LUMYKRAS 120mg comprimate filmate prospect medicament

LUMYKRAS 120 mg comprimate filmate

LUMYKRAS 240 mg comprimate filmate

LUMYKRAS 120 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține sotorasib 120 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 114 mg (ca monohidrat).

LUMYKRAS 240 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține sotorasib 240 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 53 mg (ca monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

LUMYKRAS 120 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare galbenă, de formă alungită (7 mm × 16 mm), având marcat 'AMG” pe o parte și '120” pe partea opusă.

LUMYKRAS 240 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare galbenă, de formă ovală (8 mm × 18 mm), având marcat 'AMG” pe o parte și '240” pe partea opusă.

LUMYKRAS administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat care prezintă mutația KRAS G12C și a căror boală a progresat după cel puțin o linie anterioară de terapie sistemică.

Tratamentul cu LUMYKRAS trebuie inițiat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor împotriva cancerului.

Înainte de inițierea terapiei cu LUMYKRAS, trebuie confirmată prezența mutației KRAS G12C utilizând o analiză validată.

Doza recomandată este de 960 mg sotorasib (opt comprimate a câte 120 mg sau patru comprimate a câte 240 mg) o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi.

Se recomandă ca tratamentul cu LUMYKRAS să fie urmat până la progresia bolii sau până la atingerea unei toxicități inacceptabile.

Dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la ora programată pentru administrarea dozei, pacientul trebuie să ia doza așa cum ar face-o în mod normal. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la ora programată pentru administrarea dozei, pacientul nu trebuie să ia doza. Tratamentul trebuie continuat în ziua următoare, conform prescripției.

În caz de vărsături după administrarea LUMYKRAS, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară în aceeași zi, iar tratamentul trebuie continuat în ziua următoare, conform prescripției.

Doza trebuie modificată în funcție de toxicitatea LUMYKRAS. Regulile de reducere a dozei prezentate la pct. 4.2 se bazează pe date clinice. Datele farmacocinetice (FC) sugerează o expunere similară la doze mai mici de sotorasib (vezi pct. 5.2). Nivelurile de reducere a dozei sunt rezumate în tabelul 1. Modificarea dozei ca urmare a reacțiilor adverse este prezentată în tabelul 2.

Pentru abordarea terapeutică a unei reacții adverse, se recomandă maximum două reduceri ale dozei (vezi tabelul 1). Întrerupeți administrarea LUMYKRAS dacă o reacție adversă nu poate fi abordată terapeutic după două reduceri ale dozei și pacienții nu pot tolera doza minimă de 240 mg administrată o dată pe zi.

Tabelul 1. Nivelurile recomandate de reducere a dozei de sotorasib

Nivel de reducere a dozei Doză

Doză inițială 960 mg (opt comprimate a câte 120 mg sau patru comprimate a câte 240 mg) o dată pe zi

Prima reducere a dozei 480 mg (patru comprimate a câte 120 mg sau două comprimate a câte 240 mg) o dată pe zi

A doua reducere a dozei 240 mg (două comprimate a câte 120 mg sau un comprimat a câte 240 mg) o dată pe zi

Tabelul 2. Modificări recomandate ale dozei de sotorasib

Reacție adversă Gravitatea Modificarea dozei

Hepatotoxicitate AST sau ALT > 3 × și până * Întreruperea tratamentului la 5 × LNS (sau > 3 × și până * Monitorizați îndeaproape la 5 × valoarea iniţială, dacă funcția hepatică până la valoarea inițială este restabilirea unei valori anormală), cu simptome ≤ 3 × LNS sau ≤ 3 × valoarea inițială, dacă valoarea inițială sau este anormală. * După restabilire, reluarea

AST sau ALT > 5 × LNS tratamentului la următorul (sau > 5 × valoarea inițială, nivel de reducere a dozei dacă valoarea inițială este * Luați în considerare inițierea anormală), în absența unor corticosteroizilor cauze alternative.

AST sau ALT > 3 × LNS, cu * Întreruperea definitivă a bilirubina totală > 2 × LNS tratamentului dacă nu se identifică o cauză alternativă. sau * Dacă se identifică o cauză alternativă, nu continuaţi

AST sau ALT > 3 × LNS şi tratamentul până când

INR > 1,5 × LNS (pentru AST/ALT/bilirubina nu subiecții care nu urmează revine la valoarea inițială. tratament anticoagulant), în absența unor cauze alternative.

Boală pulmonară interstițială Orice grad * Întreruperea tratamentului (BPI)/pneumonită dacă se suspectează

BPI/pneumonita

* Întreruperea definitivă a tratamentului dacă se confirmă BPI/pneumonita și dacă nu este identificată nicio altă cauză.

Greață, vărsături sau diaree Grad ≥ 3 * Întreruperea tratamentului care persistă în ciuda până la restabilirea tratamentului de susținere gradului ≤ 1 sau a gradului (incluzând terapie inițial antiemetică sau antidiareică) * După restabilire, reluarea tratamentului la următorul nivel de reducere a dozei

Alt tip de toxicitate asociată Grad ≥ 3 * Întreruperea tratamentului cu acest medicament până la restabilirea gradului ≤ 1 sau a gradului inițial

* După restabilire, reluarea tratamentului la următorul nivel de reducere a dozei

ALT = alanin aminotransferază; AST = aspartat aminotransferază; LNS = limita normală superioară

*a Clasificare pe grade conform celor definite în National Cancer Institute Common Terminology Criteria for

Adverse Events (Criteriile terminologice uzuale ale Institutului Național al Cancerului din SUA pentru definirea evenimentelor adverse) (NCI CTCAE), versiunea 5.0; INR = raport internațional normalizat

Datele limitate privind siguranța și eficacitatea LUMYKRAS la pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste nu sugerează că este necesară o ajustare a dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Nu se recomandă modificarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară.

LUMYKRAS nu se recomandă pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B) și severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă modificarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală ușoară (eliminarea creatininei, CrCL ≥ 60 ml/minut). LUMYKRAS nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (CrCL < 60 ml/minut). Prin urmare, tratarea pacienților cu insuficiență renală moderată, severă sau în stadiu terminal trebuie făcută cu prudență (vezi pct. 5.2).

LUMYKRAS nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici.

LUMYKRAS este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi. Nu există date care să susțină administrarea LUMYKRAS dacă comprimatele sunt mestecate, zdrobite sau divizate, dar comprimatele pot fi dispersate în apă (vezi mai jos). Comprimatele pot fi luate în timpul mesei sau înainte de masă.

Pacienții trebuie să disperseze comprimatele în 120 ml de apă necarbogazoasă la temperatura camerei, fără a le zdrobi. Nu trebuie utilizate alte lichide. Pacienții trebuie să agite recipientul până când comprimatele se dispersează în fragmente mici (comprimatul nu se va dizolva complet) și să bea imediat amestecul. Culoarea amestecului poate varia de la galben-pal la galben-strălucitor. Recipientul trebuie clătit cu încă 120 ml de apă, care trebuie băută imediat. Dacă amestecul nu este băut imediat, pacienții trebuie să agite din nou recipientul, pentru a asigura dispersarea comprimatelor. Amestecul dispersat trebuie aruncat dacă nu este băut în decurs de 2 ore.

Dacă este necesară administrarea prin intermediul unui tub nazogastric (NG) sau al unui tub pentru gastrostomie endoscopică percutanată (PEG), urmați procesul de mai sus pentru dispersia inițială și pentru clătirea reziduurilor comprimatelor de 120 mg sau de 240 mg. Suspensia dispersată și lichidul de clătire trebuie administrate conform instrucțiunilor fabricantului tubului NG sau PEG, cu un flux de apă corespunzător. Dispersia trebuie păstrată la temperatura camerei și trebuie administrată în decurs de 2 ore de la preparare.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sotorasib poate provoca hepatotoxicitate, care poate duce la afecțiune hepatică indusă de medicamente (LHIM) și hepatită. Sotorasib a fost asociat cu creșteri tranzitorii ale nivelurilor transaminazelor serice (ALT și AST), fosfatazei alcaline și bilirubinei totale în studiile clinice cu 960 mg în monoterapie. La un total de 740 de pacienți cu tumori solide cu mutație KRAS G12C cărora li s-a administrat

LUMYKRAS 960 mg zilnic în monoterapie, incidența hepatotoxicității este cea mai ridicată în subgrupul de pacienți cu imunoterapie recentă (≤ 3 luni) (38%) primită înainte de începerea tratamentului cu LUMYKRAS, comparativ cu cei care au început tratamentul cu LUMYKRAS la mai mult de 3 luni de la ultima doză de imunoterapie (17%) sau cu cei cărora nu li s-a administrat niciodată imunoterapie (22%). Indiferent de timpul scurs de la imunoterapia anterioară, 87% dintre creșteri s-au îmbunătățit ori s-au rezolvat odată cu întreruperea tratamentului cu LUMYKRAS și a tratamentului cu corticosteroizi. Creșterea enzimelor hepatice a dus la întreruperea tratamentului la 10%, 2% și 0% dintre pacienții cu imunoterapie anterioară în perioada ultimelor ≤ 3 luni, cu imunoterapie anterioară în perioada ultimelor > 3 luni și, respectiv, fără imunoterapie anterioară.

Dintre 740 de pacienţi cu tumori solide cu mutație KRAS G12C care au primit 960 mg pe cale orală o dată pe zi, 26% au prezentat hepatotoxicitate și 13% au avut hepatotoxicitate care a condus la întreruperea și/sau reducerea dozei. În total, 41% dintre pacienții cu hepatotoxicitate au primit corticosteroizi concomitent. Cazurile de creștere a nivelurilor enzimelor hepatice pot fi asimptomatice.

Funcția hepatică (ALT, AST, fosfatază alcalină și bilirubină totală) a pacienților trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu LUMYKRAS, la fiecare 3 săptămâni în primele 3 luni de tratament, apoi o dată pe lună sau conform indicațiilor clinice, cu testări mai frecvente la pacienții cu imunoterapie recentă și la pacienții cu evenimente de hepatotoxicitate grave. În funcție de severitatea anomaliilor revelate de analizele de laborator, tratamentul cu LUMYKRAS trebuie întrerupt până la revenirea la ≤ 3 × LNS sau la ≤ 3 × valoarea inițială (dacă valoarea inițială a fost anormală) și trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi, iar doza de LUMYKRAS trebuie să fie ori modificată, ori întreruptă definitiv (vezi pct. 4.2).

LUMYKRAS poate cauza BPI/pneumonită, care poate fi letală. BPI/pneumonita a apărut la pacienții tratați cu LUMYKRAS cu expunere anterioară la imunoterapie sau radioterapie (vezi pct. 4.8).

Imunoterapia recentă (≤ 3 luni) dinainte de începerea tratamentului cu LUMYKRAS poate fi considerată un factor de risc pentru BPI/pneumonită. Monitorizați pacienții pentru simptome pulmonare noi sau agravate care indică BPI/pneumonită (de exemplu, dispnee, tuse, febră). Întrerupeți imediat administrarea LUMYKRAS la pacienții cu suspiciune de BPI/pneumonită și întrerupeți definitiv administrarea LUMYKRAS dacă nu sunt identificate alte cauze ale BPI/pneumonitei (vezi pct. 4.2).

Utilizarea la persoane cu insuficiență hepatică

Nu există date referitoare la siguranța și eficacitatea clinică a dozelor multiple de LUMYKRAS atunci când se administrează la pacienți cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasificarea

Child-Pugh clasa B și clasa C). Nu se pot face recomandări privind dozele.

LUMYKRAS conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Studiile in vitro arată că sotorasib este metabolizat de citocromul P450 (CYP), izoenzimele 2C8,

CYP3A4 și CYP3A5, și este un substrat al glicoproteinei P (gp P). Sotorasib a fost un inductor al

CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19 in vitro. Sotorasib este un inhibitor in vitro al

CYP2C8, CYP2D6 și CYP3A. Studiile in vitro arată că sotorasib este un inhibitor al transportorului uman de anioni organici (OAT)1/3, al OATP1B1, al proteinei de rezistență a cancerului mamar (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) și al gpP.

Coadministrarea sotorasib cu un IPP (omeprazol) sau cu un antagonist al receptorilor H2 (famotidină) a condus la o reducere a concentrației sotorasib.

În condițiile administrării după masă (mese cu un conținut moderat de grăsimi, cu aport caloric standard), coadministrarea unor doze multiple de omeprazol cu o doză unică de 960 mg de sotorasib a redus Cmax a sotorasib cu 65% și aria de sub curbă (ASC) cu 57%. Coadministrarea unei doze unice de famotidină administrată cu 10 ore înainte de și la 2 ore după administrarea unei doze unice de 960 mg de sotorasib a redus Cmax a sotorasib cu 35% și ASC cu 38%.

În condițiile administrării înainte de masă, coadministrarea unor doze multiple de omeprazol cu o doză unică de 960 mg de sotorasib a redus Cmax a sotorasib cu 57% și ASC cu 42%. În condițiile administrării înainte de masă, coadministrarea unor doze repetate de omeprazol cu o doză unică de 960 mg de sotorasib și 240 ml de băutură acidulată (cola non-dietetică) a redus Cmax a sotorasib cu 32% și ASC cu 23%. Relevanța clinică a expunerii reduse la sotorasib în cazul coadministrării cu omeprazol și cola este neclară, iar eficacitatea poate fi redusă.

Dacă este necesară coadministrarea LUMYKRAS cu un agent reducător al acidității (precum un IPP sau un antagonist al receptorilor H2), LUMYKRAS trebuie luat cu o băutură acidulată (cum ar fi cola).

Alternativ, LUMYKRAS trebuie luat cu 4 ore înainte de sau la 10 ore după administrarea unui antiacid local.

Coadministrarea unor doze multiple de itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4 și al gpP) nu a mărit expunerea sotorasib într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. Nu se recomandă modificarea dozei de LUMYKRAS în cazul coadministrării cu inhibitori ai CYP3A4.

Coadministrarea sotorasib cu doze multiple dintr-un inductor puternic al CYP3A4 (rifampicină) a redus Cmax a sotorasib cu 35% și ASC cu 51%. Coadministrarea unor inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină și sunătoare) cu

LUMYKRAS nu este recomandată, deoarece aceștia pot reduce expunerea sotorasib.

Sotorasib este un inductor moderat al CYP3A4. Coadministrarea sotorasib cu substraturi pentru

CYP3A4 a condus la o reducere a concentrațiilor plasmatice ale acestora, ceea ce poate diminua eficacitatea acestor substraturi.

Coadministrarea sotorasib cu midazolam (un substrat sensibil pentru CYP3A4) a redus Cmax a midazolam cu 48% și ASC cu 53%.

Evitați coadministrarea LUMYKRAS cu substraturi pentru CYP3A4 cu indici terapeutici reduși, inclusiv, dar nu numai, cu alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, contraceptive hormonale, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus, amlodipină și manidipină. Când coadministrarea nu poate fi evitată, modificați doza de substrat pentru CYP3A4 în conformitate cu acest rezumat al caracteristicilor produsului.

Datele in vitro au arătat că este posibil ca sotorasib să aibă potențialul de a induce CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9 și CYP2C19; nu se cunoaște relevanța clinică a acestor constatări. Când sotorasib este coadministrat cu medicamente metabolizate de aceste enzime, se recomandă o monitorizare adecvată.

Datele in vitro au arătat că este posibil ca sotorasib să aibă potențialul de a inhiba CYP2D6; nu se cunoaște relevanța clinică a acestor constatări. Când LUMYKRAS este coadministrat cu substraturi

CYP2D6 (de exemplu, flecainidă, propafenonă, metoprolol), se recomandă monitorizarea corespunzătoare.

LUMYKRAS este un inhibitor slab al BCRP. Coadministrarea LUMYKRAS cu un substrat pentru

BCRP a condus la o creștere a concentrațiilor plasmatice ale substratului pentru BCRP, ceea ce poate mări efectul substratului,

Coadministrarea LUMYKRAS cu rosuvastatină (un substrat pentru BCRP) a mărit valoarea Cmax a rosuvastatinei cu 70% și ASC cu 34%.

Când LUMYKRAS este coadministrat cu un substrat pentru BCRP, inclusiv, dar nu numai, lapatinib, metotrexat, mitoxantronă, rosuvastatină și topotecan, pacienții trebuie monitorizați cu privire la reacțiile adverse datorate substratului pentru BCRP și trebuie redusă doza de substrat pentru BCRP în conformitate cu versiunea actuală a rezumatului caracteristicilor produsului.

Coadministrarea sotorasib cu digoxină (un substrat pentru glicoproteina P [gpP]) a mărit valoarea

Cmax a digoxinei de 1,9 ori și ASCinf de 1,2 ori comparativ cu administrarea numai a digoxinei. Nu se recomandă coadministrarea LUMYKRAS cu substraturi pentru gpP cu indici terapeutici reduși. Când coadministrarea nu poate fi evitată, modificați doza de substrat pentru gpP în conformitate cu acest rezumat al caracteristicilor produsului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina pe durata tratamentului cu

LUMYKRAS. Femeile aflate la vârsta fertilă, cărora li se administrează LUMYKRAS, trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente pe durata tratamentului și timp de cel puțin 7 zile de la data administrării ultimei doze de LUMYKRAS. LUMYKRAS poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale ar trebui să adauge o metodă de tip barieră.

Datele provenite din utilizarea sotorasib la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). LUMYKRAS nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Pacienții trebuie informați în privința pericolelor potențiale ale LUMYKRAS în cazul utilizării acestuia în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce ia LUMYKRAS.

Nu se cunoaște dacă sotorasib sau metaboliții acestuia sunt excretați în laptele uman. Riscul în alăptarea nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus. LUMYKRAS nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există studii clinice care să evalueze efectele sotorasib asupra fertilității.

LUMYKRAS nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse la medicamente (RAM) descrise în tabelul 3 reflectă expunerea la sotorasib 960 mg administrat o dată pe zi, în monoterapie, la 740 de pacienți cu tumori solide cu mutație KRAS G12C în cadrul mai multor studii clinice, inclusiv CodeBreaK 200, CodeBreaK 100 de fază 2 partea A și

CodeBreaK 100 de fază 2 partea B (substudiu de comparare a dozelor) și trei studii de fază 1.

Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții tratați cu LUMYKRAS 960 mg, administrat o dată pe zi, au fost diareea (36,6%), greața (24,7%), oboseala (19,1%), vărsăturile (16,1%), artralgia (15,3%) și scăderea apetitului (15,1%). Cele mai frecvente reacții adverse severe (grad ≥ 3) au fost diareea (6,9%), creșterea nivelului ALT (5,9%) și creșterea nivelului AST (4,6%). Cele mai frecvente reacții adverse care au determinat întreruperea definitivă a tratamentului au fost creșterea nivelului

ALT (1,5%) și a nivelului AST (1,1%) și apariția de leziuni hepatice induse medicamentos (LHIM) (1%). Cele mai frecvente reacții adverse care au determinat modificarea dozei au fost diareea (11,4%), creșterea nivelului ALT (5,9%), creșterea nivelului AST (5,7%), greața (3,8%), creșterea nivelului de fosfatază alcalină din sânge (2,4%) și vărsăturile (2%).

Reacțiile adverse raportate în studiile clinice de investigare a LUMYKRAS sunt prezentate în tabelul 3 de mai jos. Categoriile frecvențelor de apariție sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Pentru fiecare clasă de sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Siguranța LUMYKRAS a fost evaluată la 740 de pacienți cu tumori solide cu mutație KRAS G12C cărora li s-a administrat oral o doză de 960 mg, o dată pe zi, în monoterapie. Durata medie a expunerii la LUMYKRAS a fost de 4,2 luni (interval: 0-41).

Tabelul 3. Reacții adverse

MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente aparate, sisteme (≥ 1/10) (≥ 1/100 și < 1/10) (≥ 1/00 și < 1/100) și organe

Tulburări Anemie hematologice și limfatice

Tulburări ale Cefalee sistemului nervos

Tulburări Tuse BPI/pneumonită respiratorii, Dispnee toracice și mediastinale

MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente aparate, sisteme (≥ 1/10) (≥ 1/100 și < 1/10) (≥ 1/00 și < 1/100) și organe

Tulburări Diaree gastro-intestinale Greață

Dureri abdominalea

Tulburări Afecțiune hepatică Hepatită hepatobiliare indusă medicamentos

Tulburări renale şi Afectare renală ale căilor urinare Insuficiență renală

Leziune renală acută

Tulburări Artralgie musculo-scheletice Dureri de spate și ale țesutului conjunctiv

Tulburări generale Oboseală Pirexie și la nivelul locului de administrare

Investigații Creșterea nivelului de Creșterea nivelului de diagnostice aspartat fosfatază alcalină din aminotransferază sânge

Creșterea nivelului de Creșterea nivelului de alanin aminotransferază bilirubină din sânge Creșterea nivelului de gamma-glutamil transferază

Tulburări Scăderea apetitului Hipopotasemie metabolice şi de nutriţie a Durerile abdominale includ dureri abdominale, dureri la nivelul abdomenului superior, dureri la nivelul abdomenului inferior

În studiile clinice au fost observate creșteri tranzitorii ale nivelurilor transaminazelor serice (vezi pct. 4.4). Dintre cei 740 de pacienți cărora li s-a administrat LUMYKRAS 960 mg administrat o dată pe zi în monoterapie, creșterea nivelului ALT a survenit la 12,8% dintre pacienți, iar creșterea nivelului AST la 13,1% dintre pacienți, cu o durată medie până la debut de 6 săptămâni (interval: 1-103) și, respectiv, de 6 săptămâni (interval: 0-42). Creșterea nivelului ALT a determinat întreruperea administrării dozei și/sau reducerea acesteia la 5,9% dintre pacienți, iar creșterea nivelului

AST a determinat întreruperea administrării dozei și/sau reducerea acesteia la 5,7% dintre pacienți.

Creşterea bilirubinei a survenit la 3,2% dintre pacienți și a dus la întreruperea și/sau reducerea dozei la 0,9% dintre pacienți.

În studiile clinice, dintre 740 de pacienți care au primit LUMYKRAS 960 mg administrat o dată pe zi în monoterapie, BPI/pneumonita a apărut la 1,9% dintre pacienți; BPI/pneumonita a fost de gradul 3 sau 4 la debutla 0,8% din pacienţi. Un caz de BPI letală a survenit la un pacient cu NSCLC metastatic în stadiul IVB tratat cu LUMYKRAS în cadrul unui studiu clinic. Pacientul a dezvoltat o infecție a tractului respirator inferior, cu un rezultat cu evoluţie letală în ciuda tratamentului cu steroizi și antibiotice. BPI cu evoluţie letală a avut loc pe fondul unei progresii masive a bolii. Mediana timpului până la primul debut pentru BPI/pneumonită a fost de 10,6 săptămâni (interval: 2 până la 43,3 săptămâni). LUMYKRAS a fost întrerupt din cauza BPI/pneumonitei la 0,9% dintre pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În studiile clinice, nu au fost observate diferențe generale din punct de vedere al siguranței sau eficacității între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și pacienții mai tineri (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În eventualitatea unei supradoze, pacientul trebuie să fie tratat simptomatic, instituindu-se măsurile de susținere necesare. Nu există un antidot specific pentru supradoza de LUMYKRAS.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX73

Sotorasib este un inhibitor selectiv al KRASG12C (omologul oncogenei izolate din virusul Kirsten al sarcomului șobolanului), care se leagă covalent și ireversibil de cisteina unică a KRASG12C. Inactivarea

KRASG12C de către sotorasib blochează semnalarea și supraviețuirea celulelor tumorale, inhibă dezvoltarea celulară și promovează apoptoza în mod selectiv în tumorile care prezintă mutația

KRASG12C, un factor oncogenic ce stimulează oncogeneza.

LUMYKRAS pentru tratamentul pacienților cu NSCLC cu mutație KRAS G12C tratat anterior

CodeBreaK 100 de fază 2, partea A

Eficacitatea LUMYKRAS a fost studiată în cadrul unui studiu clinic multicentric deschis, cu un singur braț (CodeBreaK 100 de fază 2, partea A), în care au fost înrolați pacienți cu NSCLC cu mutație

KRAS G12C avansat local sau metastatic a căror boală progresase după urmarea unei terapii anterioare. Criteriile cheie de eligibilitate au inclus: progresia bolii în timpul tratamentului cu un inhibitor al punctelor de control ale sistemului imunitar și/sau în timpul chimioterapiei pe bază de platină și ulterior terapiei țintite, în cazul în care au fost identificate mutații acționabile responsabile de stimularea oncogenică, un status de performanță conform Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG PS) egal cu 0 sau 1 și cel puțin o leziune măsurabilă conform definiției din Criteriile de evaluare a răspunsului tumorilor solide (RECIST v1.1). Tuturor pacienților li s-a cerut să facă un test validat de identificare prospectivă a NSCLC cu mutație KRAS G12C pe bază de probe tumorale (kitul

PCR KRAS RGQ Qiagen therascreen®), efectuat la un laborator central. Pacienții cu insuficiență renală, insuficiență hepatică și metastaze cerebrale active au fost excluși.

În total, 126 de pacienți au fost înrolați și tratați cu LUMYKRAS în monoterapie, în doză de 960 mg, administrată o dată pe zi, până la progresia bolii sau până la atingerea unei toxicității inacceptabile; la data de referință 124 de pacienți prezentau cel puțin o leziune măsurabilă, evaluată de Blinded

Independent Central Review (BICR) conform RECIST v. 1.1, și au fost incluși în analiza rezultatelor eficacității asociate răspunsului. Durata medie a tratamentului a fost de 5,5 luni (interval: 0-15), 48% dintre pacienți fiind tratați timp de ≥ 6 luni și 33% dintre pacienți fiind tratați timp de ≥ 9 luni.

Principala unitate de măsură a rezultatului eficacității a fost rata de răspuns obiectivă (RRO), definită drept procentul de pacienți care au obținut un RC sau un RP, conform evaluării realizate de un comitet

BICR respectând RECIST v1.1. Unitățile de măsură suplimentare ale rezultatului eficacității au inclus:

durata răspunsului (DR), rata de control al bolii (RCB), definită drept procentul de pacienți care au obținut RC, RP și boală stabilă, timpul până la răspuns (TPR), supraviețuirea fără progresarea bolii (SFPB) și supraviețuirea generală (SG).

Caracteristicile demografice inițiale și caracteristicile bolii populației participante la studiu erau: vârstă medie 64 ani (interval: 37-80); 50% femei; 82% albi, 15% asiatici, 2% negri; 70% ECOG PS 1; 96% cu boală în stadiul IV; 99% cu tip histologic non-scuamos; 81% foști fumători, 12% fumători, 5% nu fumaseră niciodată.

Toți pacienții primiseră cel puțin 1 linie anterioară de terapie sistemică pentru NSCLC metastatic; 43% primiseră doar 1 linie anterioară de terapie, 35% primiseră 2 linii anterioare de terapie, 22% primiseră 3 linii anterioare de terapie, 91% primiseră imunoterapie anterioară anti-PD-1/PD-L1, 90% primiseră chimioterapie anterioară pe bază de platină, 81% primiseră atât hemoterapie pe bază de platină, cât și terapie anti-PD-1/PD-L1. Situsurile metastazelor extratoracice cunoscute au inclus: 48% osul, 21% encefalul și 21% ficatul.

Rezultatele eficacității sunt rezumate în tabelul 4.

Tabelul 4. Rezultatele eficacității pentru CodeBreaK 100 la pacienții cu NSCLC cu mutație

KRAS G12C (CodeBreaK 100 de fază 2, partea A)

Parametri de evaluare a eficacității LUMYKRAS

N = 124

RRO, % (IÎ 95%)a,c 37,1 (28,6, 46,2)

Răspuns complet (RC), % 2,4

Răspuns parțial (RP), % 34,7

DRa,d

Numărul de respondenți 46

Medieb, luni (interval) 11,1 (6,9, 15,0)

Cenzurată, % 39,0

Pacienți cu durata ≥ 6 luni, % 63,0

IÎ = interval de încredere; DR = durata răspunsului; RRO = rata de răspuns obiectivă a Rezultatul eficacității asociate răspunsului b Estimare realizată utilizând metoda Kaplan-Meier c Pe baza datei limită de colectare a datelor de 1 decembrie 2020 d Pe baza datei limită de colectare a datelor de 20 iunie 2021

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu LUMYKRAS la toate subgrupele de copii și adolescenți în NSCLC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Biodisponibilitatea sotorasib nu a fost investigată la om. În urma administrării pe cale orală a unei doze unice, sotorasib a fost absorbit cu o durată medie de atingere a concentrației de vârf de 1-2 ore.

Într-un substudiu de comparare a dozelor (CodeBreak 100 de fază 2, partea B) la pacienții cărora li s-a administrat sotorasib 240 mg sau 960 mg, o dată pe zi, după 8 doze zilnice, Cmax și ASC0-24 h pentru doza de 240 mg au fost ambele cu 22% mai mici decât cele pentru doza de 960 mg.

Ulterior administrării sotorasib după un consum de alimente cu conținut bogat de grăsimi și aport caloric ridicat, nu s-a înregistrat niciun efect asupra Cmax, iar ASC a crescut cu 38%, comparativ cu administrarea pe nemâncate. Sotorasib poate fi administrat cu sau fără alimente.

Volumul geometric aparent mediu al distribuției după 960 mg, administrate per os, QD timp de 8 zile consecutive, de sotorasib a fost de 211 l (determinat pe baza analizei necompartimentale). In vivo, legarea de proteinele plasmatice a sotorasib a avut loc în proporție de 97,6% și sotorasib s-a legat preferențial de alfa-1-acid glicoproteina in vitro.

Principalele căi metabolice ale sotorasib au fost conjugarea neenzimatică și metabolismul oxidativ.

Datele in vitro arată că sotorasib este metabolizat de citocromul P4502C8, izoenzimele CYP3A4 și

CYP3A5, și este un substrat al glicoproteinei P (gpP). Ulterior administrării unei doze orale unice de 720 mg de sotorasib radioactiv, principalii metaboliți circulanți au fost un aduct cisteinic (format prin hidroliza unui aduct glutationic) și un metabolit oxidativ rezultat din scindarea mediată de CYP3A a fragmentului de piperazină-acrilamidă. Niciunul dintre acești metaboliți nu a fost activ farmacologic.

Rata de eliminare aparentă medie după 960 mg, administrate oral o dată pe zi timp de 8 zile consecutive, de sotorasib a fost de 26,2 l/oră (determinată pe baza analizei necompartimentale). Durata medie de înjumătățire este de 5 ore. Starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 22 de zile și a rămas stabilă. Sotorasib este eliminat în principal prin fecale, cu aproximativ 74% din doză recuperată în fecale și 6% (1% nemodificată) recuperată în urină.

Sotorasib a prezentat o farmacocinetică neliniară pe un interval de doze unice și multiple administrate oral o dată pe zi studiate cuprins între 180 și 960 mg, Cmax și ASC0-24 h fiind proporționale cu cantități inferioare dozei. Valorile medii ale Cmax și ASC0-24 h după doze multiple au fost similare pentru toate regimurile de dozare de la 180 mg cu administrare orală o dată pe zi la 960 mg cu administrare orală o dată pe zi. Expunerea la sotorasib scade în timp, după regimul de dozare de 960 mg cu administrare orală o dată pe zi până la atingerea stării de echilibru. În studiile clinice de fază 1 și fază 2, concentrațiile plasmatice în starea de echilibru au fost atinse în aproximativ 3 săptămâni, pentru toate dozele de sotorasib.

Rezultatele inițiale ale unei analize farmacocinetice a populației sugerează că nu există diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica sotorasib în funcție de vârstă, sex, rasă sau etnie, greutate corporală, linie de terapie, scor ECOG PS, albumină serică, insuficiență renală ușoară (CrCL ≥ 60 ml/min) sau insuficiență hepatică ușoară (AST sau ALT < 2,5 × LNS sau bilirubina totală < 1,5 × LNS). Efectul insuficienței renale moderate până la severe asupra farmacocineticii sotorasib nu a fost studiat.

În comparație cu subiecții cu funcție hepatică normală după administrarea unei doze de 960 mg de

LUMYKRAS, ASCinf pentru expunerea sistemică medie la sotorasib a scăzut cu 25,4% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B) și a crescut cu 3,6% la subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C). ASCinf pentru sotorasib nelegat a crescut de 1,8 ori la subiecții cu insuficiență hepatică moderată și de 6 ori la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sotorasib nu a fost mutagenic conform unei analize privind mutagenicitatea bacteriană (Ames).

Sotorasib nu a fost genotoxic conform analizelor in vivo efectuate prin tehnicile micronucleelor și de tip comet la șobolan.

Nu au fost realizate studii de investigare a carcinogenicității sotorasib.

În studiile efectuate la șobolan și iepure pentru investigarea dezvoltării embrio-fetale, sotorasib administrat pe cale orară nu a fost teratogen.

La șobolan, nu au existat efecte asupra dezvoltării embrio-fetale până la cele mai ridicate doze testate (de 3,9 ori mai mari decât expunerea la doza umană maximă recomandată [DUMR], de 960 mg, pe baza ariei de sub curbă [ASC]).

La șobolan, greutăți corporale fetale mai reduse și diminuarea numărului de metacarpiene osificate la fetuși au fost observate numai la cel mai ridicat nivel testat al dozei (de 2,2 ori mai mare decât expunerea la DUMR, de 960 mg, pe baza ASC), fapt care a fost asociat cu efectele asupra mamei, precum reducerea creșterii în greutate și reducerea consumului de alimente pe durata fazei de administrare a dozei. Osificarea redusă, ca dovadă de încetinire a dezvoltării asociată cu greutatea corporală fetală redusă, a fost interpretată drept un efect nespecific în prezența toxicității materne semnificative.

Nu au fost efectuate studii de investigare a efectului sotorasib asupra fertilității/dezvoltării embrionare incipiente. În studiile de toxicologie generală efectuate pe câini și șobolani nu au existat efecte adverse asupra organelor reproducătoare ale masculilor sau femelelor.

Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

* Toxicitate renală observată în studiile de investigare a toxicității la doze repetate la șobolan.

Studiile de evaluare a riscului pentru mediu au arătat că sotorasib are potențialul de a fi foarte persistent în mediu (vezi pct. 6.6). Nu există potențialul de bioacumulare sau de toxicitate.

Celuloză microcristalină (E460(i))

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Alcool poli(vinilic) (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie dispersat în alte lichide decât cel menționat la pct. 4.2. Băuturile acide (de exemplu sucurile de fructe) ar trebui, de asemenea, excluse.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

LUMYKRAS 120 mg comprimate filmate

Blistere din PVC/PE/PVDC cu folie de aluminiu pe verso, conținând 8 comprimate filmate. Mărimea ambalajului: ambalaj cu 240 de comprimate filmate (1 cutie de carton cu 30 de blistere) și ambalaj multiplu cu 720 (3 × 240) de comprimate filmate.

Flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă cu protecție împotriva accesului copiilor și etanșat cu folie din aluminiu prin tehnica inducției, conținând 120 de comprimate filmate. Mărimea ambalajului:

240 de comprimate filmate (1 cutie de carton cu 2 flacoane).

LUMYKRAS 240 mg comprimate filmate

Blistere perforate cu doze unitare, din PVC/Aclar (PCTFE), cu folie de aluminiu pe verso, conținând 8 comprimate filmate. Mărimea ambalajului: 120 de comprimate filmate (1 cutie de carton cu 15 blistere).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amgen Europe B.V.,

Minervum 7061, 4817 ZK Breda,

Olanda

EU/1/21/1603/001

EU/1/21/1603/002

EU/1/21/1603/003

EU/1/21/1603/004

Data primei autorizări: 6 ianuarie 2022

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 noiembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.