LEVEMIR PENFILL 100U / ml soluție injectabilă în cartuș prospect medicament

Levemir Penfill 100 unităţi/ml soluţie injectabilă în cartuş.

Levemir FlexPen 100 unităţi/ml soluţie injectabilă în stilou injector preumplut.

Levemir InnoLet 100 unităţi/ml soluţie injectabilă în stilou injector preumplut.

Levemir FlexTouch 100 unităţi/ml soluţie injectabilă în stilou injector preumplut.

Levemir Penfill 1 ml soluţie conţine insulină detemir* 100 unități (echivalent la 14,2 mg). 1 cartuş conţine 3 ml echivalent cu 300 unităţi.

Levemir FlexPen/Levemir InnoLet/Levemir FlexTouch 1 ml soluţie conţine insulină detemir* 100 unităţi (echivalent la 14,2 mg). 1 stilou injector preumplut conţine 3 ml echivalent cu 300 unităţi.

*Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă

Soluţia este limpede, incoloră și apoasă.

Levemir este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste.

Potenţa analogilor de insulină, incluzând insulina detemir, este exprimată în unităţi, în timp ce potenţa insulinei umane este exprimată în unităţi internaţionale. O unitate de insulină detemir corespunde la o unitate internaţională de insulină umană.

Levemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinaţie cu o insulină bolus. De asemenea, poate fi utilizat în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale şi/sau agonişti de receptor

GLP-1.

În situaţiile în care Levemir este administrat în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugat la agonişti de receptor GLP-1, se recomandă ca Levemir să fie administrat o dată pe zi, iniţial într-o doză de 0,1 - 0,2 unităţi/kg sau de 10 unităţi la pacienţi adulţi. Doza de Levemir trebuie ajustată în concordanţă cu necesităţile pacientului.

În situaţiile în care agonistul de receptor GLP-1 este adăugat la Levemir, se recomandă reducerea dozei de Levemir cu 20% pentru a minimiza riscul de hipoglicemie. Ulterior dozele se vor ajusta individual.

Pentru ajustarea individuală a dozelor se recomandă următoarele două scheme de titrare a dozelor pentru adulţi.

Ghid de ajustare a dozelor pentru adulţi cu diabet tip 2:

Valorile medii GPAD* în condiţii de repaus Ajustarea dozei de Levemir alimentar > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) + 8 unităţi 9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) + 6 unităţi 8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) + 4 unităţi 7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) + 2 unităţi 6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) + 2 unităţi 4,1-6,0 mmol/l (73-108 mg/dl) Fără modificarea dozei (la țintă)

În cazul unei singure măsurători a GPAD 3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) - 2 unităţi <3,1 mmol/l (<56 mg/dl) - 4 unităţi

*Glucoza plasmatică auto-determinată

Ghid de auto-ajustare pentru adulţi cu diabet tip 2:

Valorile medii GPAD* în condiţii de repaus Ajustarea dozei de Levemir alimentar > 6,1 mmol/l (> 110 mg/dl) + 3 unităţi 4,4-6,1 mmol/l (80-110 mg/dl) Fără modificarea dozei (la ţintă) < 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl) - 3 unităţi

* Glucoza plasmatică auto-determinată

Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, Levemir trebuie administrat o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Doza de Levemir trebuie ajustată individual.

Ajustarea dozei poate fi necesară dacă pacienţii depun efort fizic intens, îşi modifică dieta sau în timpul bolilor asociate.

La ajustarea dozei în scopul îmbunătăţirii controlului glicemiei, pacienții sunt sfătuiţi să fie atenţi la semnele de hipoglicemie.

Levemir poate fi administrat la pacienţi vârstnici. La pacienţii vârstnici, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de Levemir ajustate în funcţie de necesităţile individuale.

Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.

La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de Levemir ajustate în funcţie de necesităţile individuale.

Levemir poate fi folosit la adolescenţi şi copii cu vârsta de la 1 an (vezi pct. 5.1). La schimbarea de la insulină bazală la Levemir, scăderea dozei de insulină bazală şi bolus trebuie ajustată în funcție de necesităţile individuale pentru a minimiza riscul de hipoglicemie (vezi pct.4.4).

La copii şi adolescenţi, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de Levemir ajustate în funcţie de necesităţile individuale.

Siguranţa şi eficacitatea Levemir la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

Nu sunt date disponibile.

Trecerea de la alte medicamente care conţin insulină

În cazul în care se face trecerea de la alte medicamente care conţin insulină cu acţiune intermediară sau prelungită, poate fi necesară ajustarea dozei şi a momentului administrării (vezi pct. 4.4).

Monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul transferului şi în timpul primelor săptămâni după aceasta (vezi pct. 4.4).

Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate).

Levemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită, utilizat ca insulină bazală. Levemir se administrează doar subcutanat. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Levemir nu trebuie utilizat în pompele de perfuzare a insulinei.

Levemir se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, partea superioară a braţului, regiunea deltoidiană sau regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare dată în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie și amiloidoză cutanată (vezi pct. 4.4 și 4.8). Durata de acţiune variază în funcţie de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură şi nivelul activităţii fizice. Injecţia poate fi administrată oricând în timpul zilei, dar la aceeaşi oră în fiecare zi. La pacienţii care necesită două administrări pe zi pentru optimizarea controlului glicemic, doza de seară poate fi administrată seara sau la culcare.

Pentru instrucţiuni detaliate privind utilizarea, consultaţi prospectul.

Levemir Penfill este recomandat pentru a fi utilizat cu dispozitivele Novo Nordisk de administrare a insulinei şi cu acele NovoFine sau NovoTwist. Levemir Penfill este indicat doar pentru injectare subcutanată cu stilou injector (pen) reutilizabil. Dacă este necesară administrarea printr-o seringă, trebuie utilizat un flacon.

Levemir FlexPen este un stilou injector preumplut (cu cod de culoare) recomandat pentru a fi utilizat cu acele de unică folosinţă NovoFine sau NovoTwist, cu lungime de până la 8 mm. FlexPen eliberează între 1 şi 60 de unităţi, în trepte de câte 1 unitate. Levemir FlexPen este indicat doar pentru injectare subcutanată. Dacă este necesară administrarea printr-o seringă, trebuie utilizat un flacon.

Levemir InnoLet este un stilou injector preumplut recomandat pentru a fi utilizat cu acele de unică folosinţă NovoFine sau NovoTwist, cu lungime de până la 8 mm. InnoLet eliberează între 1 şi 50 de unităţi, în trepte de câte 1 unitate. Levemir InnoLet este indicat doar pentru injectare subcutanată.

Dacă este necesară administrarea printr-o seringă, trebuie utilizat un flacon.

Levemir FlexTouch este un stilou injector preumplut (cu cod de culoare) recomandat pentru a fi utilizat cu acele de unică folosinţă NovoFine sau NovoTwist, cu lungime de până la 8 mm. FlexTouch eliberează între 1 şi 80 de unităţi, în trepte de câte 1 unitate. Levemir FlexTouch este indicat doar pentru injectare subcutanată. Dacă este necesară administrarea printr-o seringă, trebuie utilizat un flacon.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).

Înaintea călătoriilor în zone cu fus orar diferit, pacientul trebuie să ceară sfatul medicului deoarece aceasta poate însemna faptul că pacientul va trebui să îşi administreze insulina şi să consume alimente la ore diferite.

Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului, în special în cazul diabetului zaharat de tip 1, poate duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică. De obicei, primele simptome de hiperglicemie apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului, precum şi respiraţie cu miros de acetonă. În diabetul zaharat de tip 1, evenimente hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală.

Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să ducă la hipoglicemie.

La copii se recomandă precauţie la ajustarea dozelor de insulină (în special în cazul tratamentelor bazal-bolus) în funcție de mese și de activităţil fizice pentru a minimiza riscul de hipoglicemie.

Dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesar poate să apară hipoglicemia. În caz de hipoglicemie sau dacă hipoglicemia este suspectată, Levemir nu trebuie să fie injectat. După stabilizarea glicemiei pacientului, se va lua în considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Pacienţii, la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit, de exemplu prin tratament intensiv cu insulină, pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi în acest sens. De obicei, la pacienţii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele de avertizare pot să dispară.

Afecţiunile concomitente, în special infecţiile şi afecţiunile febrile, cresc, de obicei, necesarul de insulină al pacientului. Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină.

Când pacienţii sunt transferaţi între diferitele tipuri de insulină, simptomele precoce de hipoglicemie se pot modifica sau pot deveni mai puţin pronunţate faţă de cele care au apărut în timpul tratamentului cu insulina anterioară.

Trecerea de la alte medicamente care conţin insulină

Trecerea pacienţilor pe un alt tip sau marcă de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală strictă. Modificări ale concentraţiei, mărcii (fabricantul), tipului, originii (insulină animală, insulină umană sau analog de insulină) şi/sau metodei de fabricaţie (ADNr faţă de insulina de provenienţă animală) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii transferaţi de la un alt tip de insulină pe Levemir, poate fi necesară modificarea dozelor faţă de insulina pe care o utilizau în mod obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozei, aceasta poate surveni de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.

Ca în orice tratament cu insulină, pot apărea reacţii la locul de injectare, care includ durere, eritem, urticarie, inflamaţie, echimoză, tumefacţie şi prurit. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

De regulă, aceste reacţii dispar pe parcursul câtorva zile, până la câteva săptămâni. În cazuri rare, reacţiile la locul de injectare pot necesita întreruperea administrării Levemir.

Pacienții trebuie instruiți să alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de apariție a lipodistrofiei și amiloidozei cutanate. Există un posibil risc de absorbție întârziată a insulinei sau de reglare insuficientă a glicemiei în urma injectării insulinei în locuri unde au apărut aceste reacții. S-a raportat că schimbarea bruscă a locului de injectare cu o zonă neafectată duce la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei după schimbarea locului de injectare dintr-o zonă afectată într-o zonă neafectată și se poate avea în vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Există puţine date referitoare la pacienţi cu hipoalbuminemie severă. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi.

Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Levemir. Dacă se utilizează această asociere, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor cardiace.

Evitarea confuziilor accidentale/erorilor legate de medicamente

Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta insulinei înainte de fiecare injecţie pentru a evita confuziile accidentale dintre Levemir ṣi alte produse care conţin insulină.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Se cunoaşte că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei.

Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină al pacientului:

Antidiabetice orale, agonişti de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide.

Următoarele medicamente pot creşte necesarul de insulină al pacientului:

Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi danazol.

Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei.

Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină.

Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.

Utilizarea Levemir la gravidele cu diabet zaharat a fost investigată într-un studiu clinic și într-un studiu de siguranță prospectiv non-intervențional efectuat după autorizarea medicamentului (vezi pct. 5.1). Datele după punerea pe piață a medicamentului, la gravidele cărora li s-a administrat Levemir, provenite de la mai mult de 4500 de sarcini finalizate, nu indică nici o creștere a riscului de malformații sau toxicitate fetală/neonatală. Tratamentul cu Levemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

În general, controlul intensificat al glicemiei şi monitorizarea gravidelor cu diabet zaharat sunt recomandate în timpul sarcinii şi în perioada de concepţie. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul de insulină revine rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină.

Nu se cunoaște dacă insulina detemir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuţi/copii alăptaţi deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman.

Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii.

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată ca urmare a hipoglicemiei.

Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule, mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.

Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Levemir sunt, în principal, datorate efectului farmacologic al insulinei. În general, procentul pacienţilor trataţi cu Levemir la care se anticipează să apară reacţii adverse la medicament este estimat la 12%.

Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată, vezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate.

Din studiile clinice efectuate se cunoaşte că hipoglicemia majoră - definită ca hipoglicemia care necesită tratament asistat - apare la aproximativ 6% dintre pacienţii trataţi cu Levemir.

Reacţiile la locul de injectare sunt observate mai frecvent în timpul tratamentului cu Levemir faţă de tratamentul cu insulină umană. Aceste reacţii includ durere, eritem, urticarie, inflamaţie, echimoză, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Majoritatea reacţiilor la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică în general dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.

La iniţierea tratamentului cu insulină pot să apară tulburări de refracţie şi edeme; aceste reacţii sunt, de regulă, tranzitorii. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic se poate asocia cu neuropatie acută dureroasă, care este, de regulă, reversibilă. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.

Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ˂ 1/100); rare (≥ 1/10000 şi ˂ 1/1000); foarte rare (˂1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente - Reacţii alergice, potenţiale reacţii alergice, imunitar urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, erupţii*

Foarte rare - Reacţii anafilactice*

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente - Hipoglicemie* nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Rare - Neuropatie periferică (neuropatie dureroasă)

Tulburări oculare Mai puţin frecvente - Tulburări de refracţie

Mai puţin frecvente - Retinopatie diabetică

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente - Lipodistrofie* ţesutului subcutanat

Cu frecvență necunoscută - Amiloidoză cutanată*†

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente - reacţii la nivelul locului de administrare locului de administrare

Mai puţin frecvente - Edem

* vezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate † RA din datele obținute după punerea pe piață a medicamentului.

Reacţii alergice, potenţiale reacţii alergice, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, erupţii

Reacţiile alergice, potenţialele reacţii alergice, urticaria, erupţia cutanată tranzitorie şi erupţiile sunt mai puţin frecvente atunci când Levemir este utilizat în regimul bolus-bazal. Cu toate acestea, dacă se utilizează în asociere cu antidiabetice orale, trei studii clinice au evidenţiat apariţia frecventă (au fost observate 2,2% reacţii alergice şi potenţiale reacţii alergice).

Apariţia reacţiilor de hipersensibilitate generalizată (incluzând erupţie cutanată tranzitorie generalizată, prurit, transpiraţii, tulburări gastro-intestinale, angioedem, dificultăţi la respiraţie, palpitaţii şi hipotensiune arterială) este foarte rară, dar poate pune viaţa în pericol.

Hipoglicemia este cel mai frecvent raportată reacţie adversă. Poate surveni dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii.

Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofia, lipoatrofia) și amiloidoza cutanată pot apărea la nivelul locului de injectare și pot întârzia absorbția locală a insulinei. Alternarea continuă a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reacţii (vezi pct. 4.4).

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi, analizată pe baza datelor obţinute după punerea pe piaţă a medicamentului şi din studiile clinice efectuate, nu au prezentat diferenţe faţă de experienţa din populaţia generală cu diabet.

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse observate la pacienţii vârstnici şi pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, analizată pe baza datelor obţinute după punerea pe piaţă a medicamentului şi din studiile clinice efectuate, nu au prezentat diferenţe faţă de experienţa extinsă din populaţia generală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, așa cum este menţionat în Anexa V.

Un anumit supradozaj de insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă sunt administrate doze prea mari faţă de necesarul pacientului:

* Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet zaharat să aibă întotdeauna asupra lor produse care conţin zahăr.

* Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul devine inconştient, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat. Insuline şi analogi injectabili cu acţiune de lungă durată, codul ATC: A10AE05.

Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice

Levemir este un analog solubil de insulină cu acţiune de lungă durată, utilizat ca insulină bazală.

Efectul de scădere a glicemiei produs de Levemir se datorează facilitării captării glucozei în muşchi şi ţesutul gras în urma legării insulinei de receptori şi simultan inhibă eliberarea glucozei din ficat.

Profilul acţiunii în timp a Levemir este semnificativ mai puţin variabil din punct de vedere statistic şi de aceea mai predictibil decât al insulinei NPH (protamin insulină neutră Hagedorn), aşa cum se observă din coeficientul de variaţie (CV) intra-individual pentru efectul farmacodinamic total şi maxim în tabelul 1.

Tabelul 1. Variabilitatea intraindividuală a profilului acţiunii în timp a Levemir şi insulinei

NPH

Parametru Levemir Insulina farmacodinamic VC (%) NPH

VC (%)

ASC *

RIG, 0-24 h 27 68

RIG ** max 23 46

* Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp ** Rata de infuzie a glucozei (p < 0,001 pentru toate comparaţiile cu Levemir)

Acţiunea prelungită a Levemir este determinată de puternica auto-asociere a moleculelor de insulină detemir la locul injectării şi de legarea de albumine prin intermediul catenei laterale de acid gras.

Insulina detemir este distribuită mai lent spre ţesuturile ţintă periferice comparativ cu insulina NPH.

Aceste mecanisme combinate de prelungire a acţiunii asigură o absorbţie şi un profil de acţiune mai reproductibile, comparativ cu insulina NPH.

Figura 1. Profilele acţiunii Levemir la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.

Durata de acţiune este de până la 24 ore şi este dependentă de doză, asigurând astfel oportunitatea administrării zilnice în una sau două doze. Dacă este administrată de două ori pe zi, starea de echilibru va fi atinsă după 2-3 administrări. Pentru dozele cuprinse în intervalul 0,2 - 0,4 unități/kg (U/kg),

Levemir îşi exercită peste 50% din efectul său maxim de la 3-4 ore până la aproximativ 14 ore după administrare.

Proporţionalitatea între doza administrată şi răspunsul farmacodinamic (efect maxim, durată de acţiune, efect total) a fost observată după administrare subcutanată.

În studiile clinice pe termen lung, s-a demonstrat variabilitatea de la o zi la alta mai mică a glicemiei à jeun pe durata tratamentului cu Levemir, comparativ cu insulina NPH.

Studiile la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu insulină bazală în asociere cu medicamente antidiabetice orale au demonstrat că, controlul glicemic (HbA1c) cu Levemir este comparabil cu cel realizat de insulina NPH şi de insulina glargin, fiind asociat cu o creştere în greutate mai mică, vezi tabelul 2 de mai jos. În studiul comparativ cu insulină glargin, Levemir a putut fi administrat o dată sau de două ori pe zi, în timp ce insulina glargin a fost administrată o dată pe zi. 55% dintre pacienţii trataţi cu Levemir au încheiat tratamentul cu o durată de 52 de săptămâni, având un regim de administrare de două ori pe zi.

Tabelul 2. Modificări ale greutăţii corporale în urma tratamentului cu insulină

Durata Levemir o dată Levemir de două Insulină Insulină glargin studiului pe zi ori pe zi NPH 20 săptămâni +0,7 kg +1,6 kg 26 săptămâni +1,2 kg +2,8 kg 52 săptămâni +2,3 kg +3,7 kg +4,0 kg

În studiile clinice care au investigat utilizarea medicaţiei antidiabetice orale asociată cu Levemir a evidenţiat un risc mai mic cu 61-65% al hipoglicemiilor nocturne minore în comparaţie cu insulina

NPH.

Un studiu clinic randomizat, deschis a fost efectuat la pacienţi cu diabet tip 2 care nu atingeau ţinta tratamentului doar cu medicamente antidiabetice orale. Studiul a început cu o perioadă de 12 săptămâni de tratament cu liraglutid + metformină în care 61% dintre pacienţi au atins HbA1c <7%.

Cei 39% dintre pacienţi care nu au atins ţinta HbA1c au fost randomizaţi să primească suplimentar

Levemir o dată pe zi sau să continue cu liraglutid + metformină timp de 52 săptămâni. Adăugarea

Levemir a produs o reducere a HbA1c de la 7,6% la 7,1% după 52 săptămâni. Nu s-au înregistrat episoade hipoglicemice majore. Un episod hipoglicemic major este definit ca un episod în care subiectul nu a fost capabil să se trateze singur/singură şi dacă a fost necesară administrarea de glucagon sau glucoză i.v. Vezi Tabelul 3.

Tabelul 3. Date din studiul clinic - Levemir în combinaţie cu liraglutid + metformină Săptămâna Randomizat Randomizat Valoarea P

Levemir + liraglutid + liraglutid + metformină metformină n = 149 n = 160 0-26 -0,5,02 <0,0001

Variaţia medie a HbA1c faţă săptămâni de valoarea iniţială (%) 0-52 -0,50 0,01 <0,0001 săptămâni 0-26 43,6,8 <0,0001

Proporţia pacienţilor care au săptămâni atins ţinta HbA1c <7% (%) 0-52 51,9 21,5 <0,0001 săptămâni

Modificarea greutăţii 0-26 -0,16 -0,95 0,0283 corporale faţă de valoarea săptămâni iniţială (%) (kg) 0-52 -0,05 -1,02 0,0416 săptămâni 0-26 0,286 0,029 0,0037

Episoade hipoglicemice săptămâni minore (per pacient - an) 0-52 0,228 0,034 0,0011 săptămâni

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb cu durata de 26 de săptămîni a fost realizat pentru investigarea eficacităţii şi siguranţei liraglutid (1,8 mg) comparativ cu placebo la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 controlaţi inadecvat cu insulină bazală cu sau fără metformină. Doza de insulină a fost redusă cu 20% la pacienţii cu HbA1c ≤ 8,0% la momentul iniţierii studiului pentru minimizarea riscului de hipoglicemie. Ulterior pacienţilor li s-a permis să crească prin titrare doza de insulină la o doză care să nu depăşească doza din perioada pre-randomizare. Levemir a fost insulina bazală pentru 33% (n=147) dintre pacienţi (97,3% în tratament cu metformină). La aceşti pacienţi adăugarea de liraglutid a condus la o scădere mai mare a HbA1c comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (la 6,93% faţă de 8,24%), o scădere mai mare a glicemiei în condiţii de repaus alimentar (la 7,20 mmol/l faţă de 8,13 mmol/l) şi o scădere mai mare a greutăţii corporale (-3,47 kg faţă de -0,43 kg). Valorile iniţiale pentru aceşti parametri au fost similare la ambele grupuri. Nu au fost observate episoade de hipoglicemie severă în niciunul dintre grupuri.

În studiile clinice pe termen lung la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 care primeau tratament bazal-bolus, glicemia à jeun a fost ameliorată după administrarea Levemir în comparaţie cu insulina NPH.

Controlul glicemic (HbA1c) cu Levemir a fost comparabil cu cel realizat de insulina NPH, cu un risc mai mic al hipoglicemiilor nocturne şi fără creştere în greutate.

În studii clinice utilizând terapia insulinică de tip bazal-bolus, procentul total al hipoglicemiilor determinate de Levemir a fost similar celui determinat de insulina NPH. Analiza hipoglicemiilor nocturne în diabetul zaharat tip 1 a arătat un risc semnificativ mai mic al hipoglicemiilor nocturne minore (pacientul s-a putut trata singur şi hipoglicemiile au fost confirmate prin determinarea glicemiei din sângele capilar, sub 2,8 mmol/l sau a glicemiei plasmatice, sub 3,1 mmol/l) în cazul administrării Levemir, decât în cazul administrării insulinei NPH, în timp ce în cazul diabetului zaharat de tip 2 nu au fost observate diferenţe.

În cazul tratamentului cu Levemir, s-a observat dezvoltarea de anticorpi. Totuşi, acest lucru nu pare a avea vreun impact asupra controlului glicemic.

Într-un studiu de siguranță, prospectiv non-intervențional efectuat după autorizarea medicamentului, gravidele cu diabet zaharat tip 1 sau tip 2, cărora li s-a administrat Levemir (n=727, 680 nou-născuți vii) sau alte insuline bazale (n=730, 668 nou-născuți vii), au fost monitorizate pentru rezultatele sarcinilor.

Nu s-a observat nici o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între Levemir și alte insuline bazale pentru componentele obiectivelor finale privind malformațiile (avortul indus cauzat de malformații congenitale majore, malformații congenitale majore sau malformații congenitale minore).

Rezultatele studiului au indicat faptul că Levemir nu este asociat cu un risc crescut asupra evoluțiilor negative ale sarcinilor, în comparație cu alte insuline bazale, la femeile cu diabet preexistent.

Levemir a fost studiat într-un studiu clinic controlat, randomizat, deschis, în care gravidele cu diabet zaharat tip 1 (n=310) au fost tratate în regim bazal-bolus cu Levemir (n=152) sau cu insulină NPH (n=158) ca insulină bazală, ambele în combinaţie cu NovoRapid.

Levemir a arătat non-inferioritate faţă de insulina NPH la măsurarea HbA1c în săptămâna gestaţională (SG) 36 și reducerea valorii medii a HbA1c de-a lungul sarcinii a fost similar.

Eficacitatea şi siguranţa administrării Levemir la adolescenţi şi copii a fost studiată timp de până la 12 luni în trei studii clinice randomizate controlate (n=1045 în total); studiile au inclus un total de 167 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani. Studiile au demonstrat că se obţine un control glicemic (HbA1c) cu Levemir comparabil cu insulina NPH şi insulina degludec, dacă este administrat ca tratament bazal - bolus, folosindu-se o marjă de non-inferioritate de 0,4%. În studiul care compară

Levemir cu insulina degludec, rata episoadelor hiperglicemice cu cetoză a fost semnificativ mai mare pentru Levemir, 1,09 şi respectiv 0,68 episoade per pacient-an de expunere. A fost observată o reducere a creşterii ponderale (scor DS, valoarea greutăţii corectată pentru sex şi vârstă) la Levemir faţă de insulina NPH.

Studiul clinic care a inclus copii cu vârsta de peste 2 ani a fost extins cu alte 12 luni (în total 24 luni de date despre tratament) pentru a evalua formarea de anticorpi după tratamentul pe termen lung cu

Levemir. După o creştere a anticorpilor la insulină în cursul primului an, nivelul anticorpilor la insulină s-a redus în cursul celui de al doilea an la un nivel puţin crescut faţă de nivelul dinaintea începerii studiului. Rezultatele au arătat că dezvoltarea anticorpilor nu a avut un efect negativ asupra controlului glicemic şi a dozei de Levemir.

Eficacitatea şi siguranţa datelor pentru pacienţii adolescenţi cu diabet zaharat tip 2 au fost extrapolate din datele pacienţilor copii, adolescenţi şi copii cu dibet zaharat tip 1 şi pacienţi adulţi cu diabet zaharat tip 2. Rezultatele susţin utilizarea Levemir la pacienţii adolescenţi cu diabet zaharat tip 2.

Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 6-8 ore de la administrare. Când este administrat de două ori pe zi, concentraţiile în platou sunt atinse după administrarea a 2-3 doze.

Variaţia intraindividuală a absorbţiei este mai mică pentru Levemir decât pentru alte produse de insulină bazală.

Biodisponibilitatea absolută a insulinei detemir administrată subcutanat este de aproximativ 60%.

Volumul aparent de distribuţie pentru Levemir (aproximativ 0,1 l/kg) indică faptul că o mare fracţiune din insulina detemir circulă în sânge.

Rezultatele studiilor de legare de proteine efectuate in vitro şi in vivo sugerează că nu există o interacţiune relevantă clinic între insulina detemir şi acizii graşi sau alte proteine care leagă medicamente.

Metabolizarea insulinei detemir este asemănătoare metabolizării insulinei umane; toţi metaboliţii formaţi sunt inactivi.

Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică după administrare subcutanată este determinat de viteza absorbţiei din ţesutul subcutanat. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică este cuprins între 5-7 ore, în funcţie de doză.

Relaţia de proporţionalitate între doza administrată şi concentraţiile plasmatice rezultate (concentraţia maximă, nivelul absorbţiei) este observată după administrarea subcutanată în intervalul dozelor terapeutice.

Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice între liraglutid şi Levemir atunci când a fost administrată o doză unică de Levemir 0,5 unități/kg cu liraglutid 1,8 mg la concentraţia la starea de echilibru la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.

Nu s-a constatat nicio diferenţă clinică relevantă a profilului farmacocinetic al Levemir între pacienți vârstnici şi tineri.

Nu s-a constatat nicio diferenţă relevantă clinic a profilului farmacocinetic al Levemir între pacienți cu insuficienţă renală sau hepatică şi subiecţi sănătoşi. Deoarece profilul farmacocinetic al Levemir nu a fost studiat extensiv la aceste grupuri de pacienţi, se recomandă o atentă monitorizare a glicemiei pentru aceste grupuri.

Nu s-a constatat nicio diferenţă relevantă clinic a profilului farmacocinetic al Levemir între sexe.

Proprietăţile farmacocinetice ale Levemir au fost investigate la copii mici (1-5 ani), copii (6-12 ani) şi adolescenţi (13-17 ani) şi au fost comparate cu cele observate la adulţii cu diabet zaharat tip 1. S-a constatat că nu există diferenţe clinice relevante în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice între copii mici, copii, adolescenţi şi adulţi.

Datele non-clinice din studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare, nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om. Datele despre afinitatea receptorului şi testele de mitogenitate in vitro nu au arătat o evidenţă a creşterii potenţialului mitogen, comparativ cu insulina umană.

Glicerol

Fenol

Metacrezol

Acetat de zinc

Fosfat disodic dihidrat

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Adăugarea altor substanţe la Levemir poate produce degradarea insulinei detemir, dacă, de exemplu, conţin tioli sau sulfiţi. Levemir nu trebuie adăugat la soluţiile perfuzabile.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Înainte de deschidere: 30 luni.

În timpul utilizării sau când este păstrat ca rezervă: Medicamentul trebuie păstrat maximum 6 săptămâni.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului, vezi pct.6.3.

Înainte de deschidere: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A se păstra la distanţă de elementul de răcire.

A nu se congela.

În timpul utilizării sau când este păstrat ca rezervă: A se păstra la temperaturi sub 30ºC. A nu se păstra la frigider. A nu se congela.

A se păstra cartuşul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Levemir FlexPen/Levemir FlexTouch

În timpul utilizării sau când este păstrat ca rezervă: A se păstra la temperaturi sub 30ºC. Poate fi păstrat la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

Păstraţi stiloul injector acoperit cu capacul, pentru a fi protejat de lumină.

În timpul utilizării sau când este păstrat ca rezervă: A se păstra la temperaturi sub 30ºC. A nu se păstra la frigider. A nu se congela.

Păstraţi stiloul injector acoperit cu capacul, pentru a fi protejat de lumină.

Levemir Penfill 3 ml soluţie injectabilă în cartuş (din sticlă tip 1) prevăzut cu piston (brombutil) şi dop de cauciuc (brombutil/poliizopren).

Mărimea ambalajului: 1, 5 şi 10 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Levemir FlexPen 3 ml soluţie injectabilă în cartuş (din sticlă tip1) prevăzut cu piston (brombutil) şi dop de cauciuc (brombutil/poliizopren) inclus într-un stilou injector preumplut (stilou injector multidoză de unică folosinţă, din polipropilenă).

Mărimea ambalajului: 1 (cu sau fără ace), 5 (fără ace) sau 10 (fără ace) stilouri injectoare preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Levemir InnoLet 3 ml soluţie injectabilă în cartuş (din sticlă tip 1) prevăzut cu piston (brombutil) şi dop de cauciuc (brombutil/poliizopren) inclus într-un stilou injector preumplut (stilou injector multidoză de unică folosinţă, din polipropilenă).

Mărimea ambalajului: 1, 5 şi 10 stilouri injectoare preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Levemir FlexTouch 3 ml soluţie injectabilă în cartuş (din sticlă tip 1) prevăzut cu piston (brombutil) şi dop de cauciuc (brombutil/poliizopren) inclus într-un stilou injector preumplut (stilou injector multidoză de unică folosinţă, din polipropilenă).

Mărimea ambalajului: 1 (cu sau fără ace), 5 (fără ace) sau un ambalaj multiplu 2 x 5 (fără ace) stilouri injectoare preumplute de 3 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că soluţia nu este limpede, incoloră şi apoasă.

Levemir nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Pacientul trebuie sfătuit să arunce acul după fiecare injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Acele, cartușele și stilourile injectorare preumplute nu trebuie împărțite cu alte persoane.

Cartușul nu trebuie reumplut.

Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Danemarca

EU/1/04/278/001

EU/1/04/278/002

EU/1/04/278/003

EU/1/04/278/004

EU/1/04/278/005

EU/1/04/278/006

EU/1/04/278/010

EU/1/04/278/011

EU/1/04/278/007

EU/1/04/278/008

EU/1/04/278/009

EU/1/04/278/012

EU/1/04/278/013

EU/1/04/278/014

EU/1/04/278/015

EU/1/04/278/016

Data primei autorizări: 01 Iunie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 Aprilie 2009

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.