Warnhinweis zur Fruchtbarkeit
Dieses Arzneimittel kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
Packungsbeilage KOSELUGO 25mg Kapseln
- Produktcode:
- W67763001
- Menge:
- 60
- Angewendet bei:
- Krebs
- Art der Anwendung:
- oral
- Substanz:
- Selumetinib (Tyrosinkinasehemmer)
- ATC
- L01EE04 — Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | Proteinkinasehemmer | Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren
Selumetinib ist ein Medikament, das zur Behandlung der Neurofibromatose Typ 1 (NF1) bei pädiatrischen Patienten mit symptomatischen plexiformen Neurofibromen eingesetzt wird. Es wirkt als Inhibitor der Kinasen MEK1 und MEK2 und reduziert das Tumorwachstum sowie die damit verbundenen Symptome.
Das Medikament wird oral eingenommen, wie von einem Arzt verordnet, in der Regel zweimal täglich. Es ist wichtig, dass Patienten die Behandlung einhalten und regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchführen lassen, um die Reaktion auf die Therapie zu überwachen.
Patienten sollten sich möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall oder erhöhten Leberenzymwerten bewusst sein. Es ist wichtig, den Arzt über ungewöhnliche Symptome zu informieren.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Durchfall und erhöhte Leberenzymwerte. In seltenen Fällen können schwere Reaktionen wie Leberversagen oder allergische Reaktionen auftreten. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über diese Risiken informiert werden.
Das Medikament wird oral eingenommen, wie von einem Arzt verordnet, in der Regel zweimal täglich. Es ist wichtig, dass Patienten die Behandlung einhalten und regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchführen lassen, um die Reaktion auf die Therapie zu überwachen.
Patienten sollten sich möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall oder erhöhten Leberenzymwerten bewusst sein. Es ist wichtig, den Arzt über ungewöhnliche Symptome zu informieren.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Durchfall und erhöhte Leberenzymwerte. In seltenen Fällen können schwere Reaktionen wie Leberversagen oder allergische Reaktionen auftreten. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über diese Risiken informiert werden.
Allgemeine Daten zu KOSELUGO 25mg
- Substanz:
- Selumetinib
- Datum der letzten Medikamentenliste:
- 01-09-2026
- Produktcode:
- W67763001
- Konzentration:
- 25mg
- Darreichungsform:
- Kapseln
- Menge:
- 60
- Produktart:
- Originalpräparat
- Preis:
- 63025.28 RON
- Abgabebedingungen:
- P-RF — Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Darreichungsformen erhältlich für Selumetinib
Verfügbare Konzentrationen für Selumetinib
- 10mg
- 25mg
- 5mg
- 7.5mg
Offizielle Dokumente
- Zur Datenbank hinzugefügt:
- 13/10/2021
- Quelldatensatz aktualisiert:
- 26/05/2026
Hinweise:
Zytotoxisch / besondere Handhabung
Mit besonderer Vorsicht handhaben.
Verhütung erforderlich
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Während der Stillzeit kontraindiziert
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Während der Schwangerschaft kontraindiziert
Dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Grapefruit vermeiden
Vermeiden Sie Grapefruit und Grapefruitsaft.
Hepatotoxizität
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Schwerwiegende Arzneimittelwechselwirkungen
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Myelosuppression / Agranulozytose
Dieses Arzneimittel kann die Anzahl der Blutzellen verringern.
Zusätzliche Überwachung
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Schwere Hautreaktionen
Beenden Sie die Einnahme und suchen Sie sofort medizinische Hilfe, wenn ein schwerer Hautausschlag auftritt.
Herzrisiko / QT-Verlängerung / Arrhythmien
Dieses Arzneimittel kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöhen.
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels KOSELUGO 25mg Kapseln
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Packungsbeilage KOSELUGO 25mg
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Koselugo 10 mg Hartkapseln
Koselugo 25 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Koselugo 10 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 10 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).
Koselugo 25 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Koselugo 10 mg Hartkapseln
Weiße bis cremefarbene, undurchsichtige Hartkapsel der Größe 4 (ca. 14 mm x 5 mm) mit einem
Streifen in der Mitte und gekennzeichnet mit 'SEL 10“ in schwarzer Tinte.
Koselugo 25 mg Hartkapseln
Blaue, undurchsichtige Hartkapsel der Größe 4 (ca. 14 mm x 5 mm) mit einem Streifen in der Mitteund gekennzeichnet mit 'SEL 25“ in schwarzer Tinte.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Die Koselugo-Monotherapie ist bei Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen zur
Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei
Neurofibromatose Typ 1 (NF1) indiziert.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Eine Behandlung mit Koselugo sollte durch einen in der Diagnostik und Behandlung von Patientenmit NF1-bedingten Tumoren erfahrenen Arzt veranlasst werden.
DosierungDie empfohlene Dosis Koselugo beträgt 25 mg/m2 Körperoberfläche (body surface area, BSA),zweimal täglich oral eingenommen (alle 12 Stunden).
Die Dosierung wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten auf den einzelnen Patienten,basierend auf der BSA (mg/m2), individuell abgestimmt und auf die nächste erreichbare 5 mg- oder10 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg) gerundet. Es können unterschiedliche
Stärken der Koselugo-Kapseln kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen (Tabelle 1).
Tabelle 1. Empfohlene Dosis der Kapseln basierend auf der Körperoberfläche
Körperoberfläche (BSA) a Empfohlene Dosis0,55 - 0,69 m2 20 mg am Morgen und 10 mg am Abend0,70 - 0,89 m2 20 mg zweimal täglich0,90 - 1,09 m2 25 mg zweimal täglich1,10 - 1,29 m2 30 mg zweimal täglich1,30 - 1,49 m2 35 mg zweimal täglich1,50 - 1,69 m2 40 mg zweimal täglich1,70 - 1,89 m2 45 mg zweimal täglich≥ 1,90 m2 50 mg zweimal täglicha Die empfohlene Dosis der Kapseln für Patienten mit einer BSA von weniger als 0,55 m2 wurde nicht ermittelt.
Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtetwird bzw. bis zum Auftreten einer Progression der plexiformen Neurofibrome oder einerinakzeptablen Toxizität.
Versäumte DosisWenn die Einnahme einer Koselugo-Dosis versäumt wurde, sollte sie nur dann eingenommen werden,wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.
ErbrechenFalls nach der Einnahme von Koselugo Erbrechen auftritt, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen.
Der Patient sollte mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
DosisanpassungenEine Unterbrechung und/oder eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Selumetinib-
Therapie könnten je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.8).
Empfohlene Dosisreduktionen sind in Tabelle 2 aufgeführt und erfordern möglicherweise die Teilungder Tagesdosis in zwei Gaben unterschiedlicher Stärke oder die Gabe des Arzneimittels als einmaltägliche Dosis.
Tabelle 2. Empfohlene Dosisreduktionen der Kapseln aufgrund von Nebenwirkungen
Körperoberfläche Anfangsdosis Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion(BSA) Koselugo a (mg/Dosis) (mg/Dosis) b(mg/zweimal täglich) morgens abends morgens abends20 mg am Morgen und0,55 - 0,69 m2 10 10 10 mg einmal täglich10 mg am Abend0,70 - 0,89 m2 20 20 10 10 100,90 - 1,09 m2 25 25 10 10 101,10 - 1,29 m2 30 25 20 20 101,30 - 1,49 m2 35 25 25 25 101,50 - 1,69 m2 40 30 30 25 201,70 - 1,89 m2 45 35 30 25 20≥ 1,90 m2 50 35 35 25 25a Basierend auf der BSA, wie in Tabelle 1 dargestellt.b Behandlung dauerhaft absetzen bei Patienten, die Koselugo nach zwei Dosisreduzierungen nicht vertragen.
Dosisanpassungen für die Behandlung von Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesem
Arzneimittel stehen, sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
CTCAE-Grad* Empfohlene Dosisanpassung
Grad 1 oder 2 Fortsetzung der Therapie und Überwachung wie klinisch indiziert(tolerierbar - kann mitunterstützender
Behandlung kontrolliertwerden)
Grad 2 (nicht Unterbrechung der Behandlung bis zur Toxizität Grad 0 oder 1 undtolerierbar - kann nicht Reduktion um eine Dosisstufe bei Wiederaufnahme der Therapie (siehemit unterstützender Tabelle 2)
Behandlung kontrolliertwerden) oder Grad 3
Grad 4 Unterbrechung der Behandlung bis zur Toxizität Grad 0 oder 1 und
Reduktion um eine Dosisstufe bei Wiederaufnahme der Therapie (siehe
Tabelle 2). Erwägung eines Therapieabbruchs
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
Empfehlung zur Dosisanpassung bei Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
In Fällen einer asymptomatischen Reduktion der LVEF von ≥ 10 Prozentpunkten gegenüber dem
Ausgangswert und unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normbereichs (Lower level ofnormal, LLN) sollte die Behandlung mit Selumetinib bis zum Abklingen unterbrochen werden. Nachdem Abklingen sollte bei Wiederaufnahme der Therapie die Selumetinib-Dosis um eine Stufereduziert werden (siehe Tabelle 2).
Bei Patienten, die eine symptomatische LVEF-Reduktion oder eine LVEF-Reduktion vom Grad 3oder 4 entwickelt haben, sollte Selumetinib abgesetzt und ein sofortiges kardiologisches Konsileinberufen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Empfehlung zur Dosisanpassung bei okulären Toxizitäten
Eine Behandlung mit Selumetinib sollte bei Patienten mit einer diagnostizierten retinalen
Pigmentepithelablösung (retinal pigment epithelial detachment, RPED) oder einer zentral-serösen
Retinopathie (central serous retinopathy, CSR) mit reduzierter Sehschärfe bis zum Abklingen der
Symptome unterbrochen werden. Die Selumetinib-Dosis ist bei Wiederaufnahme der Therapie umeine Dosisstufe zu reduzieren (siehe Tabelle 2). Bei Patienten mit einer diagnostizierten RPED oder
CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum Abklingen der Symptome alle 3 Wochen eineaugenärztliche Untersuchung erfolgen. Bei Patienten mit einem retinalen Venenverschluss (retinalvein occlusion, RVO) sollte eine Behandlung mit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe
Abschnitt 4.4).
Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren wirdnicht empfohlen und es sollten alternative Wirkstoffe in Betracht gezogen werden. Wenn ein starkeroder mäßiger CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, wird eine
Dosisreduzierung von Koselugo wie folgt empfohlen:
* Wenn ein Patient aktuell 25 mg/m2 zweimal täglich einnimmt, sollte die Dosis auf 20 mg/m2zweimal täglich reduziert werden.
* Wenn ein Patient aktuell 20 mg/m2 zweimal täglich einnimmt, sollte die Dosis auf 15 mg/m2zweimal täglich reduziert werden (siehe Tabelle 4 und Abschnitt 4.5).
Tabelle 4. Empfohlene Dosis der Kapseln zum Erreichen eines Dosierungsniveaus von 20 mg/m2oder 15 mg/m2 zweimal täglich
Körperoberfläche 20 mg/m2 zweimal täglich 15 mg/m2 zweimal täglich(mg/Dosis) (mg/Dosis)morgens abends morgens abends0,55 - 0,69 m2 10 10 10 mg einmal täglich0,70 - 0,89 m2 20 10 10 100,90 - 1,09 m2 20 20 20 101,10 - 1,29 m2 25 25 25 101,30 - 1,49 m2 30 25 25 201,50 - 1,69 m2 35 30 25 251,70 - 1,89 m2 35 35 30 25≥ 1,90 m2 40 40 30 30
Spezielle PatientengruppenEingeschränkte Nierenfunktion
Basierend auf klinischen Studien wird bei Patienten mit einer leichten, mäßigen oder schweren
Einschränkung der Nierenfunktion oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renaldisease, ESRD) keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte LeberfunktionBasierend auf klinischen Studien wird bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der
Leberfunktion keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der
Leberfunktion muss die Anfangsdosis von Koselugo auf 20 mg/m2 BSA zweimal täglich reduziertwerden (siehe Tabelle 4). Koselugo ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktionkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Ethnische AbstammungEine erhöhte systemische Exposition wurde bei erwachsenen asiatischen Probanden beobachtet. Esgibt jedoch erhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden nach Korrektur im Hinblick auf das
Körpergewicht. Es werden keine spezifischen Anpassungen der Anfangsdosis bei asiatischen
Patienten empfohlen, jedoch sollten diese Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisseüberwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo-Kapseln bei Kindern unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Ältere PatientenDie Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo bei Erwachsenen über 65 Jahren mit NF1-PN ist nichterwiesen. Es liegen derzeit für NF1-PN-Patienten ab 65 Jahren keine Daten vor.
Art der AnwendungKoselugo ist zum Einnehmen. Es kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden(siehe Abschnitt 5.2).
Die Kapseln werden im Ganzen mit Wasser geschluckt. Die Kapseln dürfen nicht gekaut, aufgelöstoder geöffnet werden, da dies die Arzneimittelfreisetzung beeinträchtigen und die Absorption von
Selumetinib beeinflussen könnte.
Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind,die Kapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patientenzum Schlucken einer Kapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten inder Regel für das Schlucken der Selumetinib-Kapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeitenbeim Schlucken der Kapsel haben, sollte eine Überweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft,wie z. B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patientenzugeschnittene, Methoden zu ermitteln. Koselugo ist auch als Granulat verfügbar. Patienten im Altervon 1 Jahr bis unter 7 Jahren und älteren Patienten mit Schluckschwierigkeiten können entsprechende
Dosen des Koselugo-Granulats verschrieben werden (siehe Fachinformation des Koselugo-Granulats).
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Schwere Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
In der klinischen Studie SPRINT entwickelten 26 % der pädiatrischen Patienten asymptomatische
Reduktionen der Ejektionsfraktion, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 232 Tage betrug.
LVEF-Reduktionen wurden sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten berichtet.
Eine geringe Anzahl schwerwiegender Fälle einer LVEF-Reduktion im Zusammenhang mit
Selumetinib wurde bei pädiatrischen Patienten gemeldet, die an einem Expanded Access Programteilnahmen (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit einer reduzierten linksventrikulären Funktion in der Anamnese oder einer bei
Studienbeginn unterhalb des institutionellen LLN liegenden LVEF wurden nicht untersucht. Um
Ausgangswerte zu ermitteln, sollte die LVEF vor Beginn der Behandlung mittels Echokardiogrammbestimmt werden. Vor Beginn der Behandlung mit Selumetinib sollten die Patienten eine
Ejektionsfraktion oberhalb des institutionellen LLN haben.
Die LVEF sollte während der Behandlung in ca. 3-monatlichen Intervallen oder häufiger, falls klinischangezeigt, bestimmt werden. Eine Reduktion der LVEF kann mittels Unterbrechung der Behandlung,
Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Okuläre Toxizität
Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden Sehstörungen zu melden.
Verschwommenes Sehen wurde als Nebenwirkung bei Patienten berichtet, die Selumetinib erhielten.
Es wurden einzelne Fälle von RPED, CSR und RVO bei erwachsenen Patienten mit multiplen
Tumorarten beobachtet, die eine Behandlung mit Selumetinib als Monotherapie und in Kombinationmit anderen Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen erhielten, sowie bei einem einzelnenpädiatrischen Patienten mit pilozytischem Astrozytom unter einer Monotherapie mit Selumetinib(siehe Abschnitt 4.8).
Im Einklang mit der klinischen Praxis wird eine augenärztliche Untersuchung vor Behandlungsbeginnund zu jedem Zeitpunkt, an dem ein Patient von neu aufgetretenen Sehstörungen berichtet, empfohlen.
Bei Patienten mit einem diagnostizierten RPED oder CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum
Abklingen der Symptome alle 3 Wochen eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Falls RPED oder
CSR diagnostiziert wurden und die Sehschärfe beeinträchtigt ist, sollte die Behandlung mit
Selumetinib zunächst unterbrochen und die Dosis, wenn die Therapie fortgesetzt wird, reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einem diagnostizierten RVO sollte die Behandlungmit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Anomalien der Laborwerte der Leber
Unter Selumetinib können Anomalien der Laborwerte der Leber, insbesondere
Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhungen, auftreten (siehe
Abschnitt 4.8). Die Leberlaborwerte sollten vor Beginn der Selumetinib-Behandlung und während derersten 6 Behandlungsmonate mindestens einmal pro Monat und danach nach klinischem Bedarfüberwacht werden. Bei Anomalien der Laborwerte der Leber sollte eine Dosisunterbrechungoder -reduktion erfolgen oder die Behandlung sollte abgebrochen werden (siehe Tabelle 2 in
Abschnitt 4.2).
Haut- und subkutane Erkrankungen
Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag und akneähnlicher Hautausschlag),
Paronychie und Haarveränderungen wurden in den pivotalen klinischen Studien sehr häufig berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Trockene Haut, Veränderungen der Haarfarbe, Paronychie und makulopapulöser
Hautausschlag wurden in der klinischen Studie SPRINT häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von3-11 Jahren) und akneähnlicher Hautausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von12-16 Jahren) beobachtet.
Vitamin E-Ergänzung
Die Patienten sollten angewiesen werden, keine zusätzlichen Vitamin-E-Präparate einzunehmen.
Koselugo 10 mg Kapseln enthalten 32 mg Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils Tocofersolan(TPGS). Koselugo 25 mg Kapseln enthalten 36 mg Vitamin E in Form von TPGS. Hohe Dosierungenvon Vitamin E können das Risiko von Blutungen bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig
Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer nehmen (z. B. Warfarin oder
Acetylsalicylsäure). Untersuchungen der Blutgerinnung, einschließlich International Normalized
Ratio (INR) oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, um die Notwendigkeit von
Dosisanpassungen der Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer rechtzeitigfestzustellen (siehe Abschnitt 4.5).
Erstickungsgefahr
Selumetinib ist als Kapsel erhältlich, die im Ganzen geschluckt werden muss. Bei einigen Patienten,insbesondere bei Kindern < 6 Jahren, kann aus entwicklungsbedingten, anatomischen oderpsychologischen Gründen die Gefahr bestehen, sich an einer Kapsel zu verschlucken. Daher sollten
Selumetinib-Kapseln nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereitsind, die Kapsel im Ganzen zu schlucken (siehe Abschnitt 4.2). Koselugo ist auch als Granulatverfügbar. Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 7 Jahren und älteren Patienten mit
Schluckschwierigkeiten können entsprechende Dosen des Koselugo-Granulats verschrieben werden(siehe Fachinformation des Koselugo-Granulats).
Frauen im gebärfähigen AlterKoselugo wird für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei gesunden Erwachsenen durchgeführt(Alter ≥ 18 Jahre).
Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Selumetinib erhöhen könnten
Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (200 mg Itraconazol zweimal täglichüber 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von Selumetinib um 19 %(90%-KI 4; 35) und die AUC um 49 % (90%-KI 40; 59).
Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitors (200 mg
Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von
Selumetinib um 26 % (90%-KI 10; 43) bzw. die AUC um 53 % (90%-KI 44; 63).
Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (moderater CYP3A4-Inhibitor) oder Fluoxetin (einstarker CYP2C19/CYP2D6-Inhibitor) erhöht voraussichtlich die AUC von Selumetinib um ~30-40 %und die Cmax um ~20 %.
Eine gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin,
Grapefruitsaft, orales Ketoconazol) oder CYP2C19 (z. B. Ticlopidin) sollte vermieden werden. Einegleichzeitige Anwendung mit moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Erythromycin und
Fluconazol) und CYP2C19 (z. B. Omeprazol) sollte ebenfalls vermieden werden.
Wenn die zeitgleiche Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte
Ereignisse überwacht und die Selumetinib-Dosis sollte reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 und
Tabelle 4).
Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Selumetinib senken können
Eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über8 Tage) senkte die Cmax von Selumetinib um 26 % (90%-KI -17; -34) und die AUC um 51 %(90%-KI -47; -54).
Eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin,
Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderater CYP3A4-Induktoren mit Koselugo sollte vermiedenwerden.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Selumetinib verändert werden können
In vitro ist Selumetinib ein Inhibitor von OAT3. Das Potenzial für einen klinisch relevanten Effekt aufdie Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Substraten von OAT3 (z. B. Methotrexat und
Furosemid) kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).
TPGS ist in vitro ein P-gp-Inhibitor und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es zu klinischrelevanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von P-gp (z. B. Digoxin oder Fexofenadin)kommen kann.
Der Effekt von Selumetinib auf die Exposition oraler Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. Dahersollte Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, die Anwendung einer zusätzlichen
Barrieremethode empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.6).
Wirkung von magensäurereduzierenden Mitteln auf Selumetinib
Selumetinib-Kapseln zeigen keine pH-abhängige Auflösung. Koselugo kann ohne Einschränkungengleichzeitig mit magensäureverändernden Mitteln (d. h. H2-Rezeptorantagonisten und
Protonenpumpenhemmern) angewendet werden, mit Ausnahme von Omeprazol, bei dem es sich umeinen CYP2C19-Inhibitor handelt.
Vitamin E
Koselugo-Kapseln enthalten Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils TPGS. Aus diesem Grundsollten Patienten auf die Einnahme ergänzender Vitamin-E-Präparate verzichten. Der
Gerinnungsstatus sollte bei Patienten, die gleichzeitig Antikoagulanzien oder
Thrombozytenaggregationshemmer nehmen, häufiger untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie mit Koselugo nichtschwanger zu werden. Es wird empfohlen, dass bei allen Frauen im gebärfähigen Alter vor
Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird.
Sowohl männliche als auch weibliche Patienten (mit Fortpflanzungspotenzial) sollten daraufhingewiesen werden, während und noch mindestens 1 Woche nach der letzten Einnahme von
Koselugo eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass
Selumetinib die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva reduzieren kann. Daher sollte Frauen, diehormonelle Kontrazeptiva anwenden, eine zusätzliche Barrieremethode empfohlen werden (siehe
Abschnitt 4.5).
SchwangerschaftEs gibt keine Daten zur Anwendung von Selumetinib bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle
Studien haben eine reproduktive Toxizität gezeigt, darunter embryofetalen Tod, strukturelle Defekteund reduziertes fetales Gewicht (siehe Abschnitt 5.3). Koselugo wird während der Schwangerschaftund bei nicht verhütenden Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn eine Patientin oder eine Partnerin eines männlichen Patienten, der Koselugo erhält, schwangerwird, sollte sie auf das potenzielle Risiko für den Fetus hingewiesen werden.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Selumetinib oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilchübertreten. Selumetinib und sein aktiver Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über (siehe
Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grundsollte während der Behandlung mit Koselugo abgestillt werden.
FertilitätEs liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Koselugo auf die Fertilität beim Menschen vor.
Selumetinib hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Paarungsleistung bei männlichen undweiblichen Mäusen, obgleich eine Reduktion des embryonalen Überlebens bei weiblichen Mäusenbeobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Maschinen
Koselugo kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Während der Behandlung mit Selumetinib wurde über Fatigue, Asthenie und
Sehstörungen berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Führen von
Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit der Selumetinib-Monotherapie wurde in einer gepoolten Sicherheitspopulation von126 pädiatrischen Patienten (20-30 mg/m2 zweimal täglich, Kapseln) aus 4 Studien an Patienten mit
NF1 und inoperablem PN (NF1-PN pädiatrischer Pool, der Sicherheitsdaten der SPRINT Phase-I-
Studie [N = 24], der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 [N = 50], der pädiatrischen Kohorte derchinesischen Phase-I-Studie [N = 16], der japanischen Phase-I-Studie [N = 12] und der Phase-I-
Nahrungsmitteleffektstudie [Studie 15, N = 24] umfasst) untersucht.
Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Selumetinib in der Granulatformulierung an 36 pädiatrischen
Patienten (Dosis äquivalent zu 25 mg/m2 zweimal täglich, Granulat) mit NF1 und symptomatischem,inoperablem PN in der SPRINKLE Phase-I/II-Studie untersucht.
Die Sicherheit der Selumetinib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten wurde an 137 erwachsenen
Patienten mit NF1 und inoperablem PN (25 mg/m2 zweimal täglich, Kapseln) in der KOMET Phase-
III-Studie untersucht.
Die mediane Gesamtdauer einer Selumetinib-Behandlung im NF1-PN pädiatrischen Pool betrug27 Monate (Bereich: < 1 - 97 Monate), 57 % der Patienten erhielten eine Selumetinib-Behandlungüber > 24 Monate und 40 % der Patienten über > 36 Monate. Die mediane Gesamtdauer einer
Selumetinib-Behandlung bei erwachsenen NF1-PN-Patienten betrug etwa 12 Monate (Bereich:
< 1 - 32 Monate). Von diesen Patienten erhielten 50,4 % der Patienten eine Selumetinib-Behandlungüber < 12 Monate und die verbleibenden 49,6 % der Patienten erhielten Selumetinib über> 12 Monate.
In dem NF1-PN pädiatrischen Pool waren die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz≥ 40 %) Erbrechen (62 %), akneähnliche Hautausschläge (60 %), Diarrhö (56 %), Erhöhung der
Kreatinphosphokinase im Blut (54 %), Übelkeit (52 %), Paronychie (50 %), trockene Haut und Fieber(jeweils 44 %). Unterbrechungen und Reduktionen der Dosierung aufgrund von unerwünschten
Ereignissen wurden bei 61,9 % bzw. 27,8 % der Patienten berichtet. Bei insgesamt 47,6 % der
Patienten kam es zu Nebenwirkungen (UAWs), die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder
Dosisreduktion) von Selumetinib führten. Die UAWs, die zu einer Dosisanpassung von Selumetinibführten (Inzidenz ≥ 5 %), waren Erbrechen (19,8 %), Paronychie (15,9 %), Übelkeit (11,1 %), Diarrhö(8,7 %), Fieber (6,3 %) und Hautausschläge (akneähnlich und nicht-akneähnlich, jeweils 5,6 %). Ein
Behandlungsabbruch aufgrund von UAWs wurde bei 4,8 % der Patienten gemeldet.
In der SPRINKLE-Studie betrug die mediane Gesamtdauer der Selumetinib-Behandlung zum
Zeitpunkt des ersten Datenschnittes (data cut-off, DCO1) 11 Monate (Bereich: < 3 - < 26 Monate).
Sechsunddreißig pädiatrische Patienten wurden mit Selumetinib-Granulat in einer Dosis äquivalent zu25 mg/m2 zweimal täglich behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 40 %)waren Fieber und trockene Haut (jeweils 47 % der Patienten) sowie Paronychie (44 %).
Unterbrechungen der Dosierung aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurden bei 30,6 % der
Patienten berichtet, während bei keinem Patienten unerwünschte Ereignisse auftraten, die zu einer
Dosisreduktion führten. Bei insgesamt 22,2 % der Patienten kam es zu UAWs, die zu einer
Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosisreduktion) von Selumetinib führten. Die UAWs, die zueiner Dosisanpassung von Selumetinib führten (Inzidenz ≥ 5 %), waren Erbrechen und Fieber (jeweils11,1 % der Patienten) sowie Diarrhö (5,6 %). Ein Behandlungsabbruch aufgrund von UAWs trat beikeinem Patienten auf.
Das in der SPRINKLE-Studie beobachtete Sicherheitsprofil des Selumetinib-Granulats warvergleichbar mit den gepoolten Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten, die mit Selumetinib-
Kapseln behandelt wurden (NF1-PN pädiatrischer Pool).
Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz≥ 20 %) akneähnliche Hautausschläge (55 %), Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (37 %),
Diarrhö (30 %), nicht-akneähnliche Hautausschläge (27 %) und Erbrechen (20 %). Bei insgesamt25,5 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder
Dosisreduktion) von Selumetinib führten. Die UAW, die zu einer Dosisanpassung von Selumetinibführte (Inzidenz ≥ 5 %), war Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (5,8 %). Ein
Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 1,5 % der Patienten gemeldet.
Das Sicherheitsprofil wurde außerdem durch einen Pool von Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studienan erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten (N = 347) untermauert, die zweimal täglich 75bis 100 mg Selumetinib erhielten.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenTabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen, die bei der pädiatrischen und erwachsenen Patientenpopulationmit NF1 und einem inoperablem PN sowie bei erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten(siehe Fußnote zu Tabelle 5) festgestellt wurden. Die Häufigkeit wurde aus den oben definierten Datendes pädiatrischen Datenpools (N = 126) und der erwachsenen Patienten (N = 137) ermittelt. Die
UAWs sind nach MedDRA-Systemorganklasse (system organ class, SOC) aufgeführt. Innerhalb jeder
SOC werden die bevorzugten Begriffe in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und dann nachabnehmendem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschließlich Einzelfälle.
Tabelle 5. Nebenwirkungen berichtet in den Selumetinib NF1-PN-Studien und in weiterenidentifizierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten
MedDRA-SOC und Pädiatrischer Pool a KOMET-Studie b
MedDRA-Begriff (N = 126) (N = 137)
Häufigkeit Häufigkeit von Häufigkeit Häufigkeit voninsgesamt Ereignissen des insgesamt Ereignissen des(alle CTCAE- CTCAE- (alle CTCAE- CTCAE-
Grade) c Grades 3 oder Grade) c Grades 3 oderhöher d höher e
AugenerkrankungenVerschwommenes Sehen ^ Häufig (9 %) - Häufig (4 %) -
Retinale Pigmentepithel- - - Gelegentlich -ablösung (RPED)/Zentrale (0,6 %)seröse Retinopathie (CSR) * ††
Retinaler Venenverschluss - - Gelegentlich -(RVO) * †† (0,3 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsDyspnoe * Häufig (6 %) - Häufig (3 %) Häufig (1 %)
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsErbrechen ^ Sehr häufig Häufig (7 %) Sehr häufig -(62 %) (20 %)
Diarrhö ^ Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig -(56 %) (10 %) (30 %)
Übelkeit ^ Sehr häufig Häufig (2 %) Sehr häufig -(52 %) (17 %)
Stomatitis ^* Sehr häufig Häufig (1 %) Sehr häufig Häufig (1 %)(40 %) (14 %)
Obstipation - - Sehr häufig -(10 %)
Mundtrockenheit Häufig (4 %) - Häufig (6 %) -
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesHautausschläge Sehr häufig Häufig (2 %) Sehr häufig Häufig (2 %)(akneähnlich) ^* (60 %) (55 %)
Paronychie ^ Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig (3 %)(50 %) (10 %) (17 %)
Trockene Haut Sehr häufig Häufig (1 %) Sehr häufig -(44 %) (13 %)
Hautausschläge (nicht- Sehr häufig Häufig (2 %) Sehr häufig Häufig (1 %)akneähnlich) ^* (39 %) (27 %)
Haarveränderungen ^* Sehr häufig - Sehr häufig -(29 %) (18 %)
Allgemeine Erkrankungen
Fieber Sehr häufig Häufig (5 %) Häufig (5 %) Häufig (1 %)(44 %)
Asthenie-bedingte Ereignisse * Sehr häufig - Sehr häufig -(37 %) (15 %)
Peripheres Ödem * Sehr häufig - Sehr häufig -(18 %) (16 %)
MedDRA-SOC und Pädiatrischer Pool a KOMET-Studie b
MedDRA-Begriff (N = 126) (N = 137)
Häufigkeit Häufigkeit von Häufigkeit Häufigkeit voninsgesamt Ereignissen des insgesamt Ereignissen des(alle CTCAE- CTCAE- (alle CTCAE- CTCAE-
Grade) c Grades 3 oder Grade) c Grades 3 oderhöher d höher e
Gesichtsödem * Häufig (8 %) - Häufig (4 %) -
Untersuchungen f
CPK im Blut erhöht ^ Sehr häufig Häufig (6 %) Sehr häufig Häufig (7 %)(54 %) (37 %)
AST erhöht Sehr häufig Häufig (2 %) Sehr häufig Häufig (1 %)(37 %) (12 %)
Hämoglobin erniedrigt * Sehr häufig Häufig (2 %) Sehr häufig Häufig (2 %)(35 %) (11 %)
Albumin im Blut erniedrigt * Sehr häufig - Häufig (2 %) -(35 %)
ALT erhöht Sehr häufig Häufig (2 %) Sehr häufig Häufig (1 %)(29 %) (11 %)
Auswurffraktion verkleinert ^ Sehr häufig Häufig (1 %) Häufig (7 %) Häufig (1 %)(21 %)
Erhöhter Kreatininwert im Sehr häufig Häufig (1 %) Häufig (2 %) -
Blut (19 %)
Erhöhter Blutdruck * Sehr häufig - Häufig (4 %) Häufig (2 %)(11 %)a Die Daten des NF1-PN pädiatrischen Pools (N = 126) wurden aus der SPRINT Phase-I-Studie (N = 24), der
SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 (N = 50), der pädiatrischen Kohorte der chinesischen Phase-I-Studie(N = 16), der japanischen Phase-I-Studie (N = 12) und der Phase-I-Nahrungsmitteleffektstudie (N = 24)gepoolt. Die Prozentsätze der Häufigkeit sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.b Die Daten der erwachsenen NF1-PN-Patienten wurden in der KOMET-Studie (N = 137) erhoben. Die
Prozentsätze der Häufigkeit sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.c Gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Instituteswurde in allen Studien CTCAE v5.0 verwendet, mit Ausnahme der pädiatrischen SPRINT-Studie, bei der
CTCAE v4.03 verwendet wurde.d Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eineserhöhten CPK-Wertes im Blut und eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten Kreatininwertes im
Blut. Es gab keine Todesfälle.e Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 mit
Fieber und vier CTCAE-Ereignissen vom Grad 4 eines erhöhten CPK-Wertes im Blut. Es gab keine
Todesfälle.f In der SPRINT-Studie wurden alle Laborwert-Anomalien als UEs gemeldet. In anderen Studien, die Datenfür pädiatrische und erwachsene Patienten mit NF1-PN umfassten, wurden Laborwert-Anomalien nur als
UEs gemeldet, wenn sie die SUE-Kriterien erfüllten, zum Absetzen führten oder gemäß der Einschätzung des
Prüfarztes klinisch relevant waren.
CPK = Kreatinphosphokinase; AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase^ Siehe Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen†† UAWs, die in anderen klinischen Studien mit erwachsenen Patienten (N = 347) mit multiplen Tumorartenunter einer Behandlung mit Selumetinib (75 mg zweimal täglich) festgestellt wurden. Diese UAWs sind nicht inder pädiatrischen und erwachsenen Population mit NF1 und inoperablen PN berichtet worden.
* UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms, PT):
Asthenie-bedingte Ereignisse: Fatigue, Asthenie
Albumin im Blut erniedrigt: Hypoalbuminämie, Albumin im Blut erniedrigt
CSR/RPED: Ablösung des makuloretinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie
Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe
Gesichtsödem: Periorbitalödem, Gesichtsödem, Lippenschwellung, Augenlidödem, Gesichtsschwellung
Hämoglobin erniedrigt: Anämie, Hämoglobin erniedrigt
Haarveränderungen: Alopezie, Änderung der Haarfarbe
Erhöhter Blutdruck: Blutdruck erhöht, Hypertonie
Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem, lokalisiertes Ödem, periphere Schwellung
Hautausschläge (akneähnlich): akneähnliche Dermatitis, Akne, Follikulitis
Hautausschläge (nicht-akneähnlich): pruritischer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser
Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag
RVO: Retinale Gefäßstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose
Stomatitis: Stomatitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus, Zahnfleischschwellung
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenReduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktionverkleinert) bei 26 (21 %) Patienten berichtet; unter diesen waren bei 25 (19,8 %) Patienten dieberichteten UAWs vom CTCAE-Grad 2, bei 1 (0,8 %) Patienten war die berichtete UAW vom
CTCAE-Grad 3. Bei 4 (3,2 %) Patienten führte die LVEF-Abnahme zu einer Dosisreduktion und bei2 (1,6 %) Patienten führte die LVEF-Abnahme zu einer Behandlungsunterbrechung. Zum Zeitpunktder Analyse waren 20 der 26 Patienten genesen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer
Reduktion der LVEF betrug 283 Tage (mediane Dauer 110,5 Tage).
Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurde eine Reduktion der LVEF (PT:
Auswurffraktion verkleinert) bei 10 (7 %) Patienten berichtet; unter diesen war bei 1 (0,7 %) Patientendie berichtete UAW vom CTCAE-Grad 3. Bei 2 (1,5 %) Patienten führte die LVEF-Abnahme zu einer
Behandlungsunterbrechung. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 7 der 10 Patienten genesen. Diemediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 342 Tage (ungefähr11 Monate) (mediane Dauer 112,5 Tage [ungefähr 4 Monate]).
Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in diepivotalen Studien aufgenommen. Darüber hinaus wurde eine kleine Anzahl von schwerwiegenden
Fällen einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patientenberichtet, die an einem Expanded Access Program teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer
LVEF-Reduktion, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.
Okuläre Toxizität
In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurden bei 11 (9 %) Patienten Ereignisse vonverschwommenem Sehen der CTCAE-Grade 1 und 2 berichtet. Bei zwei Patienten (1,6 %) war eine
Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 10 der 11 Patientengenesen.
Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurde bei 5 (4 %) Patienten das Ereignisverschwommenes Sehen des CTCAE-Grades 1 berichtet. Bei einem Patienten (0,7 %) war eine
Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Ereignisse wurden ohne Dosisreduktion behandeltund zum Zeitpunkt der Analyse waren alle 5 Patienten genesen.
Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.
Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, dereine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponsortenpädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozytischen Astrozytoms mit Beteiligung der Sehbahnerhielt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Paronychie
In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurde eine Paronychie bei 63 (50 %) Patientenberichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des unerwünschten Ereignisses Paronychie vonmaximalem Grad betrug 375 Tage (ungefähr 12 Monate) und die mediane Dauer der Ereignisse betrug55 Tage (ungefähr 2 Monate). Die Mehrzahl (51 Patienten, 40,5 % des NF1-PN pädiatrischen Pools)hatte einen CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des Grades > 3 traten bei 12 (10 %)
Patienten auf. Bei achtzehn (14,3 %) Patienten war aufgrund des unerwünschten Ereignisses
Paronychie eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich und bei 9 (7,1 %) Patienten führte dasunerwünschte Ereignis Paronychie zur Dosisreduktion. Bei einem Patienten (0,8 %) führte das
Ereignis zu einem Behandlungsabbruch.
Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurde eine Paronychie bei 23 (17 %) Patientenberichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Paronychie von maximalem Grad betrug390 Tage (ungefähr 13 Monate) und die mediane Dauer des Ereignisses von maximalem Grad betrug63 Tage (ungefähr 2 Monate). Neunzehn (13,9 %) Patienten hatten einen CTCAE-Grad von maximal1 oder 2. Ereignisse des Grades 3 traten bei 4 (3 %) Patienten auf. Bei einem Patienten (0,7 %) waraufgrund des unerwünschten Ereignisses Paronychie eine Unterbrechung der Behandlung erforderlichund bei 3 (2,2 %) Patienten führte das Ereignis Paronychie zur Dosisreduktion. Bei keinem Patientenführte die Paronychie zu einem Behandlungsabbruch. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 11 der23 Patienten genesen.
Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK)
In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) traten CPK-Erhöhungen bei 68 (54 %) Patienten auf.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der CPK-Erhöhung von maximalem CTCAE-Grad betrug112 Tage (ungefähr 4 Monate) und die mediane Dauer des Ereignisses von maximalem CTCAE-Gradbetrug 126 Tage (ungefähr 4 Monate). Die Mehrzahl (61 Fälle, 48,4 % des NF1-PN pädiatrischen
Pools) hatte ein Ereignis mit CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des CTCAE-Grades vonmaximal 3 traten bei 5 (4 %) Patienten auf und CTCAE-Ereignisse des Grades 4 traten bei 2 (1,6 %)
Patienten auf. Bei fünf Patienten führte das unerwünschte Ereignis CPK-Erhöhung zu einer
Behandlungsunterbrechung und es war eine Dosisreduktion erforderlich.
Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) traten UAWs einer CPK-Erhöhung bei 51 (37 %)
Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der CPK-Erhöhung von maximalem
CTCAE-Grad betrug 167 Tage (ungefähr 6 Monate) und die mediane Dauer des Ereignisses vonmaximalem Grad betrug 122 Tage (ungefähr 4 Monate). Zweiundvierzig (30,7 %) Patienten hatteneinen CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des CTCAE-Grades von maximal 3 traten bei5 (3,6 %) Patienten auf und CTCAE-Ereignisse des Grades 4 traten bei 4 (2,9 %) Patienten auf. Beisechs Patienten führte das Ereignis CPK-Erhöhung zu einer Behandlungsunterbrechung und bei3 Patienten war eine Dosisreduktion erforderlich. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 21 der51 Patienten genesen.
Gastrointestinale Toxizitäten
In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) waren Erbrechen (78 Patienten, 62 %), Diarrhö(71 Patienten, 56 %), Übelkeit (66 Patienten, 52 %) und Stomatitis (50 Patienten, 40 %) die amhäufigsten berichteten gastrointestinalen (GI) Ereignisse. Die Mehrzahl dieser Fälle war vom CTCAE-
Grad 1 oder 2. CTCAE-Ereignisse des Grades ≥ 3 wurden für Diarrhö (10 %), Erbrechen (7 %),
Übelkeit (2 %) und Stomatitis (1 %) berichtet. Eine Dosisanpassung war bei 25 (19,8 %) Patienten mit
Erbrechen, 14 (11,1 %) mit Übelkeit, 11 (8,7 %) mit Diarrhö und 6 (4,8 %) mit Stomatitis erforderlich.
Je ein Patient berichtete ein Ereignis von Diarrhö, Übelkeit und Stomatitis, das zum
Behandlungsabbruch führte. Bei 1 Patienten mit der UAW Diarrhö und bei 2 Patienten mit der UAW
Stomatitis kam es zu einer Dosisreduktion. Es wurden keine CTCAE-Ereignisse des Grades ≥ 4berichtet.
Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) waren Diarrhö (41 Patienten, 30 %), Erbrechen(27 Patienten, 20 %), Übelkeit (23 Patienten, 17 %), Stomatitis (19 Patienten, 14 %) und Obstipation(13 Patienten, 10 %) die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI) Ereignisse. Die meistendieser Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 1 oder 2. Bei 1 Patienten (0,7 %) wurde ein CTCAE-
Ereignis des Grades 3 für Stomatitis berichtet. Eine Behandlungsunterbrechung war bei 2 Patienten(1,5 %) jeweils mit Übelkeit und Erbrechen und bei 1 Patienten (0,7 %) mit jeweils Diarrhö und
Stomatitis erforderlich. Bei 1 Patienten (0,7 %) mit jeweils der UAW Übelkeit und Stomatitis kam eszu einer Dosisreduktion. Ein Patient berichtete das Ereignis Übelkeit, das zum Behandlungsabbruchführte.
Dermatologische Toxizität
In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) wurden akneähnliche Hautausschläge bei 76 (60 %)
Patienten beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 29 Tage; mediane Dauer 176 Tage [ungefähr6 Monate] beim CTCAE-Ereignis maximalen Grades). Die Mehrzahl dieser berichteten UAWs(73 Patienten, 58 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) war von einem CTCAE-Grad von maximal 1oder 2. Bei 4 Patienten (3,2 %) führten akneähnliche Hautausschläge zu einer
Behandlungsunterbrechung und bei 3 Patienten (2,4 %) führten akneähnliche Hautausschläge zu einer
Dosisreduktion. CTCAE-Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 (2,4 %) Patienten berichtet. Andere(nicht-akneähnliche) Hautausschläge wurden bei 49 (39 %) Patienten im NF1-PN pädiatrischen Poolbeobachtet und waren vorwiegend (46 Patienten, 36,5 % des NF1-PN pädiatrischen Pools) vom
CTCAE-Grad 1 oder 2.
Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) wurden akneähnliche Hautausschläge bei75 (55 %) Patienten beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 19 Tage; mediane Dauer 124 Tage[ungefähr 4 Monate] beim CTCAE-Ereignis maximalen Grades). Zweiundsiebzig (53 %) Patientenberichteten UAWs mit einem CTCAE-Grad von maximal 1 oder 2. Ereignisse des Grades 3 wurdenbei 3 (2,2 %) Patienten berichtet. Bei 3 Patienten (2,2 %) führten akneähnliche Hautausschläge zueiner Behandlungsunterbrechung und bei 2 Patienten (1,5 %) führten die jeweiligen akneähnlichen
Hautausschläge zu einer Dosisreduktion bzw. zu einem Behandlungsabbruch. Hautausschläge (nicht-akneähnlich) wurden bei 37 (27 %) Patienten beobachtet und waren vorwiegend (36 Patienten,26,3 %) vom CTCAE-Grad 1 oder 2.
Haarveränderungen
In dem NF1-PN pädiatrischen Pool (N = 126) trat bei 37 (29 %) Patienten das unerwünschte Ereignis
Veränderungen der Haare auf (berichtet als [PT: Änderungen der Haarfarbe] bei 21 Patienten (16,7 %)und dünner werdendes Haar [PT: Alopezie] bei 30 Patienten (23,8 %)). Alle Fälle waren CTCAE-
Grad 1 (33 Patienten; 26,2 %) oder 2 (4 Patienten; 3,2 %). Es wurde eine Behandlungsunterbrechungbei 1 (0,8 %) Patienten berichtet.
Bei den erwachsenen NF1-PN-Patienten (N = 137) trat bei 24 (18 %) Patienten das unerwünschte
Ereignis Veränderungen der Haare auf (berichtet als [PT: Änderungen der Haarfarbe] bei 6 (4,4 %)
Patienten und dünner werdendes Haar [PT: Alopezie] bei 20 (14,6 %) Patienten). Alle Fälle warenvom CTCAE-Grad 1 oder 2. Eine Behandlungsunterbrechung wurde bei 1 (0,7 %) Patienten berichtetund eine Dosisreduktion bei 2 (1,5 %) Patienten.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung. Bei einer Überdosierung sollten die
Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und bei Bedarfunterstützend behandelt und angemessen überwacht werden. Bei einer Überdosis ist eine Dialyse nichtwirksam.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EE04
WirkmechanismusSelumetinib ist ein selektiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase 1 und 2(MEK1/2). Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und den RAF-MEK-ERK-Signalweg. Eine
MEK-Inhibition kann folglich die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, bei denen der
RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert ist, hemmen.
Klinische WirksamkeitDie Wirksamkeit von Selumetinib bei pädiatrischen und erwachsenen NF1-PN-Patienten wurde in denunten beschriebenen Studien untersucht.
SPRINT-Studie
Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie(SPRINT) Phase II Stratum 1 an 50 pädiatrischen NF1-Patienten mit inoperablem PN und erheblicher
Morbidität untersucht. Das inoperable PN wurde definiert als chirurgisch nicht vollständig resezierbarohne erhebliches Morbiditäts-Risiko durch Beteiligung von oder großer Nähe zu lebenswichtigen
Strukturen, Invasivität oder hohe Vaskularität des PN. Aufgrund der folgenden okulären Toxizitätenwurden Patienten ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller
RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die
Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patientenerhielten zweimal täglich 25 mg/m2 (BSA) Selumetinib-Kapseln für 28 Tage (1 Behandlungszyklus)im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas. Die Behandlung wurde abgebrochen, wennder Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte, bei inakzeptabler Toxizität, Fortschreiten des PNbzw. gemäß Ermessen des Prüfarztes.
Das Ziel-PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbidität)verursachende PN, wurde mittels zentraler Auswertung einer MRT-Volumetrie(Magnetresonanztomografie) auf die Ansprechrate gemäß REiNS-Kriterien (Response Evaluation in
Neurofibromatosis and Schwannomatosis) untersucht. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgtezu Studienbeginn und während der Behandlung für 2 Jahre nach jeweils 4 Zyklen und anschließendnach jeweils 6 Zyklen.
Die Patienten erhielten MRT-Volumetrien des Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs, diedie Bewertungen der Funktionsfähigkeit und die von Patienten berichteten Ergebnisse umfassten.
Bei Studienaufnahme betrug das mediane Alter der Patienten 10,2 Jahre (Bereich: 3,5 bis 17,4 Jahre).
60 % der Patienten waren männlich und 84 % Kaukasier.
Das mediane Volumen des Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zuden PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20 % der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung,motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und
Blasen-/Darmdysfunktion.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR),definiert als Prozentsatz der Patienten mit vollständigem Ansprechen (d. h. einer vollständigen
Rückbildung des Ziel-PN) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (d. h. einer Verringerung des PN-
Volumens um ≥ 20 % mit Bestätigung bei einer anschließenden Tumorbeurteilung innerhalb von 3-6 Monaten) gemäß zentralisierter Prüfung durch das National Cancer Institute (NCI). Die Dauer des
Ansprechens (duration of response, DoR) wurde ebenfalls bewertet.
Sofern nicht anders angegeben, basieren die Wirksamkeitsergebnisse auf einem Datenschnitt vom
März 2021.
Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie SPRINT, Phase II, Stratum 1
Wirksamkeitsparameter SPRINT(N = 50)
Objektive Ansprechratea, b
Objektive Ansprechrate, n (%) (95%-KI) 34 (68 %) (53,3-80,5)
Vollständiges Ansprechen 0
Bestätigtes partielles Ansprechen, n (%)b 34 (68 %)
Dauer des Ansprechens
DoR ≥ 12 Monate, n (%) 31 (91,2 %)
DoR ≥ 24 Monate, n (%) 26 (76,5 %)
DoR ≥ 36 Monate, n (%) 21 (61,8 %)
KI - Konfidenzintervall, DoR - Dauer des Ansprechens.a Das Ansprechen musste mindestens 3 Monate nach dem Erfüllen der Kriterien für das erste partielle
Ansprechen bestätigt werden.b Vollständiges Ansprechen: vollständige Rückbildung der Ziel-Läsion; partielles Ansprechen: Verringerung des
Ziel-PN-Volumens um ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert.
Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien(Datenschnitt Juni 2018) ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).
Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis3,2 Jahre). Die mediane (min-max) Zeit bis zur maximalen PN-Verkleinerung im Vergleich zum
Ausgangswert betrug 15,1 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 5,2 Jahre). Die mediane DoR ab dem
Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug die mediane
Nachbeobachtungszeit 41,3 Monate. Die mediane Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum
Fortschreiten der Krankheit unter der Therapie wurde nicht erreicht.
Zum Zeitpunkt des Datenschnitts oder des letzten Scans während der Behandlung bei Patienten, diedie Behandlung abgebrochen hatten, hatten 25 Patienten (50 %) nach wie vor ein bestätigtes partielles
Ansprechen. 1 Patient (2 %) wies ein unbestätigtes partielles Ansprechen auf, 12 Patienten (24 %)wiesen eine stabile Erkrankung und 10 Patienten (20 %) eine Krankheitsprogression auf.
KOMET-Studie
Die Wirksamkeit von Koselugo bei erwachsenen Patienten wurde in einer multizentrischen,internationalen Phase III-Studie untersucht, die in einem parallelen, randomisierten 1:1-,doppelblinden, Placebo-kontrollierten 2-Arm-Design durchgeführt wurde. Insgesamt wurden145 erwachsene Patienten randomisiert und erhielten über 12 Zyklen (28-Tage-Zyklen) entwederzweimal täglich Selumetinib 25 mg/m2 (BSA) oder Placebo. Nach dem Abschluss von Zyklus 12wechselten die Placebopatienten auf unverblindetes Selumetinib. Dies fand zu einem früheren
Zeitpunkt statt, wenn ein Fortschreiten der Erkrankung durch die unabhängige zentrale Überprüfung(Independant Central Review, ICR) bestätigt wurde. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn der
Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte, bei inakzeptabler Toxizität, aufgrund der Entscheidungdes Patienten, bei Fortschreiten des PN bzw. gemäß Ermessen des Prüfarztes.
In die KOMET-Studie wurden männliche und weibliche erwachsene Patienten (im Alter von≥ 18 Jahren bei Studienaufnahme) mit einer NF1-Diagnose eingeschlossen, die symptomatische,inoperable PN haben; mindestens ein Ziel-PN, das durch eine volumetrische MRT-Analyse messbarist; einen Score zur Erfassung chronischer Schmerzen im Ziel-PN, der für einen Mindestzeitraumdokumentiert ist (an mindestens 4 von 7 Tagen für mindestens 2 Wochen während des Screening-
Zeitraums) sowie eine stabil eingestellte Medikation gegen chronische PN-Schmerzen zum Zeitpunktder Studienaufnahme.
Das Ziel-PN, das klinisch relevanteste PN, welches mittels MRT-Volumetrie messbar ist, sowie, fallserforderlich, ein zusätzliches Nicht-Ziel-PN, wurden mittels zentraler Auswertung einer MRT-
Volumetrie auf die Ansprechrate gemäß REiNS-Kriterien untersucht. Die Beurteilung des
Tumoransprechens erfolgte zu Studienbeginn und während der Behandlung für 2 Jahre nach jeweils4 Zyklen und anschließend nach jeweils 6 Zyklen. Die Patienten erhielten MRT-Volumetrien des Ziel-sowie des Nicht-Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs.
Demografische sowie krankheitsbezogene Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen dem
Selumetinib- und dem Placebo-Studienarm gut ausgewogen. Die demografischen Baseline-
Charakteristika in der Selumetinib- und in der Placebo-Gruppe waren wie folgt: medianes Alter bei
Studienaufnahme 29 Jahre (Bereich: 18 bis 60 Jahre), männlich (51,7 %), Weiße (55,9 %) und Asiaten(31 %). Das mediane Volumen des Ziel-PN betrug 110,18 ml für die Selumetinib-Gruppe und221,85 ml für die Placebo-Gruppe. Die häufigsten PN-bedingten Morbiditäten, die bei mindestens23 % der Patienten in beiden Gruppen auftraten, waren Schmerzen, motorische Dysfunktion und
Entstellung. Erkrankungen der Atemwege, des Sehvermögens sowie des Darms/der Blase tratenweniger häufig auf und betrafen sowohl in der Selumetinib- als auch in der Placebogruppe höchstens4,2 % der Patienten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR für Selumetinib bis zum Ende von Zyklus 16. Die
ORR war definiert als Prozentsatz der Patienten mit bestätigtem vollständigem Ansprechen(vollständige Rückbildung des Ziel-PN, bestätigt durch einen nachfolgenden Scan innerhalb von 3-6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (eine Verringerungdes Ziel-PN-Volumens um ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert, bestätigt durch einennachfolgenden Scan innerhalb von 3-6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) bis zum Ende von
Zyklus 16, bestimmt durch ICR gemäß REiNS-Kriterien.
Bei der geplanten primären Analyse erreichte die Studie ihren primären Endpunkt und zeigte einestatistisch signifikante ORR versus Placebo. Zum Zeitpunkt des finalen Datenschnitts (data cut-off,
DCO) betrug die mediane Gesamtdauer der Exposition 749 Tage (ungefähr 25 Monate) bei Patienten,die auf Selumetinib randomisiert waren; die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurdenicht erreicht. Die Wirksamkeitsergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie KOMET
Wirksamkeitsparameter Selumetinib (N = 71) Placebo (N = 74)
Objektive Ansprechrate bis zum Ende von Zyklus 16 (ORR) a, b, c
ORR in % (95%-KI) 19,7 (11,2; 30,9) 5,4 (1,5; 13,3)p-Wert d 0,0112
Bestes objektives Ansprechen (Best objective response, BOR) bis zum Ende von Zyklus 16, n (%) a, b, c, e
Bestätigtes vollständiges Ansprechen 0 0
Bestätigtes partielles Ansprechen 14 (19,7 %) 4 (5,4 %)
Zeit bis zum Ansprechen (Time to response, TTR) a
Median (95%-KI) Monate 3,7 (3,61; 11,07) NB
Dauer des Ansprechens (DOR) f, g, h
Median (95%-KI) Monate NE (11,5; NG) NB
Anzahl und Prozentsatz mit anhaltendem Ansprechen≥ 6 Monate, n (%) 14 (100 %) NB≥ 12 Monate, n (%) 9 (64,3 %) NB
KI - Konfidenzintervall, NG - nicht geschätzt, NE - nicht erreicht, NB - Für den Placebo-Arm nicht bestimmt.a Die Ergebnisse basieren auf der geplanten Primäranalyse (DCO: 05. August 2024), die erfolgte, als alle
Patienten die Möglichkeit hatten, Zyklus 16 abzuschließen.b Jeder Behandlungszyklus in der Studie dauert 28 Kalendertage (Zyklus 16 entspricht ungefähr15 Monaten).c Patienten mit durch unabhängige zentrale Überprüfung (ICR) gemäß REiNS-Kriterien bestätigtemvollständigem Ansprechen oder partiellem Ansprechen. Die Bestätigung des Ansprechens erfolgte durcheinen nachfolgenden Scan innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach dem ersten Ansprechen, bestimmt durch
ICR gemäß REiNS-Kriterien.
d 2-seitiger p-Wert, berechnet mittels der exakten Methode von Fisher (Alpha von 0,047) durch Vergleichvon Selumetinib vs. Placebo.e Vollständiges Ansprechen: Vollständige Rückbildung der Ziel-Läsion; Partielles Ansprechen:
Verringerung des Ziel-PN-Volumens um ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert; Stabile Erkrankung:
Unzureichende Volumenänderung vom Ausgangswert, um entweder als partielles Ansprechen oder als
Krankheitsprogression zu gelten; Krankheitsprogression: Erhöhung des Ziel-PN-Volumens um ≥ 20 % im
Vergleich zum Ausgangswert oder zum dokumentierten Zeitpunkt des besten Ansprechens.f Dauer des Ansprechens ist definiert vom Datum des ersten dokumentierten Ansprechens (anschließendbestätigt) bis zum Datum der dokumentierten Progression, bestimmt durch ICR gemäß REiNS-Kriterien.g Berechnet mittels der Kaplan-Meier-Methode.h Berechnet für Patienten, die in den Selumetinib-Arm randomisiert wurden und bis zum Ende von Zyklus 16ein bestätigtes partielles Ansprechen (confirmed partial response, cPR) erreichten, einschließlich Daten biszum finalen DCO (17. März 2025, der erfolgte, als alle Patienten die Möglichkeit hatten, Zyklus 24abzuschließen).
Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen(PK)-Parameter bei pädiatrischen Patienten (3 bis ≤ 18 Jahre) mit NF1-PNund bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) mit NF1-PN sind vergleichbar.
Nach Einnahme der Selumetinib-Kapseln in der empfohlenen Dosis von 25 mg/m2 zweimal täglich beipädiatrischen Patienten (im Alter von 3 bis ≤ 18 Jahren) betrug der geometrische Mittelwert(Variationskoeffizient, CV%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 (62 %) ng/ml und die
Fläche unter der Kurve der Wirkstoffkonzentration im Plasma (AUC0-12) nach der ersten Dosis lag bei2009 (35 %) ng·h/ml. Bei zweimal täglicher Dosierung wurde im steady state eine minimale
Akkumulation ungefähr um das 1,1-fache beobachtet.
In der KOMET-Studie betrug bei der empfohlenen Dosis von 25 mg/m2 zweimal täglich beierwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) der geometrische Mittelwert (geometrischer Variationskoeffizient,gCV%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 789 (47 %) ng/ml. Die Fläche unter der Kurve der
Wirkstoffkonzentration im Plasma (AUC0-12) betrug 2986 (43 %) ng·h/ml im steady state.
Nach der Gabe von Selumetinib betrug der minimale Bereich der Akkumulation für alle Altersstufen1,2 bis 1,5.
Bei pädiatrischen Patienten (3 bis ≤ 18 Jahre) hat Selumetinib bei einer Dosisstufe von 25 mg/m2 eineapparente orale Clearance von 8,8 l/h, ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen im steady statevon 78 l und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ca. 6,2 Stunden.
Bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) hat Selumetinib bei einer Dosisstufe von 25 mg/m2 eineapparente orale Clearance von 14,1 l/h, ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen im steady statevon 126,1 l und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ca. 9,0 Stunden.
ResorptionBei gesunden erwachsenen Probanden betrug die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von
Selumetinib 62 %.
Nach oraler Dosierung wird Selumetinib rasch resorbiert. Der Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration im steady state (tmax) wird 2 Stunden nach der Dosierung erreicht.
Einfluss von NahrungsmittelnIn separaten klinischen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und erwachsenen Patienten mitfortgeschrittenen soliden Malignomen, die eine Dosis von 75 mg erhielten, führte eine gleichzeitige
Gabe von Selumetinib-Kapseln und einer fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der
Cmax um jeweils 50 % bzw. 62 % im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die mittlere AUCvon Selumetinib verringerte sich um jeweils 16 % bzw. 19 % und die Zeit bis zum Erreichen der
Höchstkonzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 bis 3 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 50 mg Selumetinib-Kapselnund einer fettarmen Mahlzeit zu einer um 60 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen
Zustand. Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 38 % und die Zeit bis zum Erreichen der
Höchstkonzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 0,9 Stunden (siehe Abschnitt 4.2). In ähnlicher
Weise verringerten sich die Cmax und AUC des Selumetinib-Granulats bei gesunden männlichen
Probanden nach einer fettarmen Mahlzeit (400 bis 500 Kalorien, 25 % Fett) um 39 % bzw. 4 %, unddie tmax verzögerte sich um etwa 1,3 Stunden.
Bei jugendlichen Patienten mit NF1 und inoperablen PN, die mit mehreren Dosen von 25 mg/m2zweimal täglich behandelt wurden, führte die gleichzeitige Gabe von Selumetinib-Kapseln und einerfettarmen Mahlzeit zu einer um 24 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand.
Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 8 % und tmax verlängerte sich um etwa 0,57 Stunden(siehe Abschnitt 4.2).
Eine PopPK-Analyse zeigte ebenfalls, dass die gleichzeitige Gabe einer fettarmen oder fettreichen
Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Exposition (AUC) von Selumetinib führte im Vergleichzur Gabe im nüchternen Zustand (23,1 % bzw. 20,7 %), die nicht als klinisch relevant angesehenwurde.
Auf Grundlage der obigen Ergebnisse ist nicht davon auszugehen, dass der Einfluss von
Nahrungsmitteln (fettreich, fettarm und unabhängig von Mahlzeiten) bei beiden Formulierungen(Kapseln und Granulat) einen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Selumetinib hat, da das
Ausmaß der Wirkung auf die Bioverfügbarkeit (F1) nach oraler Gabe weniger als 30 % beträgt.
VerteilungDas mittlere apparente Verteilungsvolumen im steady state von Selumetinib im Bereich von 20 bis30 mg/m2 lag bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern. Vergleichbare Werte wurdenbei erwachsenen Patienten bei 25 mg/m2 beobachtet und lagen zwischen 40 bis 3710 Litern. Diese
Werte lassen auf eine mäßig starke Verteilung ins Gewebe schließen.
Die in-vitro-Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt 98,4 %. Selumetinib bindet hauptsächlichan Serumalbumin (96,1 %) und in geringerem Maße an saures alpha-1-Glykoprotein (< 35 %).
BiotransformationIn vitro durchläuft Selumetinib in der ersten Phase der Biotransformation eine Oxidation der
Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette mit Bildung von Amiden und sauren
Metaboliten. CYP3A4 ist die hauptsächlich für den oxidativen Metabolismus von Selumetinibverantwortliche Isoform. CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 sind in geringerem Maßebeteiligt. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Selumetinib auch unmittelbare
Stoffwechselreaktionen der Phase 2 durchläuft, wobei sich, hauptsächlich unter Beteiligung der
Enzyme UGT1A1 and UGT1A3, Glucuronid-Konjugate bilden. Die Glucuronidierung ist einwichtiger Eliminationsweg für Metabolite der Phase 1 von Selumetinib, an der mehrere UGT-
Isoformen beteiligt sind.
Nach oraler Dosierung von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machte unverändertes
Selumetinib (etwa 40 % der Radioaktivität) zusammen mit anderen Metaboliten, einschließlich
Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2, 22 %), Selumetinib-Glucuronid (M4, 7 %), N-
Desmethyl-Selumetinib (M8, 3 %) und N-Desmethyl-Carboxylsäure (M11, 4 %) den größten Teil derzirkulierenden Radioaktivität im menschlichen Plasma aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht wenigerals 10 % der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, ist jedoch etwa 3-5 Mal sopotent wie die Muttersubstanz und für etwa 21 % bis 35 % der pharmakologischen Gesamtaktivitätverantwortlich.
WechselwirkungenIn vitro ist Selumetinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP2E1. In vitro ist Selumetinib kein Induktor von CYP1A2 und
CYP2B6. Selumetinib ist in vitro ein Induktor von CYP3A4, dies ist jedoch voraussichtlich nichtklinisch relevant.
In vitro hemmt Selumetinib UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 und UGT1A9. Es wird jedoch nichterwartet, dass diese Effekte klinisch relevant sind.
Wechselwirkungen mit TransportproteinenLaut in-vitro-Studien ist Selumetinib ein Substrat der Transporter BCRP und P-gp. Klinisch relevante
Arzneimittelwechselwirkungen sind jedoch unwahrscheinlich. In-vitro-Studien lassen daraufschließen, dass Selumetinib in der für pädiatrische Patienten empfohlenen Dosis kein Inhibitor von
BCRP (breast cancer resistance protein), P-Glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2,
OAT1, MATE1 und MATE2K ist. Klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik vongleichzeitig eingenommenen OAT3-Substraten können nicht ausgeschlossen werden.
EliminationBei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg radioaktivmarkiertem Selumetinib nach 9-tägiger Probenahme 59 % der Dosis in den Fäzes (19 % unverändert)und 33 % der eingenommenen Dosis (< 1 % als Muttersubstanz) im Urin wiedergefunden.
Besondere PatientengruppenNiereninsuffizienz
Die Exposition gegenüber 50 mg Selumetinib peroral wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler
Nierenfunktion (N = 11) und Probanden mit ESRD (N = 12) untersucht. In der ESRD-Gruppe zeigtesich eine um 16 % bzw. 28 % niedrigere Cmax bzw. AUC. Die Fraktion des ungebundenen
Selumetinibs war bei Probanden mit ESRD 35 % höher. Dadurch betrug das Verhältnis zwischen Cmaxund AUC des ungebundenen Wirkstoffs 0,97 bzw. 1,13 in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppemit normaler Nierenfunktion. Ein geringer Anstieg (ca. 20 % AUC) des Verhältnisses zwischen N-
Desmethyl-Metaboliten und Muttersubstanz wurde in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mitnormaler Nierenfunktion festgestellt. Da die Exposition bei Teilnehmern mit ESRD ähnlich war wiebei Probanden mit normaler Nierenfunktion, wurden keine Untersuchungen bei Teilnehmern mitleichter, moderater und schwerer Niereninsuffizienz durchgeführt. Es wird keine bedeutsame
Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Exposition gegenüber Selumetinib erwartet (siehe
Abschnitt 4.2).
LeberinsuffizienzErwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 8) und leichter Leberinsuffizienz (Child-
Pugh-Stadium A, N = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mäßiger Leberinsuffizienz(Child-Pugh-Stadium B, N = 8) eine Dosis mit 50 mg oder 25 mg und Probanden mit schwerer
Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C, N = 8) eine 20-mg-Dosis. Die auf die Selumetinib-
Gesamtdosis normalisierte AUC und ungebundene AUC betrugen bei Patienten mit leichter
Leberinsuffizienz jeweils 86 % bzw. 69 %, im Vergleich zu den AUC-Werten bei Probanden mitnormaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Stadium B) und schwerer
Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C) wurde eine höhere Selumetinib-Exposition (AUC)festgestellt. Bei Patienten im Child-Pugh-Stadium B lagen Gesamt-AUC und ungebundene AUC beijeweils 159 % bzw. 141 % und bei Patienten im Child-Pugh-Stadium C bei jeweils 157 % bzw. 317 %im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Es gab einen Trend zueiner geringeren Proteinbindung bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung, obwohl die
Proteinbindung > 99 % blieb (siehe Abschnitt 4.3).
Ethnische AbstammungNach einer Einzeldosis scheint die Selumetinib-Exposition bei japanischen, nicht japanischenasiatischen und indischen gesunden erwachsenen Probanden höher zu sein als bei westlichenerwachsenen Probanden. Nach Korrektur in Bezug auf Körpergewicht oder BSA gibt es jedocherhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2).
Weitere erwachsene Patienten (Alter > 18 Jahre)
Die PK-Parameter erwachsener gesunder Probanden und erwachsener Patienten mit soliden
Malignomen im fortgeschrittenen Stadium sind ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von1 bis ≤ 18 Jahren) mit NF1.
Bei erwachsenen Patienten erhöhten sich Cmax und AUC dosisproportional im Dosisbereich von 25 mgbis 100 mg.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Genotoxizität
Die Maus-Mikronukleus-Studie fiel für Selumetinib durch einen aneugenen Wirkmechanismus positivaus. Die freie mittlere Exposition (Cmax) beim no observed effect level (NOEL) war etwa 27-mal höherals die klinische freie Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximumrecommended human dose, MRHD) von 25 mg/m2.
KarzinogenitätSelumetinib war bei Ratten und transgenen Mäusen nicht karzinogen.
Toxizität bei wiederholter GabeIn Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen, Ratten und Affen wurden nach
Selumetinib-Exposition hauptsächlich Auswirkungen auf die Haut, den GI-Trakt und die Knochenbeobachtet. Bei Ratten wurde Wundschorf im Zusammenhang mit mikroskopischen Erosionen und
Ulceration bei einer freien Exposition ähnlich der klinischen Exposition (freie AUC) bei der MRHDbeobachtet. Bei Mäusen wurden bei einer freien Exposition mit ungefähr dem 28-fachen derklinischen freien Exposition bei der MRHD inflammatorische und ulcerative Befunde im GI-Traktverbunden mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lympho-retikulären System beobachtet.
Dysplasien der Epiphysenfuge (Wachstumsfuge) wurden bei männlichen Ratten festgestellt, die bis zu3 Monate lang mit Selumetinib behandelt wurden, bei einer freien Exposition mit dem 11-fachen derklinischen freien Exposition bei der MRHD. GI-Befunde zeigten Hinweise auf Reversibilität nacheiner Erholungsphase. Hauttoxizität und Dysplasien der Epiphysenfuge wurden nicht auf
Reversibilität untersucht. In einer 26-wöchigen Studie wurde bei männlichen Mäusen bei einer Dosisvon 40 mg/kg/Tag (das 28-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD) eine vaskuläre
Stauung der Schwellkörper des Bulbocavernosus-Muskels beobachtet. Dies führte zu einersignifikanten Obstruktion der Harnwege sowie zu Entzündung und luminaler Blutung der Harnröhre,was bei männlichen Mäusen zu einem vorzeitigen Tod führte.
ReproduktionstoxikologieStudien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurden an Mäusen durchgeführt. Die Fertilitätwar bei männlichen Mäusen mit bis zu 40 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 22-fachen der freien
AUC beim Menschen bei der MRHD) nicht beeinträchtigt. Bei weiblichen Mäusen, die bis zu75 mg/kg/Tag erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Paarungsleistung und Fertilitätfestgestellt, aber bei diesem Dosisspiegel wurde eine reversible Verringerung der Anzahl lebender
Feten beobachtet. Der NOAEL für Effekte auf die Paarungsleistung lag bei 5 mg/kg/Tag (etwa das3,5-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD). Ein behandlungsbedingter Anstieg der
Inzidenz äußerer Fehlbildungen (Lidfehlbildungen, Gaumenspalte) wurde ohne mütterliche Toxizitätin Studien zur embryofetalen Entwicklung bei > 5 mg/kg/Tag und in einer Studie zur prä- undpostnatalen Entwicklung bei > 1 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0,4-fachen der freien Cmax beim
Menschen bei der MRHD) berichtet. Die anderen behandlungsbedingten Effekte, die bei
Dosisspiegeln ohne mütterliche Toxizität in diesen Studien beobachtet wurden, waren embryonale
Letalität und reduziertes fetales Gewicht bei > 25 mg/kg/Tag (entsprechend dem 22-fachen der freien
AUC beim Menschen bei der MRHD), Reduktionen des postnatalen Wachstums der Jungtiere undzum Zeitpunkt der Entwöhnung erfüllten weniger Jungtiere die Kriterien der Pupillenkonstriktion bei15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 3,6-fachen der freien Cmax beim Menschen bei der MRHD).
Selumetinib und sein aktiver Metabolit wurden bei Konzentrationen, die etwa denjenigen im Plasmaentsprachen, in der Milch laktierender Mäuse ausgeschieden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Tocofersolan (Vitamin-E-Polyethylenglycolsuccinat/d-alpha-Tocopherol-polyethylenglycol-1000-succinat).
KapselhülleKoselugo 10 mg Hartkapseln
Hypromellose (E464)
Carrageen (E407)
Kaliumchlorid (E508)
Titandioxid (E171)
Carnaubawachs (E903)
Koselugo 25 mg Hartkapseln
Hypromellose (E464)
Carrageen (E407)
Kaliumchlorid (E508)
Titandioxid (E171)
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Carnaubawachs (E903)
Maisstärke
DrucktinteKoselugo 10 mg Hartkapseln
Schellack (E904)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Propylenglycol (E1520)
Ammoniak-Lösung (E527)
Koselugo 25 mg Hartkapseln
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Carnaubawachs (E903)
Schellack (E904)
Glycerylmonooleat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Koselugo 10 mg Hartkapseln
High-density-Polyethylen-(HDPE)-Kunststoffflasche mit einem weißen kindergesicherten
Polypropylen-Verschluss.
Koselugo 25 mg Hartkapseln
High-density-Polyethylen-(HDPE)-Kunststoffflasche mit einem blauen kindergesicherten
Polypropylen-Verschluss.
Jede Flasche enthält 60 Hartkapseln und ein Silicagel-Trockenmittel. Jeder Umkarton enthält eine
Flasche.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht aus der Flasche zu entfernen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.