KOSELUGO 25mg kapseln merkblatt medikamente

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Koselugo 25 mg Hartkapseln

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Koselugo 25 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Weiße bis cremefarbene, undurchsichtige Hartkapsel der Größe 4 (ca. 14 mm x 5 mm) mit einem

Streifen in der Mitte und gekennzeichnet mit 'SEL 10“ in schwarzer Tinte.

Koselugo 25 mg Hartkapseln

Blaue, undurchsichtige Hartkapsel der Größe 4 (ca. 14 mm x 5 mm) mit einem Streifen in der Mitteund gekennzeichnet mit 'SEL 25“ in schwarzer Tinte.

Die Koselugo-Monotherapie ist bei Kindern ab 3 Jahren und Jugendlichen zur Behandlung vonsymptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1)indiziert.

Eine Behandlung mit Koselugo sollte durch einen in der Diagnostik und Behandlung von Patientenmit NF1-bedingten Tumoren erfahrenen Arzt veranlasst werden.

Die empfohlene Dosis Koselugo beträgt 25 mg/m2 Körperoberfläche (body surface area, BSA),zweimal täglich oral eingenommen (alle 12 Stunden).

Die Dosierung wird auf den einzelnen Patienten basierend auf der BSA (mg/m2) individuellabgestimmt und auf die nächste erreichbare 5 mg- oder 10 mg-Dosis (bis zu einer maximalen

Einzeldosis von 50 mg) gerundet. Es können unterschiedliche Stärken der Koselugo-Kapselnkombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen (Tabelle 1).

Tabelle 1. Empfohlene Dosis basierend auf der Körperoberfläche

Körperoberfläche (BSA) a Empfohlene Dosis0,55 - 0,69 m2 20 mg am Morgen und 10 mg am Abend0,70 - 0,89 m2 20 mg zweimal täglich0,90 - 1,09 m2 25 mg zweimal täglich1,10 - 1,29 m2 30 mg zweimal täglich1,30 - 1,49 m2 35 mg zweimal täglich1,50 - 1,69 m2 40 mg zweimal täglich1,70 - 1,89 m2 45 mg zweimal täglich≥ 1,90 m2 50 mg zweimal täglicha Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer BSA von weniger als 0,55 m2 wurde nicht ermittelt.

Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtetwird bzw. bis zum Auftreten einer Progression der plexiformen Neurofibrome oder einerinakzeptablen Toxizität. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten vor, die älter als 18 Jahre sind,daher sollte die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter auf der Grundlage des Nutzens undder Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arztes erfolgen. Ein Beginn der

Behandlung mit Koselugo bei Erwachsenen ist nicht angemessen.

Wenn die Einnahme einer Koselugo-Dosis versäumt wurde, sollte sie nur dann eingenommen werden,wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.

Falls nach der Einnahme von Koselugo Erbrechen auftritt, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen.

Der Patient sollte mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.

Eine Unterbrechung und/oder eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Selumetinib-

Therapie könnten je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Empfohlene Dosisreduktionen sind in Tabelle 2 aufgeführt und erfordernmöglicherweise die Teilung der Tagesdosis in zwei Gaben unterschiedlicher Stärke oder die Gabe des

Arzneimittels als einmal tägliche Dosis.

Tabelle 2. Empfohlene Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen

Körperoberfläche Anfangsdosis Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion(BSA) Koselugoa (mg/Dosis) (mg/Dosis)b(mg/zweimal täglich) morgens abends morgens abends2 20 mg am Morgen und0,55 - 0,69 m 10 10 10 mg einmal täglich10 mg am Abend0,70 - 0,89 m2 20 20 10 10 100,90 - 1,09 m2 25 25 10 10 101,10 - 1,29 m2 30 25 20 20 101,30 - 1,49 m2 35 25 25 25 101,50 - 1,69 m2 40 30 30 25 201,70 - 1,89 m2 45 35 30 25 20≥ 1,90 m2 50 35 35 25 25a Basierend auf der BSA, wie in Tabelle 1 dargestellt.b Behandlung dauerhaft absetzen bei Patienten, die Koselugo nach zwei Dosisreduzierungen nicht vertragen.

Dosisanpassungen für die Behandlung von Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesem

Arzneimittel stehen, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

CTCAE-Grad* Empfohlene Dosisanpassung

Grad 1 oder 2 Fortsetzung der Therapie und Überwachung wie klinisch indiziert(tolerierbar - kann mitunterstützender

Behandlung kontrolliertwerden)

Grad 2 (nicht Unterbrechung der Behandlung bis zur Toxizität Grad 0 oder 1 undtolerierbar - kann nicht Reduktion um eine Dosisstufe bei Wiederaufnahme der Therapie (siehemit unterstützender Tabelle 2)

Behandlung kontrolliertwerden) oder Grad 3

Grad 4 Unterbrechung der Behandlung bis zur Toxizität Grad 0 oder 1,

Reduktion um eine Dosisstufe bei Wiederaufnahme der Therapie (siehe

Tabelle 2). Erwägung eines Therapieabbruchs

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

Empfehlung zur Dosisanpassung bei Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

In Fällen einer asymptomatischen Reduktion der LVEF von ≥ 10 Prozentpunkten gegenüber dem

Ausgangswert und unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normbereichs (Lower level ofnormal, LLN), sollte die Behandlung mit Selumetinib bis zum Abklingen unterbrochen werden. Nachdem Abklingen sollte bei Wiederaufnahme der Therapie die Selumetinib-Dosis um eine Stufereduziert werden (siehe Tabelle 2).

Bei Patienten, die eine symptomatische LVEF-Reduktion oder eine LVEF-Reduktion vom Grad 3oder 4 entwickelt haben, sollte Selumetinib abgesetzt und ein sofortiges kardiologisches Konsileinberufen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Empfehlung zur Dosisanpassung bei okulären Toxizitäten

Eine Behandlung mit Selumetinib sollte bei Patienten mit einer diagnostizierten retinalen

Pigmentephitelablösung (retinal pigment epithelial detachment, RPED) oder einer zentral-serösen

Retinopathie (central serous retinopathy, CSR) mit reduzierter Sehschärfe bis zum Abklingen der

Symptome unterbrochen werden. Die Selumetinib-Dosis ist bei Wiederaufnahme der Therapie umeine Dosisstufe zu reduzieren (siehe Tabelle 2). Bei Patienten mit einer diagnostizierten RPED oder

CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum Abklingen der Symptome alle drei Wochen eineaugenärztliche Untersuchung erfolgen. Bei Patienten mit einem retinalen Venenverschluss (retinalvein occlusion, RVO) sollte eine Behandlung mit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren wirdnicht empfohlen und es sollten alternative Wirkstoffe in Betracht gezogen werden. Wenn ein starkeroder mäßiger CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, wird eine

Dosisreduzierung von Koselugo wie folgt empfohlen:

- Wenn ein Patient aktuell 25 mg/m2 zweimal täglich einnimmt, sollte die Dosis auf 20 mg/m2zweimal täglich reduziert werden.

- Wenn ein Patient aktuell 20 mg/m2 zweimal täglich einnimmt, sollte die Dosis auf 15 mg/m2zweimal täglich reduziert werden (siehe Tabelle 4 und Abschnitt 4.5).

Tabelle 4. Empfohlene Dosis zum Erreichen eines Dosierungsniveaus von 20 mg/m2 oder15 mg/m2 zweimal täglich2 2

Körperoberfläche 20 mg/m zweimal täglich 15 mg/m zweimal täglich(mg/Dosis) (mg/Dosis)morgens abends morgens abends0,55 - 0,69 m2 10 10 10 mg einmal täglich0,70 - 0,89 m2 20 10 10 100,90 - 1,09 m2 20 20 20 101,10 - 1,29 m2 25 25 25 101,30 - 1,49 m2 30 25 25 201,50 - 1,69 m2 35 30 25 251,70 - 1,89 m2 35 35 30 25≥ 1,90 m2 40 40 30 30

Basierend auf klinischen Prüfungen wird bei Patienten mit einer leichten, mäßigen oder schweren

Einschränkung der Nierenfunktion oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renaldisease, ESRD) keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf klinischen Prüfungen wird bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der

Leberfunktion keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der

Leberfunktion muss die Anfangsdosis von Koselugo auf 20 mg/m2 BSA zweimal täglich reduziertwerden (siehe Tabelle 4). Koselugo ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktionkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Eine erhöhte systemische Exposition wurde bei erwachsenen asiatischen Probanden beobachtet. Esgibt jedoch erhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden nach Korrektur im Hinblick auf das

Körpergewicht. Es werden keine spezifischen Anpassungen der Anfangsdosis bei asiatischenpädiatrischen Patienten empfohlen, jedoch sollten diese Patienten engmaschig auf unerwünschte

Ereignisse überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo bei Kindern unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Koselugo ist zum Einnehmen. Es kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden(siehe Abschnitt 5.2).

Die Kapseln werden im Ganzen mit Wasser geschluckt. Die Kapseln dürfen nicht gekaut, aufgelöstoder geöffnet werden, da dies die Arzneimittelfreisetzung beeinträchtigen und die Absorption von

Selumetinib beeinflussen könnte.

Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind,die Kapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patientenzum Schlucken einer Kapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten inder Regel für das Schlucken der Selumetinib-Kapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeitenbeim Schlucken der Kapsel haben, sollte eine Überweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft,wie z. B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patientenzugeschnittene, Methoden zu ermitteln.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

Asymptomatische Reduktionen der Ejektionsfraktion wurden bei 26 % der pädiatrischen Patienten inder pivotalen klinischen Studie gemeldet. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen dieser Nebenwirkungbetrug 232 Tage. Eine geringe Anzahl schwerwiegender Fälle einer LVEF-Reduktion im

Zusammenhang mit Selumetinib wurde bei pädiatrischen Patienten gemeldet, die an einem 'Expanded

Access Program“ teilnahmen (siehe Abschnitt 4.8).

Pädiatrische Patienten mit einer reduzierten linksventrikulären Funktion in der Anamnese oder einerbei Studienbeginn unterhalb des institutionellen LLN liegenden LVEF wurden nicht untersucht. Um

Ausgangswerte zu ermitteln, sollte die LVEF vor Beginn der Behandlung mittels Echokardiogrammbestimmt werden. Vor der Behandlung mit Selumetinib sollten die Patienten eine Ejektionsfraktionoberhalb des institutionellen LLN haben.

Die LVEF sollte während der Behandlung in ca. 3-monatlichen Intervallen oder häufiger, falls klinischangezeigt, bestimmt werden. Eine Reduktion der LVEF kann mittels Unterbrechung der Behandlung,

Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Okuläre Toxizität

Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden Sehstörungen zu melden.

Verschwommenes Sehen wurde als Nebenwirkung bei pädiatrischen Patienten berichtet, die

Selumetinib erhielten. Es wurden einzelne Fälle von RPED, CSR und RVO bei erwachsenen Patientenmit multiplen Tumorarten beobachtet, die eine Behandlung mit Selumetinib als Monotherapie und in

Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen erhielten, sowie bei einemeinzelnen pädiatrischen Patienten mit pilozytischem Astrozytom unter einer Monotherapie mit

Selumetinib (siehe Abschnitt 4.8).

Im Einklang mit der klinischen Praxis wird eine augenärztliche Untersuchung vor Behandlungsbeginnund zu jedem Zeitpunkt, an dem ein Patient von neu aufgetretenen Sehstörungen berichtet, empfohlen.

Bei Patienten mit einem diagnostizierten RPED oder CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum

Abklingen der Symptome alle 3 Wochen eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Falls RPED oder

CSR diagnostiziert wurden und die Sehschärfe beeinträchtigt ist, sollte die Behandlung mit

Selumetinib zunächst unterbrochen und die Dosis, wenn die Therapie fortgesetzt wird, reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einem diagnostizierten RVO sollte die Behandlungmit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anomalien der Laborwerte der Leber

Unter Selumetinib können Anomalien der Laborwerte der Leber, insbesondere

Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhungen, auftreten (siehe

Abschnitt 4.8). Die Leberlaborwerte sollten vor Beginn der Selumetinib-Behandlung und während derersten 6 Behandlungsmonate mindestens einmal pro Monat und danach nach klinischem Bedarfüberwacht werden. Anomalien der Laborwerte der Leber sollten mittels einer Dosisunterbrechung, -reduktion oder durch einen Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Tabelle 2 in

Abschnitt 4.2).

Haut- und subkutane Erkrankungen

Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag und akneähnlicher Hautausschlag),

Paronychie und Haarveränderungen wurden in der pivotalen klinischen Studie sehr häufig berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Trockene Haut, Veränderungen der Haarfarbe, Paronychie und makulopapulöser

Hautausschlag wurden häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3-11 Jahren) und akneähnlicher

Hautausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12-16 Jahren) beobachtet.

Vitamin E-Ergänzung

Die Patienten sollten angewiesen werden, keine zusätzlichen Vitamin-E-Präparate einzunehmen.

Koselugo 10 mg Kapseln enthalten 32 mg Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils Tocofersolan(TPGS). Koselugo 25 mg Kapseln enthalten 36 mg Vitamin E in Form von TPGS. Hohe Dosierungenvon Vitamin E können das Risiko von Blutungen bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig

Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer nehmen (z. B. Warfarin oder

Acetylsalicylsäure). Untersuchungen der Blutgerinnung, einschließlich International Normalized

Ratio (INR) oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, um die Notwendigkeit von

Dosisanpassungen der Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer rechtzeitigfestzustellen, (siehe Abschnitt 4.5).

Erstickungsgefahr

Selumetinib ist als Kapsel erhältlich, die im Ganzen geschluckt werden muss. Bei einigen Patienten,insbesondere bei Kindern < 6 Jahren, kann aus entwicklungsbedingten, anatomischen oderpsychologischen Gründen die Gefahr bestehen, sich an einer Kapsel zu verschlucken. Daher sollte

Selumetinib nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die

Kapsel im Ganzen zu schlucken (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebährfähigen Alter

Koselugo wird für Frauen im gebährfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.6).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei gesunden Erwachsenen durchgeführt(Alter ≥ 18 Jahre).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Selumetinib erhöhen könnten

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (200 mg Itraconazol zweimal täglichüber 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von Selumetinib um 19 %(90%-KI 4; 35) und die AUC um 49 % (90%-KI 40; 59).

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitors (200 mg

Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von

Selumetinib um 26 % (90%-KI 10; 43) bzw. die AUC um 53 % (90%-KI 44; 63).

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (moderater CYP3A4-Inhibitor) oder Fluoxetin (einstarker CYP2C19/CYP2D6-Inhibitor) erhöht voraussichtlich die AUC von Selumetinib um ~30-40 %und die Cmax um ~20 %.

Eine gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin,

Grapefruitsaft, orales Ketoconazol) oder CYP2C19 (z. B. Ticlopidin) sollte vermieden werden. Einegleichzeitige Anwendung mit moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Erythromycin und

Fluconazol) und CYP2C19 (z. B. Omeprazol) sollte ebenfalls vermieden werden.

Wenn die zeitgleiche Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte

Ereignisse überwacht und die Selumetinib-Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 und Tabelle 4).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Selumetinib senken können

Eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über8 Tage) senkte die Cmax von Selumetinib um-26 % (90%-KI -17; -34) und die AUC um -51 %(90%-KI -47; -54).

Eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin,

Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderater CYP3A4-Induktoren mit Koselugo sollte vermiedenwerden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Selumetinib verändert werden können

In vitro ist Selumetinib ein Inhibitor von OAT3. Das Potenzial für einen klinisch relevanten Effekt aufdie Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Substraten von OAT3 (z. B. Methotrexat und

Furosemid) kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

TPGS ist in vitro ein P-gp-Inhibitor und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es zu klinischrelevanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von P-gp (z. B. Digoxin oder Fexofenadin)kommen kann.

Der Effekt von Selumetinib auf die Exposition oraler Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. Dahersollte Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, die Anwendung einer zusätzlichen

Barrieremethode empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Wirkung von magensäurereduzierenden Mitteln auf Selumetinib

Selumetinib-Kapseln zeigen keine pH-abhängige Auflösung. Koselugo kann ohne Einschränkungengleichzeitig mit magensäureverändernden Mitteln (d. h. H2-Rezeptorantagonisten und

Protonenpumpenhemmern) angewendet werden, mit Ausnahme von Omeprazol, bei dem es sich umeinen CYP2C19-Inhibitor handelt.

Vitamin E

Koselugo-Kapseln enthalten Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils TPGS. Aus diesem Grundsollten Patienten auf die Einnahme ergänzender Vitamin-E-Präparate verzichten. Der

Gerinnungsstatus sollte bei Patienten, die gleichzeitig Antikoagulanzien oder

Thrombozytenaggregationshemmer nehmen, häufiger untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie mit Koselugo nichtschwanger zu werden. Es wird empfohlen, dass bei allen Frauen im gebärfähigen Alter vor

Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird.

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten (mit Fortpflanzungspotenzial) sollten daraufhingewiesen werden, während und noch mindestens 1 Woche nach der letzten Einnahme von

Koselugo eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass

Selumetinib die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva reduzieren kann. Daher sollte Frauen, diehormonelle Kontrazeptiva anwenden, eine zusätzliche Barrieremethode empfohlen werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Selumetinib bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle

Studien haben eine reproduktive Toxizität gezeigt, darunter embryofetalen Tod, strukturelle Defekteund reduziertes fetales Gewicht (siehe Abschnitt 5.3). Koselugo wird während der Schwangerschaftund bei nicht verhütenden Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Patientin oder eine Partnerin eines männlichen Patienten, der Koselugo erhält, schwangerwird, sollte sie auf das potentielle Risiko für den Fetus hingewiesen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Selumetinib oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilchübertreten. Selumetinib und sein aktiver Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grundsollte während der Behandlung mit Koselugo abgestillt werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Koselugo auf die Fertilität beim Menschen vor.

Selumetinib hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Paarungsleistung bei männlichen undweiblichen Mäusen, obgleich eine Reduktion des embryonalen Überlebens bei weiblichen Mäusenbeobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3).

Koselugo kann geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Während der Behandlung mit Selumetinib wurde über Fatigue, Asthenie und

Sehstörungen berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Führen von

Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Das Sicherheitsprofil der Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die eininoperables PN haben, wurde nach Auswertung der Daten zur Sicherheit einer kombinierten

Population von 74 pädiatrischen Patienten (20-30 mg/m2 zweimal täglich) bestimmt. Dieserpädiatrische 'Pool“ von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1, diezweimal täglich mit Selumetinib 25 mg/m2 behandelt wurden (pivotaler Datensatz) und 24 Patienten inder SPRINT Phase-I-Studie, die zweimal täglich mit 20 bis 30 mg/m2 Selumetinib behandelt wurden(Dosisfindungsstudie). Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen

SPRINT Phase-I-Studie und SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1. Dieses Sicherheitsprofil wurde auchdurch einen Pool von Sicherheitsdaten aus 7 von AstraZeneca gesponserten Studien an erwachsenen

Patienten mit verschiedenen Tumorarten (N = 347), die 75 bis 100 mg zweimal täglich erhielten,bestätigt.

Im pädiatrischen Pool betrug die mediane Dauer einer Selumetinib-Behandlung bei pädiatrischen

Patienten mit NF1, die ein PN haben, 55 Monate (Bereich: < 1 bis 97 Monate), 61 % der Patientenerhielten eine Selumetinib-Behandlung über > 48 Monate und 16 % der Patienten über > 72 Monate.

Patienten im Alter von > 2 bis 11 Jahren (N = 45) hatten eine höhere Inzidenz der folgenden

Nebenwirkungen (UAWs) im Vergleich zu Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren(N = 29): Hypoalbuminämie, trockene Haut, Fieber, Veränderungen der Haarfarbe, makulopapulöser

Hautausschlag und Paronychie.

In dem pädiatrischen Pool (N = 74; bestehend aus 50 Patienten aus dem Datensatz der pivotalen

SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und 24 Patienten aus dem Datensatz der unterstützenden SPRINT

Phase-I-Studie) waren die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 45 %) Erbrechen(86 %), Diarrhö (81 %), Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut (77 %), Übelkeit (77 %),trockene Haut (65 %), Fieber (61 %), akneähnliche Dermatitis (61 %), asthenische Ereignisse (59 %),

Paronychie (57 %), Stomatitis (55 %), Hämoglobin vermindert (54 %), nicht-akneähnliche

Hautausschläge (53 %), Hypoalbuminämie (51 %) und erhöhte Aspartataminotransferase (51 %).

Unterbrechungen und Reduktionen der Dosierung aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurdenbei 82 % bzw. 39 % der Patienten berichtet. Die am häufigsten gemeldeten UAWs, die zu einer

Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosisreduktion) von Selumetinib führten, waren Erbrechen(32 %), Paronychie (23 %), Übelkeit (19 %), Diarrhö (15 %) und Fieber (11 %). Ein dauerhafter

Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 12 % der Patientengemeldet. Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden berichtet: Diarrhö (3 %), Anämie(3 %), Fieber (3 %), CPK im Blut erhöht (3 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (1 %), peripheres

Ödem (1 %) und Erbrechen (1 %).

Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und eineminoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fußnote zu Tabelle 5) festgestellt wurden. Die

Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (N = 74) ermittelt; bestehend aus50 Patienten aus dem Datensatz der pivotalen SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und 24 Patienten ausdem Datensatz der unterstützenden SPRINT Phase-I-Studie. Die Nebenwirkungen (UAWs) sind nach

MedDRA-Systemorganklasse (system organ class, SOC) aufgeführt. Innerhalb jeder SOC werden diebevorzugten Begriffe in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem

Schweregrad geordnet. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschließlich Einzelfälle.

Tabelle 5. Nebenwirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (pivotale SPRINT Phase-II-

Studie Stratum 1 [N = 50] und unterstützende SPRINT Phase-I-Studie [N = 24]) und in weiterenklinischen Studien bei erwachsenen Patienten (N = 347)††

MedDRA-SOC MedDRA-Begriff Häufigkeit insgesamt Häufigkeit von(alle CTCAE-Grade) Ereignissen des

CTCAE-

Grades 3 oder höher†

NF1 pädiatrischer NF1 pädiatrischer

Pool‡ Pool‡(n = 74) (n = 74)

Augenerkran- Verschwommenes Sehr häufig (15 %) -kungen Sehen^

Retinale Pigment- Gelegentlich (0,6 %) -epithelablösung(RPED)/ Zentraleseröse Retinopathie(CSR)* ††

Retinaler Venenver- Gelegentlich (0,3 %) -schluss (RVO)* ††

Erkrankungen der Dyspnoe* Häufig (8 %) -

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Erbrechen^ Sehr häufig (86 %) Häufig (9 %)

Gastrointestinal- Diarrhö^ Sehr häufig (81 %) Sehr häufig (15 %)trakts Übelkeit^ Sehr häufig (77 %) Häufig (3 %)

Stomatitis^ Sehr häufig (55 %) Häufig (1 %)

Mundtrockenheit Häufig (5 %) -

Erkankungen der Trockene Haut Sehr häufig (65 %) Häufig (1 %)

Haut und des

Unterhautgewebes Akneähnliche Sehr häufig (61 %) Häufig (4 %)

Dermatitis^

Paronychie^ Sehr häufig (57 %) Sehr häufig (14 %)

Hautausschlag (nicht- Sehr häufig (53 %) Häufig (3 %)akneähnlich) ^ *

Haarveränderungen^ * Sehr häufig (39 %) -

Fieber Sehr häufig (61 %) Häufig (8 %)

MedDRA-SOC MedDRA-Begriff Häufigkeit insgesamt Häufigkeit von(alle CTCAE-Grade) Ereignissen des

CTCAE-

Grades 3 oder höher†

NF1 pädiatrischer NF1 pädiatrischer

Pool‡ Pool‡(n = 74) (n = 74)

Allgemeine Asthenie-bedingte Sehr häufig (59 %) -

Erkrankungen Ereignisse*

Peripheres Ödem* Sehr häufig (31 %) -

Gesichtsödem* Häufig (8 %) -

Untersuchungen CPK im Blut erhöht^ Sehr häufig (77 %) Häufig (9 %)

Hämoglobin Sehr häufig (54 %) Häufig (3 %)vermindert*

Hypoalbuminämie Sehr häufig (51 %) -

AST erhöht Sehr häufig (51 %) Häufig (1 %)

ALT erhöht Sehr häufig (39 %) Häufig (3 %)

Erhöhter Kreatininwert Sehr häufig (32 %) Häufig (1 %)im Blut

Reduzierte Sehr häufig (28 %) Häufig (1 %)

Ejektionsfraktion ^

Bluthochdruck* Sehr häufig (18 %) -

Gemäß National Cancer Institute CTCAE-Version 4.03

CPK = Kreatinphosphokinase; AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase.^ Siehe Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen† Alle Reaktionen waren vom CTCAE Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eineserhöhten CPK-Wertes im Blut und eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten Kreatininwertes im

Blut. Es gab keine Todesfälle.†† UAWs, die in anderen klinischen Studien mit erwachsenen Patienten (N = 347) mit multiplen Tumorartenunter einer Behandlung mit Selumetinib (75 mg zweimal täglich) festgestellt wurden. Diese UAWs sind in derpädiatrischen Population mit NF1 und inoperablen PN nicht berichtet worden.‡ Pädiatrischer Pool (N = 74) Prozentsatz gerundet zur nächsten Dezimalstelle.

*UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms, PT):

Asthenie-bedingte Ereignisse: Asthenie, Fatigue

CSR/RPED: Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie

Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe

Gesichtsödem: Gesichtsödem, periorbitales Ödem

Hämoglobin Abnahme: Anämie, Hämoglobin Abnahme

Haarveränderungen: Alopezie, Veränderung der Haarfarbe

Erhöhung des Blutdrucks: erhöhter Blutdruck, Hypertonie

Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem, lokalisiertes Ödem, periphere Schwellung

Hautausschläge (nicht-akneähnlich): pruritischer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag,papulöser Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag

RVO: Retinale Gefäßstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Ejektionsfraktionverringert) bei 13 (26 %) Patienten berichtet; alle Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zukeinem Behandlungsabbruch; ein Fall (2 %) führte zu einer Behandlungsunterbrechung und dann zueiner Dosisreduktion. Von den 13 Patienten genasen 11 Patienten, für 2 Patienten wurde der Ausgangnicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 232 Tage(mediane Dauer 252 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine

Verringerung der Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥ 10% Reduktion). Die Werte lagenjedoch zu jeder Zeit im Normalbereich. Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLNbei Studienbeginn wurden nicht in die pivotale Studie aufgenommen. Darüber hinaus wurde einekleine Anzahl von schwerwiegenden Fällen einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit

Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programmteilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Okuläre Toxizität

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde verschwommenes Sehen des Grades 1 und 2 als

Nebenwirkung bei 7 (14 %) Patienten berichtet. Bei zwei Patienten war eine Unterbrechung der

Behandlung erforderlich. Alle Nebenwirkungen wurden ohne Dosisreduktion behandelt. Zurklinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, dereine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponsortenpädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozytischen Astrozytoms mit Beteiligung der Sehbahnerhielt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Paronychie

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Paronychie bei 28 (56 %) Patienten berichtet.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Nebenwirkung Paronychie von maximalem Gradbetrug 423 Tage und die mediane Dauer der Nebenwirkungen betrug 51 Tage. Die Mehrzahl dieser

Nebenwirkungen waren Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapieund/oder Dosisanpassung behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 4 (8 %) der Patienten auf.

Zehn Patienten (3 mit einer Nebenwirkung des Grades 3 im Maximum und 7 mit einer Nebenwirkungdes Grades 2 im Maximum) hatten eine Selumetinib-Dosisunterbrechung aufgrund der Nebenwirkung

Paronychie, von denen 5 eine Dosisunterbrechung gefolgt von einer Dosisreduktion hatten(2 Patienten benötigten eine zweite Dosisreduktion). Bei einem Patienten (2 %) führte das Ereignis zueinem Behandlungsabbruch.

Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK)

Nebenwirkungen einer CPK-Erhöhung traten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 bei 39 (78 %)der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen der CPK-Erhöhung mit maximaler

Ausprägung betrug 112 Tage und die mediane Dauer der Nebenwirkungen betrug 153 Tage. Die

Mehrzahl der Nebenwirkungen waren Grad 1 oder 2 und waren ohne Veränderung der Selumetinib-

Dosis rückläufig. Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 traten bei 3 (6 %) der Patienten auf. Eine

Nebenwirkung des Grades 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung, gefolgt von einer

Gastrointestinale Toxizitäten

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 waren Erbrechen (43 Patienten, 86 %, mittlere Dauer3 Tage), Diarrhö (37 Patienten, 74 %, mediane Dauer 6 Tage), Übelkeit (36 Patienten, 72 %, mittlere

Dauer 15 Tage) und Stomatitis (26 Patienten, 52 %, mittlere Dauer 27 Tage) die am häufigstenberichteten gastrointestinalen (GI) Reaktionen. Die Mehrzahl dieser Fälle waren Grad 1 oder 2 underforderten keine Dosisunterbrechungen oder Dosisreduktionen.

Nebenwirkungen des Grades 3 wurden für Diarrhö (8 Patienten, 16 %), Übelkeit (2 Patienten, 4 %)und Erbrechen (4 Patienten, 8 %) berichtet. Bei einem Patienten führte die Diarrhö zu einer

Dosisreduktion und einem nachfolgenden Behandlungsabbruch. Eine Dosisreduktion oder ein

Behandlungsabbruch aufgrund der Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen oder Stomatitis war nichterforderlich.

Dermatologische Toxizität

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine akneähnliche Dermatitis bei 28 (56 %) Patientenbeobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 43 Tage; mediane Dauer 202 Tage beim CTCAE-

Ereignis maximaler Ausprägung). Die Mehrzahl dieser Fälle waren Grad 1 oder 2, beobachtet beipost-pubertierenden Patienten (> 12 Jahre) und erforderten keine Unterbrechungen oder

Dosisreduktionen. Nebenwirkungen des Grades 3 wurden bei 3 (6 %) Patienten berichtet.

Andere (nicht-akneähnliche) Hautausschläge wurden bei 27 % (54 %) der Patienten in der pivotalen

Studie beobachtet und waren überwiegend Grad 1 oder 2.

Haarveränderungen

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 traten bei 16 (32 %) der Patienten Veränderungen der Haareauf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Veränderung der Haarfarbe] bei 12 Patienten (24 %) unddünner werdendes Haar [PT: Alopezie] bei 12 Patienten (24 %)); bei 8 Patienten (16 %) wurdenwährend der Behandlung sowohl Alopezie als auch Veränderungen der Haarfarbe berichtet. Alle Fällewaren Grad 1 und erforderten keine Dosisunterbrechung oder Dosisreduktion.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung. Bei einer Überdosierung sollten die

Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und bei Bedarfunterstützend behandelt und angemessen überwacht werden. Bei einer Überdosis ist eine Dialyse nichtwirksam.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EE04

Selumetinib ist ein selektiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase 1 und 2(MEK1/2). Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und den RAF-MEK-ERK-Signalweg. Eine

MEK-Inhibition kann folglich die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, bei denen der

RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert ist, hemmen.

Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie(SPRINT) Phase II Stratum 1 an 50 pädiatrischen NF1-Patienten mit inoperablem PN und erheblicher

Morbidität untersucht. Das inoperable PN wurde definiert als chirurgisch nicht vollständig resezierbarohne erhebliches Morbiditäts-Risiko durch Beteiligung von oder großer Nähe zu lebenswichtigen

Strukturen, Invasivität oder hohe Vaskularität des PN. Aufgrund der folgenden okulären Toxizitätenwurden Patienten ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller

RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die

Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patientenerhielten zweimal täglich 25 mg/m2 (BSA) für 28 Tage (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eineskontinuierlichen Behandlungsschemas. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn der Patient keinenklinischen Nutzen mehr hatte, bei inakzeptabler Toxizität, Fortschreiten des PN bzw. gemäß Ermessendes Prüfarztes.

Das Ziel-PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbidität)verursachende PN, wurde mittels zentraler Auswertung einer MRT-Volumetrie(Magnetresonanztomografie) auf die Ansprechrate gemäß REiNS-Kriterien (Response Evaluation in

Neurofibromatosis and Schwannomatosis) untersucht. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgtezu Studienbeginn und während der Behandlung für 2 Jahre nach jeweils 4 Zyklen und anschließendnach jeweils 6 Zyklen.

Die Patienten erhielten MRT-Volumetrien des Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs, diedie Bewertungen der Funktionsfähigkeit und die von Patienten berichteten Ergebnisse umfassten.

Bei Studienaufnahme betrug das mediane Alter der Patienten 10,2 Jahre (Bereich: 3,5 bis 17,4 Jahre).60 % der Patienten waren männlich und 84 % Kaukasier.

Das mediane Volumen des Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zuden PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20 % der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung,motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und

Blasen-/Darmdysfunktion.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR),definiert als Prozentsatz der Patienten mit vollständigem Ansprechen (d. h. einer vollständigen

Rückbildung des Ziel-PN) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (d. h. einer Verringerung des PN-

Volumens um ≥ 20 % mit Bestätigung bei einer anschließenden Tumorbeurteilung innerhalb von 3-6 Monaten) gemäß zentralisierter Prüfung durch das National Cancer Institute (NCI). Die Dauer des

Ansprechens (duration of response, DoR) wurde ebenfalls bewertet.

Sofern nicht anders angegeben, basieren die Wirksamkeitsergebnisse auf einem Datenschnitt vom

März 2021.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie SPRINT, Phase II, Stratum 1

Wirksamkeitsparameter SPRINT(n = 50)

Objektive Ansprechratea, b

Objektive Ansprechrate, in % (95%-KI) 34 (68 %) (53,3-80,5)

Vollständiges Ansprechen 0

Bestätigtes partielles Ansprechen, n (%)b 34 (68 %)

Dauer des Ansprechens

DoR ≥ 12 Monate, n (%) 31 (91,2 %)

DoR ≥ 24 Monate, n (%) 26 (76,5 %)

DoR ≥ 36 Monate, n (%) 21 (61,8 %)

KI - Konfidenzintervall, DoR - Dauer des Ansprechens.a Das Ansprechen musste mindestens 3 Monate nach dem Erfüllen der Kriterien für das erste partielle

Ansprechen bestätigt werden.b Vollständiges Ansprechen: vollständige Rückbildung der Ziel-Läsion; partielles Ansprechen: Verringerung des

Ziel-PN-Volumens um ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert.

Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien(Datenschnitt Juni 2018) ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).

Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis3,2 Jahre). Die mediane (min-max) Zeit bis zur maximalen PN-Verkleinerung im Vergleich zum

Ausgangswert betrug 15,1 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 5,2 Jahre). Die mediane DoR ab dem

Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug die mediane

Nachbeobachtungszeit 41,3 Monate. Die mediane Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum

Fortschreiten der Krankheit unter der Therapie wurde nicht erreicht.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts oder des letzten Scans während der Behandlung bei Patienten, diedie Behandlung abgebrochen hatten, hatten 25 Patienten (50 %) nach wie vor ein bestätigtes partielles

Ansprechen. 1 Patient (2 %) wies ein unbestätigtes partielles Ansprechen auf, 12 Patienten (24 %)wiesen eine stabile Erkrankung und 10 Patienten (20 %) eine Krankheitsprogression auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Koselugo eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von PN bei NF1 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Bei der empfohlenen Dosis von 25 mg/m2 zweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen (im Altervon 3 bis ≤ 18 Jahren) betrug der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient, CV%) dermaximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 (62 %) ng/ml. Der geometrische Mittelwert der Flächeunter der Kurve der Wirkstoffkonzentration im Plasma (AUC0-12) nach der ersten Dosis lag bei2009 (35 %) ng·h/ml. Bei zweimal täglicher Dosierung wurde im steady state eine minimale

Akkumulation ungefähr um das 1,1-Fache beobachtet.

Bei Kindern und Jugendlichen hat Selumetinib bei einer Dosisstufe von 25 mg/m2 eine apparente orale

Clearance von 8,8 l/h, ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen im steady state von 78 l und einemittlere Eliminationshalbwertszeit von ca. 6,2 Stunden.

Bei gesunden erwachsenen Probanden betrug die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von

Selumetinib 62 %.

Nach oraler Dosierung wird Selumetinib rasch resorbiert. Der Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration im steady state (tmax) wird 1-1,5 Stunden nach der Dosierung erreicht.

In separaten klinischen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und erwachsenen Patienten mitfortgeschrittenen soliden Malignomen, die eine Dosis von 75 mg erhielten, führte eine gleichzeitige

Gabe von Selumetinib und einer fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Cmax umjeweils 50 % bzw. 62 % im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die mittlere AUC von

Selumetinib verringerte sich um jeweils 16 % bzw. 19 % und die Zeit bis zum Erreichen der

Höchstkonzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 bis 3 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 50 mg Selumetinib und einerfettarmen Mahlzeit zu einer um 60 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand.

Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 38 % und die Zeit bis zum Erreichen der

Höchstkonzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 0,9 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei jugendlichen Patienten mit NF1 und inoperablen PN, die mit mehreren Dosen von 25 mg/m2zweimal täglich behandelt wurden, führte die gleichzeitige Gabe von Selumetinib und einer fettarmen

Mahlzeit zu einer um 24 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die AUCvon Selumetinib verringerte sich um 8 % und tmax verlängerte sich um etwa 0,57 Stunden (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine populationsbasierte PK-Analyse, die Kinder und jugendliche Patienten mit NF1 und inoperablen

PN, erwachsene Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen und gesunde erwachsene

Probanden aus 15 Studien umfasste, zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer fettarmen oderfettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Exposition (AUC) von Selumetinib führte im

Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand (23,1 % bzw. 20,7 %), die nicht als klinisch relevantangesehen wurde.

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen im steady state von Selumetinib im Bereich von 20 bis30 mg/m2 lag bei Kindern und Jugendlichen zwischen 78 und 171 Litern, was auf eine mäßig starke

Verteilung ins Gewebe schließen lässt.

Die in-vitro-Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt 98,4 %. Selumetinib bindet hauptsächlichan Serumalbumin (96,1 %) und in geringerem Maße an saures alpha-1-Glykoprotein (< 35 %).

In vitro durchläuft Selumetinib in der ersten Phase der Biotransformation eine Oxidation der

Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette mit Bildung von Amiden und sauren

Metaboliten. CYP3A4 ist die hauptsächlich für den oxidativen Metabolismus von Selumetinibverantwortliche Isoform. CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 sind in geringerem Maßebeteiligt. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Selumetinib auch unmittelbare

Stoffwechselreaktionen der Phase 2 durchläuft, wobei sich, hauptsächlich unter Beteiligung der

Enzyme UGT1A1 and UGT1A3, Glucuronid-Konjugate bilden. Die Glucuronidierung ist einwichtiger Eliminationsweg für Metabolite der Phase 1 von Selumetinib, an der mehrere UGT-

Isoformen beteiligt sind.

Nach oraler Dosierung von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machte unverändertes

Selumetinib (etwa 40 % der Radioaktivität) zusammen mit anderen Metaboliten, einschließlich

Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2, 22 %), Selumetinib-Glucuronid (M4, 7 %), N-

Desmethyl-Selumetinib (M8, 3 %) und N-Desmethyl-Carboxylsäure (M11, 4 %) den größten Teil derzirkulierenden Radioaktivität im menschlichen Plasma aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht wenigerals 10 % der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, ist jedoch etwa 3-5 Mal sopotent wie die Muttersubstanz und für etwa 21 % bis 35 % der pharmakologischen Gesamtaktivitätverantwortlich.

In vitro ist Selumetinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP2E1. In vitro ist Selumetinib kein Induktor von CYP1A2 und

CYP2B6. Selumetinib ist in vitro ein Induktor von CYP3A4, dies ist jedoch voraussichtlich nichtklinisch relevant.

In vitro hemmt Selumetinib UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 und UGT1A9. Es wird jedoch nichterwartet, dass diese Effekte klinisch relevant sind.

Laut in-vitro-Studien ist Selumetinib ein Substrat der Transporter BCRP und P-gp. Klinisch relevante

Arzneimittelwechselwirkungen sind jedoch unwahrscheinlich. In-vitro-Studien lassen daraufschließen, dass Selumetinib in der bei Kindern und Jugendlichen empfohlenen Dosis kein Inhibitorvon BCRP (breast cancer resistance protein), P-Glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2,

OAT1, MATE1 und MATE2K ist. Klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik vongleichzeitig eingenommenen OAT3-Substraten können nicht ausgeschlossen werden.

Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg radioaktivmarkiertem Selumetinib nach 9-tägiger Probenahme 59 % der Dosis im Fäzes (19 % unverändert) und33 % der eingenommenen Dosis (< 1 % als Muttersubstanz) im Urin wiedergefunden.

Die Exposition gegenüber 50 mg Selumetinib peroral wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler

Nierenfunktion (n = 11) und Probanden mit ESRD (n = 12) untersucht. In der ESRD-Gruppe zeigtesich eine um 16 % bzw. 28 % niedrigere Cmax bzw. AUC. Die Fraktion des ungebundenen

Selumetinibs war bei Probanden mit ESRD 35 % höher. Dadurch betrug das Verhältnis zwischen Cmaxund AUC des ungebundenen Wirkstoffs 0,97 bzw. 1,13 in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppemit normaler Nierenfunktion. Ein geringer Anstieg (ca. 20 % AUC) des Verhältnisses zwischen N-

Desmethyl-Metaboliten und Muttersubstanz wurde in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mitnormaler Nierenfunktion festgestellt. Da die Exposition bei Teilnehmern mit ESRD ähnlich war wiebei Probanden mit normaler Nierenfunktion, wurden keine Untersuchungen bei Teilnehmern mitleichter, moderater und schwerer Niereninsuffizienz durchgeführt. Es wird keine bedeutsame

Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Exposition gegenüber Selumetinib erwartet (siehe

Abschnitt 4.2).

Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 8) und leichter Leberinsuffizienz (Child-

Pugh-Stadium A, n = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mäßiger Leberinsuffizienz(Child-Pugh-Stadium B, n = 8) eine Dosis mit 50 mg oder 25 mg und Probanden mit schwerer

Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C, n = 8) eine 20-mg-Dosis. Die auf die Selumetinib-

Gesamtdosis normalisierte AUC und ungebundene AUC betrugen bei Patienten mit leichter

Leberinsuffizienz jeweils 86 % bzw. 69 %, im Vergleich zu den AUC-Werten bei Probanden mitnormaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Stadium B) und schwerer

Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C) wurde eine höhere Selumetinib-Exposition (AUC)festgestellt. Bei Patienten im Child-Pugh-Stadium B lagen Gesamt-AUC und ungebundene AUC beijeweils 159 % bzw. 141 % und bei Patienten im Child-Pugh-Stadium C bei jeweils 157 % bzw. 317 %im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Es gab einen Trend zueiner geringeren Proteinbindung bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung, obwohl die

Proteinbindung > 99 % blieb (siehe Abschnitt 4.3).

Nach einer Einzeldosis scheint die Selumetinib-Exposition bei japanischen, nicht japanischenasiatischen und indischen gesunden erwachsenen Probanden höher zu sein als bei westlichenerwachsenen Probanden. Nach Korrektur in Bezug auf Körpergewicht oder BSA gibt es jedocherhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2).

Erwachsene Patienten (Alter > 18 Jahre)

Die PK-Parameter erwachsener gesunder Probanden und erwachsener Patienten mit soliden

Malignomen im fortgeschrittenen Stadium waren ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten (im Altervon 3 bis ≤ 18 Jahren) mit NF1.

Bei erwachsenen Patienten erhöhten sich Cmax und AUC dosisproportional im Dosisbereich von 25 mgbis 100 mg.

Die Maus-Mikronukleus-Studie fiel für Selumetinib durch einen aneugenen Wirkmechanismus positivaus. Die freie mittlere Exposition (Cmax) beim no observed effect level (NOEL) war etwa 27-mal höherals die klinische freie Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximumrecommended human dose, MRHD) von 25 mg/m2.

Selumetinib war bei Ratten und transgenen Mäusen nicht karzinogen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen, Ratten und Affen wurden nach

Selumetinib-Exposition hauptsächlich Auswirkungen auf die Haut, den GI-Trakt und die Knochenbeobachtet. Bei Ratten wurde Wundschorf im Zusammenhang mit mikroskopischen Erosionen und

Ulceration bei einer freien Exposition ähnlich der klinischen Exposition (freie AUC) bei der MRHDbeobachtet. Bei Mäusen wurden bei einer freien Exposition mit ungefähr dem 28-fachen derklinischen freien Exposition bei der MRHD inflammatorische und ulcerative Befunde im GI-Traktverbunden mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lympho-retikulären System beobachtet.

Dysplasien der Epiphysenfuge (Wachstumsfuge) wurden bei männlichen Ratten festgestellt, die bis zu3 Monate lang mit Selumetinib behandelt wurden, bei einer freien Exposition mit dem 11-fachen derklinischen freien Exposition bei der MRHD. GI-Befunde zeigten Hinweise auf Reversibilität nacheiner Erholungsphase. Hauttoxizität und Dysplasien der Epiphysenfuge wurden nicht auf

Reversibilität untersucht. In einer 26-wöchigen Studie wurde bei männlichen Mäusen bei einer Dosisvon 40 mg/kg/Tag (das 28-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD) eine vaskuläre

Stauung der Schwellkörper des Bulbocavernosus-Muskels beobachtet. Dies führte zu einersignifikanten Obstruktion der Harnwege sowie zu Entzündung und luminaler Blutung der Harnröhre,was bei männlichen Mäusen zu einem vorzeitigen Tod führte.

Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurden an Mäusen durchgeführt. Die Fertilitätwar bei männlichen Mäusen mit bis zu 40 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 22-fachen der freien

AUC beim Menschen bei der MRHD) nicht beeinträchtigt. Bei weiblichen Mäusen, die bis zu75 mg/kg/Tag erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Paarungsleistung und Fertilitätfestgestellt, aber bei diesem Dosisspiegel wurde eine reversible Verringerung der Anzahl lebender

Feten beobachtet. Der NOAEL für Effekte auf die Paarungsleistung lag bei 5 mg/kg/Tag (etwa das3,5-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD). Ein behandlungsbedingter Anstieg der

Inzidenz äußerer Fehlbildungen (Lidfehlbildungen, Gaumenspalte) wurde ohne mütterliche Toxizitätin Studien zur embryofetalen Entwicklung bei > 5 mg/kg/Tag und in einer Studie zur prä- undpostnatalen Entwicklung bei > 1 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0,4-fachen der freien Cmax beim

Menschen bei der MRHD) berichtet. Die anderen behandlungsbedingten Effekte, die bei

Dosisspiegeln ohne mütterliche Toxizität in diesen Studien beobachtet wurden, waren embryonale

Letalität und reduziertes fetales Gewicht bei > 25 mg/kg/Tag (entsprechend dem 22-fachen der freien

AUC beim Menschen bei der MRHD), Reduktionen des postnatalen Wachstums der Jungtiere undzum Zeitpunkt der Entwöhnung erfüllten weniger Jungtiere die Kriterien der Pupillenkonstriktion bei15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 3,6-fachen der freien Cmax beim Menschen bei der MRHD).

Selumetinib und sein aktiver Metabolit wurden bei Konzentrationen, die etwa denjenigen im Plasmaentsprachen, in der Milch laktierender Mäuse ausgeschieden.

Tocofersolan (Vitamin-E-Polyethylenglycolsuccinat/d-alpha-Tocopherol-polyethylenglycol-1000-succinat).

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Hypromellose (E464)

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Carnaubawachs (E903)

Koselugo 25 mg Hartkapseln

Hypromellose (E464)

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs (E903)

Maisstärke

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Schellack (E904)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

Ammoniak-Lösung (E527)

Koselugo 25 mg Hartkapseln

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Carnaubawachs (E903)

Schellack (E904)

Glycerylmonooleat

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Koselugo 10 mg Hartkapseln

High-density-Polyethylen-(HDPE)-Kunststoffflasche mit einem weißen kindergesicherten

Polypropylen-Verschluss.

Koselugo 25 mg Hartkapseln

High-density-Polyethylen-(HDPE)-Kunststoffflasche mit einem blauen kindergesicherten

Polypropylen-Verschluss.

Jede Flasche enthält 60 Hartkapseln und ein Silicagel-Trockenmittel. Jeder Umkarton enthält eine

Flasche.

Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht aus der Flasche zu entfernen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/21/1552/001 10 mg Hartkapseln

EU/1/21/1552/002 25 mg Hartkapseln

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31. Mai 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.