LORVIQUA 25mg tablets merkblatt medikamente

Lorviqua 25 mg Filmtabletten

Lorviqua 100 mg Filmtabletten

Lorviqua 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Lorlatinib.

Jede Filmtablette enthält 1,58 mg Lactose-Monohydrat.

Lorviqua 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Lorlatinib.

Jede Filmtablette enthält 4,20 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Lorviqua 25 mg Filmtabletten

Runde (8 mm), hellrosa Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, mit der Prägung 'Pfizer“ aufder einen und '25“ und 'LLN“ auf der anderen Seite.

Lorviqua 100 mg Filmtabletten

Ovale (8,5 × 17 mm), dunkelrosa Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, mit der Prägung'Pfizer“ auf der einen und 'LLN 100“ auf der anderen Seite.

Lorviqua als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit

Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitorbehandelt wurden.

Lorviqua als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit

ALK-positivem, fortgeschrittenen NSCLC, deren Erkrankung fortgeschritten ist nach:

- Alectinib oder Ceritinib als erste Therapie mit ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI); oder

- Crizotinib und mindestens einem anderen ALK-TKI.

Die Behandlung mit Lorlatinib sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen

Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Der Nachweis eines ALK-positiven NSCLC ist für die Auswahl der Patienten für eine Behandlung mit

Lorlatinib erforderlich, da nur für diese Patienten ein Nutzen nachgewiesen wurde. Die Untersuchungauf ein ALK-positives NSCLC sollte von Laboratorien durchgeführt werden, welche die verwendete

Technologie nachweislich beherrschen. Eine unsachgemäße Testdurchführung kann zuunzuverlässigen Testergebnissen führen.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Lorlatinib oral einmal täglich.

Die Behandlung mit Lorlatinib sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizitätfortgesetzt werden.

Verspätete oder vergessene Dosis

Falls eine Dosis von Lorviqua vergessen wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient diesbemerkt. Falls die nächste Dosis in weniger als 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die vergessene

Dosis nicht mehr einnehmen. Es darf keine doppelte Dosis zur selben Zeit eingenommen werden, umeine vergessene Dosis nachzuholen.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Unterbrechung der

Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Die Stufen der Dosisreduktion für

Lorlatinib werden nachfolgend zusammengefasst:

- Erste Dosisreduktion: 75 mg oral einmal täglich

- Zweite Dosisreduktion: 50 mg oral einmal täglich

Falls der Patient die orale Dosis von 50 mg einmal täglich nicht verträgt, sollte Lorlatinib endgültigabgesetzt werden.

Die empfohlenen Dosisanpassungen für Toxizitäten und Patienten, bei denen ein atrioventrikulärer(AV-) Block auftritt, werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Für Lorlatinib empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkunga Lorlatinib-Dosierung

Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie

Leichte Hypercholesterinämie(Cholesterinwert zwischen ULN [obere

Normgrenze] und 300 mg/dl bzw.zwischen ULN und 7,75 mmol/l)

ODER

Mäßige Hypercholesterinämie(Cholesterinwert zwischen 301 und400 mg/dl bzw. 7,76 und 10,34 mmol/l) Einleiten oder Anpassen einer lipidsenkenden

Therapieb gemäß der entsprechenden Fachinformation;

ODER Behandlung mit Lorlatinib bei gleicher Dosisfortsetzen.

Leichte Hypertriglyceridämie(Triglyceridwert zwischen 150 und300 mg/dl bzw. 1,71 und 3,42 mmol/l)

ODER

Mäßige Hypertriglyceridämie(Triglyceridwert zwischen 301 und500 mg/dl bzw. 3,43 und 5,7 mmol/l)

Schwere Hypercholesterinämie(Cholesterinwert zwischen 401 und Einleiten einer lipidsenkenden Therapieb; bei bereits500 mg/dl bzw. 10,35 und 12,92 mmol/l) bestehender lipidsenkender Therapie eine

Dosiserhöhung der Therapieb gemäß der

ODER entsprechenden Fachinformation oder Umstellung aufeine andere lipidsenkende Therapieb. Behandlung mit

Schwere Hypertriglyceridämie Lorlatinib ohne Unterbrechung bei gleicher Dosis(Triglyceridwert zwischen 501 und fortsetzen.1.000 mg/dl bzw. 5,71 und 11,4 mmol/l)

Einleiten einer lipidsenkenden Therapieb oder

Dosiserhöhung der bestehenden Therapieb gemäß derentsprechenden Fachinformation oder Umstellung aufeine andere lipidsenkende Therapieb. Aussetzen von

Lebensbedrohliche Hypercholesterinämie Lorlatinib bis zum Abklingen der(Cholesterinwert über 500 mg/dl bzw. über Hypercholesterinämie und/ oder Hypertriglyceridämie12,92 mmol/l) auf einen leichten oder mäßigen Schweregrad.

ODER Wiederaufnahme derselben Dosis von Lorlatinib beimaximierter lipidsenkender Therapieb gemäß der

Lebensbedrohliche Hypertriglyceridämie entsprechenden Fachinformation.(Triglyceridwert über 1.000 mg/dl bzw.über 11,4 mmol/l) Bei erneutem Auftreten schwerer

Hypercholesterinämie und/ oder Hypertriglyceridämietrotz maximaler lipidsenkender Therapieb gemäß derentsprechenden Fachinformation; Verringerung der

Lorlatinib-Dosierung um 1 Stufe.

Nebenwirkunga Lorlatinib-Dosierung

Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS, einschließlich psychotischer Effekte sowie

Veränderungen von Wahrnehmung, Stimmung, mentalem Status oder Sprache)

Grad 2: Mäßig

Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang der

Toxizität auf Grad 1 oder darunter. Anschließend

ODER

Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um1 Stufe verringerten Dosierung.

Grad 3: Schwer

Grad 4:

Lebensbedrohlich/ Sofortmaßnahmen Lorlatinib endgültig absetzen.indiziert

Erhöhter Lipase-/ Amylasewert

Grad 3: Schwer

Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang der

ODER Lipase-/ Amylasewerte auf die Ausgangswerte.

Anschließend Wiederaufnahme der

Grad 4: Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten

Lebensbedrohlich/ Sofortmaßnahmen Dosierung.indiziert

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis

Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang der

Symptome auf den Ausgangswert sowie Erwägeneiner Kortikosteroidtherapie. Wiederaufnahme der

Grad 1: Leicht

Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten

ODER

Endgültiges Absetzen von Lorlatinib bei erneutem

Grad 2: Mäßig

Auftreten von ILD/ Pneumonitis oder einerausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und6-wöchiger Unterbrechung der Lorlatinib-Therapie.

Grad 3: Schwer

ODER

Lorlatinib endgültig absetzen.

Grad 4:

Lebensbedrohlich/ Sofortmaßnahmenindiziert

PR-Intervallverlängerung/ atrioventrikulärer Block (AV-Block)

Behandlung mit Lorlatinib ohne Unterbrechung beigleicher Dosis fortsetzen. Wirkungen von

Begleitmedikationen berücksichtigen und einen

AV-Block ersten Grads: möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt

Asymptomatisch beurteilen und korrigieren, der zu einer

PR-Intervallverlängerung führen kann. Überwachungvon EKG/ Symptomen, die potenziell eng mit einem

AV-Block zusammenhängen.

Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von

Begleitmedikationen berücksichtigen und einenmöglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushaltbeurteilen und korrigieren, der zu einer

AV-Block ersten Grads: PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge

Symptomatisch Überwachung von EKG/ Symptomen, die potenziellmit einem AV-Block zusammenhängen. Bei

Abklingen der Symptome Wiederaufnahme der

Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten

Dosis.

Nebenwirkunga Lorlatinib-Dosierung

Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von

Begleitmedikationen berücksichtigen und einenmöglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushaltbeurteilen und korrigieren, der zu einer

AV-Block zweiten Grads: PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge

Asymptomatisch Überwachung von EKG/ Symptomen, die potenziellmit einem AV-Block zusammenhängen. Wenn einnachfolgendes EKG keinen AV-Block zweiten Gradszeigt, die Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufeverringerten Dosis wieder aufnehmen.

Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von

Begleitmedikationen berücksichtigen und einenmöglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushaltbeurteilen und korrigieren, der zu einer

PR-Intervallverlängerung führen kann. Überwachungund Monitorierung der Herzfunktion sollte erfolgen.

AV-Block zweiten Grads:

Bei anhaltendem symptomatischen AV-Block

Symptomatisch

Implantation eines Herzschrittmachers erwägen. Wenndie Symptome und der AV-Block zweiten Gradszurückgehen oder eine Erholung bis zu einemasymptomatischen AV-Block ersten Grads eintritt, die

Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten

Dosis wieder aufnehmen.

Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von

Begleitmedikationen berücksichtigen und einenmöglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushaltbeurteilen und korrigieren, der zu einer

PR-Intervallverlängerung führen kann. Überwachungund Monitorierung der Herzfunktion sollte erfolgen.

Bei schweren mit dem AV-Block assoziierten

Symptomen kann die Implantation eines

Herzschrittmachers angezeigt sein. Geht der

Vollständiger AV-Block AV-Block nicht zurück, kann die Implantation eines

Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden.

Wird ein Herzschrittmacher implantiert, die

Behandlung mit Lorlatinib bei voller Dosierungfortsetzen. Wird kein Herzschrittmacher implantiert,kann die Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufeverringerten Dosis wieder aufgenommen werden,sofern die Symptome zurückgehen und das

PR-Intervall weniger als 200 ms beträgt.

Grad 3 (SBD über oder gleich 160 mmHg Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang deroder DBD über oder gleich 100 mmHg; Hypertonie auf Grad 1 oder darunter (SBD untermedizinische Intervention indiziert; mehr als 140 mmHg und DBD unter 90 mmHg), anschließendein Antihypertonikum oder intensivere Behandlung mit Lorlatinib mit derselben Dosis wieder

Therapie als bisher indiziert) aufnehmen.

Bei Wiederauftreten einer Hypertonie des Grads 3

Lorlatinib bis zum Rückgang auf Grad 1 oder darunteraussetzen und anschließend mit verringerter Dosiswieder aufnehmen.

Wenn eine ausreichende Kontrolle der Hypertonie beioptimaler medizinischer Versorgung nicht erreichtwerden kann, Lorlatinib endgültig absetzen.

Nebenwirkunga Lorlatinib-Dosierung

Grad 4 (lebensbedrohliche Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang auf

Folgen/ Sofortmaßnahmen indiziert) Grad 1 oder darunter, anschließend Behandlung mitverringerter Dosis wieder aufnehmen, oder Lorlatinibendgültig absetzen.

Bei Wiederauftreten einer Hypertonie Grad 4,

Lorlatinib endgültig absetzen.

Grad 3 Aussetzen von Lorlatinib bis Hyperglykämieausreichend kontrolliert ist, anschließend Behandlung

ODER mit Lorlatinib mit der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen.

Grad 4 (persistierende Hyperglykämie über250 mg/dl trotz optimaler Wenn eine ausreichende Kontrolle der Hyperglykämieantihyperglykämischer Therapie) bei optimaler medizinischer Versorgung nicht erreichtwerden kann, Lorlatinib endgültig absetzen.

Grad 1: Leicht

Je nach klinischer Indikation unveränderte Dosis in

ODER

Betracht ziehen oder die Dosis um 1 Stufe verringern.

Grad 2: Mäßig

Lorlatinib bis zum Rückgang auf Grad 2 oder den

Ausgangswert aussetzen. Anschließend

Ab Grad 3: Schwer

Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um1 Stufe verringerten Dosierung.

Abkürzungen: ZNS = Zentralnervensystem; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events;

DBD = diastolischer Blutdruck; EKG = Elektrokardiogramm; HMG-CoA = 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-

Coenzym A; NCI = National Cancer Institute; SBD = systolischer Blutdruck; ULN = obere Normgrenze (upperlimit of normal).a Die Schweregrad-Einteilungen entsprechen den CTCAE-Klassifizierungen des NCI.b Mögliche lipidsenkende Therapien: HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, Nikotinsäure, Fibratsäurederivateoder Ethylester von Omega-3-Fettsäuren.

Starke Cytochrom-P-450 (CYP) 3A4/5-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren und

Grapefruitsaftprodukten können die Plasmakonzentrationen von Lorlatinib erhöhen. Es sollte einealternative Begleitmedikation mit einer geringeren CYP3A4/5-Hemmung in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Inhibitorsnotwendig ist, sollte die Anfangsdosis von 100 mg Lorlatinib einmal täglich auf einmal täglich 75 mgverringert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Wird die gleichzeitige Anwendung des starken

CYP3A4/5-Inhibitors abgesetzt, sollte Lorlatinib mit der vor Beginn der Anwendung des starken

CYP3A4/5-Inhibitors verwendeten Dosis und nach einer Auswaschphase des starken

CYP3A4/5-Inhibitors von 3 bis 5 Halbwertszeiten fortgesetzt werden.

Da für diese Altersgruppe nur in begrenztem Umfang Daten vorliegen, sind keine Dosisempfehlungenfür Patienten ab einem Alter von 65 Jahren möglich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz(absolute geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]: ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (absolute eGFR < 30ml/min) wird einereduzierte Lorlatinib-Dosis empfohlen, z. B. eine Initialdosis von 75 mg oral einmal täglich (siehe

Abschnitt 5.2). Für Nierendialysepatienten liegen keine Daten vor.

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen. Für die

Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz liegenkeine Daten vor. Daher wird Lorlatinib bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Lorviqua ist zur oralen Verabreichung vorgesehen.

Die Patienten sollten angehalten werden, die Lorlatinib-Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeitmit oder ohne Nahrung einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sollten im Ganzengeschluckt werden (Tabletten vor der Einnahme nicht kauen, zerdrücken oder öffnen). Zerbrochene,gerissene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfen nicht eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen Lorlatinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Hyperlipidämie

Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einem Anstieg der Serumwerte für Cholesterin und

Triglyceride in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Dauer bis zum Auftreteneines schwerwiegenden Anstiegs der Serumwerte für Cholesterin bzw. Triglyceride beträgt 201 Tage(Spanne: 29 bis 729 Tage) bzw. 127 Tage (Spanne: 15 bis 1367 Tage). Die Serumwerte für

Cholesterin und Triglyceride sollten vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und8 Wochen sowie in regelmäßigen Abständen danach überwacht werden. Gegebenenfalls muss eine

Behandlung mit lipidsenkenden Arzneimitteln eingeleitet oder deren Dosis erhöht werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf das Zentralnervensystem

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS)beobachtet. Dazu zählten beispielsweise psychotische Effekte und Veränderungen der kognitiven

Funktion, der Stimmung, des mentalen Status oder der Sprache (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten,bei denen ZNS-Auswirkungen auftreten, kann eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlungerforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Atrioventrikulärer Block

Lorlatinib wurde an einer Patientenpopulation untersucht, von der Patienten mit AV-Block zweitenund dritten Grads (sofern nicht durch Herzschrittmacher behoben) oder AV-Block mit einem

PR-Intervall von > 220 ms ausgeschlossen waren. Bei Patienten, die Lorlatinib erhielten, wurden Fällevon PR-Intervallverlängerung und AV-Block berichtet (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der

Behandlung mit Lorlatinib und anschließend in monatlichen Abständen sollte eine

Elektrokardiogramm (EKG)-Kontrolle erfolgen. Dies gilt in besonderem Maße für Patienten mitprädisponierenden Faktoren für das Auftreten klinisch signifikanter kardialer Ereignisse. Bei

Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten, deren LVEF zu Studienbeginn und mindestens einmal im

Nachuntersuchungszeitraum beurteilt wurde, wurden Fälle von verringerter linksventrikulärer

Ejektionsfraktion berichtet. Auf der Grundlage der verfügbaren klinischen Studiendaten ist keinkausaler Zusammenhang zwischen Auswirkungen auf Veränderungen der Kontraktilität des Herzensund Lorlatinib feststellbar. Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und Krankheiten mit möglichen

Auswirkungen auf die LVEF sollte ein kardiales Monitoring, einschließlich einer Beurteilung der

LVEF zu Beginn und während der Behandlung, in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, diewährend der Behandlung relevante kardiologische Anzeichen/ Symptome entwickeln, sollte einkardiales Monitoring, einschließlich einer Beurteilung der LVEF, in Betracht gezogen werden.

Erhöhte Lipase- und Amylasewerte

Bei Patienten, die Lorlatinib erhielten, traten erhöhte Lipase- und/ oder Amylasewerte auf (siehe

Abschnitt 4.8). Die mediane Dauer bis zum Auftreten erhöhter Lipase- bzw. Amylasewerte im Serumbeträgt 169 Tage (Spanne: 1 bis 1 755 Tage) bzw. 158 Tage (Spanne: 1 bis 1 932 Tage). Bei mit

Lorlatinib behandelten Patienten sollte das Risiko einer Pankreatitis infolge einer begleitenden

Hypertriglyceridämie und/ oder eines potenziellen intrinsischen Mechanismus in Betracht gezogenwerden. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib und in regelmäßigen

Abständen danach je nach klinischer Indikation auf Lipase- und Amylaseerhöhungen kontrolliertwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis

Es sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale Nebenwirkungen bei der Behandlung mit

Lorlatinib aufgetreten, die auf ILD/ Pneumonitis hinweisen (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten miteiner Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD/ Pneumonitis hinweist (z. B.

Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten umgehend auf ILD/ Pneumonitis untersucht werden. Lorlatinibsollte je nach Schweregrad ausgesetzt und/ oder endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurde über Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vor

Beginn der Behandlung mit Lorlatinib sollte der Blutdruck gemessen werden. Anschließend sollte der

Blutdruck nach 2 Wochen und danach mindestens einmal monatlich während der Behandlung mit

Lorlatinib überwacht werden. Je nach Schweregrad sollte Lorlatinib ausgesetzt und die Behandlungmit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen oder endgültig abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten ist Hyperglykämie aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Vor

Beginn der Behandlung mit Lorlatinib sollte die Nüchternglukose im Serum gemessen undanschließend in regelmäßigen Abständen gemäß nationalen Leitlinien überwacht werden. Je nach

Schweregrad sollte Lorlatinib ausgesetzt und die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wiederaufgenommen oder endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und

Rifampin, einem starken CYP3A4/5-Induktor, mit einem Anstieg von Alanin-Aminotransferase(ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) verbunden, ohne dass der Gesamtwert für Bilirubin undalkalischer Phosphatase anstieg (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung starker

CYP3A4/5-Induktoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Leberfunktionstests beigesunden Probanden, die Lorlatinib in Kombination mit dem moderaten CYP3A4/5-Induktor

Modafinil erhielten, zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit CYP3A4/5-Substraten mit enger therapeutischer

Breite, u. a. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, hormonelle

Kontrazeptiva, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus, sollte vermieden werden, da die

Konzentration dieser Arzneimittel durch Lorlatinib reduziert werden kann (siehe Abschnitt 4.5).

Fertilität und Schwangerschaft

Während der Behandlung mit Lorlatinib und für einen Zeitraum von mindestens 14 Wochen nach derletzten Dosis müssen männliche Patienten mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter einezuverlässige Verhütungsmethode (einschließlich eines Kondoms) anwenden und männliche Patientenmit schwangeren Partnern müssen Kondome verwenden (siehe Abschnitt 4.6). Die männliche Fertilitätkann während der Behandlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 5.3). Vor der

Behandlung sollten sich Männer über eine wirksame Erhaltung der Fertilität beraten lassen. Frauen imgebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Lorlatinib nichtschwanger zu werden. Bei weiblichen Patienten ist während der Behandlung mit Lorlatinib einehochwirksame Methode zur nichthormonellen Empfängnisverhütung erforderlich, weil Lorlatinibhormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Ist einehormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methodeein Kondom verwendet werden. Die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode muss fürmindestens 35 Tage nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.6). Es istnicht bekannt, ob Lorlatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigt.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose als sonstigen Bestandteil. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium über die Nahrung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 25- oder 100-mg-Tablette.

Patienten mit natriumarmer Diät sollten darüber informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu'natriumfrei“ ist.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Lorlatinib vorwiegend durch CYP3A4 und

Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringen Beiträgen von

CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.

Wirkung von Arzneimitteln auf Lorlatinib

CYP3A4/5-Induktoren

Rifampin, ein starker Induktor von CYP3A4/5, wurde über 12 Tage einmal täglich mit oralen Dosenvon 600 mg verabreicht und reduzierte bei gesunden Probanden die mittlere Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUCinf) von Lorlatinib um 85 % und die Cmax um76 % bei einer oralen 100-mg-Einzeldosis Lorlatinib. Darüber hinaus wurden AST- und ALT-

Erhöhungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit starken

CYP3A4/5-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und

Johanniskraut) kann zu einer Senkung der Plasmakonzentrationen von Lorlatinib führen. Diegleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei gesunden Probanden, die eine orale Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib in

Kombination mit dem moderaten CYP3A4/5-Induktor Modafinil (400 mg einmal täglich über19 Tage) erhielten, zeigten sich keine klinisch relevanten Veränderungen in den

Leberfunktionstestergebnissen. Die gleichzeitige Anwendung von Modafinil hatte keine klinischrelevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lorlatinib.

CYP3A4/5-Inhibitoren

Itraconazol, ein starker CYP3A4/5-Inhibitor, wurde über 5 Tage einmal täglich mit oralen Dosen von200 mg verabreicht und erhöhte bei gesunden Probanden die mittlere Lorlatinib-AUCinf um 42 % unddie Cmax um 24 % bei einer 100-mg-Einzeldosis Lorlatinib. Die gleichzeitige Anwendung von

Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol,

Posaconazol, Troleandomycin, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und

Ombitasvir und/ oder Dasabuvir sowie Ritonavir in Kombination mit Elvitegravir, Indinavir,

Lopinavir oder Tipranavir) kann die Plasmakonzentrationen von Lorlatinib erhöhen.

Grapefruitprodukte können die Plasmakonzentrationen von Lorlatinib ebenfalls erhöhen und solltenvermieden werden. Es sollte eine alternative Begleitmedikation mit einer geringeren

CYP3A4/5-Hemmung in Betracht gezogen werden. Falls die Anwendung eines starken

CYP3A4/5-Inhibitors erforderlich ist, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Wirkung von Lorlatinib auf andere Arzneimittel

CYP3A4/5-Substrate

In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger Inhibitor und CYP3A4/5-Induktor ist. Die15-tägige orale Gabe von Lorlatinib 150 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralverabreichten Einzeldosis von 2 mg Midazolam (ein sensibles CYP3A-Substrat) um 61 % bzw. 50 %.

Lorlatinib ist folglich ein moderater CYP3A-Induktor. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von

Lorlatinib mit CYP3A4/5-Substraten mit enger therapeutischer Breite, u. a. Alfentanil, Ciclosporin,

Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, hormonelle Kontrazeptiva, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und

Tacrolimus, vermieden werden, da die Konzentration dieser Arzneimittel durch Lorlatinib reduziertwerden kann (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2B6-Substrate

Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralen

Einzeldosis von 100 mg Bupropion (ein kombiniertes CYP2B6- und CYP3A4-Substrat) um 49,5 %bzw. 53 %. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von CYP2B6, und eine Dosisanpassung istnicht erforderlich, wenn Lorlatinib in Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, diehauptsächlich über CYP2B6 metabolisiert werden.

Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralen

Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid (ein sensitives CYP2C9-Substrat) um 43 % bzw. 15 %. Lorlatinibist somit ein schwacher Induktor von CYP2C9, und eine Dosisanpassung für Arzneimittel, diehauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden, ist nicht erforderlich. Im Falle einer gleichzeitigen

Behandlung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die über CYP2C9 metabolisiertwerden (z. B. Kumarin-Antikoagulanzien), sollten die Patienten jedoch überwacht werden.

UGT-Substrate

Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralen

Einzeldosis von 500 mg Paracetamol (ein UGT-, SULT- und CYP1A2-, -2A6-, -2D6- und -3A4-

Substrat) um 45 % bzw. 28 %. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von UGT, und eine

Dosisanpassung ist für Arzneimittel, die hauptsächlich über UGT metabolisiert werden, nichterforderlich. Im Falle einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer

Breite, die über UGT metabolisiert werden, sollten die Patienten jedoch überwacht werden.

P-Glykoprotein-Substrate

Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralen

Einzeldosis von 60 mg Fexofenadin (ein sensitives P-Glykoprotein [P-gp] -Substrat) um 67 % bzw.63 %. Lorlatinib ist somit ein moderater Induktor von P-gp. Arzneimittel, die P-gp-Substrate mitgeringer therapeutischer Breite sind (z. B. Digoxin, Dabigatranetexilat), sollten in Kombination mit

Lorlatinib mit Vorsicht angewendet werden, da es wahrscheinlich ist, dass die Plasmakonzentrationendieser Substrate reduziert werden.

In-vitro-Studien zur Inhibition und Induktion anderer CYP-Enzyme

In vitro hat Lorlatinib ein geringes Wechselwirkungspotenzial mit anderen Arzneimitteln durch die

Induktion von CYP1A2.

In-vitro-Studien zu anderen Wirkstofftransportern als P-gp

In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib in klinisch relevanter Konzentration möglicherweise BCRP(Gastrointestinaltrakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 hemmt. Lorlatinib solltemit Vorsicht in Kombination mit Substraten von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und

OAT3 angewendet werden, da klinisch relevante Veränderungen der Plasmaexposition gegenüberdiesen Substraten nicht ausgeschlossen werden können.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Lorlatinibnicht schwanger zu werden. Bei weiblichen Patienten ist während der Behandlung mit Lorlatinib einehochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode erforderlich, weil Lorlatinib hormonelle

Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Ist eine hormonelle

Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondomverwendet werden. Die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens35 Tage nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden.

Während der Behandlung mit Lorlatinib und für einen Zeitraum von mindestens 14 Wochen nach derletzten Dosis müssen männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen eine zuverlässige

Verhütungsmethode (einschließlich eines Kondoms) anwenden. Männliche Patienten mit schwangeren

Partnerinnen müssen Kondome verwenden.

Tierexperimentelle Studien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegenkeine Daten zur Anwendung von Lorlatinib bei Schwangeren vor. Lorlatinib kann bei Verabreichungan Schwangere dem Fötus schaden.

Die Anwendung von Lorlatinib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko fürdas Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Lorlatinib sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen sollte während der

Behandlung mit Lorlatinib und für eine Dauer von 7 Tagen nach der letzten Dosis unterbrochenwerden.

Auf der Grundlage präklinischer Sicherheitsergebnisse kann die männliche Fertilität während der

Behandlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinibdie weibliche Fertilität beeinträchtigt. Vor der Behandlung sollten sich Männer über eine wirksame

Erhaltung der Fertilität beraten lassen.

Lorlatinib hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da

Auswirkungen auf das ZNS auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hypercholesterinämie (79,0 %),

Hypertriglyceridämie (67,5 %), Ödem (55,4 %), periphere Neuropathie (44,2 %), Fatigue (30,7 %),

Gewichtszunahme (29,8 %), Arthralgie (27,8 %), kognitive Effekte (27,4 %), Diarrhö (22,7 %) undaffektive Effekte (21,4 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 9,1 % der Patienten berichtet, die Lorlatinib erhielten.

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren kognitive Effekte und

Pneumonitis.

Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen kamen bei 20,1 % der mit Lorlatinib behandelten

Patienten vor. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Ödem,kognitive Effekte und periphere Neuropathie. Ein endgültiges Absetzen aufgrund von

Nebenwirkungen erfolgte bei 4,0 % der mit Lorlatinib behandelten Patienten. Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zum endgültigen Absetzen führten, waren kognitive Effekte, periphere

Neuropathie, Pneumonitis und psychotische Effekte.

In Tabelle 2 werden Nebenwirkungen aufgelistet, die bei 547 erwachsenen, einmal täglich mit

Lorlatinib 100 mg behandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC aus Studie A (N = 327), der

CROWN-Studie (N = 149) und Studie B (N = 71) auftraten.

Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse (SOC) und

Häufigkeitskategorien dargestellt, die nach der folgenden Konvention definiert sind: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)oder sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2. Nebenwirkungen

Systemorganklasse und Häufigkeit Alle Schweregrade Grad 3-4

Nebenwirkungen % %

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Anämie Sehr häufig 19,6 4,4

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Hypercholesterinämiea Sehr häufig 79,0 19,2

Hypertriglyceridämieb Sehr häufig 67,5 20,3

Hyperglykämie Häufig 9,7 3,7

Affektive Effektec Sehr häufig 21,4 1,3

Psychotische Effekted Häufig 6,9 0,9

Veränderungen des mentalen Häufig 1,1 0,9

Status

Kognitive Effektee Sehr häufig 27,4 3,5

Periphere Neuropathief Sehr häufig 44,2 2,6

Kopfschmerz Sehr häufig 18,6 0,7

Effekte auf die Spracheg Häufig 8,2 0,7

Sehstörungenh Sehr häufig 16,1 0,2

Hypertonie Sehr häufig 14,8 6,0

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Pneumonitisi Häufig 2,4 0,7

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö Sehr häufig 22,7 1,8

Übelkeit Sehr häufig 17,6 0,9

Verstopfung Sehr häufig 16,8 0,2

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Ausschlagj Sehr häufig 14,6 0,2

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Proteinurie Häufig 3,7 0,4

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Arthralgie Sehr häufig 27,8 0,7

Myalgiek Sehr häufig 15,0 0

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Ödeml Sehr häufig 55,4 2,9

Fatiguem Sehr häufig 30,7 1,1

Untersuchungen

Gewichtszunahme Sehr häufig 29,8 11

Lipase erhöht Sehr häufig 12,8 6,8

Amylase erhöht Sehr häufig 11,3 2,7

Elektrokardiogramm-PR Gelegentlich 0,7 0verlängert

Nebenwirkungen, die sich auf dasselbe medizinische Konzept oder dieselbe Erkrankung beziehen, wurden in

Tabelle 2 unter einer Bezeichnung als Nebenwirkung zusammengefasst. Die tatsächlich in der Studieverwendeten Bezeichnungen, die unter der betreffenden Nebenwirkung zusammengefasst wurden, sind im

Folgenden in Klammern angegeben.

a Hypercholesterinämie (einschließlich Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie).b Hypertriglyceridämie (einschließlich Triglyceride im Blut erhöht, Hypertriglyceridämie).c Affektive Effekte (einschließlich Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Ärger, Angst,

Bipolar-I-Störung, depressive Verstimmung, Depression, Depressivsymptom, euphorische Stimmung,

Reizbarkeit, Manie, geänderte Laune, Stimmungsschwankungen, Panikattacke, Persönlichkeitsveränderung,

Stress).

d Psychotische Effekte (einschließlich akustische Halluzination, Halluzination, visuelle Halluzination).e Kognitive Effekte (einschließlich Ereignisse aus der Systemorganklasse [SOC] 'Erkrankungen des

Nervensystems“: Amnesie, kognitive Störung, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörung, geistige

Beeinträchtigung; und einschließlich Ereignissen aus der SOC 'Psychiatrische Erkrankungen“:

Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Orientierungsstörung,

Lesestörung). Innerhalb dieser Nebenwirkungen wurden Begriffe der SOC der Erkrankungen des

Nervensystems häufiger berichtet als Begriffe aus der SOC 'Psychiatrische Erkrankungen“.

f Periphere Neuropathie (einschließlich Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie,motorische Funktionsstörung, Muskelschwäche, Neuralgie, periphere Neuropathie, Neurotoxizität,

Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung,

Gefühlsstörung).

g Effekte auf die Sprache (Dysarthrie, langsame Sprache, Sprechstörung).h Sehstörung (einschließlich Diplopie, Photophobie, Photopsie, verschwommenes Sehen, Sehschärfevermindert, Sehverschlechterung, Glaskörperflusen [Mouches volantes]).i Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenerkrankung, Opazität in der Lunge, Pneumonitis).j Ausschlag (einschließlich akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag,

Ausschlag).k Myalgie (einschließlich Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie).l Ödem (einschließlich generalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Schwellung).m Fatigue (einschließlich Asthenie, Fatigue).

Hypercholesterinämie/ Hypertriglyceridämie

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem Anstieg der Serumcholesterin- oder Triglyceridwertewurden bei 79,0 % bzw. 67,5 % der Patienten berichtet. Die Fälle von Hypercholesterinämie oder

Hypertriglyceridämie waren bei 59,8 % bzw. 47,2 % der Patienten leicht oder mittelschwer (siehe

Abschnitt 4.4). Die mediane Zeit bis zum Auftreten lag bei Hypercholesterinämie und

Hypertriglyceridämie bei 15 Tagen (Spanne: 1 bis 1 921 Tage) bzw. 16 Tagen (Spanne: 1 bis1 921 Tage). Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie betrug526 bzw. 519 Tage.

Auswirkungen auf das Zentralnervensystem

ZNS-Nebenwirkungen waren vorwiegend kognitive Effekte (27,4 %), affektive Effekte (21,4 %),

Effekte auf die Sprache (8,2 %) und psychotische Effekte (6,9 %). Diese waren meist leicht,vorübergehend und bei Dosisverzögerung und/ oder Dosisreduktion spontan reversibel (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Der häufigste kognitive Effekt beliebigen Grads war Gedächtnisstörung(10,8 %), und die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3 oder 4 waren Verwirrtheitszustände undkognitive Störung (1,6 % bzw. 0,7 %). Der häufigste affektive Effekt beliebigen Grads war Angst(7,3 %) und die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3 oder 4 waren Reizbarkeit (0,7 %),

Depression (0,4 %), Angst, Agitiertheit und Bipolar-I-Störung (je 0,2 %). Der häufigste Effekt auf die

Sprache beliebigen Grads war Dysarthrie (3,8 %), und Nebenwirkungen des Grads 3 und 4 waren

Dysarthrie (0,4 %), langsame Sprache und Sprechstörung (je 0,2 %). Der häufigste psychotische

Effekt beliebigen Grads war Halluzination (2,7 %), und die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3oder 4 waren akustische Halluzination, visuelle Halluzination, Wahn, akute Psychose undschizophrene Erkrankungen (je 0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von kognitiven undaffektiven Effekten, Effekten auf die Sprache sowie psychotischen Effekten betrug jeweils 129, 57, 58bzw. 27 Tage. Die mediane Dauer von kognitiven und affektiven Effekten, Effekten auf die Sprachesowie psychotischen Effekten betrug jeweils 270, 145, 147 bzw. 84 Tage.

Hypertonie als Nebenwirkung wurde bei 14,8 % der Patienten in Studie A, CROWN (B7461006) und

Studie B (B7461027) berichtet. Hypertonie als leichte oder mittelschwere Nebenwirkung trat bei8,8 % der Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypertonie lagbei 295 Tagen (Spanne: 1 bis 1 990 Tage). Die mediane Dauer der Hypertonie betrug 505 Tage.

Hyperglykämie als Nebenwirkung wurde bei 9,7 % der Patienten in Studie A, CROWN (B7461006)und Studie B (B7461027) berichtet. Hyperglykämie als leichte oder mittelschwere Nebenwirkung tratbei 6,0 % der Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der

Hyperglykämie lag bei 148 Tagen (Spanne: 1 bis 1 637 Tage). Die mediane Dauer der Hyperglykämiebetrug 118 Tage.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Behandlung einer Überdosierung mit dem Arzneimittel besteht aus allgemeinen unterstützenden

Maßnahmen. Angesichts der dosisabhängigen Wirkung auf das PR-Intervall wird eine

EKG-Überwachung empfohlen. Es gibt kein Antidot für Lorlatinib.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01ED05

Lorlatinib ist ein selektiver, Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver Inhibitor von ALK undc-ros-Onkogen-1-(ROS1)-Tyrosinkinasen.

In nicht-klinischen Studien war Lorlatinib ein Inhibitor katalytischer Aktivitäten von nicht mutiertem

ALK und klinisch relevanten ALK-Kinasemutanten in rekombinanten enzym- und zellbasierten

Assays. Lorlatinib zeigte eine ausgeprägte tumorhemmende Wirkung bei Mäusen mit

Tumor-Xenografts, die Echinoderm-Mikrotubuli-assoziierte proteinähnliche 4 (EML4)-Fusionen mit

ALK-Variante 1 (v1) exprimieren, einschließlich ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und

I1171T. Zwei dieser ALK-Mutanten, G1202R und I1171T, erzeugen bekanntermaßen eine Resistenzgegen Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib. Lorlatinib konnte auch die Blut-Hirn-Schrankepassieren. Bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK oder EML4-ALKL1196M-Hirntumorimplantatenzeigte Lorlatinib Wirkung.

Zuvor unbehandeltes ALK-positives, fortgeschrittenes NSCLC (CROWN-Studie)

Die Wirksamkeit von Lorlatinib bei der Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC, diezuvor keine systemische Therapie zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung erhalten hatten,wurde in der offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten, multizentrischen Studie B7461006(CROWN-Studie) nachgewiesen. Die Patienten mussten einen Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 2 und ein ALK-positives NSCLC gemäß VENTANA ALK (D5F3)

CDx-Assay aufweisen. Neurologisch stabile Patienten mit behandelten oder unbehandeltenasymptomatischen ZNS-Metastasen, einschließlich leptomeningealer Metastasen, konntenaufgenommen werden. Patienten mussten eine Strahlentherapie, einschließlich stereotaktischer oderpartieller Bestrahlung des Gehirns, mindestens 2 Wochen vor Randomisierung abgeschlossen haben;eine Ganzhirnbestrahlung musste mindestens 4 Wochen vor Randomisierung abgeschlossen sein.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Lorlatinib 100 mg oraleinmal täglich oder Crizotinib 250 mg oral zweimal täglich. Die Randomisierung wurde nachethnischer Herkunft (asiatisch vs. nicht-asiatisch) und dem Vorhandensein bzw. Nichtvorhandenseinvon ZNS-Metastasen zu Studienbeginn stratifiziert. Die Behandlung in beiden Armen wurde bis zur

Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Der wichtigste Ergebnisparameter zur

Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das durch eineverblindete, unabhängige, zentrale Beurteilung (Blinded Independent Central Review, BICR) gemäßden Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST-Version 1.1 [v1.1]) bestimmt wurde. Weitere

Ergebnisparameter zur Wirksamkeit waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das PFSgemäß Prüfarztbewertung, PFS2 und auf die Tumorbewertung bezogene Daten gemäß BICR,einschließlich objektiver Ansprechrate (objective response rate, ORR), Dauer des Ansprechens(duration of response, DOR) und Zeit bis zur intrakraniellen Progression (time to intracranialprogression, IC-TTP). Bei Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn wurden als zusätzliche

Ergebnisparameter die intrakranielle objektive Ansprechrate (intracranial objective response rate,

IC-ORR) und die Dauer des intrakraniellen Ansprechens (intracranial duration of response, IC-DOR)untersucht, jeweils gemäß BICR.

Insgesamt wurden 296 Patienten auf Lorlatinib (n = 149) oder Crizotinib (n = 147) randomisiert. Diedemographischen Merkmale der Gesamtstudienpopulation waren: medianes Alter 59 Jahre (Spanne:26 bis 90 Jahre), Alter ≥ 65 Jahre (35 %), 59 % weiblich, 49 % weiß, 44 % asiatisch und 0,3 %schwarz. Die Mehrheit der Patienten hatte ein Adenokarzinom (95 %) und hatte nie geraucht (59 %).26 % der Patienten (n = 78) hatten Metastasen des zentralen Nervensystems gemäß BICR-

Neuroradiologen. 30 dieser Patienten hatten messbare ZNS-Läsionen.

Die Ergebnisse der CROWN-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Zum Zeitpunkt der

Datenerhebung hatten die OS- und PFS2-Daten noch keine Datenreife erlangt.

Tabelle 3. Gesamtwirksamkeitsergebnisse in der CROWN-Studie

Lorlatinib Crizotinib

Wirksamkeitsparameter N = 149 N = 147

Mittlere Dauer der Nachbeobachtung, 18 15

Monate (95 %-KI)a (16; 20) (13; 18)

Progressionsfreies Überleben gemäß BICR

Anzahl Patienten mit Ereignis, n (%) 41 (28 %) 86 (59 %)

Krankheitsprogression, n (%) 32 (22 %) 82 (56 %)

Tod, n (%) 9 (6 %) 4 (3 %)

Median, Monate (95 %-KI)a NE (NE; NE) 9 (8; 11)

Hazard-Ratio (95 %-KI)b 0,28 (0,19; 0,41)p-Wert* < 0,0001

Gesamtüberleben

Anzahl Patienten mit Ereignis, n (%) 23 (15 %) 28 (19 %)

Median, Monate (95 %-KI)a NE (NE; NE) NE (NE; NE)

Hazard-Ratio (95 %-KI)b 0,72 (0,41; 1,25)

Progressionsfreies Überleben gemäß INV

Anzahl Patienten mit Ereignis, n (%) 40 (27 %) 104 (71 %)

Krankheitsprogression, n (%) 34 (23 %) 99 (67 %)

Tod, n (%) 6 (4 %) 5 (3 %)

Median, Monate (95 %-KI)a NE (NE; NE) 9 (7; 11)

Hazard-Ratio (95 %-KI)b 0,21 (0,14; 0,31)p-Wert* < 0,0001

Gesamtansprechen nach BICR

Gesamtansprechrate, n (%) 113 (76 %) 85 (58 %)(95 %-KI)c (68; 83) (49; 66)

Zeit bis zur intrakraniellen Progression

Median, Monate (95 %-KI)a NE (NE; NE) 16,6 (11; NE)

Hazard-Ratio (95 %-KI)b 0,07 (0,03; 0,17)

Dauer des Ansprechens

Anzahl Responder 113 85

Median, Monate (95 %-KI)a NE (NE; NE) 11 (9; 13)

Intrakranielles Gesamtansprechen bei

Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen zu

Studienbeginn N = 17 N = 13

Intrakranielle Ansprechrate, n (%) 14 (82 %) 3 (23 %)(95 %-KI)c (57; 96) (5; 54)

Rate des vollständigen Ansprechens 71 % 8 %

Dauer des Ansprechens

Anzahl Responder 14 3

Median, Monate (95 %-KI)a NE (NE; NE) 10 (9; 11)

Intrakranielles Gesamtansprechen bei

Patienten mit messbaren oder nichtmessbaren ZNS-Läsionen zu Studienbeginn N = 38 N = 40

Intrakranielle Ansprechrate, n (%) 25 (66 %) 8 (20 %)(95 %-KI)c (49; 80) (9; 36)

Rate des vollständigen Ansprechens 61 % 15 %

Dauer des Ansprechens

Anzahl Responder 25 8

Median, Monate (95 %-KI)a NE (NE; NE) 9 (6; 11)

Abkürzungen: BICR = verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (Blinded Independent Central Review);

KI = Konfidenzintervall; ZNS = zentrales Nervensystem; INV = Prüfarztbeurteilung (Investigator Assessment);

N/n = Anzahl der Patienten; NE = nicht erreicht.

* p-Wert basierend auf 1-seitigem stratifizierten Log-Rank-Test.

a Basierend auf der Methode nach Brookmeyer und Crowley.b Hazard-Ratio basierend auf Cox-Regression (proportional hazards model); bei proportionalen Hazards weisteine Hazard-Ratio < 1 auf eine Verringerung der Hazardrate zugunsten von Lorlatinib hin.c Anwendung einer exakten Methode basierend auf der Binomialverteilung.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens durch verblindeteunabhängige zentrale Beurteilung in der CROWN-Studie

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; N/Nr. = Anzahl der Patienten.

Der Nutzen der Behandlung mit Lorlatinib war in allen Untergruppen nach Patienten- und

Krankheitsmerkmalen vergleichbar, einschließlich bei Patienten mit ZNS-Metastasen zu

Studienbeginn (n = 38, HR = 0,2, 95 %-KI: 0,10 bis 0,43) und Patienten ohne ZNS-Metastasen zu

Studienbeginn (n = 111, HR = 0,32, 95 %-KI: 0,20 bis 0,49).

ALK-positives, fortgeschrittenes NSCLC, das zuvor mit einem ALK-Kinase-Inhibitor behandelt wurde

Die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC nach

Behandlung mit mindestens einem Zweitgeneration-ALK-TKI wurde in Studie A, einer einarmigen,multizentrischen Phase-1/2-Studie, und in Studie B, einer einarmigen, multizentrischen Phase-4-

Studie, untersucht. In Studie A wurden insgesamt 139 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen

NSCLC nach Behandlung mit mindestens einem Zweitgeneration-ALK-TKI in den Phase-2-Teil der

Studie aufgenommen. In Studie B wurden insgesamt 71 Patienten mit ALK-positivemfortgeschrittenen NSCLC nach einer vorhergehenden Behandlung mit einem ALK-TKI (Alectiniboder Ceritinib) aufgenommen. In beiden Studien erhielten die Patienten kontinuierlich Lorlatinib oralin der empfohlenen Dosis von 100 mg einmal täglich.

In Studie A war der primäre Wirksamkeitsendpunkt im Phase-2-Teil der Studie die ORR,einschließlich intrakranieller (IC)-ORR, auf der Grundlage einer unabhängigen zentralen Beurteilung(Independent Central Review, ICR), bewertet nach der modifizierten RECIST-Version 1.1. Sekundäre

Endpunkte waren die DOR, IC-DOR, Zeit bis zum Ansprechen des Tumors (time to tumour response,

TTR) und PFS. In Studie B war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die ORR, auf der Grundlage einer

ICR gemäß RECIST-Version 1.1. Sekundäre Endpunkte waren die IC-ORR, DOR, IC-DOR, Zeit biszum Ansprechen des Tumors (TTR), Zeit bis zum Fortschreiten des Tumors (time to tumourprogression, TTP) und PFS.

Die demographischen Merkmale der 139 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC nach

Behandlung mit mindestens einem Zweitgeneration-ALK-TKI in Studie A waren 56 % weiblich, 48 %weiß, 38 % asiatisch, und das mediane Alter betrug 53 Jahre (Spanne: 29 bis 83 Jahre), wobei 16 %der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren. Der ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn war bei 96 % der

Patienten 0 oder 1. Bei 67 % der Patienten waren zu Studienbeginn Hirnmetastasen vorhanden. Vonden 139 Patienten hatten 20 % einen vorherigen ALK-TKI (ohne Crizotinib), 47 % zwei vorherige

ALK-TKIs und 33 % drei oder mehr vorherige ALK-TKIs erhalten.

Die demographischen Merkmale der 71 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC und

Fortschreiten der Erkrankung nach einer vorhergehenden Behandlung mit einem ALK-TKI (Alectiniboder Ceritinib) mit oder ohne Chemotherapie in Studie B waren 42 % weiblich, 76 % weiß, 21 %asiatisch, und das mediane Alter betrug 59 Jahre (Spanne: 26 bis 87 Jahre), wobei 32 % der Patienten≥ 65 Jahre alt waren. Der ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn war bei 52 % der Patienten 0 undbei 48 % der Patienten 1. Bei 42 % der Patienten waren zu Studienbeginn Hirnmetastasen vorhanden.

Von den 71 Patienten hatten 84 % Alectinib und 16 % Ceritinib als vorherige ALK-TKIs erhalten.

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse der Studie A und Studie B sind in den Tabellen 4 und 5aufgeführt.

Tabelle 4. Ergebnisse zur Gesamtwirksamkeit in Studie A und Studie B nach vorheriger

Ein vorheriger ALK-TKIa Zwei oder mehrmit oder ohne vorherige vorherige ALK-TKIs

Chemotherapie mit oder ohne

Wirksamkeitsparametervorherige

Chemotherapie(n = 99)b (n = 111)c

Objektive Ansprechrated 42,4 % 39,6 %(95 %-KI) (32,5; 52,8) (30,5; 49,4)

Komplettes Ansprechen, n 5 2

Partielles Ansprechen, n 37 42

Dauer des Ansprechens

Median, Monate NE 9,9(95 %-KI) (7,8; NE) (5,7; 24,4)

Progressionsfreies Überleben

Median, Monate 8,3 6,9(95 %-KI) (6,3; 16,5) (5,4; 9,5)

Abkürzungen: ALK = Anaplastische-Lymphomkinase; KI = Konfidenzintervall; ICR = unabhängige zentrale

Beurteilung (Independent Central Review); n = Anzahl der Patienten; NE = nicht einschätzbar;

TKI = Tyrosinkinase-Inhibitor.a Alectinib, Brigatinib oder Ceritinibb Gepoolte Wirksamkeitsergebnisse aus Studie A und Bc Wirksamkeitsergebnisse nur aus Studie Ad Gemäß ICR

Tabelle 5. Intrakranielle* Wirksamkeitsergebnisse in Studie A und Studie B nachvorheriger Behandlung

Ein vorheriger ALK- Zwei oder mehr

TKIa mit oder ohne vorherige ALK-TKIsvorherige Chemotherapie mit oder ohne

Wirksamkeitsparametervorherige

Chemotherapie(n = 19)b (n = 48)c

Objektive Ansprechrated 63,2 % 52,1 %(95 %-KI) (38,4; 83,7) (37,2; 66,7)

Komplettes Ansprechen, n 4 10

Partielles Ansprechen, n 8 15

Dauer des intrakraniellen

Ansprechens

Median, Monate NE 12,4(95 %-KI) (4,2; NE) (6,0; NE)

Abkürzungen: ALK = Anaplastische-Lymphomkinase; KI = Konfidenzintervall; ICR = unabhängige zentrale

Beurteilung (Independent Central Review); n = Anzahl der Patienten; NE = nicht einschätzbar;

TKI = Tyrosinkinase-Inhibitor.

* Bei Patienten mit mindestens einer messbaren Hirnmetastase zu Studienbeginna Alectinib, Brigatinib oder Ceritinibb Gepoolte Wirksamkeitsergebnisse aus Studie A und Bc Wirksamkeitsergebnisse nur aus Studie Ad Gemäß ICR

In der Gesamtwirksamkeitspopulation mit 210 Patienten trat bei 86 Patienten ein durch ICRbestätigtes objektives Ansprechen auf mit einer medianen TTR von 1,4 Monaten (Spanne: 1,2 bis16,6 Monate). Bei Patienten asiatischer Herkunft betrug die ORR 48,5 % (95 %-KI: 36,2; 61,0), und35,7 % bei den Nicht-Asiaten (95 %-KI: 27,4; 44,6). Unter den 37 Patienten mit einem durch ICRbestätigten intrakraniellen objektiven Tumoransprechen und mindestens einer messbaren

Hirnmetastase zu Studienbeginn betrug die mediane IC-TTR 1,4 Monate (Spanne: 1,2 bis16,2 Monate). Die IC-ORR betrug bei den Asiaten 58,3 % (95 %-KI: 36,6; 77,9), und 47,2 % bei den

Nicht-Asiaten (95 %-KI: 30,4; 64,5).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lorlatinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von(kleinzelligem und nicht-kleinzelligem) Lungenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Lorlatinib-Maximalkonzentrationen im Plasma werden schnell erreicht. Die mediane tmax betrug1,2 Stunden nach einer 100-mg-Einzeldosis und 2,0 Stunden nach einer Mehrfachdosis von 100 mgeinmal täglich.

Nach oraler Verabreichung von Lorlatinib-Tabletten beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit im

Vergleich zur intravenösen Verabreichung 80,8 % (90 %-KI: 75,7; 86,2).

Die Verabreichung von Lorlatinib mit einer fettreichen Mahlzeit bewirkte eine um 5 % höhere

Exposition im Vergleich zu nüchternen Bedingungen. Lorlatinib kann mit oder ohne Nahrungeingenommen werden.

Bei einer Dosis von einmal täglich 100 mg betrug der geometrische Mittelwert (prozentualer

Variationskoeffizient [coefficient of variation, CV]) der Maximalkonzentrationen im Plasma bei

Krebspatienten 577 (42) ng/ml und die AUC24 5.650 (39) ng h/ml. Der geometrische Mittelwert(% CV) der oralen Clearance betrug 17,7 (39) l/h.

Die In-vitro-Bindung von Lorlatinib an humane Plasmaproteine beträgt 66 % bei mäßiger Bindung an

Albumin oder α1-saures Glykoprotein.

Die wichtigsten Stoffwechselwege für Lorlatinib beim Menschen sind Oxidation und

Glukuronidierung. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Lorlatinib vorwiegend durch CYP3A4 und

UGT1A4 metabolisiert wird. Geringere Beiträge leisten CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.

Im Plasma wurde ein Benzoesäuremetabolit von Lorlatinib, der aus der oxidativen Spaltung des

Amids und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib hervorgeht, als Hauptmetabolit identifiziert.

Dieser macht 21 % der zirkulierenden Radioaktivität aus. Der Metabolit der oxidativen Spaltung istpharmakologisch nicht wirksam.

Die Plasmahalbwertszeit von Lorlatinib nach einer 100-mg-Einzeldosis betrug 23,6 Stunden. Diegeschätzte effektive Plasmahalbwertszeit von Lorlatinib im Steady-State nach Abschluss der

Autoinduktion betrug 14,83 Stunden. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten 100-mg-

Dosis Lorlatinib wurden durchschnittlich 47,7 % der Radioaktivität im Urin und 40,9 % der

Radioaktivität im Stuhl gewonnen. Die durchschnittliche Gesamtrückgewinnung betrug 88,6 %.

Unverändertes Lorlatinib war der Hauptbestandteil im menschlichen Plasma und Stuhl und machte44 % bzw. 9,1 % der gesamten Radioaktivität aus. Weniger als 1 % unverändertes Lorlatinib wurde im

Urin nachgewiesen.

Des Weiteren ist Lorlatinib ein Induktor über den humanen Pregnan-X-Rezeptor (PXR) und denhumanen konstitutiven Androstanrezeptor (CAR).

Bei einer Einzeldosis stieg die systemische Exposition von Lorlatinib (AUCinf und Cmax)dosisabhängig im Dosisbereich von 10 bis 200 mg an. Für den Dosisbereich von 10 bis 200 mg liegenkaum Daten vor. Es wurde jedoch keine Abweichung von der Linearität für die AUCinf und Cmax nach

Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.

Nach mehrfacher Gabe einmal täglicher Dosen erhöhte sich die Cmax von Lorlatinib dosisproportional,und die AUCtau erhöhte sich etwas weniger als proportional im Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmaltäglich.

Außerdem waren im Steady State die Lorlatinib-Plasmaexpositionen geringer, als nach der

Pharmakokinetik der Einzeldosis zu erwarten wäre, was auf einen netto-zeitabhängigen

Autoinduktionseffekt hinweist.

Da Lorlatinib in der Leber metabolisiert wird, ist wahrscheinlich davon auszugehen, dass eine

Leberinsuffizienz die Plasmakonzentration von Lorlatinib erhöht. Aus den durchgeführten klinischen

Studien wurden Patienten mit AST- oder ALT-Werten von > 2,5 × ULN oder (sofern aufgrund derzugrunde liegenden Malignität) > 5,0 × ULN oder einem Gesamtbilirubinwert von > 1,5 × ULNausgeschlossen. Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die

Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n = 50) nicht klinisch relevantverändert wurde. Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Für die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz liegen keine

Daten vor.

Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Lorlatinib im Urin nachgewiesen.

Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die Steady-State-Plasmaexposition unddie Cmax-Werte von Lorlatinib mit zunehmender Verschlechterung der Ausgangsnierenfunktion leichtansteigen. Basierend auf einer Studie zur Niereninsuffizienz wird bei Patienten mit leichter odermittelschwerer Niereninsuffizienz (eGFR basierend auf der von der Modification of Diet in Renal

Disease [MDRD]-Formel abgeleiteten eGFR [in ml/min/1,73 m2] × gemessene

Körperoberfläche/1,73 ≥ 30 ml/min) keine Anpassung der Initialdosis empfohlen. In dieser Studieerhöhte sich die Lorlatinib-AUCinf bei Teilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz (absoluteeGFR < 30 ml/min) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (absoluteeGFR ≥ 90 ml/min) um 41 %. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird eine reduzierte

Lorlatinib-Dosis empfohlen, z. B. eine Initialdosis von 75 mg oral einmal täglich (siehe

Abschnitt 4.2). Für Nierendialysepatienten liegen keine Daten vor.

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht und Phänotyp

Populationspharmakokinetische Analysen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und gesunden

Probanden lassen darauf schließen, dass Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewichtund CYP3A5- und CYP2C19-Phänotypen keine klinisch relevanten Auswirkungen haben.

In Studie A wiesen 2 Patienten (0,7 %) absolute Fridericia-korrigierte QTc-Intervall (QTcF)-Wertevon > 500 ms und 5 Patienten (1,8 %) eine Änderung des QTcF gegenüber dem Studienbeginn von> 60 ms auf.

Zusätzlich wurde die Wirkung einer oralen Einzeldosis Lorlatinib (50 mg, 75 mg und 100 mg) mit undohne Itraconazol mit einer Dosis von 200 mg einmal täglich in einer Zweifach-Crossover-Studie an16 gesunden Probanden untersucht. Bei den in der Studie beobachteten mittleren

Lorlatinib-Konzentrationen wurde kein Anstieg des mittleren QTc festgestellt.

Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg erhielten undbei denen in Studie A eine EKG-Messung erfolgte, wurde Lorlatinib in einer Population untersucht,die Patienten mit einem QTc-Intervall > 470 ms ausschloss. In der Studienpopulation betrug diemaximale mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für das PR-Intervall 16,4 ms (2-seitig90 % oberes KI 19,4 ms, siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8). Davon wiesen 7 Patienten einen

PR-Ausgangswert von > 200 ms auf. Unter den 284 Patienten mit einem PR-Intervall von < 200 mszeigten 14 % nach Beginn der Lorlatinib-Therapie eine PR-Intervallverlängerung ≥ 200 ms. Die

PR-Intervallverlängerung war konzentrationsabhängig. Ein atrioventrikulärer Block trat bei 1,0 % der

Patienten auf.

Bei Patienten, bei denen sich eine PR-Intervallverlängerung entwickelt, kann eine Dosisanpassungerforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Die wichtigsten beobachteten Toxizitäten waren Entzündungen in mehreren Gewebebereichen (Hautund Gebärmutterhals bei Ratten bzw. Lunge, Luftröhre, Haut, Lymphknoten und/ oder der Mundhöhleeinschließlich der Unterkieferknochen bei Hunden; verbunden mit einem Anstieg der weißen

Blutkörperchen, des Fibrinogens und/ oder des Globulins und einem Rückgang der Albuminwerte)und Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse (mit erhöhten Amylase- und Lipasewerten), imhepatobiliären System (mit erhöhten Leberenzymwerten), im männlichen Fortpflanzungssystem, im

Herz-Kreislauf-System, in den Nieren und im Magen-Darm-Trakt, in den peripheren Nerven und im

ZNS (mögliche Ursache für kognitive Funktionsstörungen). Die verwendete Dosis entsprach derklinischen humantherapeutischen Exposition bei empfohlener Dosierung. Veränderungen des

Blutdrucks und der Herzfrequenz sowie des QRS-Komplexes und PR-Intervalls wurden auch bei

Tieren nach der Akutdosierung beobachtet (etwa das 2,6-Fache der klinischen Exposition beim

Menschen nach einer 100-mg-Einzeldosis basierend auf der Cmax). Alle Zielorganbefunde mit

Ausnahme der hepatischen Gallengangshyperplasie waren teilweise bis vollständig reversibel.

Lorlatinib ist nicht mutagen, wirkt aber in vitro und in vivo aneugen bei einer NOEL (no observedeffect level, höchste Dosis, bei der keine Wirkung beobachtet wird) für Aneugenizität von etwa dem16,5-fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei einer 100-mg-Dosis basierend auf der

AUC.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Lorlatinib durchgeführt.

Bei Ratten und Hunden wurden eine Degeneration der Hodenkanälchen und/ oder Atrophie der Hodenund epididymale Veränderungen (Entzündung und/ oder Vakuolisierung) beobachtet. In der Prostatavon Hunden wurde eine minimale bis leichte Drüsenatrophie bei einer Dosis beobachtet, die derklinischen humantherapeutischen Exposition bei empfohlener Dosierung entsprach. Die

Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane waren teilweise bis vollständig reversibel.

In Studien zur embryofetalen Toxizität an Ratten und Kaninchen wurden eine erhöhte Embryoletalität,verringerte fetale Körpergewichte und Missbildungen beobachtet. Zu den fetalen morphologischen

Anomalien gehörten rotierte Gliedmaßen, überzählige Finger, Gastroschisis, missgebildete Nieren,gewölbter Kopf, hoher gewölbter Gaumen und Erweiterung von Hirnventrikeln. Die Exposition beiniedrigster Dosis mit embryofetaler Wirkung bei Tieren entsprach der klinischen Exposition beim

Menschen bei 100 mg, basierend auf der AUC.

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol

Triacetin

Titandioxid (E 171)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

OPA/ Al/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolienrückseite mit 10 Filmtabletten.

Lorviqua 25 mg Filmtabletten

Jede Packung enthält 90 Filmtabletten in 9 Blisterpackungen.

Lorviqua 100 mg Filmtabletten

Jede Packung enthält 30 Filmtabletten in 3 Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/19/1355/002

EU/1/19/1355/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Mai 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. April 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.