LEVEMIR PENFILL 100U / ml injektionslösung in der patrone merkblatt medikamente

Levemir Penfill 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone.

Levemir FlexPen 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen.

Levemir InnoLet 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen.

Levemir FlexTouch 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen.

Levemir Penfill1 ml der Lösung enthält 100 Einheiten Insulin detemir* (entsprechend 14,2 mg). 1 Patrone enthält3 ml entsprechend 300 Einheiten.

Levemir FlexPen/Levemir InnoLet/Levemir FlexTouch1 ml der Lösung enthält 100 Einheiten Insulin detemir* (entsprechend 14,2 mg). 1 Fertigpen enthält3 ml entsprechend 300 Einheiten.

*Insulin detemir wird durch rekombinante DNS-Technologie gentechnisch in Saccharomycescerevisiae hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Die Lösung ist klar, farblos und wässrig.

Levemir wird angewendet zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern ab dem Alter von 1 Jahr.

Der Wirkstoffgehalt von Insulinanaloga, einschließlich Insulin detemir, wird in Einheiten ausgedrückt,wohingegen der Wirkstoffgehalt von Humaninsulin in Internationalen Einheiten ausgedrückt wird.1 Einheit Insulin detemir entspricht 1 Internationalen Einheit Humaninsulin.

Levemir kann allein als Basalinsulin oder in Kombination mit einem Bolusinsulin angewendetwerden. Es kann ebenso in Kombination mit oralen Antidiabetika und/oder GLP-1-Rezeptor-

Agonisten angewendet werden.

Wenn Levemir in Kombination mit oralen Antidiabetika, oder wenn es zusätzlich zu einem GLP-1-

Rezeptor-Agonisten gegeben wird, wird empfohlen, Levemir einmal täglich zunächst in einer

Dosierung von 0,1-0,2 Einheiten/kg oder von 10 Einheiten bei erwachsenen Patienten zu geben. Die

Dosis von Levemir muss entsprechend dem Bedarf des Patienten individuell angepasst werden.

Wenn ein GLP-1-Rezeptor-Agonist zusätzlich zu Levemir gegeben wird, wird empfohlen, die Dosisvon Levemir um 20% zu reduzieren, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Anschließendsollte die Dosis individuell angepasst werden.

Für die individuelle Dosisanpassung werden die folgenden beiden Empfehlungen zur Titrierung bei

Erwachsenen gegeben:

Titrierungsempfehlung für Erwachsene mit Typ 2 Diabetes:

Durchschnittliche selbst gemessene Anpassung der Levemir Dosis

Plasmaglucose vor dem Frühstück>10,0 mmol/l (180 mg/dl) +8 Einheiten9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) +6 Einheiten8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) +4 Einheiten7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) +2 Einheiten6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) +2 Einheiten4,1-6,0 mmol/l (73-108 mg/dl) Keine Änderung der Dosierung (Ziel)

Bei einem selbst gemessenen

Plasmaglucose-Wert3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) -2 Einheiten<3,1 mmol/l (<56 mg/dl) -4 Einheiten

Empfehlung für die einfache Selbsttitrierung für Erwachsene mit Typ 2 Diabetes:

Durchschnittliche selbst gemessene Anpassung der Levemir Dosis

Plasmaglucose vor dem Frühstück>6,1 mmol/l (>110 mg/dl) +3 Einheiten4,4-6,1 mmol/l (80-110 mg/dl) Keine Änderung der Dosierung (Ziel)<4,4 mmol/l (<80 mg/dl) -3 Einheiten

Wird Levemir als Bestandteil einer Basal-Bolus-Therapie angewendet, so muss Levemir, abhängigvom Bedarf des Patienten, ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis von Levemir mussindividuell angepasst werden.

Eine Anpassung der Dosis kann bei verstärkter körperlicher Aktivität, Änderung der

Ernährungsgewohnheiten oder während Begleiterkrankungen notwendig sein.

Wenn die Dosis angepasst wird, um die Blutzuckerkontrolle zu verbessern, sollten die Patientendarauf hingewiesen werden, auf die Anzeichen von Hypoglykämien zu achten.

Levemir kann bei älteren Patienten angewendet werden. Bei älteren Patienten muss die Überwachungdes Blutzuckers intensiviert und die Dosis von Levemir individuell angepasst werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen können den Insulinbedarf des Patienten verringern.

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen muss die Überwachung des Blutzuckersintensiviert und die Dosis von Levemir individuell angepasst werden.

Levemir kann bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 1 Jahr angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.1). Wenn von einem Basalinsulin auf Levemir umgestellt wird, muss eine Dosisreduktionvon Basal- und Bolusinsulin individuell in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer

Hypoglykämie zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern und Jugendlichen muss die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Dosis von

Levemir individuell angepasst werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levemir bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln

Bei der Umstellung von anderen intermediär oder lang wirkenden Insulinarzneimitteln kann eine

Anpassung von Dosis und Zeitpunkt der Gabe erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den ersten Wochendanach wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine begleitende antidiabetische Behandlung muss eventuell angepasst werden (Dosis und/oder

Zeitpunkt der Gabe oraler Antidiabetika oder gleichzeitig angewendeter kurz/schnell wirkender

Insulinarzneimittel).

Levemir ist ein lang wirkendes Insulinanalogon zur Anwendung als Basalinsulin. Levemir ist nur zursubkutanen Anwendung geeignet. Levemir darf nicht intravenös angewendet werden, da dies zuschweren Hypoglykämien führen kann. Eine intramuskuläre Anwendung sollte ebenfalls vermiedenwerden. Levemir darf nicht in Insulininfusionspumpen verwendet werden.

Levemir wird subkutan mittels Injektion in die Bauchdecke, den Oberschenkel, den Oberarm, den

Schulterbereich oder den Gesäßbereich verabreicht. Innerhalb desselben Bereichs sind die

Injektionsstellen stets regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen

Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4. und 4.8). Die Wirkdauer variiert in Abhängigkeit von

Dosis, Injektionsstelle, Durchblutung, Temperatur und dem Ausmaß der körperlichen Betätigung. Die

Injektion kann zu jeder Tageszeit erfolgen, sollte aber an jedem Tag zur gleichen Zeit gegebenwerden. Bei Patienten, die zur Optimierung der Blutzuckereinstellung täglich eine zweimalige Dosisbenötigen, kann die zweite Dosis abends oder vor dem Zubettgehen angewendet werden.

Für detaillierte Anwendungshinweise, siehe Packungsbeilage.

Levemir Penfill

Verabreichung mit einem Insulininjektionssystem

Levemir Penfill ist für die Anwendung mit Injektionssystemen von Novo Nordisk und NovoFine oder

NovoTwist Nadeln vorgesehen. Levemir Penfill ist nur für subkutane Injektionen aus einemwiederverwendbaren Pen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritze notwendig ist, sollte eine

Durchstechflasche verwendet werden.

Levemir FlexPen

Verabreichung mit FlexPen

Levemir FlexPen ist ein Fertigpen (farbkodiert), der für die Anwendung mit NovoFine oder

NovoTwist Einweg-Nadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm vorgesehen ist. FlexPen gibt zwischen 1und 60 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab. Levemir FlexPen ist nur für subkutane Injektionengeeignet. Falls die Anwendung einer Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendetwerden.

Levemir InnoLet

Verabreichung mit InnoLet

Levemir InnoLet ist ein Fertigpen, der für die Anwendung mit NovoFine oder NovoTwist Einweg-

Nadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm vorgesehen ist. InnoLet gibt zwischen 1 und 50 Einheiten in

Schritten von 1 Einheit ab. Levemir InnoLet ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die

Anwendung einer Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden.

Levemir FlexTouch

Verabreichung mit FlexTouch

Levemir FlexTouch ist ein Fertigpen (farbkodiert), der für die Anwendung mit NovoFine oder

NovoTwist Einweg-Nadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm vorgesehen ist. FlexTouch gibt zwischen1 und 80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab. Levemir FlexTouch ist nur für subkutane Injektionengeeignet. Falls die Anwendung einer Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendetwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

Bevor der Patient in andere Zeitzonen reist, muss er sich mit seinem Arzt beraten, da dies bedeutenkann, dass er das Insulin und die Mahlzeiten zu anderen Uhrzeiten anwenden bzw. einnehmen muss.

Eine unzureichende Dosierung oder das Unterbrechen der Therapie kann, insbesondere bei Typ 1

Diabetes, zu Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose führen. Die ersten Symptome einer

Hyperglykämie treten in der Regel allmählich über Stunden bzw. Tage auf. Dazu gehören Durstgefühl,verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit,

Appetitlosigkeit sowie nach Aceton riechender Atem. Bei Typ 1 Diabetes können unbehandelte

Hyperglykämien zu diabetischer Ketoazidose führen, die lebensbedrohlich sein kann.

Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante, anstrengende körperliche Aktivität können zu einer

Hypoglykämie führen.

Bei Kindern sollte darauf geachtet werden, dass die Insulindosis (insbesondere bei einem Basal-Bolus-

Behandlungsschema) an die Mahlzeiten und körperlichen Aktivitäten angepasst wird, um das Risikoeiner Hypoglykämie zu reduzieren.

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hochist. Im Fall einer Hypoglykämie oder falls das Auftreten einer Hypoglykämie befürchtet wird, darf

Levemir nicht injiziert werden. Nach der Stabilisierung des Blutzuckers des Patienten sollte eine

Anpassung der Dosis in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulintherapiedeutlich verbessert hat, können die Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen undsollten dementsprechend beraten werden. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetesverschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und fiebrige Zustände, erhöhen in der Regel den

Insulinbedarf des Patienten. Begleiterkrankungen der Nieren, Leber oder mit Einfluss auf

Nebennieren, Hirnanhang- oder Schilddrüse können eine Anpassung der Insulindosis erforderlichmachen.

Wenn Patienten auf einen anderen Insulintyp umgestellt werden, können die frühen Warnsymptomeeiner Hypoglykämie verändert oder weniger ausgeprägt wahrgenommen werden als bei ihremvorhergehenden Insulin.

Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder eine andere Insulinmarke mussunter strenger medizinischer Überwachung erfolgen. Veränderungen der Stärke, Insulinmarke(Hersteller), des Insulintyps, des Ursprungs (tierisches Insulin, humanes Insulin oder Insulin-

Analogon) und/oder des Herstellungsverfahrens (rekombinante DNS gegenüber Insulin tierischen

Ursprungs) können eine Veränderung der Dosis erforderlich machen. Es kann sein, dass von einemanderen Insulintyp auf Levemir umgestellte Patienten eine gegenüber ihrem üblichen Insulinveränderte Dosis benötigen. Wenn eine Anpassung notwendig ist, kann diese bei der ersten Dosis oderinnerhalb der ersten Wochen oder Monate erforderlich sein.

Wie bei jeder Insulintherapie können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, wie z. B.

Schmerzen, Rötungen, Nesselsucht, Entzündungen, Blutergüsse, Schwellungen und Juckreiz. Daskontinuierliche Wechseln der Injektionsstelle innerhalb eines bestimmten Bereiches kann dabei helfen,diese Reaktionen zu reduzieren oder zu vermeiden. Die Reaktionen klingen gewöhnlich nach einigen

Tagen oder Wochen ab. In seltenen Fällen können Reaktionen an der Injektionsstelle das Absetzenvon Levemir erforderlich machen.

Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risikoeiner Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risikoeiner verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionenan Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nichtbetroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechselder Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird eine Überwachungdes Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogenwerden.

Hypalbuminämie

Es gibt nur begrenzte Daten zu Patienten mit schwerer Hypalbuminämie. Deshalb wird einesorgfältige Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Kombination von Levemir mit Pioglitazon

Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulininsbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz verabreichtwurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit der Kombination von Pioglitazon und

Levemir erwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird, sollten die Patienten hinsichtlich

Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden.

Pioglitazon muss beim Auftreten jeder Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden.

Vermeidung von versehentlichen Verwechslungen/Medikationsfehlern

Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Insulin-Etikett zuüberprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen Levemir und anderen Insulin-Arzneimittelnzu vermeiden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Der Glucosestoffwechsel wird von einigen Arzneimitteln beeinflusst.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf des Patienten senken:

Orale Antidiabetika, GLP-1-Rezeptor-Agonisten, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer),

Betarezeptorenblocker, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroideund Sulfonamide.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf des Patienten erhöhen:

Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika,

Wachstumshormon und Danazol.

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf sowohl senken als auch erhöhen.

Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder verringern.

Die Anwendung von Levemir bei schwangeren Frauen mit Diabetes wurde in einer klinischen Studieund in einer prospektiven nicht-interventionellen Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassunguntersucht (siehe Abschnitt 5.1). Daten nach Markteinführung bei mit Levemir behandelten,schwangeren Frauen mit mehr als 4.500 Schwangerschaftsausgängen deuten nicht auf ein erhöhtes

Risiko für Fehlbildungen oder feto/neonatale Toxizität hin. Eine Behandlung mit Levemir kannwährend der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, falls ein klinischer Bedarf besteht.

Generell sollten Frauen mit Diabetes, die eine Schwangerschaft planen bzw. bereits schwanger sind,intensiver überwacht und die Blutzuckerkontrolle intensiviert werden. Im ersten Trimenon fälltgewöhnlich der Insulinbedarf, steigt aber anschließend im Verlauf des zweiten und dritten Trimenonswieder an. Nach der Entbindung kehrt der Insulinbedarf normalerweise schnell wieder auf das Niveauvor der Schwangerschaft zurück.

Es ist nicht bekannt, ob Insulin detemir in die Muttermilch übergeht. Es wird angenommen, dass dasaufgenommene Insulin detemir keinen metabolischen Effekt auf das gestillte Neugeborene/Kind hat,da Insulin detemir ein Peptid ist und im menschlichen Gastrointestinaltrakt in Aminosäuren abgebautwird.

Bei stillenden Frauen ist eventuell eine Anpassung der Insulindosis und der Ernährung erforderlich.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Effekte in Bezug auf die Fertilität.

Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen.

Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim

Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Den Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim

Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oderverringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonders wichtig. Indiesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeugs ratsam ist.

Nebenwirkungen, die bei mit Levemir behandelten Patienten beobachtet werden, sind im

Wesentlichen auf die pharmakologische Wirkung des Insulins zurückzuführen. Der Gesamtanteil derbehandelten Patienten, bei denen mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu rechnen ist, wird auf12 % geschätzt.

Die während der Behandlung am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie, siehe

Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

Aus klinischen Studien ist bekannt, dass eine schwere Hypoglykämie, das heißt eine Hypoglykämie,bei der medizinische Hilfe durch Dritte erforderlich ist, bei ungefähr 6 % der mit Levemir behandelten

Patienten auftritt.

Während der Behandlung mit Levemir kommt es häufiger zu Reaktionen an der Injektionsstelle als beider Behandlung mit Humaninsulinprodukten. Zu diesen Reaktionen zählen Schmerzen, Rötungen,

Nesselsucht, Entzündungen, Blutergüsse, Schwellungen und Juckreiz an der Injektionsstelle. Diemeisten dieser Reaktionen an der Injektionsstelle sind leicht und von vorübergehender Natur undklingen normalerweise im Laufe der Behandlung nach einigen Tagen oder Wochen ab.

Zu Beginn einer Insulintherapie können Refraktionsanomalien und Ödeme auftreten; diese Symptomesind normalerweise vorübergehender Natur. Eine rasche Besserung der Blutzuckerkontrolle kann mitakuter schmerzhafter Neuropathie verbunden sein, die normalerweise reversibel ist. Eine

Intensivierung der Insulintherapie mit einer abrupten Verbesserung der glykämischen Kontrolle kannmit einer Verschlechterung der diabetischen Retinopathie verbunden sein, während eine langfristige

Verbesserung der glykämischen Kontrolle das Risiko des Fortschreitens einer diabetischen

Retinopathie verringert.

Die unten dargestellten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien und sind gemäß

MedDRA nach Häufigkeit und Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach derfolgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000,<1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich - Allergische Reaktionen, potenziellallergische Reaktionen, Urtikaria, Exanthem,

Hautausschläge*

Sehr selten - Anaphylaktische Reaktionen*

Stoffwechsel- und Sehr häufig - Hypoglykämie*

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Selten - Periphere Neuropathie (schmerzhafte Neuropathie)

Augenerkrankungen Gelegentlich - Refraktionsanomalien

Gelegentlich - Diabetische Retinopathie

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich - Lipodystrophie*

Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt - Kutane Amyloidose*†

Allgemeine Erkrankungen und Häufig - Reaktionen an der Injektionsstelle

Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich - Ödem

* siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.† Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung.

Allergische Reaktionen, potenziell allergische Reaktionen, Urtikaria, Exanthem, Hautausschläge

Allergische Reaktionen, potenziell allergische Reaktionen, Urtikaria, Exanthem und Hautausschlägetreten gelegentlich auf, wenn Levemir im Rahmen einer Basal-Bolus-Therapie eingesetzt wird. Wirdes jedoch in Kombination mit oralen Antidiabetika eingesetzt, zeigten drei klinische Studien die

Häufigkeitsrate Häufig (2,2 % allergische Reaktionen und potenziell allergische Reaktionen wurdenbeobachtet).

Das Auftreten generalisierter Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich generalisierter

Hautausschlag, Juckreiz, Schwitzen, gastrointestinale Störungen, angioneurotisches Ödem,

Atembeschwerden, Herzklopfen und niedriger Blutdruck) ist sehr selten, kann aber lebensbedrohlichsein.

Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie. Sie kann auftreten, wenn die

Insulindosis in Relation zum Insulinbedarf zu hoch ist. Schwere Hypoglykämien können zu

Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einer vorübergehenden oder dauerhaften

Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die Symptome einer Hypoglykämie treten inder Regel plötzlich auf. Die Symptome können sein kalter Schweiß, kalte blasse Haut, Ermattung,

Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung,

Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeitund Herzklopfen.

Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der

Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmäßiges Wechseln der

Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zureduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf den Erfahrungen nach Markteinführung und aus klinischen Studien weisen Häufigkeit,

Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen nicht auf einen

Unterschied zu den breiteren Erfahrungen in der Gesamtbevölkerung mit Diabetes hin.

Andere spezielle Populationen

Basierend auf den Erfahrungen nach Markteinführung und aus klinischen Studien weisen Häufigkeit,

Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patienten miteingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht auf einen Unterschied zu den breiteren Erfahrungenin der Gesamtbevölkerung hin.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für Insulin kann keine spezifische Überdosierung angegeben werden, jedoch kann sich stufenweiseeine Hypoglykämie entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe Dosengegeben werden:

* Leichte Hypoglykämien können durch orale Verabreichung von Glucose bzw. zuckerhaltigen

Lebensmitteln behandelt werden. Ein Diabetiker sollte deshalb immer zuckerhaltige

Lebensmittel bei sich haben.

* Schwere Hypoglykämien mit Bewusstlosigkeit werden mit intramuskulärer bzw. subkutaner

Injektion von Glucagon (0,5 bis 1 mg), die von einer geübten Person gegeben wird, oder derintravenösen Gabe von Glucose durch einen Arzt behandelt. Spricht der Patient nicht innerhalbvon 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an, ist Glucose intravenös zu geben. Sobald der Patientwieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sich die Verabreichung von Kohlenhydraten, um einen

Rückfall zu vermeiden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend:

ATC-Code: A10AE05.

Levemir ist ein lösliches, lang wirkendes Insulinanalogon mit einer verlängerten Wirkdauer, das als

Basalinsulin angewendet wird.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Levemir beruht auf der Fähigkeit des Moleküls, durch Bindungan Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen die Aufnahme von Glucose zu fördern. Gleichzeitigwird die Freisetzung von Glucose aus der Leber gehemmt.

Unter dem Gesichtspunkt der intraindividuellen Variationskoeffizienten (CV) für den gesamten undmaximalen pharmakodynamischen Effekt (Tabelle 1) ist das Zeit-Wirkprofil von Levemir statistischsignifikant weniger variabel und daher vorhersagbarer als das von NPH (Neutral-Protamin-

Hagedorn)-Insulin.

Tabelle 1. Intraindividuelle Variabilität des Zeit-Wirkprofils von Levemir und NPH-Insulin

Pharmakodynamischer Levemir NPH-Insulin

Endpunkt CV (%) CV (%)

AUCGIR,0-24 h* 27 68

GIRmax** 23 46

*Fläche unter der Kurve (Area under the curve) ** Glucose-Infusionsrate p-Wert < 0,001 für alle

Vergleiche mit Levemir

Die verlängerte Wirkung von Levemir wird durch die starke Selbstassoziation von Insulin detemir-

Molekülen an der Injektionsstelle und die Albuminbindung über die Fettsäure-Seitenkette vermittelt.

Insulin detemir wird im Vergleich zu NPH-Insulin langsamer in das periphere Zielgewebe abgegeben.

Die Kombination dieser Verzögerungsmechanismen bewirkt, verglichen mit NPH-Insulin, einereproduzierbarere Resorption und ein reproduzierbareres Wirkprofil von Insulin detemir.

Pharmakodynamische Parameter für Levemir und NPH-Insulin

Levemir NPH-

Insulin0,2 E/kg 0,3 E/kg 0,4 E/kg 0,3 I.E./kg

Wirkdauer (h) 12 17† 20 13

GIRma x (mg/kg/min) 1,1 1,4† 1,7 1,6†geschätzte Werte

Zeit seit der Insulin-Injektion (in Stunden)

Levemir ….. 0,2 E/kg ______ 0,3 E/kg . . .0,4 E/kg

Abbildung 1. Wirkprofile von Levemir bei Patienten mit Typ 1 Diabetes.

Die Wirkdauer beträgt abhängig von der Dosis bis zu 24 Stunden, sodass die Anwendung einmal oderzweimal täglich erfolgen kann. Bei zweimaliger Gabe pro Tag wird nach 2-3 Dosisgaben ein stabiler

Zustand erreicht. Bei Dosierungen im Bereich von 0,2-0,4 Einheiten/kg (E/kg) entfaltet Levemir mehrals 50 % seiner maximalen Wirkung (Wirkmaximum) innerhalb von 3-4 Stunden bis maximalca. 14 Stunden nach Gabe der Dosis.

Bei der pharmakodynamischen Antwort (Wirkmaximum, Wirkdauer, Gesamtwirkung) wird nachsubkutaner Gabe eine Proportionalität zur Dosis beobachtet.

In klinischen Langzeitstudien wurde während der Behandlung mit Levemir, verglichen mit NPH-

Insulin, eine verringerte Tag-zu-Tag-Variabilität der Nüchtern-Plasmaglucose nachgewiesen.

Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit Basalinsulin in Kombination mit oralen

Antidiabetika behandelt wurden, zeigten, dass die Blutzuckereinstellung (HbA1c) mit Levemir mit derunter NPH-Insulin und Insulin glargin vergleichbar und mit weniger Gewichtszunahme verbunden ist(siehe Tabelle 2). In der Studie gegen Insulin glargin war es erlaubt, Levemir ein- oder zweimaltäglich anzuwenden, wohingegen Insulin glargin einmal pro Tag anzuwenden war. 55 % der mit

Levemir behandelten Patienten beendeten die 52-wöchige Behandlung mit einer zweimal täglichen

Glucose-Infusionsrate (mg/kg/min)

Tabelle 2. Veränderung des Körpergewichts nach der Insulinbehandlung

Studiendauer Levemir einmal Levemir NPH-Insulin Insulin glargintäglich zweimal täglich20 Wochen +0,7 kg +1,6 kg26 Wochen +1,2 kg +2,8 kg52 Wochen +2,3 kg +3,7 kg +4,0 kg

In Studien zur Untersuchung der kombinierten Anwendung von oralen Antidiabetika, führte die

Behandlung mit Levemir, verglichen mit NPH-Insulin, zu einem 61-65 % niedrigeren Risiko fürleichte nächtliche Hypoglykämien.

Eine offene, randomisierte klinische Studie wurde bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die die Zielwertemit oralen Antidiabetika nicht erreichten, durchgeführt. Die Studie begann mit einer 12-wöchigen

Run-in Phase mit Liraglutid+Metformin, bei der 61% einen HbA1c-Wert < 7% erreichten. Die 39% der

Patienten, die den Zielwert nicht erreichten, wurden randomisiert und erhielten über 52 Wochenentweder zusätzlich einmal täglich Levemir oder weiterhin Liraglutid+Metformin. Die Zugabe von

Levemir führte nach 52 Wochen zu einer weiteren Reduktion des HbA1c-Werts von 7,6% auf 7,1%. Estraten keine schweren Hypoglykämien auf. Eine schwere Hypoglykämie ist definiert als ein Zustand,bei dem der Patient nicht mehr in der Lage ist, sich selbst zu helfen und Glucagon oder Glucose i.v.benötigt wurde. Siehe Tabelle 3.

Tabelle 3. Klinische Studiendaten - Levemir zusätzlich zu Liraglutid+Metformin

Studienwoche Randomisiert Randomisiert p-Wert

Levemir + Liraglutid +

Liraglutid + Metformin

Metformin n = 149n = 160

Durchschnittliche 0-26 Wochen -0,51 0,02 <0,0001

Veränderung des HbA1c im 0-52 Wochen -0,50 0,01 <0,0001

Vergleich zum Ausgangswert(%)

Anteil der Patienten, die den 0-26 Wochen 43,1 16,8 <0,0001

HbA1c-Zielwert <7% 0-52 Wochen 51,9 21,5 <0,0001erreichten (%)

Änderung des Körpergewichts 0-26 Wochen -0,16 -0,95 0,0283im Vergleich zum 0-52 Wochen -0,05 -1,02 0,0416

Ausgangswert (kg)

Leichte Hypoglykämien (pro 0-26 Wochen 0,286 0,029 0,0037

Patientenjahr) 0-52 Wochen 0,228 0,034 0,0011

Eine 26-wöchige, doppelblinde, randomisierte klinische Studie wurde durchgeführt, um die

Wirksamkeit und Sicherheit von zusätzlich verabreichtem Liraglutid (1,8 mg) gegenüber Placebo bei

Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit Basalinsulin mit oder ohne Metformin unzureichend eingestelltwaren, zu untersuchen. Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≤8,0% wurde die

Insulindosis um 20% gesenkt, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Anschließenddurften die Patienten ihre Insulindosis nicht höher als bis zur Dosis vor der Randomisierunghochtitrieren. Levemir war für 33% der Patienten das Basalinsulin (n = 147) (97,3% wendeten

Metformin an). Bei diesen Patienten führte die zusätzliche Verabreichung von Liraglutid zu einerstärkeren Reduzierung des HbA1c verglichen mit der zusätzlichen Verabreichung von Placebo (auf6,93% gegenüber 8,24%), einer stärkeren Senkung der Nüchternplasmaglucose (auf 7,20 mmol/lgegenüber 8,13 mmol/l) und einer stärkeren Reduzierung des Körpergewichts (-3,47 kg gegenüber

- 0,43 kg). Die Ausgangswerte für diese Parameter waren in beiden Gruppen ähnlich. Die beobachteten

Raten leichter Hypoglykämien waren ähnlich und in keiner der Gruppen wurden Episoden mitschweren Hypoglykämien beobachtet.

In Langzeitstudien bei Patienten mit Typ 1 Diabetes war bei einer Basal-Bolus-Therapie der Nüchtern-

Plasmaglucosespiegel mit Levemir, im Vergleich mit NPH-Insulin, verbessert. Die glykämische

Einstellung (HbA1c) mit Levemir war mit NPH-Insulin vergleichbar, bei geringerem Risikonächtlicher Hypoglykämien und ohne damit verbundene Gewichtszunahme.

In klinischen Studien, in denen eine Basal-Bolus-Therapie eingesetzt wurde, waren die

Hypoglykämie-Gesamtraten mit Levemir und NPH-Insulin ähnlich. Die Analysen nächtlicher

Hypoglykämien bei Patienten mit Typ 1 Diabetes ergaben ein signifikant niedrigeres Risiko für leichtenächtliche Hypoglykämien (selbstbehandelbar und bestätigt durch kapilläre Glucosekonzentrationunter 2,8 mmol/l bzw. 3,1 mmol/l, wenn als Plasmaglucose angegeben) als bei NPH-Insulin, währendbei Typ 2 Diabetes kein Unterschied festgestellt wurde.

Bei der Anwendung von Levemir wurde die Bildung von Antikörpern beobachtet. Dies scheint jedochkeinerlei Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle zu haben.

In einer prospektiven nicht-interventionellen Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung wurdenschwangere Frauen mit Typ 1 oder Typ 2 Diabetes, bei denen Levemir (n=727, 680 lebend geborene

Kinder) oder andere Basalinsuline (n=730, 668 lebend geborene Kinder) angewendet wurden,hinsichtlich der Schwangerschaftsausgänge beobachtet.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Levemir und anderen Basalinsulinen fürdie Komponenten des Endpunkts Fehlbildung (Schwangerschaftsabbruch aufgrund schwererangeborener Fehlbildungen, schwere angeborene Fehlbildungen oder leichte angeborene

Fehlbildungen) beobachtet. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Levemir bei Frauen mit einembereits bestehenden Diabetes verglichen mit anderen Basalinsulinen nicht mit einem erhöhten Risikofür ungünstige Schwangerschaftsausgänge verbunden ist.

In einer offenen randomisierten kontrollierten klinischen Studie wurden schwangere Frauen mit Typ 1

Diabetes (n=310) in einem Basal-Bolus-Behandlungsschema mit Levemir (n=152) oder NPH-Insulin(n=158) als basales Insulin, jeweils in Kombination mit NovoRapid, behandelt.

Der HbA1c der 36. SSW zeigte, dass Levemir gegenüber NPH-Insulin nicht unterlegen und die

Reduktion des mittleren HbA1c während der Schwangerschaft ähnlich war.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levemir wurde in 3 kontrollierten, randomisierten klinischen

Studien von bis zu 12 Monaten bei Jugendlichen und Kindern (n=1.045 gesamt) untersucht; in die

Studien waren insgesamt 167 Kinder im Alter zwischen 1-5 Jahren eingeschlossen. Die Studienzeigten, dass die glykämische Kontrolle (HbA1c) mit Levemir in einer Basal-Bolus-Therapie unter

Zugrundelegung eines Nicht-Unterlegenheitsbereichs von 0,4% mit der von NPH-Insulin und Insulindegludec vergleichbar ist. In der Studie, in der Levemir mit Insulin degludec verglichen wurde, wardie Rate der hyperglykämischen Episoden mit Ketose signifikant höher für Levemir, 1,09 bzw. 0,68

Episoden pro Patientenjahr der Exposition. Eine geringere Gewichtszunahme (SD score, Gewichtkorrigiert nach Geschlecht und Alter) wurde mit Levemir im Vergleich zu NPH-Insulin, beobachtet.

Die Studie, die Kinder über 2 Jahre einschloss, wurde um 12 Monate verlängert (insgesamt 24 Monate

Behandlungsdaten), um die Antikörperbildung bei Langzeitanwendung von Levemir zu untersuchen.

Nach einem Anstieg der Insulin-Antikörper während des ersten Jahres, sank der Antikörper-Spiegelwährend des zweiten Jahres und erreichte ein etwas höheres Niveau als vor Studienbeginn. Die

Ergebnisse legen nahe, dass die Antikörperbildung keinen negativen Effekt auf die glykämische

Kontrolle und die Dosierung von Levemir hat.

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei jugendlichen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurdenaus Daten von Kindern, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 underwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 extrapoliert. Die Ergebnisse unterstützen die

Anwendung von Levemir bei jugendlichen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.

Die maximale Serumkonzentration wird innerhalb von 6 bis 8 Stunden nach der Gabe erreicht. Beizweimaliger Gabe pro Tag wird nach 2-3 Dosisgaben ein stabiler Zustand der Serumkonzentrationerreicht. Die intraindividuelle Variabilität bei der Resorption ist bei Levemir niedriger als bei anderen

Basalinsulinpräparaten.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Insulin detemir liegt bei subkutaner Injektion bei ungefähr 60 %.

Ein scheinbares Verteilungsvolumen von ungefähr 0,1 l/kg für Levemir weist darauf hin, dass sich einhoher Anteil von Insulin detemir im Blutkreislauf befindet.

Die Ergebnisse der in vitro- und in vivo-Proteinbindungsstudien legen nahe, dass keine klinischrelevante Wechselwirkung zwischen Insulin detemir und Fettsäuren oder anderen proteingebundenen

Arzneimitteln vorhanden ist.

Der Abbau von Insulin detemir entspricht dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sindinaktiv.

Die terminale Halbwertszeit nach subkutaner Injektion wird durch die Resorptionsrate aus demsubkutanen Gewebe bestimmt. Die terminale Halbwertszeit liegt in Abhängigkeit von der Dosiszwischen 5 und 7 Stunden.

Bei der Serumkonzentration (maximale Konzentration, Resorptionsgrad) wird nach subkutaner Gabeim therapeutischen Dosierungsbereich eine Proportionalität zur Dosis beobachtet.

Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen

Liraglutid und Levemir bei einer Einzelgabe von 0,5 Einheiten/kg Levemir und 1,8 mg Liraglutid imsteady state bei Patienten mit Typ 2 Diabetes beobachtet.

Es wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Levemir zwischen älterenund jungen Patienten festgestellt.

Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion

Es wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Levemir zwischen

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden festgestellt. Da beidiesen Populationen keine umfangreichen Studien der Pharmakokinetik von Levemir durchgeführtwurden, wird angeraten, die Plasmaglucosekonzentration bei diesen Populationen genau zuüberwachen.

Es liegen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften von

Levemir vor, die klinisch relevant sind.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levemir wurden bei Kleinkindern (im Alter zwischen 1und 5 Jahren), Kindern (im Alter zwischen 6 und 12 Jahren) und Jugendlichen (im Alter zwischen13 und 17 Jahren) untersucht und mit denen von Erwachsenen mit Typ 1 Diabetes verglichen. Bei denpharmakokinetischen Eigenschaften wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen

Kleinkindern, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen festgestellt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Rezeptoraffinitätsdaten und in vitro-

Mitogenitätstests erbrachten keinen Nachweis für ein erhöhtes mitogenes Potenzial im Vergleich zu

Humaninsulin.

Glycerol

Phenol (Ph. Eur.)

Metacresol (Ph. Eur.)

Zinkacetat

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumchlorid

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Wenn andere Arzneimittel zu Levemir hinzugefügt werden, kann dies zum Abbau von Insulin detemirführen, z. B. wenn diese Arzneimittel Thiole oder Sulfite enthalten. Levemir sollte nicht zu

Infusionslösungen hinzugefügt werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Vor dem ersten Öffnen: 30 Monate.

Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Produkt darf für maximal 6 Wochengelagert werden.

Aufbewahrungsbedingungen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3

Vor dem ersten Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Vom Kühlelement fernhalten. Nichteinfrieren.

Levemir Penfill

Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30°C lagern. Nicht im

Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.

Die Patrone im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Levemir FlexPen/Levemir FlexTouch

Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30°C lagern. Kann im

Kühlschrank aufbewahrt werden (2°C- 8°C). Nicht einfrieren.

Die Penkappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Levemir InnoLet

Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30°C lagern. Nicht im

Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.

Die Penkappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Levemir Penfill

Eine Patrone aus Glas (Glasart 1) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss(Brombutylgummi/Polyisopren) mit 3 ml Lösung.

Packungsgrößen: 1, 5 und 10 Patronen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den

Verkehr gebracht.

Levemir FlexPen

Eine Patrone aus Glas (Glasart 1) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss(Brombutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen mit 3 ml

Lösung.

Packungsgrößen: 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) und 10 (ohne Nadeln) Fertigpens. Eswerden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Levemir InnoLet

Eine Patrone aus Glas (Glasart 1) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss(Brombutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen mit 3 ml

Lösung.

Packungsgrößen: 1, 5 und 10 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den

Verkehr gebracht.

Levemir FlexTouch

Patrone aus Glas (Glasart Typ 1) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss(Brombutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen mit 3 ml

Lösung.

Packungsgrößen: 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) und eine Bündelpackung mit 2 x 5 (ohne

Nadeln) Fertigpens zu je 3 ml. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehrgebracht.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie feststellen, dass die Lösung nicht klar, farblos undwässrig ist.

Einmal gefrorenes Levemir darf nicht mehr verwendet werden.

Der Patient muss angewiesen werden, die Nadel nach jeder Injektion zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Nadeln, Patronen und Fertigpens dürfen nicht mit Anderen geteilt werden.

Die Patrone darf nicht wieder aufgefüllt werden.

Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Dänemark

Levemir Penfill

EU/1/04/278/001

EU/1/04/278/002

EU/1/04/278/003

Levemir FlexPen

EU/1/04/278/004

EU/1/04/278/005

EU/1/04/278/006

EU/1/04/278/010

EU/1/04/278/011

Levemir InnoLet

EU/1/04/278/007

EU/1/04/278/008

EU/1/04/278/009

Levemir FlexTouch

EU/1/04/278/012

EU/1/04/278/013

EU/1/04/278/014

EU/1/04/278/015

EU/1/04/278/016

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Juni 2004

Datum der letzten Verlängerung: 16. April 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.