrexie

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Erhöhte Aspartat- Erhöhte Alkalische

Aminotransferase Phosphatase im Blut(AST) (ALP)

Erhöhte Alanin- Erhöhtes Bilirubin im

Aminotransferase Blut(ALT) Erhöhte Gamma-

Glutamyltransferase(GGT)

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Hypokaliämie

Ernährungsstörungena Abdominalschmerzen umfasst Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch

In klinischen Studien wurden vorübergehende Erhöhungen der Serumtransaminasen beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4). Von 740 Patienten, die 960 mg LUMYKRAS einmal täglich als Monotherapieerhielten, kam es bei 12,8 % der Patienten zu einer Erhöhung der ALT-Werte und bei 13,1 % der

Patienten zu einer Erhöhung der AST-Werte, mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von6 Wochen (Bereich: 1 bis 103) bzw. 6 Wochen (Bereich: 0 bis 42). Erhöhungen der ALT-Werteführten zu einer Dosisunterbrechung und/oder -reduktion bei 5,9 % der Patienten und Erhöhungen der

AST-Werte zu einer Dosisunterbrechung und/oder -reduktion bei 5,7 % der Patienten. Erhöhte

Bilirubin-Werte traten bei 3,2 % der Patienten auf und führten bei 0,9 % der Patienten zu einer

Dosisunterbrechung und/oder -reduktion.

In klinischen Studien trat bei 1,9 % von 740 Patienten, die 960 mg LUMYKRAS einmal täglich als

Monotherapie erhielten, ILD/Pneumonitis auf; ILD/Pneumonitis war bei 0,8 % der Patienten zu

Beginn vom Grad 3 oder 4. Bei einem Patienten mit metastasiertem NSCLC im Stadium IVB, der ineiner klinischen Studie mit LUMYKRAS behandelt wurde, trat ein Fall einer tödlichen ILD auf. Der

Patient entwickelte trotz Behandlung mit Steroiden und Antibiotika eine Infektion der unteren

Atemwege mit tödlichem Ausgang. Die tödliche ILD trat im Zusammenhang mit einer massiven

Krankheitsprogression auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer ILD/Pneumonitis betrug10,6 Wochen (Bereich: 2 bis 43,3 Wochen). LUMYKRAS wurde bei 0,9 % der Patienten aufgrundeiner ILD/Pneumonitis abgesetzt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In klinischen Studien wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeitzwischen älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten beobachtet (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden; bei Bedarf sindsupportive Maßnahmen einzuleiten. Ein spezifisches Gegenmittel bei einer Überdosierung von

LUMYKRAS ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX73

Sotorasib ist ein selektiver KRAS G12C (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue)-Inhibitor,der kovalent und irreversibel an das charakteristische Cystein von KRAS G12C bindet. Die

Inaktivierung von KRAS G12C durch Sotorasib blockiert die Signalübertragung und das Überlebenvon Tumorzellen, hemmt das Zellwachstum und fördert selektiv die Apoptose bei Tumoren, die

KRAS G12C aufweisen, einen onkogenen Treiber der Tumorgenese.

LUMYKRAS für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem NSCLC mit

KRAS G12C-Mutation

CodeBreaK 100 Phase II Teil A

Die Wirksamkeit von LUMYKRAS wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie(CodeBreaK 100 Phase II Teil A) untersucht, in die Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem NSCLC mit KRAS G12C-Mutation aufgenommen wurden, bei denen eine

Krankheitsprogression nach vorheriger Behandlung auftrat. Zu den wichtigsten Einschlusskriteriengehörten die Progression unter einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und/oder einer platinbasierten

Chemotherapie und nach einer zielgerichteten Therapie bei Vorhandensein von therapierbarenonkogenen Treibermutationen ('actionable mutations“), ein Eastern Cooperative Oncology Group

Performance-Status (ECOG PS) von 0 oder 1 sowie mindestens eine messbare Läsion gemäß

Definition der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1). Bei allen Patienten musste in einem

Zentrallabor prospektiv ein NSCLC mit KRAS G12C-Mutation mittels eines validierten Tests (Qiagentherascreen® KRAS RGQ PCR Kit) der Tumorproben identifiziert worden sein. Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und aktiven Hirnmetastasen warenausgeschlossen.

Es wurden insgesamt 126 Patienten mit NSCLC eingeschlossen und bis zur Krankheitsprogressionoder bis zu einer intolerablen Toxizität einmal täglich mit 960 mg LUMYKRAS als Monotherapiebehandelt; 124 Patienten hatten zu Beginn der Studie mindestens eine messbare Läsion (bewertet im

Rahmen einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfung (Blinded Independent Central Review,

BICR) gemäß RECIST v1.1) und wurden in die Analyse der auf das Ansprechen bezogenen

Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 5,5 Monate(Bereich: 0 bis 15), wobei 48 % der Patienten ≥ 6 Monate und 33 % der Patienten ≥ 9 Monate langbehandelt wurden.

Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR), definiert als der Anteilder Patienten, die ein komplettes Ansprechen (complete response, CR) oder partielles Ansprechen(partial response, PR) erreichten, wie mittels BICR gemäß RECIST v1.1 beurteilt. Weitere

Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR),

Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR), definiert als der Anteil der Patienten, die CR, PRund eine stabile Erkrankung erreichten, Zeit bis zum Ansprechen (time to response, TTR),progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) und Gesamtüberleben (overall survival,

OS).

Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale der Studienpopulation zu Studienbeginn warenwie folgt: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 37 bis 80); 50 % weiblich; 82 % Weiße, 15 % Asiaten,2 % Schwarze; 70 % ECOG PS 1; 96 % mit Krankheitsstadium IV; 99 % mit Nicht-Plattenepithel-

Histologie; 81 % ehemalige Raucher, 12 % aktuelle Raucher, 5 % Nichtraucher.

Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Therapielinie zur Behandlung einesmetastasierten NSCLC erhalten; 43 % hatten nur eine vorherige Therapielinie erhalten, 35 % hatten2 vorherige Therapielinien erhalten, 22 % hatten 3 vorherige Therapielinien erhalten, 91 % hatten einevorherige Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie erhalten, 90 % hatten eine vorherige platinbasierte

Chemotherapie erhalten, 81 % hatten sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch eine Anti-

PD-1/PD-L1-Therapie erhalten. Die Regionen mit bekannten extrathorakalen Metastasen umfassten

Knochen mit 48 %, Gehirn mit 21 % und Leber mit 21 %.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in CodeBreaK 100 für Patienten mit NSCLC mit

KRAS G12C-Mutation (CodeBreaK 100 Phase II Teil A)

Wirksamkeitsparameter LUMYKRAS

N = 124

ORR, % (95 % KI)a,c 37,1 (28,6; 46,2)

Komplettes Ansprechen (CR), % 2,4

Partielles Ansprechen (PR), % 34,7

DORa,d

Anzahl der Ansprecher 46

Medianb, Monate (Bereich) 11,1 (6,9; 15,0)

Zensiert, % 39,0

Patienten mit Dauer ≥ 6 Monate, % 63,0

KI = Konfidenzintervall; DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response); ORR = Objektive Ansprechrate(objective response rate)a Auf das Ansprechen bezogenes Wirksamkeitsergebnisb Schätzung anhand der Kaplan-Meier-Methodec Basierend auf dem Datenschnitt vom 01. Dezember 2020d Basierend auf dem Datenschnitt vom 20. Juni 2021

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LUMYKRAS eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei NSCLC gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Die Bioverfügbarkeit von Sotorasib wurde nicht am Menschen untersucht. Nach oraler Anwendungeiner Einzeldosis wurde Sotorasib in einer medianen Zeit bis zum Erreichen der

Maximalkonzentration von 1 bis 2 Stunden resorbiert.

In einer Substudie zum Dosisvergleich (CodeBreaK 100 Phase II Teil B) bei Patienten, die einmaltäglich 240 mg oder 960 mg Sotorasib erhielten, waren nach 8 täglichen Dosen sowohl Cmax als auch

AUC0-24 Stunde bei 240 mg um 22 % niedriger als bei 960 mg.

Wirkung von Nahrungsmitteln

Nach Einnahme von Sotorasib mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ergab sich keine

Wirkung auf die Cmax, und die AUC stieg im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand um 38 %.

Sotorasib kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Der geometrische Mittelwert des scheinbaren Verteilungsvolumens nach 960 mg Sotorasib (oral,einmal täglich) an 8 aufeinanderfolgenden Tagen betrug 211 Liter (bestimmt anhand einer nicht-kompartimentellen Analyse). In vivo betrug die Plasmaproteinbindung von Sotorasib 97,6 %, und

Sotorasib band in vitro überwiegend an saures Alpha-1-Glykoprotein.

Die wichtigsten Stoffwechselwege von Sotorasib waren nicht-enzymatische Konjugation undoxidativer Stoffwechsel. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Sotorasib durch Cytochrom P4502C8,

CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird und ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) ist. Nacheinmaliger oraler Anwendung einer radioaktiv markierten Sotorasib-Dosis von 720 mg waren dieprimären zirkulierenden Metaboliten ein Cysteinaddukt (gebildet durch die Hydrolyse eines

Glutathionaddukts) und ein oxidativer Metabolit, der aus der durch CYP3A vermittelten Spaltung des

Piperazin-Acrylamid-Restes entsteht. Keiner dieser Metaboliten war pharmakologisch aktiv.

Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance nach Anwendung von 960 mg Sotorasib (oral,einmal täglich) an 8 aufeinanderfolgenden Tagen betrug 26,2 l/h (bestimmt anhand einer nicht-kompartimentellen Analyse). Die mittlere Halbwertszeit beträgt 5 Stunden. Der Steady-State wurdeinnerhalb von 22 Tagen erreicht und blieb stabil. Sotorasib wird hauptsächlich über den Stuhlausgeschieden, wobei etwa 74 % der Dosis im Stuhl und 6 % (1 % unverändert) im Urinwiedergefunden werden.

Sotorasib wies über einen Bereich von einzelnen und mehreren untersuchten oralen Dosen zwischen180 mg einmal täglich und 960 mg einmal täglich eine nichtlineare Pharmakokinetik auf, da Cmax und

AUC0-24h geringer als dosisproportional waren. Die durchschnittlichen Cmax- und AUC0-24h-Werte nachmehreren Dosen waren bei allen Dosierungsschemata von 180 mg (oral, einmal täglich) bis 960 mg(oral, einmal täglich) vergleichbar. Die Exposition gegenüber Sotorasib nimmt nach Anwendung des

Dosierungsschemas mit 960 mg (oral, einmal täglich) im Laufe der Zeit ab, bis schließlich der Steady-

State erreicht wird. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden in den klinischen Phase-I- und

Phase-II-Studien bei allen Sotorasib-Dosen nach ca. 3 Wochen erreicht.

Erste Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse deuten nicht auf klinisch relevante

Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Sotorasib hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer

Zugehörigkeit, Körpergewicht, Therapielinie, ECOG-PS, Serumalbumin, leichter

Nierenfunktionsstörung (CrCL ≥ 60 ml/min) oder leichter Leberfunktionsstörung (AST oder ALT< 2,5 × ULN oder Gesamtbilirubin < 1,5 × ULN) hin. Die Auswirkungen einer mäßigen bis schweren

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sotorasib wurden nicht untersucht.

Im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion verringerte sich die mittleresystemische Exposition (AUCinf) von Sotorasib nach der Anwendung von 960 mg LUMYKRAS bei

Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 25,4 % und erhöhte sichum 3,6 % bei Studienteilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C). Die AUCinfvon ungebundenem Sotorasib erhöhte sich bei Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörungum das 1,8-Fache und um das 6-Fache bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Sotorasib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Sotorasib war indem In-vivo-Mikronukleus-Test und in dem In-vivo-Comet-Test an Ratten nicht genotoxisch.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Sotorasib durchgeführt.

Oral angewendetes Sotorasib war in Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und

Kaninchen nicht teratogen.

Bei Ratten gab es bis zur höchsten getesteten Dosis (3,9-mal höher als die Exposition bei der für den

Menschen empfohlenen maximalen Dosis [maximum recommended human dose, MRHD] von 960 mgbasierend auf der Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC]) keine Auswirkungen auf dieembryofetale Entwicklung.

Bei Kaninchen wurden nur bei der höchsten getesteten Dosis (2,2-mal höher als die Exposition beieiner MRHD von 960 mg basierend auf der AUC) geringere fetale Körpergewichte und eine

Verringerung der Zahl ossifizierter Mittelhandknochen bei Föten beobachtet, was mit maternalen

Effekten wie z. B. einer verringerten Gewichtszunahme/Nahrungsaufnahme während der

Anwendungsphase assoziiert war. Eine verringerte Ossifikation als Hinweis auf eine

Wachstumsretardierung in Verbindung mit einem reduzierten fetalen Körpergewicht wurde alsunspezifischer Effekt bei Vorliegen einer signifikanten maternalen Toxizität interpretiert.

Es wurden keine Studien zur Fertilität/frühen embryonalen Entwicklung mit Sotorasib durchgeführt.

In allgemeinen Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen aufdie männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten:

* In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurde eine Nierentoxizität beobachtet.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Sotorasib potenziell sehrpersistent in der Umwelt ist (siehe Abschnitt 6.6). Es besteht kein Potenzial für Bioakkumulation oder

Toxizität.

Mikrokristalline Cellulose (E 460(i))

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Magnesiumstearat (E 470b)

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000 (E 1521)

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer in den unter

Abschnitt 4.2 aufgeführten, nicht in anderen Flüssigkeiten aufgelöst werden. Säurehaltige Getränke(z. B. Fruchtsäfte) sind ebenfalls auszuschließen.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

LUMYKRAS 120 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit einer Aluminiumdeckfolie mit je 8 Filmtabletten.

Packungsgrößen mit 240 Filmtabletten (1 Karton mit 30 Blisterpackungen) und Bündelpackung mit720 (3 × 240) Filmtabletten.

Flasche aus HDPE mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen und Induktionsversiegelungaus Aluminiumfolie mit 120 Filmtabletten. Packungsgröße mit 240 Filmtabletten (1 Karton mit2 Flaschen).

LUMYKRAS 240 mg Filmtabletten

Perforierte PVC/PCTFE-Einzeldosis-Blisterpackungen mit einer Aluminiumdeckfolie mit je 8

Filmtabletten. Packungsgröße mit 120 Filmtabletten (1 Karton mit 15 Blisterpackungen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nichtverwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Amgen Europe B.V.,

Minervum 7061,4817 ZK Breda,

Niederlande

EU/1/21/1603/001

EU/1/21/1603/002

EU/1/21/1603/003

EU/1/21/1603/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Januar 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. November 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.