Merkblatt KEYTRUDA 790mg injektionslösung

KEYTRUDA 395 mg Injektionslösung

KEYTRUDA 790 mg Injektionslösung

KEYTRUDA 395 mg Injektionslösung

Eine Durchstechflasche mit 2,4 ml Injektionslösung enthält 395 mg Pembrolizumab.

KEYTRUDA 790 mg Injektionslösung

Eine Durchstechflasche mit 4,8 ml Injektionslösung enthält 790 mg Pembrolizumab.

Jeder ml der Injektionslösung enthält 165 mg Pembrolizumab.

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler 'anti-programmed cell death-1“ (PD-1)-

Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzänderung in der Fc-Region),welcher mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinesischen-Hamster-Ovarialzellen ('CHO-

Zellen“) hergestellt wird.

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Polysorbat 80 pro ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare bis leicht opaleszente, farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 5,3 - 5,9.

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren odermetastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms in den

Tumorstadien IIB, IIC oder III nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen angezeigt (siehe

Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie zur neoadjuvanten undanschließend als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des resezierbaren nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich

Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion und Platin-basierter

Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne

EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlungdes metastasierenden nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ohne EGFR- oder

ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur

Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomsbei Erwachsenen angezeigt.

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierendennicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nachvorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven

Tumormutationen sollten vor der Therapie mit KEYTRUDA ebenfalls eine auf diese Mutationenzielgerichtete Therapie erhalten haben.

Malignes Pleuramesotheliom (Malignant pleural mesothelioma, MPM)

KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlungdes nicht resezierbaren nicht-epitheloiden malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen angezeigt.

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen

Hodgkin-Lymphoms bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-

SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Fragekommt, angezeigt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit Enfortumab vedotin zur Erstlinienbehandlung des nichtresezierbaren oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt.

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden

Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe

Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden

Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind undderen Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt(siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend zur adjuvanten

Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie unddann als Monotherapie des resezierbaren lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der Kopf-

Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt.

KEYTRUDA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil(5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbarenrezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden

Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %)und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapiebei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen

Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist in Kombination mit Lenvatinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen

Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit erhöhtem

Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen bei

Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).

Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-

Defizienz (dMMR)

KEYTRUDA ist als Monotherapie des Kolorektalkarzinoms mit MSI-H oder mit einer dMMR wiefolgt bei Erwachsenen angezeigt:

- zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms.

- zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden Kolorektalkarzinoms nachvorheriger Fluoropyrimidin-basierter Kombinationstherapie.

Nicht-kolorektale Karzinome

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung der folgenden Tumoren mit MSI-H oder mit einerdMMR bei Erwachsenen angezeigt:

- fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der

Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem

Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in

Frage kommt.

- nicht resezierbares oder metastasierendes Magen-, Dünndarm- oder biliäres Karzinom miteinem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie.

KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zur

Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden

Ösophaguskarzinoms bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10) angezeigt(siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach

Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triple-negativen Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt (siehe

Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung des lokal rezidivierenden nichtresezierbaren oder metastasierenden triple-negativen Mammakarzinoms mit PD-L1-exprimierenden

Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 10) bei Erwachsenen, die keine vorherige Chemotherapiezur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten haben, angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des primärfortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen, die für einesystemische Therapie geeignet sind, angezeigt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit Lenvatinib zur Behandlung des fortgeschrittenen oderrezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankungwährend oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn einekurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, angezeigt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt voneiner Brachytherapie) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms (Stadium IIIbis IVA gemäß FIGO 2014) bei Erwachsenen, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben,angezeigt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung despersistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden

Tumoren (CPS ≥ 1) bei Erwachsenen angezeigt.

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (gastro-oesophageal junction,

GEJ)

KEYTRUDA ist in Kombination mit Trastuzumab sowie einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten

Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren odermetastasierenden HER2-positiven Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen

Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie zur

Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden HER2-negativen Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit

PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Biliäres Karzinom (biliary tract carcinoma, BTC)

KEYTRUDA ist in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur Erstlinienbehandlung des lokalfortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden biliären Karzinoms bei Erwachsenenangezeigt.

Ovarialkarzinom

KEYTRUDA ist in Kombination mit Paclitaxel mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung des

Platin-resistenten epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären

Peritonealkarzinoms bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1), die zuvor einoder zwei systemische Behandlungsregime erhalten haben, angezeigt.

Die Therapie muss von einem in der Durchführung von onkologischen Therapien erfahrenen Arzteingeleitet und überwacht werden.

Patienten, die Pembrolizumab intravenös erhalten, können zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen

Gabe auf Pembrolizumab subkutan umgestellt werden. Patienten, die Pembrolizumab subkutanerhalten, können zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Gabe auf Pembrolizumab intravenösumgestellt werden.

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten Patienten für eine Behandlung mit KEYTRUDAaufgrund einer, mittels eines validierten Tests bestätigten, PD-L1-Expression der Tumoren selektiertwerden (siehe Abschnitte 4.1, pct. 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

MSI-/MMR-Test

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten Patienten für eine Behandlung mit KEYTRUDAaufgrund des, mittels eines validierten Tests bestätigten, MSI-H-/dMMR-Tumorstatus selektiertwerden (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA Injektionslösung bei Erwachsenen beträgt entweder:

- 395 mg alle 3 Wochen als subkutane Injektion über einen Zeitraum von einer Minute oder

- 790 mg alle 6 Wochen als subkutane Injektion über einen Zeitraum von zwei Minuten.

Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen (Summary of Product Characteristics,

SmPC) der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.

Die Patienten sollten mit KEYTRUDA bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum

Auftreten unzumutbarer Toxizität (bzw. bis zur maximalen Therapiedauer, falls diese für eine

Indikation angegeben wurde) behandelt werden. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfänglichenvorübergehenden Tumorwachstums oder kleiner neuer Läsionen innerhalb der ersten wenigen Monatemit anschließender Tumorregression) wurde beobachtet. Es wird empfohlen, klinisch stabile Patientenmit initialem Befund eines Fortschreitens der Krebserkrankung bis zur Bestätigung des Fortschreitensder Krebserkrankung weiter zu behandeln.

Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms, des NSCLC oder des RCC sollte KEYTRUDA bis zum

Auftreten eines Rezidivs, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von bis zu einem Jahrgegeben werden.

Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren NSCLC: Patienten solltenneoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie mit 4 Dosen von 395 mg alle3 Wochen oder 2 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung,das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandeltwerden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie mit13 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 7 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreteneines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der

Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unterneoadjuvanter Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine

KEYTRUDA-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten.

Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren lokal fortgeschrittenen HNSCC:

Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 2 Dosen von 395 mg alle3 Wochen oder 1 Dosis von 790 mg oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das einekurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden.

Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit

Bestrahlung mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie mit 3 Dosen von 395 mg alle 3 Wochenoder 2 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen gefolgt von KEYTRUDA als Monotherapie mit 12 Dosenvon 395 mg alle 3 Wochen oder 6 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines

Rezidivs oder einer unzumutbaren Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der

Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unterneoadjuvanter KEYTRUDA-Monotherapie auftritt, sollten keine adjuvante Behandlung mit

KEYTRUDA in Kombination mit Bestrahlung mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie erhalten.

Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des TNBC: Patienten sollten neoadjuvant mit

KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie mit 8 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder4 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das einekurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden.

Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 9 Dosenvon 395 mg alle 3 Wochen oder 5 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines

Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der

Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unterneoadjuvanter Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine

KEYTRUDA-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten.

Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms: Patienten sollten gleichzeitig mit

KEYTRUDA und Radiochemotherapie behandelt werden, gefolgt von KEYTRUDA als

Monotherapie. KEYTRUDA kann entweder mit Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 790 mg alle6 Wochen bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauervon 24 Monaten gegeben werden.

Aufschub der Dosierung oder Absetzen der Therapie (siehe auch Abschnitt 4.4)

Dosisreduktionen von KEYTRUDA werden nicht empfohlen. Zum Nebenwirkungsmanagement istdie Behandlung mit KEYTRUDA zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen, wie in Tabelle 1beschrieben.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung mit KEYTRUDA

Immunvermittelte Schweregrad Modifikation der

Nebenwirkungen Behandlung

Pneumonitis Grad 2 Unterbrechung bis sich die

Nebenwirkungen auf

Grad 0 - 1 gebessert haben*

Grad 3 oder Grad 4 oder wiederholt dauerhaftes Absetzen

Grad 2

Kolitis Grad 2 oder Grad 3 Unterbrechung bis sich die

Nebenwirkungen auf

Grad 0 - 1 gebessert haben*

Grad 4 oder wiederholt Grad 3 dauerhaftes Absetzen

Nephritis Grad 2 mit einer > 1,5 bis ≤ 3-fachen Unterbrechung bis sich die

Erhöhung von Serumkreatinin über Nebenwirkungen aufdem oberen Normwert (ULN) Grad 0 - 1 gebessert haben*

Grad ≥ 3 mit > 3-facher Erhöhung dauerhaftes Absetzenvon Serumkreatinin über dem oberen

Normwert (ULN)

Endokrinopathien Grad-2-Nebenniereninsuffizienz Unterbrechung derund -Hypophysitis Behandlung, bis die

Nebenwirkungen mit

Hormonsubstitutionkontrolliert sind

Grad-3- oder Grad-4- Unterbrechung bis sich die

Nebenniereninsuffizienz Nebenwirkungen aufoder -symptomatische-Hypophysitis Grad 0 - 1 gebessert haben*

Diabetes Typ 1 assoziiert mit einer Bei Patienten mit

Grad ≥ 3 Hyperglykämie (Glucose Grad-3- oder

Grad-4-Endokrinopathien,

Immunvermittelte Schweregrad Modifikation der

Nebenwirkungen Behandlung> 250 mg/dl oder > 13,9 mmol/l) oder die sich auf Grad 2 oderassoziiert mit einer Ketoazidose weniger bessern und - fallsangezeigt - mit

Hyperthyreose Grad ≥ 3 Hormonsubstitutionkontrolliert sind, kann eine

Wiederaufnahme von

Pembrolizumab nach

Ausschleichen der

Kortikosteroidbehandlung(falls benötigt) erwogenwerden. Andernfalls solltedie Behandlung abgebrochenwerden.

Hypothyreose Hypothyreose kann mit

Substitutionstherapie ohne

Unterbrechung der

Behandlung kontrolliertwerden.

Hepatitis Grad 2 mit > 3 bis 5-facher Erhöhung Unterbrechung bis sich dievon Aspartataminotransferase (AST) Nebenwirkungen auf

HINWEIS: oder Alaninaminotransferase (ALT) Grad 0 - 1 gebessert haben*

Zur Behandlung von Patienten über dem oberen Normwert (ULN)mit RCC unter oder > 1,5 bis 3-fache Erhöhung von

Pembrolizumab in Gesamtbilirubin über dem oberen

Kombination mit Axitinib Normwert (ULN)mit Erhöhungen der Grad ≥ 3 mit > 5-facher Erhöhung dauerhaftes Absetzen

Leberenzyme, siehe von AST oder ALT über dem oberen

Dosierungsanweisungen unten Normwert (ULN) oder > 3-facherim Anschluss an diese Erhöhung von Gesamtbilirubin über

Tabelle. dem oberen Normwert (ULN)

Bei Patienten mit Lebermetastasen dauerhaftes Absetzenmit einer Grad-2-Erhöhung von ASToder ALT zu Behandlungsbeginn;

Hepatitis mit einem relativ zu den

Ausgangswerten ≥ 50 %igen und≥ 1 Woche anhaltendem Anstieg von

AST oder ALT

Hautreaktionen Grad-3- oder bei Verdacht auf Unterbrechung bis sich die

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder Nebenwirkungen auftoxische epidermale Nekrolyse (TEN) Grad 0 - 1 gebessert haben*

Grad-4- oder bestätigte(s) SJS dauerhaftes Absetzenoder -TEN

Andere immunvermittelte Je nach Schweregrad und Art der Unterbrechung bis sich die

Nebenwirkungen Nebenwirkung (Grad 2 oder Grad 3) Nebenwirkungen auf

Grad 0 - 1 gebessert haben*

Grad-3- oder Grad-4-Myokarditis dauerhaftes Absetzen

Grad-3- oder Grad-4-Enzephalitis

Grad-3- oder Grad-4-Guillain-

Barré-Syndrom

Grad 4 oder wiederholt Grad 3 dauerhaftes Absetzen

Reaktionen im Grad 3 oder Grad 4 dauerhaftes Absetzen

Zusammenhang mit einer

Infusion

Immunvermittelte Schweregrad Modifikation der

Nebenwirkungen Behandlung

Zur Beachtung: Die Toxizität/Schweregrade stimmen mit den 'Allgemeinen Terminologie-Kriterien für Nebenwirkungen des

US National Cancer Institute“ Version 4.0 [NCI-CTCAE v.4]) überein.

* Die Behandlung mit KEYTRUDA ist dauerhaft abzusetzen, wenn die behandlungsbedingte Toxizität innerhalb von12 Wochen nach Gabe der letzten Dosis von KEYTRUDA nicht auf Grad 0 - 1 abklingt, oder wenn die

Kortikosteroid-Dosis innerhalb von 12 Wochen nicht auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalentspro Tag reduziert werden kann.

Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab bei Patienten, die zuvor eineimmunvermittelte Myokarditis hatten, ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie oder als Kombinationstherapie ist bei Grad-4- oder wiederholt auftretenden Grad-3-immunvermittelten-Nebenwirkungen dauerhaft abzusetzen,sofern in Tabelle 1 nicht anders festgelegt.

Bei Grad-4-hämatologischer-Toxizität ist nur bei Patienten mit klassischem HL die Therapie mit

KEYTRUDA bis zur Besserung der Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 zu unterbrechen.

Hinsichtlich der Dosierung von Axitinib im Rahmen der Behandlung von Patienten mit RCC mit

KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib, siehe die entsprechende SmPC von Axitinib. Bei

Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab kann eine Dosissteigerung von Axitinib über die

Initialdosis von 5 mg hinaus in Intervallen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit RCC und Erhöhungen der Leberenzyme unter KEYTRUDA in Kombination mit

Axitinib:

* Falls ALT oder AST um ≥ 3-fache, aber < 10-fache des oberen Normwertes ohne gleichzeitige

Erhöhung des Gesamtbilirubins um ≥ 2-fache des oberen Normwertes erhöht sind, sollte die

Behandlung sowohl mit KEYTRUDA als auch mit Axitinib bis zum Abklingen dieser

Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 unterbrochen werden. Eine Kortikosteroidtherapie kann in

Betracht gezogen werden. Nach Abklingen kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit einemder beiden einzelnen Arzneimittel oder aufeinanderfolgend mit beiden erwogen werden. Bei

Wiederaufnahme der Behandlung mit Axitinib kann eine Dosisreduktion entsprechend der

Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden.

* Falls ALT oder AST um ≥ 10-fache, oder um > 3-fache des oberen Normwertes mitgleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins um ≥ 2-fache des oberen Normwertes erhöht sind,sollten sowohl KEYTRUDA als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine

Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden.

Bei Anwendung in Kombination mit Lenvatinib sollte gegebenenfalls die Behandlung mit einem oderbeiden Arzneimitteln unterbrochen werden. Lenvatinib sollte unterbrochen, die Dosis reduziert oderabgesetzt werden, entsprechend den Anweisungen zur Anwendung in Kombination mit

Pembrolizumab in der SmPC von Lenvatinib. Dosisreduktionen von KEYTRUDA werden nichtempfohlen.

Patienten, die mit KEYTRUDA behandelt werden, müssen die Patientenkarte erhalten und müssenüber die Risiken von KEYTRUDA informiert werden (siehe auch Packungsbeilage).

Eine Dosisanpassung ist für Patienten ≥ 65 Jahre nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktionnicht erforderlich. KEYTRUDA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktionnicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Leberfunktionnicht erforderlich. KEYTRUDA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktionnicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von KEYTRUDA Injektionslösung bei Kindern im Alter von unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Aktuell verfügbare Daten für Pembrolizumab intravenös sind in den

Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung für KEYTRUDA

Injektionslösung kann jedoch nicht gegeben werden.

Es ist wichtig, die Kennzeichnung der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass diekorrekte Formulierung (intravenös oder subkutan) hergestellt und dem Patienten wie verschriebengegeben wird, um das Risiko für Medikationsfehler zu verringern.

KEYTRUDA Injektionslösung ist ausschließlich zur subkutanen Anwendung bestimmt.

KEYTRUDA Injektionslösung darf nicht intravenös gegeben werden.

KEYTRUDA Injektionslösung sollte nicht ersetzt werden durch oder ausgetauscht werden mit

Pembrolizumab intravenös, da sie sich hinsichtlich der empfohlenen Dosierung und der Art der

Anwendung unterscheiden.

KEYTRUDA Injektionslösung ist ausschließlich zur subkutanen Injektion in den Oberschenkel oderdas Abdomen bestimmt.

Nehmen Sie KEYTRUDA Injektionslösung vor der Anwendung aus dem Kühlschrank und lassen Siedie Lösung für mindestens 30 Minuten Raumtemperatur erreichen. Hinweise zur Verwendung und

Handhabung von KEYTRUDA Injektionslösung vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Injizieren Sie KEYTRUDA Injektionslösung in das subkutane Gewebe des Oberschenkels oder

Abdomens unter Vermeidung des Bereichs 5 cm um den Bauchnabel. Injizieren Sie nicht in

Bereichen, in denen die Haut geschädigt oder wund ist, blaue Flecken aufweist, vernarbt oderschuppig ist oder rote Flecken aufweist. Wechseln Sie die Injektionsstellen für darauffolgende

Injektionen.

Wenden Sie während der Behandlung mit KEYTRUDA Injektionslösung keine anderen Arzneimittelzur subkutanen Gabe an derselben Stelle wie KEYTRUDA Injektionslösung an.

Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer Kombinationstherapie mit intravenöser Chemotherapie,sollte KEYTRUDA zuerst gegeben werden.

Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer Kombinationstherapie mit Enfortumab vedotin sollte

KEYTRUDA nach Enfortumab vedotin gegeben werden, sofern die Gabe am selben Tag erfolgt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei der Bestimmung des PD-L1-Status des Tumors ist es wichtig, eine entsprechend validierte undrobuste Methode zu verwenden, um falsch-negative oder falsch-positive Bestimmungen zuminimieren.

Immunvermittelte Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Fälle mit teils tödlichem Ausgang, tratenbei Patienten unter Pembrolizumab auf. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen, diewährend der Behandlung mit Pembrolizumab auftraten, waren reversibel und waren durch

Unterbrechung der Therapie mit Pembrolizumab, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende

Maßnahmen beherrschbar. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten auch nach Gabe der letzten

Dosis Pembrolizumab auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen können gleichzeitig in mehr als einem

Organsystem auftreten.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte eine angemessene Abklärung zur

Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen sichergestellt werden. Entsprechenddes Schweregrades der Nebenwirkung sollte die Gabe von Pembrolizumab unterbrochen werden und

Kortikosteroide gegeben werden. Bei Besserung auf Grad 1 oder weniger sollte mit der Reduktion der

Kortikosteroid-Dosis begonnen und über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Basierendauf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten

Nebenwirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderensystemischen Immunsuppressiva erwogen werden.

Die Therapie mit Pembrolizumab kann innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis KEYTRUDAwieder aufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung auf Grad 1 oder weniger bessert und die

Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziertwurde.

Pembrolizumab ist dauerhaft abzusetzen, falls eine weitere Episode jeglicher

Grad-3-immunvermittelter-Nebenwirkung erneut auftritt oder bei Auftreten jeglicher

Grad-4-immunvermittelter-Toxizität, außer es handelt sich um Endokrinopathien, die mit

Hormonsubstitutionstherapie kontrolliert werden können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Datenaus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen nacheiner Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIDerhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrunde liegenden AID auf, die jedochmeist leicht und beherrschbar waren.

Pneumonitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patientensollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Ein bestehender Verdachtauf Pneumonitis sollte durch eine radiologische Untersuchung bestätigt und andere Ursachen solltenausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden(Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem

Ausschleichen). Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2-Pneumonitis unterbrochen und bei

Grad-3-, Grad-4- oder wiederholter Grad-2-Pneumonitis dauerhaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Kolitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf

Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht und andere Ursachen ausgeschlossen werden.

Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag

Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Die Therapie mit

Pembrolizumab sollte bei Grad-2- oder Grad-3-Kolitis unterbrochen und bei Grad-4- oder wiederholt

Grad-3-Kolitis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Das potenzielle Risiko einergastrointestinalen Perforation sollte in Betracht gezogen werden.

Hepatitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patientensollten auf Abweichungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständenwährend der Behandlung und wenn bei entsprechender klinischer Bewertung angezeigt) und auf

Anzeichen einer Hepatitis überwacht werden und andere Ursachen einer Hepatitis solltenausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten mit einer Anfangsdosierung von 0,5-1 mg/kg/Tag

Prednison oder eines Äquivalents bei Grad-2-Ereignissen und 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines

Äquivalents ab Grad ≥ 3 Ereignissen mit anschließendem Ausschleichen gegeben werden.

Entsprechend des Schweregrads der Leberenzymerhöhung sollte die Therapie mit Pembrolizumabunterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nephritis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten solltenauf Abweichungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen einer

Nierenfunktionsstörung sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2

Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mitanschließendem Ausschleichen). Entsprechend des Schweregrads der Serumkreatininerhöhung solltedie Therapie mit Pembrolizumab bei Grad-2-Nephritis unterbrochen und bei Grad-3- oder

Grad-4-Nephritis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Endokrinopathien, einschließlich Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus

Typ 1, diabetischer Ketoazidose, Hypothyreose und Hyperthyreose wurden unter Behandlung mit

Pembrolizumab beobachtet.

Bei Fällen von immunvermittelten Endokrinopathien kann eine dauerhafte

Hormonsubstitutionstherapie notwendig sein.

Nebenniereninsuffizienz (primäre und sekundäre) wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet.

Hypophysitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz und einer Hypophysitis(einschließlich einer Unterfunktion der Hypophyse) überwacht und andere Ursachen solltenausgeschlossen werden. Sofern klinisch indiziert, sollten Kortikosteroide zur Behandlung der

Nebenniereninsuffizienz und andere Hormone zur Substitution gegeben werden. Die Therapie mit

Pembrolizumab sollte bei Grad-2-Nebenniereninsuffizienz oder -Hypophysitis unterbrochen werden,bis diese mit Hormonsubstitutionstherapie unter Kontrolle ist. Bei Grad-3- oder

Grad-4-Nebenniereninsuffizienz oder symptomatischer Hypophysitis sollte Pembrolizumabunterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie mit

Pembrolizumab kann nach Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie, falls notwendig, erwogenwerden (siehe Abschnitt 4.2). Die Hypophysenfunktion sowie die Hormonspiegel sollten überwachtwerden, um eine angemessene Hormonsubstitution sicherzustellen.

Diabetes mellitus Typ 1, einschließlich diabetischer Ketoazidose, wurde bei Patienten unter

Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Hyperglykämie sowie auf andere

Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes Typ 1 sollte Insulin gegebenwerden. Bei Fällen von Diabetes Typ 1 in Verbindung mit Grad ≥ 3 Hyperglykämie oder Ketoazidosesollte die Therapie mit Pembrolizumab unterbrochen werden, bis der Stoffwechsel unter Kontrolle ist(siehe Abschnitt 4.2).

Störungen der Schilddrüsenfunktion, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose sowie Thyreoiditis,wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet und können zu jeder Zeit während der

Behandlung auftreten. Hypothyreose wird bei Patienten mit HNSCC und vorheriger Strahlentherapiehäufiger berichtet. Die Patienten sollten auf Änderungen der Schilddrüsenfunktion (zu

Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und wenn beientsprechender klinischer Bewertung angezeigt) und auf klinische Anzeichen und Symptome einer

Erkrankung der Schilddrüse überwacht werden. Eine Hypothyreose kann mit einer

Hormonsubstitutionstherapie behandelt werden und erfordert keine Therapieunterbrechung oder

Kortikosteroidgabe. Eine Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Pembrolizumabsollte bei Grad ≥ 3 Hyperthyreose bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrochen werden. Die

Schilddrüsenfunktion sowie die Hormonspiegel sollten überwacht werden, um eine angemessene

Hormonsubstitution sicherzustellen.

Bei Patienten mit Grad-3- oder Grad-4-Endokrinopathien, die sich auf Grad 2 oder weniger gebesserthaben und die, falls angezeigt, mit Hormonsubstitutionstherapie unter Kontrolle sind, kann eine

Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab nach Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie,falls notwendig, erwogen werden. Ansonsten sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Immunvermittelte schwere Hautreaktionen wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollten hinsichtlich verdächtiger schwerer Hautreaktionen überwacht werdenund andere Ursachen schwerer Hautreaktionen sollten ausgeschlossen werden. Entsprechend des

Schweregrads der Nebenwirkung sollte die Gabe von Pembrolizumab bei Grad-3-Hautreaktionen biszur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrochen oder bei Grad-4-Hautreaktionen dauerhaft abgesetzt werdenund Kortikosteroide sollten gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei

Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf SJS oder TEN solltedie Gabe von Pembrolizumab unterbrochen und der Patient zur Beurteilung und Behandlung an eineentsprechende medizinische Fachabteilung überwiesen werden. Bei Bestätigung des Verdachts auf

SJS oder TEN sollte Pembrolizumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Pembrolizumab bei einem Patienten in Betrachtgezogen wird, bei dem bereits unter einer vorhergehenden Behandlung mit anderenimmunstimulierenden Arzneimitteln zur Krebsbehandlung eine schwere oder lebensbedrohliche

Nebenwirkung an der Haut auftrat.

Folgende weitere klinisch relevante immunvermittelte Nebenwirkungen wurden in klinischen

Studien oder nach Markteinführung berichtet: Uveitis, Arthritis, Myositis, Myokarditis,

Pankreatitis, Guillain-Barré-Syndrom, Myastheniesyndrom, hämolytische Anämie, Sarkoidose,

Enzephalitis, Myelitis, Vaskulitis, sklerosierende Cholangitis, Gastritis, nicht-infektiöse Zystitis,

Hypoparathyreoidismus und Perikarditis (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Entsprechend des Schweregrads und der Art der Nebenwirkung sollte die Therapie mit

Pembrolizumab bei Grad-2- oder Grad-3-Ereignissen unterbrochen und es sollten Kortikosteroidegegeben werden.

Die Therapie mit Pembrolizumab kann innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis KEYTRUDAwieder aufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung auf Grad 1 oder weniger bessert und die

Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziertwurde.

Die Behandlung mit Pembrolizumab ist dauerhaft abzusetzen, wenn jegliche

Grad-3-immunvermittelte-Nebenwirkung erneut auftritt und bei jeglicher Grad-4-immunvermittelter-

Nebenwirkung.

Bei Grad-3- oder Grad-4-Myokarditis, -Enzephalitis oder -Guillain-Barré-Syndrom ist Pembrolizumabdauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstoßungvon soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Pembrolizumab kann das

Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollteder Nutzen der Behandlung mit Pembrolizumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßungabgewogen werden.

Bei Patienten mit klassischem HL, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Pembrolizumabeiner allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen, wurden Fälle von 'Graft-versus-Host-Krankheit“ (GVHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (veno-occlusive disease, VOD)beobachtet. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen sollten der potenzielle Nutzen einer allo-HSZTund das potenziell erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältiggegeneinander abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer allo-HSZT in der Krankengeschichte wurde nach einer Behandlung mit

Pembrolizumab akute GVHD, einschließlich GVHD mit tödlichem Ausgang berichtet. Patienten miteiner GVHD nach ihrer Transplantation könnten ein erhöhtes Risiko für eine GVHD nach einer

Behandlung mit Pembrolizumab haben. Der Nutzen einer Behandlung mit Pembrolizumab solltegegen das Risiko einer möglichen GVHD bei Patienten mit einer allo-HSZT in der Krankengeschichteabgewogen werden.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich Überempfindlichkeits-reaktionen und Anaphylaxie, wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Injektion sollte bei Grad-3- oder Grad-4-Infusionsreaktionen gestoppt und

Pembrolizumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit Grad-1- oder

Grad-2-Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter engmaschiger Überwachung weitererhalten; eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika kann erwogen werden.

Bei Patienten ≥ 75 Jahre sollte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit Vorsicht nachsorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses im individuellen Einzelfallangewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit Urothelkarzinom nach vorheriger Platin-basierter

Ärzte sollten vor Beginn der Behandlung von Patienten mit schlechterer Prognose und/oder mitaggressivem Krankheitsverlauf das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Pembrolizumab beachten.

Bei Urothelkarzinom wurde unter Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie eine höhere Anzahl von

Todesfällen innerhalb von 2 Monaten beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die mit frühzeitigem Versterbenassoziierten Faktoren waren ein schnelles Fortschreiten der Krebserkrankung unter vorheriger Platin-basierter Chemotherapie sowie Lebermetastasen.

Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit Urothelkarzinom, die als nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet gelten und deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 10 exprimieren

Entsprechend der Baselinecharakteristika und der prognostischen Charakteristika der Erkrankung der

Studienpopulation von KEYNOTE-052 war ein Teil der Patienten für eine Carboplatin-basierte

Kombinationstherapie geeignet; der Nutzen für diese Patienten wurde in einer Vergleichsstudie (KEYNOTE-361) untersucht. In KEYNOTE-361 wurde innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapiebeginn unter einer

Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Chemotherapie eine höhere Anzahl an Todesfällen,gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Spezifische, mit denfrühen Todesfällen assoziierte Faktoren konnten nicht identifiziert werden. Ärzte sollten vor Beginn der

Behandlung von Patienten mit Urothelkarzinom, die für eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatingeeignet sind, den verzögerten Wirkungseintritt von Pembrolizumab berücksichtigen. KEYNOTE-052schloss darüber hinaus Patienten ein, die für eine Mono-Chemotherapie geeignet waren. Zu dieser

Patientengruppe stehen keine randomisierten Daten zur Verfügung. Außerdem liegen keine Datenhinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit bei gebrechlicheren Patienten (z. B. ECOG-Performance-Status 3),die als nicht für eine Chemotherapie geeignet gelten, vor. In Ermangelung dieser Daten sollte Pembrolizumabmit Vorsicht bei dieser Population und nur nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen individuellen

Nutzen-Risikoprofils angewendet werden.

Im Allgemeinen treten Nebenwirkungen unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie häufigerauf als unter einer Pembrolizumab-Monotherapie oder unter einer Chemotherapie allein, da alle

Komponenten dazu beitragen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ein direkter Vergleich zwischen der

Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie und einer Pembrolizumab-

Monotherapie steht nicht zur Verfügung.

Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab als

Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie) vor Beginn einer Behandlungnicht vorbehandelter Patienten mit NSCLC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren, abwägen.

In KEYNOTE-042 wurde innerhalb der ersten 4 Monate nach Therapiebeginn einer Pembrolizumab-

Monotherapie im Vergleich zu Chemotherapie eine erhöhte Anzahl an Todesfällen, gefolgt von einem

Langzeitüberlebensvorteil, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Im Allgemeinen treten Nebenwirkungen unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie häufigerauf als unter einer Pembrolizumab-Monotherapie oder unter einer Chemotherapie allein, da alle

Komponenten dazu beitragen (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab als

Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie) vor Beginn einer Behandlungvon Patienten mit HNSCC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren, abwägen (siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung von Pembrolizumab zur Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem oderrezidivierendem MSI-H- oder dMMR-Endometriumkarzinom

Ein direkter Vergleich zwischen der Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit

Lenvatinib und einer Pembrolizumab-Monotherapie steht nicht zur Verfügung. Ärzte sollten das

Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab-Monotherapieoder Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib) vor Beginn einer Behandlung von Patientenmit fortgeschrittenem oder rezidivierendem MSI-H- oder dMMR-Endometriumkarzinom abwägen.

Bei Patienten ≥ 75 Jahre wurde eine Tendenz zu einem häufigeren Auftreten schwerer undschwerwiegender Nebenwirkungen beobachtet. Die Daten hinsichtlich Sicherheit bei

Patienten ≥ 75 Jahre im Rahmen einer adjuvanten Behandlung des Melanoms sind begrenzt.

Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung bei Patientenmit Nierenzellkarzinom (RCC)

Bei Gabe von Pembrolizumab mit Axitinib wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem RCChäufiger als erwartet ALT- und AST-Erhöhungen mit Grad 3 und Grad 4 berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Leberenzymwerte sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen

Abständen während der Behandlung überwacht werden. Im Vergleich zu einer Anwendung der

Arzneimittel als Monotherapie kann eine häufigere Überwachung der Leberenzyme erwogenwerden. Die Vorgaben zum Therapiemanagement für beide Arzneimittel sind zu beachten (siehe

Abschnitt 4.2 sowie die Fachinformation von Axitinib).

Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit MSI-H-/dMMR-CRC

In KEYNOTE-177 waren innerhalb der ersten 4 Monate nach Therapiebeginn unter Pembrolizumabim Vergleich zu Chemotherapie die Hazardraten für das Gesamtüberleben höher, gefolgt von einem

Langzeitüberlebensvorteil unter Pembrolizumab (siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit BTC

Cholangitis und Gallengangsentzündungen sind nicht ungewöhnlich bei Patienten mit BTC. In

KEYNOTE-966 wurde in beiden Behandlungsarmen über das Auftreten von Cholangitis berichtet(11,2 % [n=59] bei Studienteilnehmern im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm bzw. 10,3 %[n=55] bei Studienteilnehmern im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm). Patienten mit biliären Stentsund Drainagen (n=74) hatten in KEYNOTE-966 ein erhöhtes Risiko für Cholangitis und

Gallengangsentzündungen (39,4 % [n=13] bei Studienteilnehmern im Pembrolizumab-plus-

Chemotherapie-Arm vs. 29,3 % [n=12] bei Studienteilnehmern im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm).

Patienten mit BTC (insbesondere diejenigen mit biliären Stents) sollen vor Beginn der Behandlungund regelmäßig im Anschluss daran engmaschig hinsichtlich der Entwicklung von Cholangitis oder

Gallengangsentzündungen überwacht werden.

Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven

ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG-Performance-Status ≥ 2 (außer bei Urothelkarzinom und

RCC); HIV-Infektion, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (außer bei BTC); aktiven,systemischen Autoimmunerkrankungen; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren

Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; schwerer

Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender

Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten

Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad-4- oder

Grad-3-Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (mehrals 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents in entsprechender Dosierung). Patienten mitaktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen und musstenihre Infektion behandeln lassen, bevor sie mit Pembrolizumab behandelt werden konnten.

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Pembrolizumab aktive Infektionen auftraten,erhielten eine adäquate medizinische Behandlung. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungender Nierenfunktion (> 1,5-fachen Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen Normwert(ULN)) oder Leberfunktion (> 1,5-fachen Erhöhung von Bilirubin über dem oberen Normwert(ULN); > 2,5-fachen Erhöhung von ALT oder AST über dem oberen Normwert (ULN) ohne

Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studienausgeschlossen. Daher liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion und bei Patienten mit moderater bis schwerer Einschränkung der Leberfunktionvor.

Bei Patienten mit Melanom des Auges stehen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von

KEYTRUDA zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Diese Patientengruppen können mit Pembrolizumab unter adäquater medizinischer Therapiebehandelt werden, nach sorgfältiger Abwägung des möglicherweise erhöhten Risikos.

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Polysorbat 80 pro ml Lösung. Polysorbate können allergische

Reaktionen hervorrufen.

KEYTRUDA Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Patientenkarte

Jeder Arzt, der KEYTRUDA verordnet, muss mit der Fachinformation und den Vorgaben zur

Behandlung vertraut sein. Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit KEYTRUDAmit dem Patienten besprechen. Die Patientenkarte wird dem Patienten bei jeder Verordnung zur

Verfügung gestellt.

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien mit Pembrolizumabdurchgeführt. Da Pembrolizumab durch katabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird,sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit

Pembrolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivitätund der Wirksamkeit von Pembrolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oderandere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Pembrolizumab zur

Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kortikosteroide können ebenfalls als Prämedikation zur antiemetischen Prophylaxe und/oder

Linderung von chemotherapiebedingten Nebenwirkungen gegeben werden, wenn Pembrolizumab in

Kombination mit Chemotherapie angewendet wird.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pembrolizumab und nochmindestens vier Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren liegen nicht vor. Reproduktionsstudienbei Tieren wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt; bei Modellen mit trächtigen Mäusen wurdejedoch gezeigt, dass die Blockierung des PD-L1-Signalwegs die feto-maternale Toleranz stört und zueiner Erhöhung der Abortrate führt (siehe Abschnitt 5.3). Diese Ergebnisse deuten auf ein potenzielles

Risiko, dass die Gabe von Pembrolizumab während der Schwangerschaft, basierend auf dem

Wirkmechanismus, eine fötale Beeinträchtigung, einschließlich erhöhter Abort- und Totgeburtsraten,verursachen kann. Es ist bekannt, dass humane Immunglobuline vom G4-Typ (IgG4) plazentagängigsind. Daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab, als IgG4-Antikörper, von der Mutter aufden sich entwickelnden Fötus übertragen werden kann. Pembrolizumab sollte während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine

Behandlung mit Pembrolizumab.

Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper bekanntlich in die

Muttermilch übergehen können, kann ein Risiko für das Neugeborene bzw. den Säugling nichtausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung mit Pembrolizumab verzichtet werden soll/die

Behandlung mit Pembrolizumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das

Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Pembrolizumab für die stillende Patientin zuberücksichtigen.

Es sind keine klinischen Daten über mögliche Auswirkungen von Pembrolizumab auf die Fertilitätverfügbar. Bei einer 1-Monats- und einer 6-Monats-Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei

Affen wurden keine beachtenswerten Wirkungen auf männliche und weibliche Reproduktionsorganebeobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Pembrolizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde nach Gabe von Pembrolizumab über

Schwindelgefühl und Ermüdung/Fatigue berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meistendieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquatenmedizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe unten 'Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen“). Die unten und in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten basieren aufallen berichteten Nebenwirkungen, ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitensdes Prüfarztes.

Subkutane Formulierung

Das Sicherheitsprofil von KEYTRUDA Injektionslösung in Kombination mit einer Platin-haltigen

Chemotherapie (untersucht bei 126 bzw. 251 Patienten, die mit den intravenösen bzw. subkutanen

Formulierungen behandelt wurden) war insgesamt im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofilvon Pembrolizumab intravenös in Kombination mit Chemotherapie, mit einer zusätzlichen

Nebenwirkung von Reaktionen an der Injektionsstelle (2,4 % im Pembrolizumab-subkutan-Arm),welche alle Grad 1 waren.

Die Sicherheit von Pembrolizumab intravenös als Monotherapie wurde bei 7 631 Patienten mitverschiedenen Tumorarten und über vier Dosierungen (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 200 mg alle3 Wochen oder 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien untersucht. In dieser

Patientenpopulation betrug die mediane Beobachtungszeit 8,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 39 Monate)und die häufigsten Nebenwirkungen unter Pembrolizumab waren Ermüdung/Fatigue (31 %),

Diarrhö (22 %) und Übelkeit (20 %). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen unter

Monotherapie entsprachen Schweregrad 1 oder 2. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen warenimmunvermittelte Nebenwirkungen und schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion(siehe Abschnitt 4.4). Unter Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting betrug die Inzidenzimmunvermittelter Nebenwirkungen 37 % jeglichen Schweregrades, davon 9 % Grad 3 - 5 und immetastasierten Setting 25 % jeglichen Schweregrades, davon 6 % Grad 3 - 5. Unter adjuvanter

Behandlung wurden keine neuen immunvermittelten Nebenwirkungen identifiziert.

Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, Strahlentherapie (radiation therapy, RT) oder

Radiochemotherapie (chemoradiotherapy, CRT) (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination sind die SmPCs der jeweiligen Komponente derbegleitenden Therapeutika vor Behandlungsbeginn zu berücksichtigen.

Die Sicherheit von Pembrolizumab intravenös in einer Dosierung von 200 mg, 2 mg/kg KG oder10 mg/kg KG alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen in Kombination mit Chemotherapie, RT oder

CRT wurde im Rahmen klinischer Studien bei 7 015 Patienten mit verschiedenen Tumorartenuntersucht. Bei dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Anämie (51 %),

Übelkeit (50 %), Ermüdung/Fatigue (36 %), Diarrhö (35 %), Obstipation (32 %), Erbrechen (27 %)und verminderter Appetit (26 %). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 - 5 betrugbei Patienten mit NSCLC 69 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 61 % unteralleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit HNSCC 80 % unter einer Pembrolizumab-

Kombinationstherapie (Chemotherapie oder RT mit oder ohne Chemotherapie) und 79 % unter

Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab oder RT mit oder ohne Chemotherapie, bei Patientenmit Ösophaguskarzinom 86 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 83 % unteralleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit TNBC 80 % unter einer Pembrolizumab-

Kombinationstherapie und 77 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit Zervixkarzinom77 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumaboder in Kombination mit CRT) und 71 % unter Chemotherapie, mit oder ohne Bevacizumab oderunter alleiniger CRT, bei Patienten mit Magenkarzinom 74 % unter Pembrolizumab-

Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Trastuzumab) und 68 % unter Chemotherapiemit oder ohne Trastuzumab, bei Patienten mit biliärem Karzinom 85 % unter einer Pembrolizumab-

Kombinationstherapie und 84 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit

Endometriumkarzinom 59 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 46 % unteralleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom 44 % unter einer

Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 30 % unter alleiniger Chemotherapie und bei Patienten mit

Ovarialkarzinom 83 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oderohne Bevacizumab) und 71 % unter Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.

Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib ist vor

Behandlungsbeginn die SmPC von Axitinib bzw. Lenvatinib zu berücksichtigen. Weitere

Sicherheitshinweise zu Lenvatinib im Zusammenhang mit fortgeschrittenem RCC finden Sie in der

SmPC von 'Kisplyx“ und zu fortgeschrittenem EC in der SmPC von 'Lenvima“. Zusätzliche

Sicherheitshinweise zu Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten finden Sie auch in Abschnitt 4.4.

Die Sicherheit von Pembrolizumab intravenös in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib beifortgeschrittenem RCC sowie in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde beiinsgesamt 1 456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC, die in klinischen

Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen mit - wie jeweils angemessen - entweder Axitinib5 mg zweimal/Tag oder Lenvatinib 20 mg einmal/Tag erhielten, untersucht. Bei diesen

Patientengruppen waren die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (58 %), Hypertonie (54 %),

Hypothyreose (46 %), Ermüdung/Fatigue (41 %), verminderter Appetit (40 %), Übelkeit (40 %),

Arthralgie (30 %), Erbrechen (28 %), Gewichtsverlust (28 %), Dysphonie (28 %),

Abdominalschmerzen (28 %), Proteinurie (27 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-

Syndrom (26 %), Ausschlag (26 %), Stomatitis (25 %), Obstipation (25 %), Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems (23 %), Kopfschmerzen (23 %) und Husten (21 %). Nebenwirkungen mit

Schweregrad 3 - 5 traten bei 80 % der Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mitentweder Axitinib oder Lenvatinib und bei 71 % der Patienten unter Sunitinib-Monotherapie auf. Bei

Patienten mit EC traten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 - 5 bei 89 % unter Pembrolizumab in

Kombination mit Lenvatinib und bei 73 % unter alleiniger Chemotherapie auf.

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen gelistet, die unter der Behandlung mit Pembrolizumabintravenös als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie, RT oder CRT oderanderen antitumoralen Arzneimitteln im Rahmen der klinischen Studien beobachtet oder nach

Markteinführung berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitaufgelistet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Nebenwirkungen, deren Auftreten unter alleiniger Gabe von Pembrolizumab oder einer Komponenteeiner Kombinationstherapie bekannt ist, können ebenfalls während der Kombinationsbehandlungauftreten, auch wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien unter der Kombinationstherapienicht berichtet wurden.

Weitere Sicherheitshinweise zur Anwendung von Pembrolizumab in Kombinationstherapie finden Siein der SmPC der jeweiligen Komponente der Kombinationstherapie.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab†

MedDRA Monotherapie In Kombination mit In Kombination mit

SOC und Chemotherapie, Axitinib oder Lenvatinib

Häufigkeits- Strahlentherapie oderkategorie Radiochemotherapie

Sehr häufig Harnwegsinfektionen

Häufig Pneumonie Pneumonie Pneumonie

Sehr häufig Anämie Anämie, Neutropenie, Anämie

Häufig Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie, Neutropenie,

Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie Lymphopenie Lymphopenie,

Leukopenie

Gelegentlich Leukopenie, Hämolytische Anämie⁎, Eosinophilie

Immunthrombozytopenie, Eosinophilie

Eosinophilie

Selten Hämolytische Anämie⁎, Immunthrombozytopeniehämophagozytische

Lymphohistiozytose,isolierte aplastische

Häufig Reaktionen im Reaktionen im Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Zusammenhang mit einer Zusammenhang mit einer

Infusion⁎ Infusion⁎ Infusion⁎

Gelegentlich Sarkoidose⁎

Selten Sarkoidose

Nicht Abstoßung eines solidenbekannt Organtransplantats

Sehr häufig Hypothyreose⁎ Hypothyreose⁎ Hypothyreose

Häufig Hyperthyreose Nebenniereninsuffizienz⁎, Nebenniereninsuffizienz⁎,

Hyperthyreose⁎, Hyperthyreose,

Thyreoiditis⁎ Thyreoiditis⁎

Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz⁎, Hypophysitis⁎ Hypophysitis⁎

Hypophysitis⁎,

Thyreoiditis⁎

Selten Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus

Sehr häufig Verminderter Appetit Hypokaliämie, Verminderter Appetitverminderter Appetit

Häufig Hyponatriämie, Hyponatriämie, Hyponatriämie,

Hypokaliämie, Hypokalzämie Hypokaliämie,

Hypokalzämie Hypokalzämie

Gelegentlich Diabetes mellitus Typ 1⁎ Diabetes mellitus Typ 1⁎ Diabetes mellitus Typ 1⁎

MedDRA Monotherapie In Kombination mit In Kombination mit

SOC und Chemotherapie, Axitinib oder Lenvatinib

Häufigkeits- Strahlentherapie oderkategorie Radiochemotherapie

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit

Sehr häufig Kopfschmerzen Periphere Neuropathie, Kopfschmerzen,

Kopfschmerzen Dysgeusie

Häufig Schwindelgefühl, Schwindelgefühl, Schwindelgefühl,periphere Neuropathie, Dysgeusie periphere Neuropathie,

Lethargie, Dysgeusie Lethargie

Gelegentlich Myastheniesyndrom⁎, Enzephalitis⁎, Lethargie Myastheniesyndrom⁎,

Epilepsie Enzephalitis⁎

Selten Guillain-Barré-Syndrom⁎, Myastheniesyndrom⁎, Optikusneuritis

Enzephalitis⁎, Myelitis⁎, Guillain-Barré-Syndrom⁎,

Optikusneuritis, Myelitis, Optikusneuritis,

Meningitis (aseptisch)⁎ Epilepsie, Meningitis(aseptisch)

Häufig Trockene Augen Trockene Augen Trockene Augen

Gelegentlich Uveitis⁎ Uveitis⁎ Uveitis⁎

Selten Vogt-Koyanagi-Harada- Vogt-Koyanagi-Harada-

Syndrom Syndrom

Häufig Kardiale Arrhythmie‡ Kardiale Arrhythmie‡ Kardiale Arrhythmie‡(einschl. Vorhofflimmern) (einschl. Vorhofflimmern) (einschl. Vorhofflimmern)

Gelegentlich Myokarditis, Perikarditis*, Myokarditis⁎, Myokarditis,

Perikarderguss Perikarditis*, Perikarderguss

Perikarderguss

Sehr häufig Hypertonie

Häufig Hypertonie Hypertonie

Gelegentlich Vaskulitis⁎ Vaskulitis⁎

Selten Vaskulitis⁎

Sehr häufig Dyspnoe, Husten Dyspnoe, Husten Dyspnoe, Husten

Häufig Pneumonitis⁎ Pneumonitis⁎ Pneumonitis⁎

Sehr häufig Diarrhö, Diarrhö, Übelkeit, Diarrhö,

Abdominalschmerzen⁎, Erbrechen, Abdominalschmerzen⁎,

Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen⁎, Übelkeit, Erbrechen,

Obstipation Obstipation Obstipation

Häufig Kolitis⁎, Mundtrockenheit Kolitis⁎, Gastritis⁎, Kolitis⁎, Pankreatitis⁎,

Mundtrockenheit Gastritis⁎,

Mundtrockenheit

Gelegentlich Pankreatitis⁎, Gastritis⁎, Pankreatitis⁎, Gastrointestinalegastrointestinale gastrointestinale Ulzeration⁎

Ulzeration⁎ Ulzeration⁎

Selten Exokrine Exokrine Dünndarmperforation

Pankreasinsuffizienz, Pankreasinsuffizienz,

Dünndarmperforation, Dünndarmperforation,

Zöliakie Zöliakie

MedDRA Monotherapie In Kombination mit In Kombination mit

SOC und Chemotherapie, Axitinib oder Lenvatinib

Häufigkeits- Strahlentherapie oderkategorie Radiochemotherapie

Nicht Exokrinebekannt Pankreasinsuffizienz,

Zöliakie

Häufig Hepatitis⁎ Hepatitis⁎ Hepatitis⁎

Selten Sklerosierende Sklerosierende

Cholangitis Cholangitis⁎

Sehr häufig Pruritus⁎, Ausschlag⁎ Alopezie, Pruritus⁎, Ausschlag⁎, Pruritus⁎

Ausschlag⁎

Häufig Schwere Hautreaktionen⁎, Schwere Hautreaktionen⁎, Schwere Hautreaktionen⁎,

Erythem, Dermatitis, Dermatitis, Erythem, Dermatitis, trockene Haut,trockene Haut, Vitiligo⁎, trockene Haut, Erythem, akneiforme

Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis, Dermatitis, Alopezieakneiforme Dermatitis Ekzem

Gelegentlich Psoriasis, lichenoide Psoriasis, lichenoide Ekzem, lichenoide

Keratose⁎, Papeln, Keratose⁎, Vitiligo⁎, Keratose⁎, Psoriasis,

Änderungen der Papeln Vitiligo⁎, Papeln,

Haarfarbe Änderungen der

Haarfarbe

Selten Stevens-Johnson- Stevens-Johnson- Toxische epidermale

Syndrom, Erythema Syndrom, Erythema Nekrolyse, Stevens-nodosum, toxische nodosum, Änderungen Johnson-Syndromepidermale Nekrolyse der Haarfarbe

Sehr häufig Schmerzen des Muskel- Arthralgie, Schmerzen Arthralgie, Schmerzenund Skelettsystems⁎, des Muskel- und des Muskel- und

Arthralgie Skelettsystems⁎ Skelettsystems⁎,

Myositis⁎, Schmerzen inden Extremitäten

Häufig Myositis⁎, Schmerzen in Myositis⁎, Schmerzen in Arthritis⁎den Extremitäten, den Extremitäten,

Arthritis⁎ Arthritis⁎

Gelegentlich Tendosynovitis⁎ Tendosynovitis⁎ Tendosynovitis⁎

Selten Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom

Häufig Akutes Nierenversagen Nephritis⁎

Gelegentlich Nephritis⁎ Nephritis⁎, Nicht-infektiöse Zystitis

Selten Nicht-infektiöse Zystitis Nicht-infektiöse Zystitis

Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Ermüdung/Fatigue, Ermüdung/Fatigue,

Asthenie, Ödeme⁎, Fieber Asthenie, Fieber, Ödeme⁎ Asthenie, Ödeme⁎, Fieber

Häufig Grippeähnliche Grippeähnliche Grippeähnliche

Erkrankung, Schüttelfrost Erkrankung, Schüttelfrost, Erkrankung, Schüttelfrost

Reaktion an der

Injektionsstelle§

MedDRA Monotherapie In Kombination mit In Kombination mit

SOC und Chemotherapie, Axitinib oder Lenvatinib

Häufigkeits- Strahlentherapie oderkategorie Radiochemotherapie

Untersuchungen

Sehr häufig Alaninaminotransferase Lipase erhöht,(ALT) erhöht, Alaninaminotransferase

Aspartataminotransferase (ALT) erhöht,(AST) erhöht Aspartataminotransferase(AST) erhöht, Kreatininim Blut erhöht

Häufig Alaninaminotransferase Bilirubin im Blut erhöht, Amylase erhöht, Bilirubin(ALT) erhöht, alkalische Phosphatase im im Blut erhöht, alkalische

Aspartataminotransferase Blut erhöht, Kreatinin im Phosphatase im Blut(AST) erhöht, alkalische Blut erhöht, erhöht, Hyperkalzämie

Phosphatase im Blut Hyperkalzämieerhöht, Hyperkalzämie,

Bilirubin im Blut erhöht,

Kreatinin im Blut erhöht

Gelegentlich Amylase erhöht Amylase erhöht†Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungshäufigkeiten müssen nicht ausschließlich auf Pembrolizumab alleinzurückzuführen sein, sondern können anteilig durch die zugrunde liegende Erkrankung oder durch andere in Kombinationangewendete Arzneimittel bedingt sein.‡Basierend auf einer Standardabfrage einschließlich Bradyarrhythmien und Tachyarrhythmien.§Berichtet in einer Studie außerhalb des gepoolten Datensatzes (im Zusammenhang mit der subkutanen Injektion). Die

Häufigkeit basiert auf der Exposition mit KEYTRUDA Injektionslösung in der Studie MK-3475A-D77 und umfasst Reaktionan der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelleund Schmerzen an der Injektionsstelle.⁎Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung, als einbestimmtes Ereignis allein:

* Hämolytische Anämie (autoimmunhämolytische Anämie und Coombs-negative hämolytische Anämie)

* Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische

Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen,'Cytokine-Release-Syndrom“ [Zytokinfreisetzung-Syndrom] und Serumkrankheit)

* Sarkoidose (Sarkoidose der Haut und Lungensarkoidose)

* Hypothyreose (Myxödem, immunvermittelte Unterfunktion der Schilddrüse und autoimmune Hypothyreose)

* Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre

Nebennierenrindeninsuffizienz und primäre Nebenniereninsuffizienz)

* Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, stumme Thyreoiditis, Schilddrüsenerkrankung, akute Thyreoiditis undimmunvermittelte Thyreoiditis)

* Hyperthyreose (Graves-Krankheit)

* Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion und lymphozytäre Hypophysitis)

* Diabetes mellitus Typ 1 (diabetische Ketoazidose)

* Myastheniesyndrom (Myasthenia gravis, einschließlich Exazerbation)

* Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis und nicht-infektiöse Enzephalitis)

* Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)

* Myelitis (einschließlich transverse Myelitis)

* Aseptische Meningitis (Meningitis und nicht-infektiöse Meningitis)

* Uveitis (Chorioretinitis, Iritis und Iridozyklitis)

* Myokarditis (autoimmune Myokarditis und immunvermittelte Myokarditis)

* Perikarditis (autoimmune Perikarditis, Pleuroperikarditis und Myoperikarditis)

* Vaskulitis (Zentralnervensystem-Vaskulitis, Aortitis und Riesenzellen-Arteriitis)

* Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis,immunvermittelte Lungenerkrankung und autoimmune Lungenerkrankung)

* Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)

* Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis, autoimmune Kolitis undimmunvermittelte Enterokolitis)

* Gastritis (erosive Gastritis, hämorrhagische Gastritis und immunvermittelte Gastritis)

* Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis, akute Pankreatitis und immunvermittelte Pankreatitis)

* Gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulcus duodeni)

* Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis, arzneimittelinduzierte Leberschädigung und akute

Hepatitis)

* Sklerosierende Cholangitis (immunvermittelte Cholangitis)

* Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria sowie genitaler Pruritus)

* Ausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser

Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag sowie genitaler Ausschlag)

* Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus sowie folgende Nebenwirkungen mit einem

Schweregrad ≥ 3: kutane Vaskulitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative

Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus,

Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustulöser

Ausschlag, Hautnekrose und toxischer Hautausschlag)

* Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)

* Lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)

* Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen,muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)

* Myositis (Myalgie, Myopathie, nekrotisierende Myositis, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)

* Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis, Gelenkerguss, autoimmune Arthritis und immunvermittelte Arthritis)

* Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)

* Nephritis (autoimmune Nephritis, immunvermittelte Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen,akutes Nierenversagen oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom,

Glomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis und akute Glomerulonephritis)

* Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme,

Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)

Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin ist vor Beginn der

Behandlung die Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SmPC) von Enfortumabvedotin zu berücksichtigen.

Die Sicherheit von Pembrolizumab intravenös in Kombination mit Enfortumab vedotin wurde bei564 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom untersucht. Die

Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab an Tag 1 und 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an den

Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus.

Insgesamt wurde unter Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin eine höhere Inzidenzvon Nebenwirkungen als unter Pembrolizumab-Monotherapie beobachtet, was den Beitrag von

Enfortumab vedotin und die längere Behandlungsdauer der Kombinationstherapie widerspiegelt.

Die Nebenwirkungen ähnelten im Allgemeinen denen bei Patienten, die Pembrolizumab oder

Enfortumab vedotin als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeit von makulo-papulösem Ausschlagbetrug 36 % jeglichen Schweregrades (davon 10 % Grad 3 - 4) und war somit höher als unter

Pembrolizumab-Monotherapie.

Im Allgemeinen war die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahrenhöher als bei Patienten < 65 Jahren. Dies galt insbesondere für schwerwiegende Nebenwirkungen(56,3 % bzw. 35,3 %) und Nebenwirkungen von ≥ Grad 3 (80,3 % bzw. 64,2 %). Dies ähnelte den

Beobachtungen bei der Vergleichschemotherapie.

Daten über die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von Patienten aller vier

Dosierungsarme von Pembrolizumab intravenös (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 10 mg/kg KG alle 2oder 3 Wochen oder 200 mg alle 3 Wochen) in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1). Die Vorgabenzum Management dieser Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Pneumonitis trat bei 324 (4,2 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2,

Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) bzw. 9 (0,1 %) Patienten. Diemediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Spanne: 2 Tage bis 27,2 Monate).

Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Spanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei

Patienten mit einer früheren Bestrahlung des Thorax in der Krankengeschichte häufiger auf (8,1 %) alsbei Patienten, die keine frühere Bestrahlung des Thorax erhalten hatten (3,9 %). Pneumonitis führtebei 131 (1,7 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die

Pneumonitis heilte bei 196 Patienten ab, bei 6 Patienten blieben Folgeschäden.

Pneumonitis trat bei 230 (6,1 %) Patienten mit NSCLC auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4oder Grad 5 bei 103 (2,7 %), 63 (1,7 %), 17 (0,4 %) bzw. 10 (0,3 %) Patienten. Pneumonitis trat bei8,9 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC und einerzurückliegenden Bestrahlung des Thorax in der Krankengeschichte auf. Bei Patienten mit klassischem

HL bewegte sich die Inzidenz einer Pneumonitis (alle Grade) in KEYNOTE-087 (n=210) bzw.

KEYNOTE-204 (n=148) zwischen 5,2 % und 10,8 %.

Kolitis trat bei 158 (2,1 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3oder Grad 4 bei 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) bzw. 6 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftretender Kolitis betrug 4,3 Monate (Spanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug1,1 Monate (Spanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6 %) Patienten zum dauerhaften

Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Kolitis heilte bei 132 Patienten ab, bei 2 Patientenblieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=153) betrug die

Inzidenz einer Kolitis 6,5 % (alle Grade), darunter waren 2,0 % mit Grad 3 und 1,3 % mit Grad 4.

Hepatitis trat bei 80 (1,0 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3oder Grad 4 bei 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) bzw. 8 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftretender Hepatitis betrug 3,5 Monate (Spanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug1,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5 %) Patienten zumdauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hepatitis heilte bei 60 Patienten ab.

Nephritis trat bei 37 (0,5 %) Patienten unter Pembrolizumab als Monotherapie auf, darunter Fälle von

Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 11 (0,1 %), 19 (0,2 %) bzw. 2 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeitbis zum Auftreten der Nephritis betrug 4,2 Monate (Spanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane

Dauer betrug 3,3 Monate (Spanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2 %)

Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Nephritis heilte bei25 Patienten ab, bei 5 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem

NSCLC unter Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und einer Platin-Chemotherapie(n = 488), betrug die Inzidenz einer Nephritis 1,4 % (alle Grade), darunter waren 0,8 % mit Grad 3und 0,4 % mit Grad 4.

Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von

Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 34 (0,4 %), 31 (0,4%) bzw. 4 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit biszum Auftreten der Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Diemediane Dauer wurde nicht erreicht (Spanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienzführte bei 13 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die

Nebenniereninsuffizienz heilte bei 28 Patienten ab, bei 11 Patienten blieben Folgeschäden.

Hypophysitis trat bei 52 (0,7 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2,

Grad 3 oder Grad 4 bei 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) bzw. 1 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten der Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauerbetrug 3,6 Monate (Spanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2 %) Patientenzum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hypophysitis heilte bei 23 Patientenab; bei 8 Patienten blieben Folgeschäden.

Hyperthyreose trat bei 394 (5,2 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2 oder

Grad 3 bei 108 (1,4 %) bzw. 9 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der

Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug1,6 Monate (Spanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1 %) Patienten zumdauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hyperthyreose heilte bei 326 (82,7 %)

Patienten ab, bei 11 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit Melanom, NSCLC und RCCunter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2 060) betrug die Inzidenzeiner Hyperthyreose 11,0 %, die meisten davon Grad 1 oder Grad 2.

Hypothyreose trat bei 939 (12,3 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2oder Grad 3 bei 687 (9,0 %) bzw. 8 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der

Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nichterreicht (Spanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1 %) Patienten zumdauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hypothyreose heilte bei 216 (23,0 %)

Patienten ab; bei 16 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit klassischem HL (n=389) betrugdie Inzidenz einer Hypothyreose 17 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten mitrezidivierendem oder metastasierendem HNSCC unter Pembrolizumab als Monotherapie (n=909)betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 16,1 % (alle Grade), darunter 0,3 % mit Grad 3. Bei Patientenmit rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin-und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 15,2 %, davon alle Grad 1oder Grad 2. Bei Patienten mit resezierbarem lokal fortgeschrittenem HNSCC unter Pembrolizumabals neoadjuvante Behandlung und in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende

Cisplatin-Therapie zur adjuvanten Behandlung (n=361) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose24,7 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit

Axitinib oder Lenvatinib (n=1 456) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 46,2 % (alle Grade),darunter 0,8 % mit Grad 3 oder Grad 4. Bei Patienten mit Melanom, NSCLC und RCC unteradjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2 060) betrug die Inzidenz einer

Hypothyreose 18,5 %, die meisten davon Grad 1 oder Grad 2.

Immunvermittelte schwere Hautreaktionen traten bei 130 (1,7 %) Patienten unter Pembrolizumab auf,darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) und1 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der schweren Hautreaktionen betrug2,8 Monate (Spanne: 2 Tage bis 25,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Spanne: 1 Tagbis 47,1+ Monate). Schwere Hautreaktionen führten bei 18 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften

Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die schweren Hautreaktionen heilten bei 95 Patienten ab,bei zwei Patienten blieben Folgeschäden.

Seltene Fälle von SJS und TEN, darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Von 14 Patienten in KEYNOTE-013, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eineallogene HSZT erhielten, wurde bei 6 Patienten eine akute und bei einem Patienten eine chronische

GVHD berichtet, keiner der Patienten verstarb. Zwei Patienten entwickelten eine

Lebervenenverschlusskrankheit, einer der Patienten verstarb. Ein Patient entwickelte nach der

Transplantation ein Engraftment-Syndrom.

Von 32 Patienten in KEYNOTE-087, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eineallogene HSZT erhielten, wurde bei 16 Patienten eine akute und bei 7 Patienten eine chronische

GVHD berichtet, zwei der Patienten verstarben. Keiner der Patienten entwickelte eine

Lebervenenverschlusskrankheit. Keiner der Patienten entwickelte nach der Transplantation ein

Engraftment-Syndrom.

Von 14 Patienten in KEYNOTE-204, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eineallogene HSZT erhielten, wurde bei 8 Patienten eine akute und bei 3 Patienten eine chronische GVHDberichtet, keiner der Patienten verstarb. Keiner der Patienten entwickelte eine

Lebervenenverschlusskrankheit. Ein Patient entwickelte nach der Transplantation ein Engraftment-

Syndrom.

In einer klinischen Studie mit bisher unbehandelten Patienten mit RCC wurden unter Pembrolizumabin Kombination mit Axitinib häufiger als erwartet Erhöhungen von ALT (20 %) und AST (13 %) mit

Schweregrad 3 und 4 beobachtet. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Erhöhung von ALTbetrug 2,3 Monate (Spanne: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei 94 % der Patienten mit einer ≥ 3-fachen

Erhöhung von ALT über dem oberen Normwert (Grad 2-4, n=116) klang die Erhöhung von ALT auf

Grad 0-1 ab. 59 % der Patienten mit einer Erhöhung von ALT erhielten systemische Kortikosteroide.

Von den Patienten, die sich erholten, wurde die Therapie bei 92 Patienten (84 %)wiederaufgenommen, entweder mit Pembrolizumab (3 %) oder Axitinib (31 %) als Monotherapie odermit beiden Arzneimitteln (50 %). Bei 55 % dieser Patienten traten keine weiteren > 3-fachen

Erhöhungen von ALT über dem oberen Normwert auf; alle Patienten, bei denen eine > 3-fache

Erhöhung von ALT über dem oberen Normwert erneut auftrat, erholten sich. Es traten keine Grad 5

Nebenwirkungen der Leber auf.

Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie mit einer Grad-3- oder

Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 9,9 % Verringerung der

Anzahl der Lymphozyten; bei 7,3 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 5,7 % Erniedrigung des

Hämoglobinwerts; bei 4,6 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 4,5 % Erniedrigung des

Phosphatspiegels; bei 3,1 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 2,9 % erhöhte

Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 2,6 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei2,2 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 2,1 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei1,7 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 1,7 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei1,7 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 1,6 % Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 1,4 %

Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 1,3 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 1,2 % Erhöhungdes Kreatininspiegels; bei 0,8 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 0,8 % Erhöhung des

Magnesiumspiegels; bei 0,6 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 0,2 % Erniedrigung des

Magnesiumspiegels sowie bei 0,2 % Erhöhung des Natriumspiegels.

Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, RT oder CRT miteiner Grad-3-oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei36,4 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 31,7 % Verringerung der Anzahl der

Lymphozyten; bei 23,7 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 20,2 % Erniedrigung des

Hämoglobinwerts; bei 11,4 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 9,5 % Erniedrigung des

Natriumspiegels; bei 7,8 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 7,2 % Erniedrigung des

Phosphatspiegels; bei 5,5 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 5,3 % erhöhte Werte von

Alaninaminotransferase (ALT); bei 4,7 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei3,4 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 3,1 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 3,0 %

Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 3,0 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 2,4 % Erniedrigung des

Albuminspiegels; bei 2,3 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 1,6 % Erhöhung des

Kalziumspiegels; bei 0,9 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 0,4 % Erhöhung des

Natriumspiegels sowie bei 0,2 % Erhöhung des Hämoglobinwerts.

Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib mit einer

Grad-3- oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 23,0 %erhöhte Werte von Lipase (bei Patienten unter Pembrolizumab und Axitinib nicht gemessen); bei12,3 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 11,4 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei11,2 % Erhöhung des Amylasespiegels; bei 11,2 % Erhöhung des Triglyceridspiegels; bei 10,4 %erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 8,9 % erhöhte Werte von

Aspartataminotransferase (AST); bei 7,8 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 6,8 % Erniedrigungdes Phosphatspiegels; bei 6,1 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 5,1 % Erhöhung des

Kaliumspiegels; bei 4,5 % Erhöhung des Cholesterinspiegels; bei 4,4 % Erhöhung des

Kreatininspiegels; bei 4,2 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 4,0 % Verringerung der Anzahlder Neutrophilen; bei 3,1 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 3,0 % Verringerung der

Anzahl der Blutplättchen; bei 2,8 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 2,2 % Erniedrigung des

Kalziumspiegels; bei 2,2 % Erhöhung des Magnesiumspiegels; bei 1,7 % Verringerung der Anzahl der

Leukozyten; bei 1,5 % Erniedrigung des Magnesiumspiegels; bei 1,5 % Erhöhung des INR-Wertes;bei 1,4 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 1,2 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 1,0 %

Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 0,4 % Erhöhung des Natriumspiegels und bei 0,1 % Erhöhung des

Hämoglobinwerts.

In einer klinischen Studie mit Patienten unter subkutan angewendeter KEYTRUDA Injektionslösung790 mg alle 6 Wochen oder intravenös angewendetem Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen, miteiner medianen Therapiedauer für Pembrolizumab subkutan von über 6 Monaten (Spanne: 1 Tag bis12,5 Monate), entwickelten 1,4 % (3/211) der Patienten therapiebedingte Anti-Pembrolizumab

Antikörper und 0,5 % (1/211) neutralisierende Antikörper. Im intravenösen Pembrolizumab-Armentwickelten 0,9 % (1/114) der Patienten therapiebedingte Anti-Pembrolizumab Antikörper und 0 %(0/114) neutralisierende Antikörper. Es gab keinen Hinweis auf ein verändertes pharmakokinetisches

Profil oder Sicherheitsprofil im Zusammenhang mit der Bildung von Anti-Pembrolizumab-bindendenoder -neutralisierenden Antikörpern. Das Pembrolizumab Immunogenitätsprofil von Pembrolizumabsubkutan stimmte mit dem bekannten Immunogenitätsprofil von Pembrolizumab intravenös überein.

Die Häufigkeit von therapiebedingten Anti-rekombinante-Berahyaluronidase alfa Antikörpern betrug1,5 % (3/194) mit berichteten niedrigen Titerwerten für alle drei Probanden und keiner nachweisbarensystemischen Konzentration von rekombinanter Berahyaluronidase alfa. Die klinische Relevanz der

Entwicklung von Anti-rekombinante-Berahyaluronidase alfa Antikörpern nach der Behandlung mit

Pembrolizumab subkutan ist nicht bekannt.

Subkutane Formulierung

Die Sicherheit der Pembrolizumab Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen wurde in klinischen

Studien nicht erwiesen.

Intravenöse Formulierung

Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde im Rahmen der Phase-I-/-II-Studie

KEYNOTE-051 bei 161 Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren mitfortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiven, fortgeschrittenen, rezidivierenden oderrefraktären soliden Tumoren in einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen untersucht. Die

Population mit klassischem HL (n=22) umfasste Patienten zwischen 11 und 17 Jahren. Das

Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei erwachsenen Patienten unter

Pembrolizumab beobachteten Sicherheitsprofil im Allgemeinen vergleichbar. Die häufigsten (beimindestens 20 % der Kinder und Jugendlichen berichteten) Nebenwirkungen waren Fieber (33 %),

Erbrechen (30 %), Kopfschmerzen (26 %), Abdominalschmerzen (22 %), Anämie (21 %), Husten(21 %) und Obstipation (20 %). Die meisten unter Monotherapie berichteten Nebenwirkungenentsprachen Schweregrad 1 oder 2. 76 (47,2 %) Patienten hatten eine oder mehrere Nebenwirkungenmit Schweregrad 3 bis 5, davon hatten 5 (3,1 %) Patienten eine oder mehrere Nebenwirkungen mittödlichem Ausgang. Die Häufigkeiten basierten auf allen berichteten Nebenwirkungen unabhängig der

Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Daten zur Langzeitsicherheit von

Pembrolizumab bei Kindern und Jugendlichen mit Melanom in den Tumorstadien IIB, IIC und III im

Rahmen einer adjuvanten Behandlung liegen derzeit nicht vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Informationen zu einer Überdosierung mit Pembrolizumab liegen nicht vor.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death-1-

Rezeptor/Programmed Cell Death-Ligand-1)-Inhibitoren. ATC-Code: L01FF02

KEYTRUDA Injektionslösung enthält den Wirkstoff Pembrolizumab, welcher die therapeutische

Wirkung dieses Arzneimittels erbringt, und rekombinante Berahyaluronidase alfa (eine Variante dermenschlichen Hyaluronidase PH20), einem Enzym, das temporär und lokal Hyaluronsäure abbaut.

Hyaluronsäure ist ein Polysaccharid, welches in der extrazellulären Matrix des Unterhautgewebesvorkommt. Die Aktivität der rekombinanten Berahyaluronidase alfa führt zu einer verbesserten

Verteilung und Durchdringung, was die Verfügbarkeit von damit gleichzeitig subkutan angewendeten

Arzneimitteln begünstigt.

KEYTRUDA ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den 'Programmed cell death-1“(PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der

PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, der nachweislich an der Kontrolle der

T-Zell-Immunreaktion beteiligt ist. KEYTRUDA verstärkt die T-Zell-Reaktion einschließlich der

Immunreaktion gegen den Tumor durch Hemmung der Bindung des PD-1-Rezeptors an seine

Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von

Tumoren oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können.

Die anti-angiogene Wirkung von Lenvatinib (Multi-TKI) in Kombination mit derimmunstimulierenden Wirkung von Pembrolizumab (PD-1-Rezeptor-Antikörper) führt zu einerstärkeren T-Zell-Aktivierung in der Mikroumgebung des Tumors, die supportiv primäre underworbene Resistenzen gegen die Immuntherapie überwinden und das Ansprechen des Tumors im

Vergleich zu jeweiliger Monotherapie verbessern kann. In präklinischen Mausmodellen zeigten PD-1-

Inhibitoren in Kombination mit TKI-Inhibitoren eine erhöhte anti-tumorale Aktivität im Vergleich zualleiniger Gabe der einzelnen Wirkstoffe.

Die Gabe von Pembrolizumab intravenös in Dosierungen von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 10 mg/kg

KG alle 3 Wochen sowie 10 mg/kg KG alle 2 Wochen wurde in klinischen Studien bei Patienten mit

Melanom oder vorbehandeltem NSCLC untersucht. Basierend auf 'Modelling“ und Simulation von

Dosis-Expositions-Beziehungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab ergabensich keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder der Sicherheit zwischen den

Dosierungen 200 mg alle 3 Wochen, 2 mg/kg KG alle 3 Wochen sowie 400 mg alle 6 Wochen für

Pembrolizumab intravenös über die zugelassenen Dosierungsschemata hinweg.

Die Exposition mit Pembrolizumab subkutan Dosierungen von 790 mg alle 6 Wochen oder 395 mgalle 3 Wochen liegen innerhalb der Spanne der Expositionen mit Dosierungen von Pembrolizumabintravenös.

Subkutane Formulierung

Studie MK-3475A-D77

Die Studie MK-3475A-D77, eine randomisierte, multizentrische, offene, aktiv-kontrollierte Studie,wurde durchgeführt, um Pembrolizumab subkutan mit Pembrolizumab intravenös zu vergleichen,jeweils in Kombination mit Chemotherapie, bei Patienten mit metastasierendem plattenepithelialemoder nicht-plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die keine vorherigesystemische Therapie zur Behandlung des metastasierenden NSCLC erhalten haben und bei denenkeine EGFR-, ALK- oder ROS1-genomischen Tumoraberrationen vorlagen. Die Studie

MK-3475A-D77 wurde konzipiert, um die Nichtunterlegenheit von Pembrolizumab subkutan im

Vergleich zu Pembrolizumab intravenös, modellbasiert anhand Zyklus 1 AUC0-6 Wochen und Steady-

State (Zyklus 3) Ctrough von Pembrolizumab, zu bewerten (primärer Endpunkt). Sekundäre Endpunkteumfassten die Objektive Ansprechrate ('Objective Response Rate“ [ORR]) und das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung ('Progression Free Survival“ [PFS]), die mittels einerverblindeten, unabhängigen und zentralen Beurteilung ('Blinded Independent central Review“[BICR]) gemäß RECIST-v1.1-Kriterien ('Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ [RECIST],

Version 1.1) bewertet wurden, sowie das Gesamtüberleben ('Overall Survival“ [OS]).

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden

Behandlungsjahre erforderte, einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie

Patienten, deren thorakale Strahlendosis 30 Gy innerhalb der vorangegangenen 26 Wochenüberschritten hatte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach ECOG-

Performance-Status (0 vs. 1), Histologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial), PD-L1-

Expression des Tumors (TPS < 50 % vs. TPS ≥ 50 %) sowie geografischer Region (Ostasien vs.

Nordamerika/Westeuropa/Australien/Neuseeland vs. Rest der Welt) stratifiziert.

Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) entweder Pembrolizumab 790 mg subkutan alle 6 Wochenmit einer Platin-haltigen Chemotherapie oder Pembrolizumab 400 mg intravenös alle 6 Wochen miteiner Platin-haltigen Chemotherapie. Die Histologie-basierten Chemotherapieregime waren wie folgt:

* Nicht-plattenepitheliales NSCLC: Pemetrexed 500 mg/m2 und Platin-basierte Chemotherapie(Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min) intravenös alle 3 Wochen für4 Zyklen, gefolgt von Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen.

* Plattenepitheliales NSCLC: Carboplatin AUC 6 mg/ml/min und ein Taxan (Paclitaxel200 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus oder nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8und 15 jedes 21-Tage-Zyklus) intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen.

Die Behandlung mit Pembrolizumab subkutan oder Pembrolizumab intravenös wurde bis zu einemgemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten, vom Prüfarzt ermittelten Fortschreiten der

Krebserkrankung, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder einem Maximum von 18 Zyklen (ca.24 Monaten) fortgeführt. Die Behandlung mit Pembrolizumab subkutan oder Pembrolizumabintravenös konnte bei späterem Fortschreiten der Krebserkrankung wieder aufgenommen und für biszu zusätzliche 9 Zyklen (ca. ein Jahr) fortgeführt werden. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgtealle 6 Wochen bis Woche 18, alle 9 Wochen bis Woche 45 und im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Die 377 Patienten in Studie MK-3475A-D77 (251 Patienten im Pembrolizumab-subkutan-Arm und126 Patienten im Pembrolizumab-intravenös-Arm) waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert:medianes Alter 65 Jahre (Spanne: 37 bis 87 Jahre); 53 % waren 65 Jahre oder älter und 14 % waren75 Jahre oder älter; 71 % waren Männer; 63 % waren kaukasischer, 29 % asiatischer, 3 %afrikanischer und 4 % multi-ethnischer Herkunft; 31 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer

Herkunft; ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 lag bei 35 % bzw. 65 % vor. Neunzehn Prozentzeigten einen PD-L1 TPS ≥ 50 %; 34 % hatten Tumoren mit plattenepithelialer und 66 % mit nicht-plattenepithelialer Histologie; 9 % hatten Hirnmetastasen in der Krankengeschichte.

Die mediane benötigte Zeit für die Gabe von Pembrolizumab 790 mg subkutan betrug 2 Minuten(Spanne: 1 bis 12 Minuten).

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 8,6 Monate (Spanne: 0,2 bis 16,4 Monate). Die

Wirksamkeitsendpunkte der ORR sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in Studie MK-3475A-D77

Endpunkt Pembrolizumab Pembrolizumabsubkutan + intravenös +

Platin-haltige Platin-haltige

Chemotherapie Chemotherapien=251 n=126

Objektive Ansprechrate(ORR)*

ORR† % (95-%-KI) 45,4 % (39,1; 51,8) 42,1 % (33,3; 51,2)

Unterschied in der ORR‡ (95-3,5 % (-7,0; 13,7)%-KI)

* Deskriptive Analyse† Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles

Ansprechen‡ Subkutaner minus intravenöser Arm; basierend auf der stratifizierten Methode von Miettinen und Nurminen

Intravenöse Formulierung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einermultizentrischen, offenen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen

Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1)entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg KG alle zwei (n=279) oder drei (n=277)

Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg KG alle 3 Wochen (n=278). Eine vorherige Behandlung mit einem

BRAF-Inhibitor war bei den Patienten mit BRAF-V600E-positivem Melanom nicht vorausgesetzt.

Die Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem

Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines

Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der

Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen,danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Von den 834 Patienten waren 60 % Männer, 44 % waren ≥ 65 Jahre (das mediane Alter betrug62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98 % waren kaukasischer Herkunft. Bei 65 % der Patienten lagen

Metastasen im M1c-Stadium vor, 9 % hatten Hirnmetastasen in der Krankengeschichte, 66 % hattenkeine vorhergehende systemische Therapie erhalten, während 34 % eine vorhergehende Therapieerhalten hatten. Bei 31 % lag ein ECOG-Performance-Status von 1 vor; bei 69 % lag ein ECOG-

Performance-Status von 0 vor und 32 % hatten einen erhöhten LDH-Wert. BRAF-mutierte Tumorenwurden bei 302 Patienten (36 %) berichtet. Von den Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren waren139 Patienten (46 %) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS),das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung ('Integrated Radiologyand Oncology Assessment [IRO] Review“) gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurde und das

Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR)und die Dauer des Ansprechens. Tabelle 4 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden

Wirksamkeitsendpunkte bei Ipilimumab-naiven Patienten nach finaler Analyse nach einer

Nachbeobachtungszeit von mindestens 21 Monaten. Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFSbasierend auf der finalen Analyse sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-006

Endpunkt Pembrolizumab Pembrolizumab Ipilimumab10 mg/kg KG alle 10 mg/kg KG alle 3 mg/kg KG alle3 Wochen 2 Wochen 3 Wochenn=277 n=279 n=278

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 119 (43 %) 122 (44 %) 142 (51 %)

Ereignis

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,68 (0,53; 0,86) 0,68 (0,53; 0,87) ---p-Wert† < 0,001 < 0,001 ---

Median in Monaten (95-%-KI) Nicht erreicht Nicht erreicht 16(24; N.v.) (22; N.v.) (14; 22)

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit 183 (66 %) 181 (65 %) 202 (73 %)

Ereignis

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,61 (0,50; 0,75) 0,61 (0,50; 0,75) ---p-Wert† < 0,001 < 0,001 ---

Median in Monaten (95-%-KI) 4,1 5,6 2,8(2,9; 7,2) (3,4; 8,2) (2,8; 2,9)

Bestes objektives Ansprechen

ORR % (95-%-KI) 36 % 37 % 13 %(30; 42) (31; 43) (10; 18)

Vollständiges Ansprechen 13 % 12 % 5 %

Partielles Ansprechen 23 % 25 % 8 %

Dauer des Ansprechens‡

Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht Nicht erreicht Nicht erreicht(2,0; 22,8+) (1,8; 22,8+) (1,1+; 23,8+)% mit andauerndem Ansprechen 68 %§ 71 %§ 70 %§nach 18 Monaten

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell† Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test‡ Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen§ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

N.v. = nicht verfügbar

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-006 (Intent-to-Treat-Population)20 Behandlungsarm OS Rateim 24. Monat HR (95 % KI) p-Wert

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen 55,1 % 0,68 (0,53; 0,87) 0,0008510 Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen 55,3 % 0,68 (0,53; 0,86) 0,00083

Ipilimumab 43,0 %0 4 8 12 16 20 24 28

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen: 279 249 221 202 176 156 44 0

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen: 277 251 215 184 174 156 43 0

Ipilimumab:: 278 213 170 145 122 110 28 0

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-006 (Intent-to-

Treat-Population)

Behandlungsarm PFS Rateim 18. Monat HR (95 % KI) p-Wert90 Pembrolizumab 10 mg/kg 32,4 % 0,61 (0,50; 0,75) 0,00000alle 2 Wochen

Pembrolizumab 10 mg/kg 32,9 % 0,61 (0,50; 0,75) 0,0000080 alle 3 Wochen

Ipilimumab 15,2 %0 4 8 12 16 20 24 28

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen: 279 148 116 98 82 52 16 0

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen: 277 136 111 91 84 60 13 0

Ipilimumab: 278 88 48 34 29 16 5 0

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurden in KEYNOTE-002, einermultizentrischen, doppel-blinden, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen

Melanoms bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten, die zusätzlich, bei Vorliegen einer BRAF-V600-

Mutation, mit einem BRAF-oder MEK-Inhibitor vorbehandelt waren, untersucht. Die Patientenerhielten randomisiert (1:1:1) Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg KG (n=180) oder 10 mg/kg

KG (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179; einschließlich Dacarbazin, Temozolomid,

Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Die Studie schloss Patienten mit einer

Autoimmunerkrankung oder unter Immunsuppressiva aus; sowie Patienten mit schweren oderlebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiertals jegliche Grad-4-Toxizität oder Grad-3-Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als12 Wochen erforderlich machte (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents inentsprechender Dosierung); sowie Patienten mit anhaltenden Nebenwirkungen ≥ Grad 2 einervorhergehenden Ipilimumab-Behandlung; ferner Patienten mit einer früheren schweren

Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper; Patienten mit Pneumonitis oderinterstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese; Patienten mit einer HIV-Infektion, Hepatitis-B-oder Hepatitis-C-Infektion sowie Patienten mit einem ECOG-Performance-Status ≥ 2.

Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer

Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines

Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der

Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen,danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen. Patienten unter

Chemotherapie, die ein von unabhängiger Seite bestätigtes Fortschreiten der Krebserkrankung nachder ersten planmäßigen Beurteilung der Krebserkrankung aufwiesen, konnten die Therapie wechselnund erhielten doppel-verblindet 2 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG Pembrolizumab alle 3 Wochen.

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in %

Von den 540 Patienten waren 61 % Männer, 43 % waren ≥ 65 Jahre (das mediane Alter betrug62 Jahre [Spanne: 15-89 Jahre]) und 98 % waren kaukasischer Herkunft. Bei 82 % lagen Metastasenim M1c-Stadium vor, 73 % hatten zuvor mindestens zwei und 32 % der Patienten hatten drei odermehr systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms erhalten. Bei 45 % lagein ECOG-Performance-Status von 1 vor; 40 % hatten einen erhöhten LDH-Wert und 23 % hatten

BRAF-mutierte (V600-Mutation-positive) Tumoren.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS),das mittels 'IRO“ gemäß RECIST-Kriterien (Version 1.1) bewertet wurde, sowie das

Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR)und die Dauer des Ansprechens. Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden

Wirksamkeitsendpunkte bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten nach finaler Analyse, Abbildung 3zeigt die Kaplan-Meier Kurve für das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS).

Beide Pembrolizumab-Arme waren bezüglich des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung(PFS) der Chemotherapie überlegen; zwischen den beiden Pembrolizumab-Dosierungen gab es keinen

Unterschied. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Pembrolizumab und

Chemotherapie in der finalen, noch nicht an die potenziellen Störeffekte des Therapiewechsels('Crossover“) angepasste, OS-Analyse. Von den in den Chemotherapiearm randomisierten Patientenwechselten 55 % die Therapie und erhielten anschließend eine Behandlung mit Pembrolizumab.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-002

Endpunkt Pembrolizumab Pembrolizumab Chemotherapie2 mg/kg KG alle 10 mg/kg KG alle3 Wochen 3 Wochenn=180 n=181 n=179

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 150 (83 %) 144 (80 %) 172 (96 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,58 (0,46; 0,73) 0,47 (0,37; 0,60) ---p-Wert† < 0,001 < 0,001 ---

Median in Monaten (95-%-KI) 2,9 (2,8; 3,8) 3,0 (2,8; 5,2) 2,8 (2,6; 2;8)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 123 (68 %) 117 (65 %) 128 (72 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,86 (0,67; 1,10) 0,74 (0,57; 0,96) ---p-Wert† 0,1173 0,0106‡ ---

Median in Monaten (95-%-KI) 13,4 (11,0; 16,4) 14,7 (11,3; 19,5) 11,0 (8,9; 13,8)

Bestes objektives Ansprechen

ORR % (95-%-KI) 22 % (16; 29) 28 % (21; 35) 5 % (2; 9)

Vollständiges Ansprechen 3 % 7 % 0 %

Partielles Ansprechen 19 % 20 % 5 %

Dauer des Ansprechens§

Median in Monaten (Spanne) 22,8 Nicht erreicht 6,8(1,4+; 25,3+) (1,1+; 28,3+) (2,8; 11,3)% mit andauerndem Ansprechen 73 %¶ 79 %¶ 0 %¶nach 12 Monaten

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell† Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test‡ Statistisch nicht signifikant nach Adjustierung für das multiple Testen§ Basierend auf Patienten mit bestem objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen in derfinalen Analyse¶ Basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-002 (Intent-to-

Treat-Population)

Behandlungsarm PFS Rateim 18. Monat HR (95 % KI) p-Wert90 Pembrolizumab 2 mg/kg 19,6 % 0,58 (0,46; 0,73) < 0,0001alle 3 Wochen

Pembrolizumab 10 mg/kg 25,0 % 0,47 (0,37; 0,60) < 0,000180 alle 3 Wochen

Chemotherapie 1,3 %0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen: 180 59 36 29 19 1 0

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen: 181 69 48 42 30 5 0

Chemotherapie: 179 31 9 2 1 0 0

KEYNOTE-001: Open-Label Studie bei Ipilimumab-naiven und Ipilimumab-vorbehandelten Patientenmit Melanom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanomwurden in einer unkontrollierten Open-Label Studie, KEYNOTE-001 untersucht. Die Wirksamkeitwurde bei 276 Patienten aus zwei definierten Kohorten bewertet, eine davon schloss Ipilimumab-vorbehandelte Patienten (und zusätzlich, bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation, auch eine BRAF-oder MEK-Inhibitor-Vorbehandlung) ein, die andere schloss Ipilimumab-naive Patienten ein. Die

Patienten erhielten randomisiert Pembrolizumab in Dosierungen von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen oder10 mg/kg KG alle 3 Wochen. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oderbis zum Auftreten einer nicht zumutbaren Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile

Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur

Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Ausschlusskriterienentsprachen im Wesentlichen denen der KEYNOTE-002 Studie.

Von den 89 Ipilimumab-vorbehandelten Patienten unter der 2 mg/kg KG Dosierung von

Pembrolizumab waren 53 % Männer, 33 % waren ≥ 65 Jahre, das mediane Alter betrug 59 Jahre(Spanne: 18-88 Jahre). Bis auf zwei Patienten waren alle kaukasischer Herkunft. Bei 84 % lagen

Metastasen im M1c-Stadium vor und 8 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in ihrer

Krankengeschichte. Siebzig Prozent hatten mindestens zwei und 35 % der Patienten hatten drei odermehr systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms erhalten. BRAF-V600-

Mutationen wurden bei 13 % der Studienpopulation berichtet. Alle Patienten mit BRAF-mutierten(V600-Mutation positive) Tumoren wurden vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt.

Von den 51 Ipilimumab-naiven Patienten unter der 2 mg/kg KG Dosierung von Pembrolizumab waren63 % Männer, 35 % waren ≥ 65 Jahre, das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 35-80 Jahre). Bisauf einen Patienten waren alle kaukasischer Herkunft. Bei 63 % lagen Metastasen im M1c-Stadium

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in %vor und 2 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in ihrer Krankengeschichte. Fünfundvierzig Prozenthatten keine Vortherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms erhalten. BRAF-Mutationender Tumoren wurden bei 20 Patienten (39 %) berichtet. Von den Patienten mit BRAF-mutierten(V600-Mutation positiven) Tumoren wurden 10 Patienten (50 %) vorher bereits mit einem BRAF-

Inhibitor behandelt.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Objektive Ansprechrate (ORR), die mittels einerunabhängigen Bewertung gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurde. Sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte waren Krankheitskontrollrate ('disease control rate“ [DCR]) (einschließlichvollständigem Ansprechen, partiellem Ansprechen und stabiler Erkrankung), Dauer des Ansprechens,

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) sowie Gesamtüberleben (OS). Das Tumor-

Ansprechen wurde in 12 Wochen Intervallen untersucht. In Tabelle 6 ist eine Zusammenfassung derentscheidenden Wirksamkeitsendpunkte bei Ipilimumab-vorbehandelten oder Ipilimumab-naiven

Patienten unter einer Dosis Pembrolizumab von 2 mg/kg KG basierend auf einer

Nachbeobachtungszeit von mindestens 30 Monaten bei allen Patienten dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-001

Endpunkt Pembrolizumab 2 mg/kg Pembrolizumab 2 mg/kg

KG alle 3 Wochen bei KG alle 3 Wochen bei

Ipilimumab-vorbehandelten Ipilimumab-naiven

Patienten Patientenn=89 n=51

Bestes objektives Ansprechen*gemäß IRO†

ORR % (95-%-KI) 26 % (17; 36) 35 % (22; 50)

Vollständiges Ansprechen 7 % 12 %

Partielles Ansprechen 19 % 24 %

Krankheitskontrollrate %‡ 48 % 49 %

Dauer des Ansprechens§

Median in Monaten (Spanne) 30,5 27,4(2,8+; 30,6+) (1,6+; 31,8+)% mit andauerndem Ansprechen 75 % 71 %nach 24 Monaten¶

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS)

Median in Monaten (95-%-KI) 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8)

PFS Rate nach 12 Monaten 34 % 38 %

Gesamtüberleben (OS)

Median in Monaten 18,9 28,0(95-%-KI) (11; nicht verfügbar) (14; nicht verfügbar)

Gesamtüberlebensrate (OS- 44 % 56 %

Rate) nach 24 Monaten

* Schließt Patienten ohne messbare Erkrankung (beurteilt mittels unabhängiger radiologischer Untersuchung) zu

Behandlungsbeginn ein† IRO = Integrierte radiologische und onkologische Bewertung ('Integrated Radiology and Oncologist Assessment“)gemäß RECIST-v1.1‡ Basierend auf bestem Ansprechen, d. h. einer Stabilisierung der Erkrankung oder besser§ Basierend auf Patienten mit nach unabhängiger Prüfung bestätigtem Ansprechen, beginnend mit dem Zeitpunkt desersten nachgewiesenen Ansprechens; n=23 Ipilimumab-vorbehandelte Patienten; n=18 Ipilimumab-naive Patienten¶ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Die Ergebnisse bei Ipilimumab-vorbehandelten (n=84) und bei Ipilimumab-naiven (n=52) Patientenunter der Dosierung von 10 mg/kg KG Pembrolizumab alle 3 Wochen entsprachen im Wesentlichenden Ergebnissen, die bei Patienten unter der Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen

Pembrolizumab beobachtet wurden.

Subpopulationsanalysen

In KEYNOTE-002 wurde als Teil der finalen Analyse eine Subgruppenanalyse der Patienten mit

Tumoren mit BRAF-Wildtyp (n=414; 77 %) oder BRAF-Mutation (BRAF-V600-Mutation) mit einer

BRAF-Inhibitor-Vorbehandlung (n=126; 23 %) durchgeführt, wie in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse nach BRAF-Mutations-Status in KEYNOTE-002

BRAF-Wildtyp BRAF-Mutation mit einer BRAF-

Inhibitor-Vorbehandlung

Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie Pembrolizumab Chemotherapie2 mg/kg KG alle (n=137) 2 mg/kg KG alle (n=42)3 Wochen 3 Wochen(n=136) (n=44)

Überleben ohne 0,50 --- 0,79 ---

Fortschreiten der (0,39; 0,66) (0,50; 1,25)

Krebserkrankung(PFS) Hazard-

Ratio* (95-%-KI)

Gesamtüberleben 0,78 --- 1,07 ---(OS) Hazard-Ratio* (0,58; 1,04) (0,64; 1,78)(95-%-KI)

ORR % 26 % 6 % 9 % 0 %

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell

In KEYNOTE-006 wurde als Teil der finalen Analyse eine Subgruppenanalyse der Patienten mit

Tumoren mit BRAF-Wildtyp (n=525; 63 %), mit BRAF-Mutation (BRAF-V600-Mutation) ohne

BRAF-Inhibitor-Vorbehandlung (n=163; 20 %) sowie mit BRAF-Mutation (BRAF-V600-Mutation)mit einer BRAF-Inhibitor-Vorbehandlung (n=139; 17 %) durchgeführt, wie in Tabelle 8zusammengefasst.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse nach BRAF-Mutations-Status in KEYNOTE-006

BRAF-Wildtyp BRAF-Mutation ohne BRAF-Mutation mit einer

BRAF-Inhibitor- BRAF-Inhibitor-

Vorbehandlung Vorbehandlung

Endpunkt Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab10 mg/kg KG (n=170) 10 mg/kg KG (n=55) 10 mg/kg KG (n=52)alle 2 oder alle 2 oder alle 2 oder3 Wochen 3 Wochen 3 Wochen(gepoolt) (gepoolt) (gepoolt)

Überleben ohne 0,61 --- 0,52 --- 0,76 ---

Fortschreiten der (0,49; 0,76) (0,35; 0,78) (0,51; 1,14)

Krebserkrankung(PFS) Hazard-

Ratio* (95-%-

KI)

Gesamt- 0,68 --- 0,70 --- 0,66 ---überleben (OS) (0,52; 0,88) (0,40; 1,22) (0,41; 1,04)

Hazard-Ratio*(95-%-KI)

ORR % 38 % 14 % 41 % 15 % 24 % 10 %

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell

In KEYNOTE-002 wurde als Teil der finalen Analyse eine Subgruppenanalyse der Patienten mitpositivem PD-L1-Status ('PD-L1-Expression in ≥ 1 % der Tumorzellen sowie der tumorassoziierten

Immunzellen im Verhältnis zu allen lebensfähigen Tumorzellen - MEL Score“) versus negativem

PD-L1-Status durchgeführt. Die PD-L1-Expression wurde nachträglich mit einemimmunhistochemischen (IHC) Test mit einem 22C3-Anti-PD-L1-Antikörper untersucht. Unter den

Patienten, die für eine Auswertung der PD-L1-Expression (79 %) in Frage kamen, waren 69 %(n=294) PD-L1-positiv und 31 % (n=134) PD-L1-negativ. Die Wirksamkeitsergebnisse entsprechend

PD-L1-Expression sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-002

Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie Pembrolizumab Chemotherapie2 mg/kg KG alle 2 mg/kg KG alle3 Wochen 3 Wochen

PD-L1-positiv PD-L1-negativ

Überleben ohne 0,55 --- 0,81 ---

Fortschreiten der (0,40; 0,76) (0,50; 1,31)

Krebserkrankung(PFS) Hazard-

Ratio* (95-%-KI)

Gesamtüberleben 0,90 --- 1,18 ---(OS) Hazard-Ratio* (0,63; 1,28) (0,70; 1,99)(95-%-KI)

ORR % 25 % 4 % 10 % 8 %

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell

In KEYNOTE-006 wurde als Teil der finalen Analyse eine Subgruppenanalyse der Patienten mitpositivem PD-L1-Status (n=671; 80 %) versus negativem PD-L1-Status (n=150; 18 %) durchgeführt.

Unter den Patienten, die für eine Auswertung der PD-L1-Expression (98 %) in Frage kamen, waren82 % PD-L1-positiv und 18 % PD-L1-negativ. Die Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-

Expression sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-006

Endpunkt Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab10 mg/kg KG alle 10 mg/kg KG alle2 oder 3 Wochen 2 oder 3 Wochen(gepoolt) (gepoolt)

PD-L1-positiv PD-L1-negativ

Überleben ohne 0,53 --- 0,87 ---

Fortschreiten der (0,44; 0,65) (0,58; 1,30)

Krebserkrankung(PFS) Hazard-Ratio*(95-%-KI)

Gesamtüberleben 0,63 --- 0,76 ---(OS) Hazard-Ratio* (0,50; 0,80) (0,48; 1,19)(95-%-KI)

ORR % 40 % 14 % 24 % 13%

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell

Bei 20 Patienten mit Melanom des Auges, die in KEYNOTE-001 eingeschlossen waren, wurde keinobjektives Ansprechen berichtet; eine stabile Erkrankung wurde bei 6 Patienten berichtet.

KEYNOTE-716: Placebokontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mitreseziertem Stadium-IIB- oder -IIC-Melanom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-716, einer multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit reseziertem Stadium-

IIB- oder -IIC-Melanom, untersucht. Insgesamt 976 Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder

Pembrolizumab 200 mg (oder die bei Kindern und Jugendlichen [im Alter von 12 bis 17 Jahren]empfohlene Dosis von 2 mg/kg KG als intravenöse Gabe [bis zu einem Maximum von 200 mg]) alledrei Wochen (n=487) oder Placebo (n=489) bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivsoder unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumorstadiumentsprechend der Klassifikation des 'American Joint Committee on Cancer“ (AJCC), 8. Auflage.

Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppressionerforderte, sowie Patienten, die ein Melanom der Schleimhaut oder des Auges hatten, waren von der

Studie ausgeschlossen. Patienten, die außer einer Operation vorher eine andere Therapie des

Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten unterzogen sich ab

Randomisierung bis einschließlich des vierten Jahres alle 6 Monate bildgebender Kontrolle undanschließend einmal im fünften Jahr ab Randomisierung oder bis zum Auftreten eines Rezidivs, jenachdem, was zuerst eintrat.

Die 976 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 61 Jahre (Spanne:16-87 Jahre; 39 % waren 65 Jahre oder älter; zwei jugendliche Patienten [einer je Behandlungsarm]);60 % waren Männer; und es lag ein ECOG-Performance-Status von 0 (93 %) bzw. 1 (7 %) vor. 64 %der Patienten wiesen Tumorstadium IIB und 35 % Tumorstadium IIC auf.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte Rezidivfreie Überleben('recurrence-free survival“ [RFS]) in der Gesamtpopulation. Hierbei war RFS als Zeitraum zwischen

Zeitpunkt der Randomisierung und Zeitpunkt des Auftretens des ersten Rezidivs (lokal, regional oder

Fernmetastasenbildung) oder Zeitpunkt des Todes definiert, je nachdem welches Ereignis zuersteintrat. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Fernmetastasenfreies Überleben ('distantmetastasis-free survival“ [DMFS]) und OS in der Gesamtpopulation. Zum Zeitpunkt dieser Analysenwurde OS nicht formal bewertet. Die Studie zeigte in ihrer präspezifizierten Interimsanalyse zunächsteine statistisch signifikante Verbesserung des RFS (HR 0,65; 95-%-KI: 0,46; 0,92; p-Wert = 0,00658)für die in den Pembrolizumab-Arm randomisierten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisseder präspezifizierten finalen Analyse für RFS nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von20,5 Monaten sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Im Vergleich zu Placebo waren die aktualisierten

RFS-Ergebnisse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten mit denen der finalen

Analyse für RFS bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert wurden, konsistent (HR0,62; 95-%-KI: 0,49; 0,79) (siehe Abbildung 4). Die Studie zeigte in ihrer präspezifizierten

Interimsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten eine statistischsignifikante Verbesserung des DMFS (HR 0,64; 95-%-KI: 0,47; 0,88; p-Wert = 0,00292) bei

Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Die

Ergebnisse der präspezifizieren finalen Analyse des DMFS bei einer medianen Nachbeobachtungszeitvon 38,5 Monaten sind in Tabelle 11 und Abbildung 5 zusammengefasst.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-716

Endpunkt Pembrolizumab Placebo200 mg alle 3 Wochenn=487 n=489

Rezidivfreies Überleben (RFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 72 (15 %) 115 (24 %)

Median in Monaten (95-%-KI) N.e. (N.e.; N.e.) N.e. (29,9; N.e.)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,61 (0,45; 0,82)p-Wert (stratifizierter Log-Rank)† 0,00046

Fernmetastasenfreies Überleben(DMFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 74 (15,2 %) 119 (24,3 %)

Median in Monaten (95-%-KI) N.e. (N.e.; N.e.) N.e. (N.e.; N.e.)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,59 (0,44; 0,79)

* Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell† Nominaler p-Wert basierend auf dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach Tumorstadium entsprechend der Klassifikationdes 'American Joint Committee on Cancer“ (AJCC), 8. Auflage

N.e. = nicht erreicht

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Rezidivfreien Überlebens (RFS) nach

Behandlungsarm in KEYNOTE-716 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm RFS-Rate im 36. Monat HR (95-%-KI)

Pembrolizumab 76 % 0,62 (0,49; 0,79)

Placebo 63 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

Placebo

Rezidivfreies Überleben (RFS) in %

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des Fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) nach

Behandlungsarm in KEYNOTE-716 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm DMFS-Rate im 36. Monat HR (95-%-KI)

Pembrolizumab 84 % 0,59 (0,44; 0,79)

Placebo 75 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

Placebo

KEYNOTE-054: Placebokontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit vollständigreseziertem Stadium-III-Melanom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-054, einer multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem

Stadium-IIIA- (> 1 mm Lymphknoten-Metastasen), -IIIB- oder -IIIC-Melanom, untersucht. Insgesamt1 019 erwachsene Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg alle drei

Wochen (n=514) oder Placebo (n=505) bis zu einem Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der

Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierung wurdestratifiziert nach Tumorstadium entsprechend der Klassifikation des AJCC, 7. Auflage (IIIA vs. IIIBvs. IIIC 1-3 positive Lymphknoten vs. IIIC ≥ 4 positive Lymphknoten) sowie nach geografischer

Region (Nordamerika, europäische Länder, Australien sowie andere Länder, wie angegeben). Die

Patienten mussten sich einer Lymphknotendissektion unterzogen haben und, falls indiziert, eine

Strahlentherapie innerhalb von 13 Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten haben. Patienten miteiner aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte,sowie Patienten, die ein Melanom der Schleimhaut oder des Auges hatten, waren von der Studieausgeschlossen. Patienten, die außer einer Operation oder einer Interferonbehandlung für dickeprimäre Melanome ohne Hinweis auf Lymphknotenbeteiligung vorher eine andere Therapie des

Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten unterzogen sich nachder ersten Dosis Pembrolizumab in den ersten beiden Jahren alle 12 Wochen bildgebender Kontrolle,anschließend vom dritten bis zum fünften Jahr alle 6 Monate, im Anschluss daran einmal pro Jahr.

Fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) in %

Die 1 019 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 54 Jahre (25 %waren 65 Jahre oder älter); 62 % waren Männer; und es lag ein ECOG-Performance-Status von 0(94 %) bzw. 1 (6 %) vor. Bei 16 % der Patienten lag Tumorstadium IIIA; bei 46 % Tumorstadium

IIIB; bei 18 % Tumorstadium IIIC (1-3 positive Lymphknoten) und bei 20 % Tumorstadium IIIC(≥ 4 positive Lymphknoten) vor; 50 % hatten Tumoren mit BRAF-V600-Mutation und 44 % hatten

Tumoren mit BRAF-Wildtyp. Die PD-L1-Expression wurde retrospektiv mittels eines IHC-Tests mitdem 22C3-Anti-PD-L1-Antikörper bestimmt; 84 % der Patienten hatten ein PD-L1-positives Melanom(PD-L1-Expression bei ≥ 1 % der Tumorzellen und der tumorassoziierten Immunzellen im Verhältniszu allen lebensfähigen Tumorzellen). Das gleiche Scoring-System wurde im Anwendungsgebiet'metastasierendes Melanom“ angewendet (MEL-Score).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte Rezidivfreie Überleben (RFS) in der

Gesamtpopulation und in der Population mit PD-L1-positiven Tumoren. Hierbei war RFS als

Zeitraum zwischen Zeitpunkt der Randomisierung und Zeitpunkt des Auftretens des ersten Rezidivs(lokal, regional oder Fernmetastasenbildung) oder Zeitpunkt des Todes definiert, je nachdem welches

Ereignis zuerst eintrat. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Fernmetastasenfreies Überleben(DMFS) und OS in der Gesamtpopulation sowie in der Population mit PD-L1-positiven Tumoren.

Zum Zeitpunkt dieser Analysen wurde OS nicht formal bewertet. Die Studie zeigte in ihrerpräspezifizierten Interimsanalyse zunächst eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS (HR0,57; 98,4-%-KI: 0,43; 0,74; p-Wert < 0,0001) für die randomisierten Patienten im Pembrolizumab-

Arm im Vergleich zu Placebo. Aktualisierte Wirksamkeitsergebnisse nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 45,5 Monaten sind in Tabelle 12 und in den Abbildungen 6 und7 zusammengefasst.

Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-054

Endpunkt Pembrolizumab Placebo200 mg alle 3 Wochenn=514 n=505

Rezidivfreies Überleben (RFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 203 (40 %) 288 (57 %)

Median in Monaten (95-%-KI) N.e. 21,4 (16,3; 27,0)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,59 (0,49; 0,70)

Fernmetastasenfreies Überleben(DMFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 173 (34 %) 245 (49 %)

Median in Monaten (95-%-KI) N.e. 40,0 (27,7; N.e.)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,60 (0,49; 0,73)p-Wert (stratifizierter Log-Rank) < 0,0001

* Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell

N.e. = nicht erreicht

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des Rezidivfreien Überlebens (RFS) nach

Behandlungsarm in KEYNOTE-054 (Intent-to-Treat-Population)

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) nach

Behandlungsarm in KEYNOTE-054 (Intent-to-Treat-Population)

Der Vorteil hinsichtlich Rezidivfreien Überlebens (RFS) sowie Fernmetastasenfreien Überlebens(DMFS) wurde durchgängig in allen Subgruppen, einschließlich PD-L1-Tumorexpression, BRAF-

Mutations-Status sowie Erkrankungsstadium nachgewiesen (gemäß AJCC, 7. Auflage). Diese

Ergebnisse entsprachen denjenigen einer Post-Hoc-Analyse nach Reklassifizierung gemäß

Einstufungs-Kriterien der aktuellen 8. Auflage des AJCC.

KEYNOTE-671: Kontrollierte Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung von Patientenmit resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC)

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie zurneoadjuvanten und anschließend als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung, wurde in

KEYNOTE-671, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studieuntersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren zuvor unbehandelte Patienten mit resezierbarem

NSCLC und hohem Rezidivrisiko (Stadium II, IIIA oder IIIB (N2) gemäß AJCC, 8. Ausgabe),ungeachtet der PD-L1-Tumorexpression. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Test bestimmt. Tests auf genomische Tumoraberrationen oder onkogene Treibermutationen waren fürdie Aufnahme in die Studie nicht obligatorisch.

Die folgenden Selektionskriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das

Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit einer Erkrankung des

Stadiums II - IIIB (N2) gemäß der 8. Auflage der Stagingkriterien widerspiegeln:

Tumorgröße > 4 cm; oder Tumoren jeglicher Größe, mit entweder N1- oder N2-Status; oder Tumoren,die in thorakale Strukturen eindringen (direkt in die Pleura parietalis, die Brustwand, das Zwerchfell,den Nervus phrenicus, die Pleura mediastinalis, das Perikard parietalis, das Mediastinum, das Herz,die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, die Wirbelkörper,die Carina); oder Tumoren, die einen Hauptbronchus mit einem Tumor > 4 cm einbeziehen; oder

Tumoren > 4 cm, die eine sich bis zum Hilus erstreckende obstruktive Atelektase verursachen; oder

Tumoren mit separaten Knoten im selben Lappen oder einem anderen ipsilateralen Lappen als dem

Primärlappen.

Falls indiziert, erhielten die Patienten eine adjuvante Strahlentherapie vor der adjuvanten Behandlungmit Pembrolizumab oder Placebo. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die einesystemische Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte, oder einer

Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (II vs. III), PD-L1-Tumorexpression (TPS ≥ 50 %oder <50 %), Histologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial) und geografischer Region(Ostasien vs. Nicht-Ostasien).

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Studienarme zugeteilt:

* Behandlungsarm A: neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 in

Kombination mit Cisplatin 75 mg/m2 und entweder Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1 oder

Gemcitabin 1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines jeden 21-tägigen Zyklus für bis zu4 Zyklen. Im Anschluss an die Operation wurde Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen für biszu 13 Zyklen gegeben.

* Behandlungsarm B: neoadjuvante Therapie mit Placebo an Tag 1 in Kombination mit

Cisplatin 75 mg/m2 und entweder Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1 oder Gemcitabin1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines jeden 21-tägigen Zyklus für bis zu 4 Zyklen. Im

Anschluss an die Operation wurde Placebo alle 3 Wochen für bis zu 13 Zyklen gegeben.

Die Gabe der Studienmedikation erfolgte jeweils als intravenöse Infusion. Die Behandlung mit

Pembrolizumab oder Placebo wurde bis zum Abschluss der Behandlung (17 Zyklen), bis zum

Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschloss, bis zum Auftreten eines

Rezidivs in der adjuvanten Phase, bis zum Fortschreiten der Erkrankung bei denjenigen, die nichtoperiert wurden oder eine unvollständige Resektion hatten und in die adjuvante Phase eintraten, oderbis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortgeführt. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte zu

Studienbeginn, in Woche 7 und Woche 13 der neoadjuvanten Phase sowie innerhalb von 4 Wochenvor Beginn der adjuvanten Phase. Nach Beginn der adjuvanten Phase wurde die Bewertung des

Tumorstatus alle 16 Wochen bis zum Ende des dritten Jahres und danach alle 6 Monate durchgeführt.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS und das vom Prüfarzt beurteilte Ereignisfreie Überleben('Event Free Survival“ [EFS]). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die pathologische

Komplettremissionsrate ('pathological Complete Response“ [pCR]-Rate) und die Rate starkenpathologischen Ansprechens ('major Pathological Response“ [mPR]-Rate) die mittels einerverblindeten unabhängigen pathologischen Beurteilung ('Blinded Independent Pathology Review“[BIPR]) bewertet wurden.

Insgesamt wurden 797 Patienten in KEYNOTE-671 randomisiert: 397 Patienten in den

Pembrolizumab-Arm und 400 Patienten in den Placebo-Arm. Zu Studienbeginn waren sie wie folgtcharakterisiert: medianes Alter 64 Jahre (Spanne: 26 bis 83 Jahre), 45 % waren 65 Jahre oder älter;71 % waren Männer; 61 % waren kaukasischer, 31 % asiatischer und 2 % afrikanischer Herkunft. Bei63 % bzw. 37 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor; 30 % wiesen ein

Erkrankungsstadium von II und 70 % von III auf; 33 % zeigten einen TPS ≥ 50 % und 67 % einen

TPS < 50 %; 43 % hatten Tumoren mit plattenepithelialer Histologie und 57 % mit nicht-plattenepithelialer Histologie; 31 % stammten aus der Region Ostasien. Bei 4 % der Patienten zeigtensich EGFR-Mutationen und bei 66 % war der EGFR-Mutationsstatus unbekannt. Bei 3 % der

Patienten lagen ALK-Translokationen vor und bei 68 % war der ALK-Translokationsstatus unbekannt.

Im Behandlungsarm mit Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie hatten81 % der Patienten eine kurative Operation, verglichen mit 76 % der Patienten im Behandlungsarmmit Platin-basierter Chemotherapie.

Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen hinsichtlich OS, EFS, pCR und mPR bei

Patienten, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie gefolgt von

Pembrolizumab-Monotherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die randomisiert

Placebo in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie gefolgt von Placebo allein erhielten. Beieiner präspezifizierten Interimsanalyse [mediane Nachbeobachtungszeit von 21,4 Monaten (Spanne:0,4 bis 50,6 Monate)] lag die EFS-HR bei 0,58 (95-%-KI: 0,46; 0,72; p-Wert < 0,0001) bei Patienten,die zu Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie gefolgt von

Pembrolizumab-Monotherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die randomisiert

Placebo in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie gefolgt von Placebo allein erhielten. Die

OS-Ergebnisse waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht aussagekräftig.

Tabelle 13 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte zum Zeitpunkteiner präspezifizierten Interimsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,8 Monaten(Spanne: 0,4 bis 62,0 Monate). Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und EFS sind in den Abbildungen 8und 9 dargestellt.

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-671

Endpunkt Pembrolizumab mit Placebo mit

Chemotherapie/Pembrolizumab Chemotherapie/Placebon=397 n=400

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 110 (28 %) 144 (36 %)

Ereignis

Median in Monaten* N.e. (N.e.; N.e.) 52,4 (45,7; N.e.)(95-%-KI)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,72 (0,56; 0,93)p-Wert‡ 0,00517

Ereignisfreies Überleben(EFS)

Anzahl (%) Patienten mit 174 (44 %) 248 (62 %)

Ereignis

Median in Monaten* 47,2 (32,9; N.e.) 18,3 (14,8; 22,1)(95-%-KI)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,59 (0,48; 0,72)

* Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen† Basierend auf dem Cox-Regressionsmodell mit der Behandlung als Kovariate stratifiziert nach Stadium, PD-L1-

Tumorexpression, Histologie und geographischer Region‡ Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test

N.e. = nicht erreicht

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-671 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm OS-Rate im 30. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab 74 % 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517

Kontrolle 68 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

Kontrolle

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des Ereignisfreien Überlebens (EFS) nach

Behandlungsarm in KEYNOTE-671 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm EFS-Rate im 30. Monat HR (95-%-KI)

Pembrolizumab 57 % 0,59 (0,48; 0,72)

Kontrolle 38 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

Kontrolle

In KEYNOTE-671 wurde eine explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse der Patienten mit PD-L1-

Status mit TPS ≥ 50% (Pembrolizumab-Arm [n=132; 33 %] vs. Placebo-Arm [n=134; 34 %]);

TPS=1-49 % (Pembrolizumab-Arm [n=127; 32 %] vs. Placebo-Arm [n=115; 29 %]) und TPS < 1 %(Pembrolizumab-Arm [n=138; 35 %] vs. Placebo-Arm [n=151; 38 %]) durchgeführt. Die EFS-HRbetrug 0,48 (95-%-KI: 0,33; 0,71) bei Patienten mit einem TPS ≥ 50 %, 0,52 (95-%-KI: 0,36; 0,73) bei

Patienten mit einem TPS=1-49 % und 0,75 (95-%-KI: 0,56; 1,01) bei Patienten mit einem TPS < 1 %.

Die OS-HR betrug 0,55 (95-%-KI: 0,33; 0,92) bei Patienten mit einem TPS ≥ 50 %, 0,69 (95-%-KI:0,44; 1,07) bei Patienten mit einem TPS=1-49 % und 0,91 (95-%-KI: 0,63; 1,32) bei Patienten miteinem TPS < 1 %.

KEYNOTE-091: Placebokontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mitreseziertem NSCLC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-091, einer multizentrischen,randomisierten, dreifach verblindeten, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit NSCLC undhohem Rezidivrisiko (Stadium IB [T2a ≥ 4 cm], II oder IIIA gemäß AJCC, 7. Auflage) nachvollständiger Resektion, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors, untersucht. Die

Patienten hatten keine vorhergehende neoadjuvante Strahlentherapie und/oder neoadjuvante

Chemotherapie und keine vorhergehende adjuvante Strahlentherapie für den bestehenden Tumorerhalten, eine adjuvante Strahlentherapie war nicht geplant. Tests auf genomische

Tumoraberrationen/onkogene Treibermutationen waren für die Aufnahme in die Studie nichtobligatorisch.

Ereignisfreies Überleben (EFS) in %

Die folgenden Selektionskriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das

Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit einer Erkrankung des

Stadiums IB [T2a ≥ 4 cm], II oder IIIA gemäß der 7. Auflage der Stagingkriterien widerspiegeln:

Tumorgröße ≥ 4 cm; oder Tumoren jeglicher Größe, mit entweder N1- oder N2-Status; oder Tumoren,die in thorakale Strukturen eindringen (direkt in die Pleura parietalis, die Brustwand, das Zwerchfell,den Nervus phrenicus, die Pleura mediastinalis, das Perikard parietalis, das Mediastinum, das Herz,die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, die Wirbelkörper,die Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus < 2 cm distal der Carina einbeziehen, jedoch ohne

Beteiligung der Carina; oder Tumoren, die mit Atelektasen oder obstruktiver Pneumonitis dergesamten Lunge einhergehen; oder Tumoren mit separaten Knoten im selben Lappen oder einemanderen ipsilateralen Lappen als dem Primärlappen. Die Studie inkludierte keine Patienten mit

N2-Status mit Tumoren, die auch das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den

Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, die Wirbelkörper, die Carina einbezogen oder dieseparate Tumorknoten in einem anderen ipsilateralen Lappen aufwiesen.

Die Patienten konnten mit einer adjuvanten Chemotherapie vorbehandelt sein oder nicht, entsprechendder Empfehlung ihres Arztes. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische

Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte oder Patienten mit einer

Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie Patienten, die mehr als 4 Zyklen adjuvanter

Chemotherapie erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach Stadium (IB vs. II vs. IIIA), adjuvanter Chemotherapie (keine adjuvante

Chemotherapie vs. adjuvante Chemotherapie), PD-L1-Status (TPS < 1 % [negativ] vs. TPS 1-49 % vs.

TPS ≥ 50 %) und geografischer Region (Westeuropa vs. Osteuropa vs. Asien vs. Rest der Welt). Die

Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg (n=590) oder Placebo (n=587)intravenös alle 3 Wochen.

Die Behandlung wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten, vom Prüfarztermittelten Fortschreiten der Krebserkrankung, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer

Dauer von ca. einem Jahr (18 Dosen) fortgeführt. Die Patienten unterzogen sich nach der ersten Dosis

Pembrolizumab im ersten Jahr alle 12 Wochen bildgebender Kontrolle, anschließend vom zweiten biszum dritten Jahr alle 6 Monate, im Anschluss daran einmal jährlich bis zum Ende des fünften Jahres.

Nach dem fünften Jahr erfolgt die bildgebende Kontrolle entsprechend lokalem Behandlungsstandard.

Von 1 177 randomisierten Patienten erhielten 1 010 (86 %) nach vollständiger Resektion eineadjuvante Platin-basierte Chemotherapie. Diese 1 010 Patienten in KEYNOTE-091 waren zu

Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 64 Jahre (Spanne: 35 bis 84 Jahre), 49 %waren 65 Jahre oder älter; 68 % waren Männer; 77 % waren kaukasischer und 18 % asiatischer

Herkunft; 86 % waren aktive oder ehemalige Raucher. Bei 61 % bzw. 39 % lag ein

ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. 12 % wiesen ein Erkrankungsstadium von IB(T2a ≥ 4 cm), 57 % von II und 31 % von IIIA auf. 39 % waren PD-L1-Nicht-Exprimierer (TPS < 1 %[negativ]); 33 % zeigten eine PD-L1-Tumorexpression von TPS 1-49 %, 28 % von TPS ≥ 50 %. 7 %hatten bekannte EGFR-Mutationen, 38 % keine EGFR-Mutationen und bei 56 % war der EGFR-

Mutationsstatus unbekannt. 52 % stammten aus Westeuropa, 20 % aus Osteuropa, 17 % aus Asien und11 % aus dem Rest der Welt.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte Krankheitsfreie Überleben('Disease Free Survival“ [DFS]) in der Gesamtpopulation und in der Population mit einer PD-L1-

Tumorexpression von TPS ≥ 50 %. Hierbei war DFS als Zeitraum zwischen Zeitpunkt der

Randomisierung und Zeitpunkt des Auftretens des ersten Rezidivs (lokal, regional oder

Fernmetastasenbildung), eines zweiten Tumors oder Zeitpunkt des Todes definiert, je nachdemwelches Ereignis zuerst eintrat. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte

DFS in der Population mit einer PD-L1-Tumorexpression von TPS ≥ 1 % sowie OS in der

Gesamtpopulation und in den Populationen mit einer PD-L1-Tumorexpression von TPS ≥ 50% und

TPS ≥ 1 %.

Bei einer präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von32,4 Monaten (Spanne: 0,6 bis 68 Monate) zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserungdes DFS in der Gesamtpopulation (HR = 0,76 [95-%-KI: 0,63; 0,91; p-Wert = 0,0014]) bei Patienten,die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert wurden im Vergleich zu in den Placebo-Armrandomisierten Patienten. Tabelle 14 und Abbildung 10 enthalten eine Zusammenfassung der

Wirksamkeitsergebnisse bei finaler Analyse des DFS nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von46,7 Monaten (Spanne: 0,6 bis 84,2 Monate) bei Patienten mit adjuvanter Chemotherapie. Die

OS-Ergebnisse waren zum Zeitpunkt dieser Analyse mit nur 58 % der präspezifizierten OS-Ereignissein der Gesamtpopulation noch nicht aussagekräftig. Eine explorative Analyse des OS deutete bei

Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben, auf einen Trend zugunsten von

Pembrolizumab mit einer HR von 0,79 (95-%-KI: 0,62; 1,01) im Vergleich zu Placebo hin.

Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-091 bei Patienten, die eine adjuvante

Chemotherapie erhalten haben

Endpunkt Pembrolizumab Placebo200 mg alle3 Wochenn=506 n=504

Krankheitsfreies Überleben (DFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 225 (44 %) 262 (52 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,76 (0,64; 0,91)

Median in Monaten (95-%-KI) 53,8 (46,2; 70,4) 40,5 (32,9; 47,4)

* Basierend auf dem multivariaten Cox-Regressionsmodell

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve des Krankheitsfreien Überlebens (DFS) nach

Behandlungsarm in KEYNOTE-091 (bei Patienten, die eine adjuvante

Chemotherapie erhalten haben)

Behandlungsarm DFS-Rate im 24. Monat HR (95-%-KI)

Pembrolizumab 67 % 0,76 (0,64; 0,91)

Placebo 59 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

Placebo

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-024, einermultizentrischen, offenen, kontrollierten Studie bei nicht-vorbehandelten Patienten mitmetastasierendem NSCLC untersucht. Bei den Patienten lag eine PD-L1-Expression mit einem

TPS ≥ 50 % ('Tumour Proportion Score“ [prozentualer Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen einer

Gewebeprobe]) vor. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt.

Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mgalle 3 Wochen (n=154) oder eine vom Prüfarzt ausgewählte Platin-haltige Chemotherapie (n=151;einschließlich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin,

Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLCkonnten eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie bekommen). Die Patienten wurden bis zum Auftretenunzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Fortschreiten der Krebserkrankung mit Pembrolizumabbehandelt. Die Behandlung konnte bei Fortschreiten der Erkrankung fortgeführt werden, sofern der

Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte.

Patienten ohne Fortschreiten der Krebserkrankung konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Vonder Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit Tumoren mit aktivierender EGFR-Mutation oder

ALK-Translokation; einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letztenbeiden Behandlungsjahre erforderte; einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie

Patienten, deren thorakale Strahlendosis 30 Gy innerhalb der vorangegangenen 26 Wochenüberschritten hatte. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter

Krankheitsfreies Überleben (DFS) in %

Chemotherapie mit einem von unabhängiger Seite bestätigtem Fortschreiten der Krebserkrankung,konnten in den Pembrolizumab-Arm wechseln.

Die 305 Patienten in KEYNOTE-024 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes

Alter 65 Jahre (54 % waren 65 Jahre oder älter); 61 % waren Männer; 82 % waren kaukasischer und15 % waren asiatischer Herkunft; ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 lag bei 35 % bzw.65 % vor. Krankheitsmerkmale waren: NSCLC mit Plattenepithelhistologie (18 %) und Nicht-

Plattenepithelhistologie (82 %); das Vorhandensein von Metastasen im M1-Stadium (99 %) sowie das

Vorhandensein von Hirnmetastasen (9 %).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS),bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren

Gesamtüberleben (OS) und Objektive Ansprechrate (ORR) (bewertet mittels BICR gemäß

RECIST-v1.1-Kriterien). Tabelle 15 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden

Wirksamkeitsendpunkte für die gesamte Intent-to-Treat(ITT)-Population. Die Ergebnisse für das

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) sowie der Objektiven Ansprechrate (ORR)wurden im Rahmen einer Interimsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von11 Monaten berichtet. Die Ergebnisse für das Gesamtüberleben (OS) wurden nach finaler Analysenach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten berichtet.

Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-024

Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie200 mg alle 3 Wochenn=154 n=151

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit 73 (47 %) 116 (77 %)

Ereignis

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,50 (0,37; 0,68)p-Wert† < 0,001

Median in Monaten (95-%-KI) 10,3 (6,7; N.v.) 6,0 (4,2; 6,2)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 73 (47 %) 96 (64 %)

Ereignis

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,63 (0,47; 0,86)p-Wert† 0,002

Median in Monaten (95-%-KI) 30,0 14,2(18,3; N.v.) (9,8; 19,0)

Objektive Ansprechrate

ORR % (95-%-KI) 45 % (37; 53) 28 % (21; 36)

Vollständiges Ansprechen 4 % 1 %

Partielles Ansprechen 41 % 27 %

Dauer des Ansprechens‡

Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht 6,3(1,9+; 14,5+) (2,1+; 12,6+)% mit einer Dauer 88 %§ 59 %¶≥ 6 Monaten

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell† Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test‡ Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles

Ansprechen§ Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 43 Patienten mit Ansprechen von 6 Monaten oder länger¶ Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 16 Patienten mit Ansprechen von 6 Monaten oder länger

N.v. = nicht verfügbar

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-024 (Intent-to-

Treat-Population)

Behandlungsarm PFS Rate im PFS Rate im HR6. Monat 12. Monat (95 % KI) p-Wert

Pembrolizumab 62 % 48 % 0,50 (0,37; 0,68) < 0,00190 Chemotherapie 50 % 15 %0 3 6 9 12 15 18

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab: 154 104 89 44 22 3 1

Chemotherapie: 151 99 70 18 9 1 0

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-024 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm OS Rate OS Rateim 12. Monat im 24. Monat HR (95 % KI) p-Wert10 Pembrolizumab 70 % 52 % 0,63 (0,47; 0,86) 0,002

Chemotherapie 55 % 35 %0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab: 154 136 121 112 106 096 89 83 52 22 5

Chemotherapie: 151 123 0107 88 80 70 61 55 31 16 5

Überleben ohne Fortschreiten der

Gesamtüberleben (OS) in % Krebserkrankung (PFS) in %

Im Rahmen einer Subgruppenanalyse wurde ein geringerer Überlebensvorteil für Pembrolizumab im

Vergleich zu Chemotherapie bei der geringen Anzahl der Patienten, welche nie geraucht hatten,beobachtet. Aufgrund der geringen Anzahl der Patienten können jedoch keine eindeutigen

Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

KEYNOTE-042: Kontrollierte Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit NSCLC

Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurden ebenfalls in KEYNOTE-042, einermultizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung nicht vorbehandelter Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC untersucht. Das Studiendesign war dem von

KEYNOTE-024 vergleichbar, abgesehen davon, dass bei den Patienten eine PD-L1-Expression miteinem TPS ≥ 1 % vorlag. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt.

Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mgalle 3 Wochen (n=637) oder eine Platin-haltige Chemotherapie nach Maßgabe des Prüfarztes (n=637;entweder Pemetrexed+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC konnten eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie bekommen). Eine

Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen in den ersten 45 Wochen, im Anschluss daran alle12 Wochen.

Von den 1 274 Patienten in KEYNOTE-042 lag bei 599 (47 %) Patienten eine PD-L1-Expression der

Tumoren mit einem TPS ≥ 50 % vor. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Test bestimmt. Diese 599 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter63 Jahre (45 % waren 65 Jahre oder älter); 69 % waren Männer; 63 % waren kaukasischer und 32 %waren asiatischer Herkunft; 17 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; ein ECOG-

Performance-Status von 0 bzw. 1 lag bei 31 % bzw. 69 % vor. Krankheitsmerkmale waren:plattenepitheliales NSCLC (37 %) und nicht-plattenepitheliales NSCLC (63 %); Stadium IIIA (0,8 %),

Stadium IIIB (9 %), Stadium IV (90 %) sowie das Vorhandensein von behandelten Hirnmetastasen(6 %).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunktewaren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) und die Objektive Ansprechrate(ORR) (bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien). Die Studie zeigte eine statistischsignifikante Verbesserung hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Chemotherapiebei den Patienten im Pembrolizumab-Monotherapie-Arm mit PD-L1 TPS ≥ 1 % exprimierenden

Tumoren (HR 0,82; 95-%-KI: 0,71; 0,93 zum Zeitpunkt der finalen Analyse) sowie bei Patienten im

Pembrolizumab-Monotherapie-Arm mit PD-L1 TPS ≥ 50 % exprimierenden Tumoren. Tabelle 16enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte für die TPS ≥ 50 %-

Population zum Zeitpunkt der finalen Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von15,4 Monaten. Die Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (OS) für die TPS ≥ 50 %-

Population basierend auf der finalen Analyse ist in Abbildung 13 dargestellt.

Tabelle 16: Wirksamkeitsergebnisse (PD-L1 TPS ≥ 50 %) in KEYNOTE-042

Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie200 mg alle 3 Wochenn=299 n=300

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 180 (60 %) 220 (73 %)

Ereignis

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,70 (0,58; 0,86)p-Wert† 0,0003

Median in Monaten (95-%-KI) 20,0 (15,9; 24,2) 12,2 (10,4; 14,6)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit 238 (80 %) 250 (83 %)

Ereignis

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,84 (0,70; 1,01)

Median in Monaten (95-%-KI) 6,5 (5,9; 8,5) 6,4 (6,2; 7,2)

Objektive Ansprechrate (ORR)

ORR % (95-%-KI) 39 % (34; 45) 32 % (27; 38)

Vollständiges Ansprechen 1 % 0,3 %

Partielles Ansprechen 38 % 32 %

Dauer des Ansprechens‡

Median in Monaten (Spanne) 22,0 (2,1+; 36,5+) 10,8 (1,8+; 30,4+)% mit einer Dauer ≥ 18 Monaten 57 % 34 %

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell† Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test‡ Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles

Ansprechen

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-042 (Patienten mit PD-L1 Expression TPS ≥ 50 %; Intent-to-

Treat-Population)

Die Ergebnisse einer explorativen Post-hoc-Subgruppenanalyse deuteten für Patienten, die niegeraucht haben, auf einen Trend in Richtung eines geringeren Überlebensvorteils für Pembrolizumabim Vergleich zu Chemotherapie hin, sowohl während der ersten 4 Monaten als auch über die gesamte

Behandlungsdauer. Jedoch können aufgrund des explorativen Charakters dieser Subgruppenanalysekeine eindeutigen Schlussfolgerungen gezogen werden.

KEYNOTE-189: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht-vorbehandelten Patientenmit nicht-plattenepithelialem NSCLC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapiewurde im Rahmen der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten, doppelblinden Studie

KEYNOTE-189 untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren metastasierendes nicht-plattenepitheliales NSCLC, keine vorhergehende systemische Therapie des metastasierenden NSCLCsowie keine EGFR- oder ALK-genomischen Tumoraberrationen. Patienten mit einer

Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahreerforderte; einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie Patienten, deren thorakale

Strahlendosis 30 Gy innerhalb der vorangegangenen 26 Wochen überschritten hatte, waren von der

Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) eines der folgenden Therapie-

Regime:

* Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 sowie nach Maßgabe des Prüfarztesentweder Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochenfür 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenösalle 3 Wochen (n = 410);

* Placebo mit Pemetrexed 500 mg/m2 sowie nach Maßgabe des Prüfarztes entweder Cisplatin75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen,gefolgt von Placebo und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n = 206).

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten,vom Prüfarzt ermittelten Fortschreiten der Krebserkrankung, Auftreten unzumutbarer Toxizität oderbis zu einem Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Die Gabe von Pembrolizumab konnte bei mittels

BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der Krebserkrankung oder nach

Abbruch von Pemetrexed fortgeführt werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessendes Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Bei Patienten, die 24 Monate behandelt wurdenoder bei denen vollständiges Ansprechen vorlag, konnte die Behandlung mit Pembrolizumab bei

Fortschreiten der Krebserkrankung wieder aufgenommen und bis zu einem weiteren Jahr fortgeführtwerden. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte nach 6 Wochen sowie nach 12 Wochen und im

Anschluss daran alle 9 Wochen. Patienten unter Placebo plus Chemotherapie, die ein vonunabhängiger Seite bestätigtes Fortschreiten ihrer Krebserkrankung aufwiesen, konnten, wenngewünscht, Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.

Die 616 Patienten in KEYNOTE-189 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes

Alter 64 Jahre (49 % waren 65 Jahre oder älter); 59 % waren Männer; 94 % waren kaukasischer und3 % asiatischer Herkunft; bei 43 % bzw. 56 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor;31 % waren PD-L1-Nicht-Exprimierer (TPS < 1 %); und 18 % hatten zu Studienbeginn behandelteoder unbehandelte Hirnmetastasen.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) (mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des

Ansprechens, die mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurden. Tabelle 17 enthälteine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte und in den Abbildungen 14 und 15sind die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS basierend auf der finalen Analyse nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten dargestellt.

Tabelle 17: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-189

Endpunkt Pembrolizumab + Placebo +

Pemetrexed + Platin- Pemetrexed + Platin-

Chemotherapie Chemotherapien=410 n=206

Gesamtüberleben (OS)*

Anzahl (%) Patienten mit 258 (63 %) 163 (79 %)

Ereignis

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,56 (0,46; 0,69)p-Wert‡ < 0,00001

Median in Monaten (95-%-KI) 22,0 10,6(19,5; 24,5) (8,7; 13,6)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit 337 (82 %) 197 (96 %)

Ereignis

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,49 (0,41; 0,59)p-Wert‡ < 0,00001

Median in Monaten (95-%-KI) 9,0 4,9(8,1; 10,4) (4,7; 5,5)

Objektive Ansprechrate

ORR§ % (95-%-KI) 48 % (43; 53) 20 % (15; 26)

Vollständiges Ansprechen 1,2 % 0,5 %

Partielles Ansprechen 47 % 19 %p-Wert¶ < 0,0001

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) 12,5 7,1(1,1+; 34,9+) (2,4; 27,8+)% mit einer Dauer 53 % 27 %≥ 12 Monaten#

* Insgesamt wechselten 113 Patienten (57 %) des Placebo-plus-Chemotherapie-Arms nach Abbruch der

Studienmedikation zu einer Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als Folgetherapie† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test§ Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles

Ansprechen¶ Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen stratifiziert nach PD-L1-Status, Platin-Chemotherapie und

Raucher-Status# Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-189 (Intent-to-Treat-Population)

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-189 (Intent-to-

Treat-Population)

In KEYNOTE-189 wurde eine Analyse der Patienten nach PD-L1-Status mit TPS < 1 %[Pembrolizumab-Kombination: n=127 (31 %) vs. Chemotherapie: n=63 (31 %)], mit TPS 1-49 %[Pembrolizumab-Kombination: n=128 (31 %) vs. Chemotherapie: n=58 (28 %)] oder mit TPS ≥ 50 %[Pembrolizumab-Kombination: n=132 (32 %) vs. Chemotherapie: n=70 (34 %)] durchgeführt (siehe

Tabelle 18).

Tabelle 18: Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-189*

Endpunkt Pembrolizumab- Chemo- Pembrolizumab- Chemo- Pembrolizumab- Chemo-

Kombinations- therapie Kombinations- therapie Kombinations- therapietherapie therapie therapie

TPS < 1 % TPS 1-49 % TPS ≥ 50 %

Gesamtüberleben(OS) Hazard- 0,51 (0,36; 0,71) 0,66 (0,46; 0,96) 0,59 (0,40; 0,86)

Ratio† (95-%-KI)

Überleben ohne

Fortschreiten der

Krebserkrankung 0,67 (0,49; 0,93) 0,53 (0,38; 0,74) 0,35 (0,25; 0,49)(PFS) Hazard-

Ratio† (95-%-KI)

ORR % 33 % 14 % 50 % 21 % 62 % 26 %

* Basierend auf der finalen Analyse† Hazard-Ratio (Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten

Cox-Proportional-Hazardmodell

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse waren insgesamt 57 Patienten mit NSCLC im Alter von≥ 75 Jahren in die Studie KEYNOTE-189 eingeschlossen (35 Patienten im Pembrolizumab-

Kombinations-Arm und 22 Patienten im Kontroll-Arm). In dieser Studiensubgruppe wurde für das

Gesamtüberleben (OS) eine Hazard-Ratio=1,54 [95-%-KI: 0,76; 3,14] und für das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) eine Hazard-Ratio=1,12 [95-%-KI: 0,56; 2,22] unter

Pembrolizumab-Kombinationstherapie vs. Chemotherapie berichtet. Die Daten hinsichtlich

Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit einer Platin-Chemotherapie sind bei dieser

Patientenpopulation begrenzt.

KEYNOTE-407: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht-vorbehandelten Patientenmit plattenepithelialem NSCLC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel odernab-Paclitaxel wurde im Rahmen der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen,placebokontrollierten Studie KEYNOTE-407 untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien der

Studie waren metastasierendes plattenepitheliales NSCLC ungeachtet des PD-L1-Expressions-Statusder Tumoren sowie keine vorhergehende systemische Therapie der metastasierenden Erkrankung.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden

Behandlungsjahre erforderte oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppressionerforderte, sowie Patienten, deren thorakale Strahlendosis 30 Gy innerhalb der vorangegangenen26 Wochen überschritten hatte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurdestratifiziert nach Tumor PD-L1-Expression (TPS < 1 % [negativ] vs. TPS ≥ 1 %), Paclitaxel oder nab-

Paclitaxel nach Maßgabe des Prüfarztes und geografischer Region (Ostasien vs. Nicht-Ostasien). Die

Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Studienarme zur Behandlung mittelsintravenöser Infusion zugeteilt:

* Pembrolizumab 200 mg und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklusfür 4 Zyklen sowie Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen odernab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen,gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. Pembrolizumab wurde vor der

Chemotherapie an Tag 1 gegeben.

* Placebo und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklensowie Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder nab-Paclitaxel100 mg/m2 an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von

Placebo alle 3 Wochen.

Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriteriendefinierten und mittels BICR ermittelten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Auftretenunzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Die Gabe von

Pembrolizumab konnte bei gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der

Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des

Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte.

Patienten mit einem Fortschreiten ihrer Krebserkrankung im Placeboarm erhielten optional

Pembrolizumab als Monotherapie.

Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen bis Woche 18, alle 9 Wochen bis Woche 45und im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Insgesamt wurden 559 Patienten randomisiert. Die Studienpopulation war wie folgt charakterisiert:medianes Alter 65 Jahre (Spanne: 29 bis 88 Jahre); 55 % waren 65 Jahre oder älter; 81 % waren

Männer; 77 % waren kaukasischer Herkunft; bei 29 % bzw. 71 % lag ein ECOG-Performance-Statusvon 0 bzw. 1 vor; und 8 % hatten zu Studienbeginn behandelte Hirnmetastasen. 35 % waren

PD-L1-Nicht-Exprimierer (TPS < 1 % [negativ]); 19% waren ostasiatischer Herkunft; und 60 %erhielten Paclitaxel.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) (mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des

Ansprechens, die mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurden. Tabelle 19 enthälteine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte und in den Abbildungen 16 und 17sind die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS) basierend auf der finalen Analyse nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten dargestellt.

Tabelle 19: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-407

Endpunkt Pembrolizumab Placebo

Carboplatin Carboplatin

Paclitaxel/nab-Paclitaxel Paclitaxel/nab-Paclitaxeln=278 n=281

Gesamtüberleben (OS)*

Anzahl (%) Patienten mit 168 (60 %) 197 (70 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 17,1 11,6(14,4; 19,9) (10,1; 13,7)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,71 (0,58; 0,88)p-Wert‡ 0,0006

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit 217 (78 %) 252 (90 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 8,0 5,1(6,3; 8.4) (4,3; 6,0)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,57 (0,47; 0,69)p-Wert‡ < 0,0001

Objektive Ansprechrate

ORR % (95-%-KI) 63 % (57; 68) 38 % (33; 44)

Vollständiges Ansprechen 2,2 % 3,2 %

Partielles Ansprechen 60 % 35 %p-Wert§ < 0,0001

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) 8,8 4,9(1,3+; 28,4+) (1,3+; 28,3+)% mit einer Dauer 38 % 25 %≥ 12 Monaten¶

* Insgesamt wechselten 138 Patienten (51 %) des Placebo-plus-Chemotherapie-Arms nach Abbruch der

Studienmedikation zu einer Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als Folgetherapie† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test§ Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen¶ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) in KEYNOTE--407

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in KEYNOTE-407

In KEYNOTE-407 wurde eine Analyse der Patienten nach PD-L1-Status mit TPS < 1 %[Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Arm: n=95 (34 %) vs. Chemotherapie-Arm: n=99 (35 %)],mit TPS 1-49 % [Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Arm: n=103 (37 %) vs. Chemotherapie-Arm:n=104 (37 %)] oder mit TPS ≥ 50 % [Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Arm: n=73 (26 %) vs.

Chemotherapie-Arm: n=73 (26 %)] durchgeführt (siehe Tabelle 20).

Tabelle 20: Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-407*

Endpunkt Pembrolizumab- Chemo- Pembrolizumab- Chemo- Pembrolizumab- Chemo-

Kombinations- therapie Kombinations- therapie Kombinations- therapietherapie therapie therapie

TPS < 1 % TPS 1-49 % TPS ≥ 50 %

Gesamtüberleben(OS) Hazard- 0,79 (0,56; 1,11) 0,59 (0,42; 0,84) 0,79 (0,52; 1,21)

Ratio† (95-%-KI)

Überleben ohne

Fortschreiten der

Krebserkrankung 0,67 (0,49; 0,91) 0,52 (0,38; 0,71) 0,43 (0,29; 0,63)(PFS) Hazard-

Ratio† (95-%-KI)

ORR % 67% 41 % 55 % 42 % 64 % 30 %

* Basierend auf der finalen Analyse† Hazard-Ratio (Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten

Cox-Proportional-Hazardmodell

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse waren insgesamt 65 Patienten mit NSCLC im Alter von≥ 75 Jahren in die Studie KEYNOTE-407 eingeschlossen (34 Patienten im Pembrolizumab-

Kombinationstherapie-Arm und 31 Patienten im Kontroll-Arm). In dieser Studiensubgruppe wurde fürdas Gesamtüberleben (OS) eine Hazard-Ratio von HR=0,81 [95-%-KI: 0,43; 1,55], und für das

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) eine Hazard-Ratio von HR=0,61 [95-%-KI:

0,34; 1,09], und eine Objektive Ansprechrate (ORR) von 62 % bzw. 45 % unter Pembrolizumab-

Kombinationstherapie vs. Chemotherapie berichtet. Die Daten hinsichtlich Wirksamkeit von

Pembrolizumab in Kombination mit einer Platin-Chemotherapie sind bei dieser Patientenpopulationbegrenzt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurden in KEYNOTE-010, einermultizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC bei

Patienten, die mit einer Platin-haltigen Chemotherapie vorbehandelt waren, untersucht. Bei den

Patienten lag eine PD-L1-Expression von ≥ 1 % TPS vor. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC22C3 pharmDx Test bestimmt. Patienten mit Tumoren mit aktivierender EGFR-Mutation oder ALK-

Translokation erhielten erst Pembrolizumab, wenn deren Erkrankung unter einer für diese Mutationenzugelassenen Vortherapie fortgeschritten war. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder

Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg KG (n=344) oder 10 mg/kg KG (n=346) alle 3 Wochenoder Docetaxel in einer Dosis von 75 mg/m2 alle 3 Wochen (n=343) und wurden bis zum Fortschreitender Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt. Die Studie schloss

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte,sowie Patienten, deren thorakale Strahlendosis 30 Gy innerhalb der vorangegangenen 26 Wochenüberschritten hatte, aus. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.

Zu Studienbeginn war diese Patientenpopulation wie folgt charakterisiert: medianes Alter 63 Jahre(42 % waren 65 Jahre oder älter); 61 % waren Männer; 72 % waren kaukasischer und 21 % warenasiatischer Herkunft; bei 34 % bzw. 66 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor.

Krankheitsmerkmale waren: NSCLC mit Plattenepithelhistologie (21 %) und Nicht-

Plattenepithelhistologie (70 %); Stadium IIIA (2 %); Stadium IIIB (7 %); Stadium IV (91 %); das

Vorhandensein von stabilen Hirnmetastasen (15 %). Die Inzidenz von EGFR-Mutationen betrug 8 %und von ALK-Translokationen 1 %. Alle Patienten (100 %) waren mit einer Platin-haltigen

Chemotherapie vorbehandelt; dabei hatten die Patienten eine (69 %) oder zwei oder mehrere (29 %)

Therapielinien erhalten.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS), bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des

Ansprechens. Tabelle 21 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunktefür die Gesamtpopulation (TPS ≥ 1 %) und für die Patienten mit TPS ≥ 50 % und Abbildung 18 zeigtdie Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (TPS ≥ 1 %) basierend auf der finalen Analyse beieiner medianen Nachbeobachtungszeit von 42,6 Monaten.

Tabelle 21: Ansprechen auf Pembrolizumab 2 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG alle 3 Wochenbei vorbehandelten Patienten mit NSCLC in KEYNOTE-010

Endpunkt Pembrolizumab Pembrolizumab Docetaxel2 mg/kg KG alle 10 mg/kg KG 75 mg/m2 alle3 Wochen alle 3 Wochen 3 Wochen

TPS ≥ 1 %

Anzahl Patienten 344 346 343

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 284 (83 %) 264 (76 %) 295 (86 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,77 (0,66; 0,91) 0,61 (0,52; 0,73) ---p-Wert† 0,00128 < 0,001 ---

Median in Monaten (95-%-KI) 10,4 (9,5; 11,9) 13,2 (11,2; 16,7) 8,4 (7,6; 9,5)

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS)‡

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 305 (89 %) 292 (84 %) 314 (92 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,88 (0,75; 1,04) 0,75 (0,63; 0,89) ---p-Wert† 0,065 < 0,001 ---

Median in Monaten (95-%-KI) 3,9 (3,1; 4,1) 4,0 (2,7; 4,5) 4,1 (3,8; 4,5)

Objektive Ansprechrate‡

ORR % (95-%-KI) 20 % (16; 25) 21 % (17; 26) 9 % (6; 13)

Vollständiges Ansprechen 2 % 3 % 0 %

Partielles Ansprechen 18 % 18 % 9 %

Dauer des Ansprechens‡, §

Median in Monaten Nicht erreicht 37,8 7,1(Spanne) (2,8; 46,2+) (2,0+; 49,3+) (1,4+; 16,8)% mit andauerndem Ansprechen¶ 42 % 43 % 6 %

TPS 50 %

Anzahl Patienten 139 151 152

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 97 (70 %) 102 (68 %) 127 (84 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,56 (0,43; 0,74) 0,50 (0,38; 0,65) ---p-Wert† < 0,001 < 0,001 ---

Median in Monaten (95-%-KI) 15,8 (10,8; 22,5) 18,7 (12,1; 25,3) 8,2 (6,4; 9,8)

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS)‡

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 107 (77 %) 115 (76 %) 138 (91 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,59 (0,45; 0,77) 0,53 (0,41; 0,70) ---p-Wert† < 0,001 < 0,001 ---

Median in Monaten (95-%-KI) 5,3 (4,1; 7,9) 5,2 (4,1; 8,1) 4,2 (3,8; 4,7)

Objektive Ansprechrate‡

ORR % (95-%-KI) 32 % (24; 40) 32 % (25; 41) 9 % (5; 14)

Vollständiges Ansprechen 4 % 4 % 0 %

Partielles Ansprechen 27 % 28 % 9 %

Dauer des Ansprechens‡, §

Median in Monaten Nicht erreicht 37,5 8,1(Spanne) (2,8; 44,0+) (2,0+; 49,3+) (2,6; 16,8)% mit andauerndem Ansprechen¶ 55 % 47 % 8 %

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell† Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test‡ Bewertung mittels BICR gemäß RECIST-v1.1§ Basierend auf Patienten mit einem bestem objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen¶ Andauerndes Ansprechen schließt alle 'Responder“ ein, die zum Zeitpunkt der Analyse am Leben waren, deren

Krebserkrankung nicht fortgeschritten war, die keine neue antitumorale Therapie begonnen hatten und die nicht in der

Nachbeobachtungsphase als 'lost to follow-up“ galten

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-010 (Patienten mit PD-L1-Expression TPS ≥ 1 %, Intent-to-

Treat-Population)

Die Wirksamkeitsergebnisse waren im 2 mg/kg KG und 10 mg/kg KG Pembrolizumab-Arm ähnlich.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Gesamtüberleben (OS) waren entsprechend eines

Zwischengruppenvergleichs unabhängig vom Alter der Gewebeproben (neue Probe vs. archivierte

Probe) konsistent.

In einer Subgruppenanalyse wurde ein geringerer Überlebensvorteil von Pembrolizumab im Vergleichzu Docetaxel bei Patienten beobachtet, die niemals geraucht hatten, sowie bei Patienten, deren Tumoren

EGFR-aktivierende Mutationen aufwiesen und die mindestens eine Platin-basierte Chemotherapie undeinen Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten hatten. Aufgrund der geringen Anzahl der Patienten könnenjedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab bei Patienten, deren Tumoren kein PD-L1exprimieren sind nicht erwiesen.

KEYNOTE-483: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patienten mit unbehandeltem,nicht resezierbarem fortgeschrittenem oder metastasierendem malignem Pleuramesotheliom (MPM)

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapiewurde in KEYNOTE‑483, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Studieuntersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein nicht resezierbares fortgeschrittenes odermetastasierendes MPM mit keiner vorhergehenden systemischen Therapie für diefortgeschrittene/metastasierende Erkrankung. Die Patienten wurden ungeachtet des PD-L1-Tumor-

Expressions-Status eingeschlossen. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb derletzten drei Behandlungsjahre eine systemische Therapie erforderte, oder einer Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach histologischem Subtyp (epitheloid vs. nicht-epitheloid). Die Patienten wurdenrandomisiert (1:1) einem der folgenden Studienarme zugeteilt; die Gabe der Studienmedikationerfolgte jeweils als intravenöse Infusion:

* Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder

Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für bis zu 6 Zyklen,gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=222). Pembrolizumab wurdevor der Chemotherapie an Tag 1 gegeben.

* Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/minan Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für bis zu 6 Zyklen (n=218).

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem gemäß den modifizierten RECIST‑v1.1-

Kriterien für Mesotheliom (mRECIST) definierten, vom Prüfarzt ermittelten Fortschreiten der

Krebserkrankung, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monatenfortgeführt. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen für 18 Wochen und im Anschlussdaran alle 12 Wochen.

Die 95 Patienten mit nicht-epitheloider Histologie in KEYNOTE‑483 waren zu Studienbeginn wiefolgt charakterisiert: medianes Alter 71 Jahre (Spanne: 48 bis 85 Jahre), 76 % waren 65 Jahre oderälter; 83 % waren Männer; 85 % waren kaukasischer Herkunft und bei 15 % wurde die Herkunft nichtspezifiziert oder war unbekannt; 1 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; ein

ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 lag bei 44 % bzw. 56 % vor.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zu den weiteren

Wirksamkeitsendpunkten gehörten das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS), die

Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DoR), bewertet mittels BICR gemäßmRECIST-Kriterien. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung in der

Gesamtpopulation hinsichtlich OS (HR 0,79; 95-%-KI 0,64; 0,98; p-Wert 0,0162) und PFS (HR 0,80;95-%-KI 0,65; 0,99; p-Wert 0,0194) bei finaler Analyse und ORR (52 % [95-%-KI 45; 59] vs. 29 %[95-%-KI 23; 35]; p-Wert < 0,00001) in der Interimsanalyse bei in den Pembrolizumab-

Kombinationstherapie-Arm randomisierten Patienten im Vergleich zu Patienten mit alleiniger

Chemotherapie. Tabelle 22 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden

Wirksamkeitsendpunkte und in den Abbildungen 19 und 20 sind die Kaplan-Meier Kurven für OS und

PFS basierend auf der finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,8 Monaten(Spanne: 0,9 bis 60,3 Monate) bei Patienten mit nicht-epitheloidem malignem Pleuramesotheliomdargestellt.

Tabelle 22: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-483 für Patienten mit nicht-epitheloidemmalignem Pleuramesotheliom

Endpunkt Pembrolizumab Pemetrexed +200 mg alle 3 Wochen + Platin-Chemotherapie

Pemetrexed + (n=49)

Platin-Chemotherapie(n=46)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 37 (80 %) 44 (90 %)

Ereignis

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,57 (0,36; 0,89)

Median in Monaten† (95-%-KI) 12,3 (8,7; 21,2) 8,2 (5,8; 9,8)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit 36 (78 %) 38 (78 %)

Ereignis

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,47 (0,29; 0,77)

Median in Monaten† (95-%-KI) 7,1 (4,5; 9,8) 4,5 (4,0; 6,4)

Objektive Ansprechrate

ORR % (95-%-KI)‡ 41 % (27; 57) 6 % (1; 17)

Dauer des Ansprechens†

Median in Monaten (Spanne) 11,1 (1,3+; 38,9+) 4,0 (2,4+; 5,2)

* Basierend auf dem Cox-Regressionsmodell mit der Efron-Methode des 'Tie-Handling“ mit der Behandlung als

Kovariate† Aus der Produkt-Limit(Kaplan-Meier)-Methode für zensierte Daten‡ Basierend auf der exakten Methode für bionominale Daten

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) in Patienten mit nicht-epitheloidem MPM in KEYNOTE-483

Behandlungsarm HR (95-%-KI)

Pembrolizumab + Chemotherapie 0,57 (0,36; 0,89)

Kontrolle

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Chemotherapie

Kontrolle

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in Patienten mit nicht-epitheloidem MPM in

KEYNOTE-483

Behandlungsarm HR (95-%-KI)

Pembrolizumab + Chemotherapie 0,47 (0,29; 0,77)

Kontrolle

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Chemotherapie

Kontrolle

KEYNOTE-204: Kontrollierte Studie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen

Hodgkin-Lymphom (HL)

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-204, einer randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Studie zur Behandlung von 304 Patienten mit rezidivierendem oder refraktäremklassischem HL untersucht. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen

HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder > 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GVHD), aktiver

Autoimmunerkrankung, einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte oder einer aktiven

Infektion, die eine systemische Therapie erforderte, waren für die Studie nicht geeignet. Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorhergehender auto-SZT ('ja“ vs. 'nein“) und

Erkrankungstatus nach Erstlinientherapie ('primär refraktär“ vs. 'rezidivierend“ nach weniger als12 Monaten vs. 'rezidivierend“ nach 12 oder mehr Monaten nach Abschluss der Therapie). Die

Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt:

* Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg intravenös alle 3 Wochen

* Brentuximab vedotin (BV) in einer Dosierung von 1,8 mg/kg KG intravenös alle 3 Wochen

Die Patienten erhielten Pembrolizumab intravenös in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen biszum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zum bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankungoder bis zu einem Maximum von 35 Zyklen. Zur Dauer des Ansprechens nach Absetzen von

Pembrolizumab nach Zyklus 35 liegen derzeit nur begrenzte Daten vor. Das Ansprechen wurde alle12 Wochen beurteilt, die erste Beurteilung nach Studienbeginn erfolgte planmäßig in Woche 12.

Unter den 304 Patienten in KEYNOTE-204 gibt es eine Subpopulation mit 112 Patienten nach

Versagen einer Stammzelltransplantation vor Studienaufnahme sowie 137 Patienten nach Versagenvon zwei oder mehr vorhergehenden Therapien, die zum Zeitpunkt der Studienaufnahme für eine auto-

SZT nicht geeignet waren. Diese 249 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert:

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS) in %medianes Alter 34 Jahre (11 % waren 65 Jahre oder älter); 56 % waren Männer; 80 % warenkaukasischer und 7 % asiatischer Herkunft und bei 58 % bzw. 41 % lag ein ECOG-Performance-

Status von 0 bzw. 1 vor. Ungefähr 30 % der Patienten waren gegenüber einer Erstlinien-

Chemotherapie refraktär und ~ 45 % der Patienten hatten eine vorhergehende auto-SZT erhalten. Dernodulär-sklerosierende Typ war der am häufigsten vorkommende histologische Subtyp beiklassischem HL (~ 81 %) und eine größere Tumormasse ('Bulky-Disease“), eine B-Symptomatik undeine Knochenmarksbeteiligung waren bei ca. 21 %, 28 % bzw. 4 % der Patienten vorhanden.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)und der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt die Objektive Ansprechrate (ORR), beide wurden mittels

BICR entsprechend der 2007 überarbeiteten “International Working Group (IWG)”-Kriterienbewertet. Der zusätzliche primäre Wirksamkeitsendpunkt Gesamtüberleben (OS) wurde zum

Zeitpunkt der Analyse nicht formal bewertet. In der ITT-Population betrug die mediane

Nachbeobachtungszeit bei den 151 Patienten unter Pembrolizumab 24,9 Monate (Spanne: 1,8 bis42,0 Monate). Die initiale Analyse ergab für PFS eine Hazard-Ratio (HR) von 0,65 (95-%-KI: 0,48;0,88) mit einem einseitigen p-Wert von 0,0027. Die ORR lag unter Pembrolizumab bei 66 % im

Vergleich zu 54 % unter Standardtherapie mit einem p-Wert von 0,0225. Tabelle 23 enthält eine

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Subpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse beidieser Subpopulation waren konsistent mit denen der ITT-Population. Die Kaplan-Meier-Kurve für

PFS dieser Subpopulation ist in Abbildung 21 dargestellt.

Tabelle 23: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit klassischem HL nach Versagen einer

Stammzelltransplantation vor Studienaufnahme oder nach Versagen von 2 odermehr vorhergehenden Therapien und bei Nichteignung für eine auto-SZT in

KEYNOTE-204

Endpunkt Pembrolizumab Brentuximabvedotin200 mg alle 1,8 mg/kg KG alle3 Wochen 3 Wochenn=124 n=125

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 68 (55 %) 75 (60 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,66 (0,47; 0,92)

Median in Monaten (95-%-KI) 12,6 (8,7; 19,4) 8,2 (5,6; 8,8)

Objektive Ansprechrate (ORR)

ORR‡ % (95-%-KI) 65 % (56,3; 73,6) 54 % (45,3; 63,3)

Vollständiges Ansprechen 27 % 22 %

Partielles Ansprechen 39 % 33 %

Stabile Erkrankung 12 % 23 %

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) 20,5 (0,0+; 33,2+) 11,2 (0,0+; 33,9+)

Anzahl (%¶) Patienten mit einer Dauer 53 (80,8 %) 28 (61,2 %)≥ 6 Monaten

Anzahl (%¶) Patienten mit einer Dauer 37 (61,7 %) 17 (49,0 %)≥ 12 Monaten

* Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als vollständiges oder partielles Ansprechen¶ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm bei Patienten mit klassischem

HL nach Versagen einer Stammzelltransplantation vor Studienaufnahme odernach Versagen von 2 oder mehr vorhergehenden Therapien und bei

Nichteignung für eine auto-SZT in KEYNOTE-204

KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013: Offene Studien bei Patienten mit rezidivierendem oderrefraktärem klassischen HL

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013, zweimultizentrischen, offenen Studien zur Behandlung von 241 Patienten mit klassischem HL untersucht.

In diese Studien wurden Patienten nach Versagen einer auto-SZT und einer Behandlung mit BV oder

Patienten nach Versagen einer Behandlung mit BV, für die vorher eine auto-SZT nicht in Frage kam,da sie keine vollständige oder partielle Remission nach einer Salvage-Chemotherapie erreicht hattenoder Patienten, die nach Versagen einer auto-SZT kein BV erhielten, aufgenommen. Fünf

Studienteilnehmer waren aus anderen Gründen als einem Versagen einer Salvage-Chemotherapie füreine auto-SZT nicht geeignet. Beide Studien schlossen Patienten ungeachtet einer PD-L1-Expressionein. Patienten mit aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb derletzten 5 Jahre (oder > 5 Jahre, aber mit GVHD), aktiver Autoimmunerkrankung oder einer

Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren für keine der Studien geeignet. Die

Patienten erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=210;

KEYNOTE-087) oder von 10 mg/kg KG alle 2 Wochen (n=31; KEYNOTE-013) bis zum Auftreteneiner nicht zumutbaren Toxizität oder bis zum bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung.

Die Patienten in KEYNOTE-087 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter35 Jahre (9 % waren 65 Jahre oder älter); 54 % waren Männer; 88 % waren kaukasischer Herkunft; bei49 % bzw. 51 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. Die Patienten erhielten vorherim Median 4 (Spanne: 1 bis 12) Therapielinien zur Behandlung des klassischen HL. 81 % der

Patienten waren gegenüber mindestens einer vorhergehenden Therapie refraktär, einschließlich 34 %,die gegenüber einer Erstlinientherapie refraktär waren. 61 % der Patienten hatten eine auto-SZTerhalten, 38 % waren für eine Transplantation nicht geeignet; 17 % hatten vorher keine Behandlungmit Brentuximab vedotin erhalten und 37 % der Patienten hatten vorher eine Strahlentherapie erhalten.

Als Erkrankungssubtypen lagen bei 81 % der Patienten der nodulär-sklerosierende Typ, bei 11 % dergemischtzellige Typ, bei 4 % der lymphozytenreiche Typ und bei 2 % der lymphozytenarme Typ vor.

Die Patienten in KEYNOTE-013 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter32 Jahre (7 % waren 65 Jahre oder älter), 58 % waren Männer, 94 % waren kaukasischer Herkunft; bei45 % bzw. 55 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. Die Patienten erhielten vorherim Median 5 (Spanne: 2 bis 15) Therapielinien zur Behandlung des klassischem HL. 84 % der

Patienten waren gegenüber mindestens einer vorhergehenden Therapie refraktär, einschließlich 35 %,die gegenüber Erstlinientherapie refraktär waren. 74 % der Patienten hatten eine auto-SZT erhalten,26 % waren für eine Transplantation ungeeignet und 45 % der Patienten hatten vorher eine

Strahlentherapie erhalten. Als Erkrankungssubtypen lagen bei 97 % der Patienten die nodulär-sklerosierende Form und bei 3 % der gemischtzellige Typ vor.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte, d. h. die Objektive Ansprechrate (ORR) und die vollständige

Remissionsrate ('complete response rate“ [CRR]) wurden mittels BICR entsprechend den IWG-2007-

Kriterien bewertet. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Dauer des Ansprechens, das

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das

Ansprechen wurde in KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013 alle 12 bzw. 8 Wochen beurteilt, die erste

Beurteilung nach Studienbeginn erfolgte planmäßig in Woche 12. Tabelle 24 enthält eine

Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse.

Tabelle 24: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013

KEYNOTE-087* KEYNOTE-013†

Endpunkt Pembrolizumab

Pembrolizumab10 mg/kg KG alle200 mg alle 3 Wochen2 Wochenn=210n=31

Objektive Ansprechrate‡

ORR % (95-%-KI) 71 % (64,8; 77,4) 58 % (39,1; 75,5)

Vollständige Remission 28 % 19 %

Partielle Remission 44 % 39 %

Dauer des Ansprechens‡

Median in Monaten (Spanne) 16,6 (0,0+; 62,1+)§ Nicht erreicht (0,0+; 45,6+)¶% mit einer Dauer ≥ 12 Monaten 59 %# 70 %Þ% mit einer Dauer ≥ 24 Monaten 45 %ß ---% mit einer Dauer ≥ 60 Monaten 25 %à ---

Zeit bis zum Ansprechen

Median in Monaten (Spanne) 2,8 (2,1; 16,5)§ 2,8 (2,4; 8,6)¶

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 59 (28 %) 6 (19 %)12-Monats-OS-Rate 96 % 87 %24-Monats-OS-Rate 91 % 87 %60-Monats-OS-Rate 71 % ---

* Mediane Nachbeobachtungszeit von 62,9 Monaten† Mediane Nachbeobachtungszeit von 52,8 Monaten‡ Bewertet mittels BICR entsprechend der IWG-2007-Kriterien bei PET-CT-Scans§ Basierend auf Patienten (n=150) mit unabhängig bestätigtem Ansprechen¶ Basierend auf Patienten (n=18) mit unabhängig bestätigtem Ansprechen# Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung; einschließlich 62 Patienten mit Ansprechen von 12 Monaten oderlänger

Þ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung; einschließlich 7 Patienten mit Ansprechen von 12 Monaten oderlängerß Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung; einschließlich 37 Patienten mit Ansprechen von 24 Monaten oderlängerà Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung; einschließlich 4 Patienten mit Ansprechen von 60 Monaten oderlänger

Wirksamkeit bei älteren Patienten

Insgesamt wurden 46 Patienten ≥ 65 Jahre mit klassischem HL in KEYNOTE-087, KEYNOTE-013und KEYNOTE-204 mit Pembrolizumab behandelt. Die Daten dieser Patienten sind zu begrenzt, umdaraus irgendwelche Rückschlüsse auf die Wirksamkeit bei dieser Population zu ziehen.

KEYNOTE-A39: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Enfortumab vedotin zur

Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden Urothelkarzinoms

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin wurde in KEYNOTE-

A39, einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei 886 Patienten mitnicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom untersucht. Von der Studieausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderte, aktiven ZNS-Metastasen, anhaltender sensorischer oder motorischer

Neuropathie ≥ Grad 2 oder unkontrolliertem Diabetes, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 %oder HbA1c ≥ 7 % und damit verbundenen Diabetessymptomen, Pneumonitis oder anderen Arteninterstitieller Lungenkrankheit. Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhielten oder

Patienten, die nach einer Zystektomie eine adjuvante Chemotherapie erhielten, wurden in die Studieaufgenommen, wenn das Rezidiv mehr als 12 Monate nach Abschluss der Therapie auftrat. Patientengalten als nicht für Cisplatin geeignet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten:glomeruläre Filtrationsrate 30 - 59 ml/min, ECOG-Performance-Status ≥ 2, Hörverlust Grad ≥ 2 oder

NYHA-Klasse-III-Herzinsuffizienz. Patienten, die in den Behandlungsarm mit Gemcitabin und Platin-basierter Chemotherapie randomisiert wurden, konnten eine Immuntherapie als Erhaltungstherapiebekommen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Cisplatin-Eignung (geeignet oder nichtgeeignet), PD-L1-Expression (CPS ≥ 10 oder CPS < 10 bestimmt mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Test) und Lebermetastasen (vorhanden oder nicht vorhanden). Die Patienten wurden randomisiert(1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt; die Gabe jeglicher Studienmedikation erfolgtejeweils als intravenöse Infusion:

* Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 und Enfortumab vedotin1,25 mg/kg an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus.

* Gemcitabin 1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 und nach Maßgabe des Prüfarztesentweder Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäßlokalen Richtlinien) an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus.

Die Behandlung mit Pembrolizumab und Enfortumab vedotin wurde bis zum gemäß RECIST-v1.1-

Kriterien definierten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität,oder bei Pembrolizumab bis zu einem Maximum von 35 Zyklen (bis zu ca. 2 Jahren) fortgeführt. Die

Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 18 Monate lang alle 9 Wochen und danach alle 12 Wochen.

Die 886 Patienten mit Urothelkarzinom waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes

Alter 69 Jahre; 77 % waren Männer und 67 % waren kaukasischer Herkunft. Bei 95 % lagen

Metastasen im M1-Stadium vor und bei 5 % lagen keine Metastasen vor (M0). Bei 73 % der Patientenlag der Primärtumor im unteren Harntrakt und bei 27 % lag er im oberen Harntrakt. 54 % waren

Cisplatin-geeignet, 58 % wiesen eine PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) auf und bei 72 % lagen viszerale

Metastasen vor, einschließlich 22 % mit Lebermetastasen. 20 % hatten eine normale Nierenfunktionund 37 %, 41 % bzw. 2 % wiesen eine leichte, moderate bzw. schwere Nierenfunktionsstörung auf.97 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 - 1 und 3 % hatten einen ECOG-Performance-

Status von 2. 85 % hatten histologisch ein Übergangszellkarzinom (Transitional Cell Carcinoma,

TCC), 2 % hatten ein TCC mit anderer Histologie und 6 % hatten ein TCC mit

Plattenepitheldifferenzierung. 32 % der Patienten im Behandlungsarm mit Gemcitabin und Platin-basierter Chemotherapie erhielten eine Immuntherapie als Erhaltungstherapie.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung(PFS), bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien und das Gesamtüberleben (OS).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des

Ansprechens, bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien sowie die Zeit bis zur

Schmerzprogression (Time To Pain Progression, TTPP).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR bei Patienten, dierandomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin erhielten, im Vergleich zu

Patienten, die randomisiert Gemcitabin und eine Platin-basierte Chemotherapie erhielten.

Die mediane Nachbeobachtungszeit bei 442 mit Pembrolizumab und Enfortumab vedotin behandelten

Patienten betrug 17,3 Monate (Spanne: 0,3 bis 37,2 Monate). Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnissesind in Tabelle 25 und den Abbildungen 22 und 23 zusammengefasst.

Tabelle 25: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-A39

Endpunkt Pembrolizumab Gemcitabin +200 mg alle Platin-3 Wochen in Chemotherapie mit

Kombination mit oder ohne

Enfortumab Erhaltungs-vedotin Immuntherapien=442 n=444

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 133 (30 %) 226 (51 %)

Median in Monaten (95-%-KI) 31,5 (25,4; N.e.) 16,1 (13,9; 18,3)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,47 (0,38; 0,58)p-Wert† < 0,00001

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 223 (50 %) 307 (69 %)

Median in Monaten (95-%-KI) 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,45 (0,38; 0,54)p-Wert† < 0,00001

Objektive Ansprechrate‡

ORR§ % (95-%-KI) 68 % (63,1; 72,1) 44 % (39,7; 49,2)p-Wert¶ < 0,00001

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) N.e. 7,0(2,0+; 28,3+) (1,5+; 30,9+)

* Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Regressions-Modell† Zweiseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test‡ Umfasst nur Patienten mit messbarer Erkrankung zu Studienbeginn§ Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständigesoder partielles Ansprechen¶ Zweiseitiger p-Wert basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test stratifiziert nach PD-L1-

Expression, Cisplatin-Eignung und Lebermetastasen

N.e. = nicht erreicht

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) in KEYNOTE-A39

Behandlungsarm OS-Rate im 6. Monat OS-Rate im 12. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + EV 90 % 78 % 0,47 (0,38; 0,58) < 0,00001

Chemotherapie 82 % 61 %

Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten

Pembrolizumab + EV

Chemotherapie

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in KEYNOTE-A39

Behandlungsarm PFS-Rate im 6. Monat PFS-Rate im 12. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + EV 73 % 51 % 0,45 (0,38; 0,54) < 0,00001

Chemotherapie 61 % 22 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + EV

Chemotherapie

KEYNOTE-045: Kontrollierte Studie bei Patienten mit Urothelkarzinom nach vorheriger Platin-basierter Therapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurden in KEYNOTE-045, einermultizentrischen, offenen, randomisierten (1:1), kontrollierten Studie zur Behandlung des lokalfortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Patienten mit Fortschreiten der

Krebserkrankung unter oder nach einer Platin-basierten Therapie untersucht. Voraussetzung war, dassdie Patienten eine Platin-basierte Erstlinientherapie für die lokal fortgeschrittene/metastasierende

Erkrankung oder eine Platin-basierte neoadjuvante/adjuvante Therapie bei Rezidiv/Progression nach≤ 12 Monaten nach Abschluss der Therapie erhalten hatten.

Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=270)oder intravenös alle 3 Wochen eine der folgenden Therapien nach Maßgabe des Prüfarztes (n=272):

Paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), Docetaxel 75 mg/m2 (n=84), oder Vinflunin 320 mg/m2 (n=87). Die

Patienten wurden bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zum Fortschreiten der

Krebserkrankung mit Pembrolizumab behandelt. Die Behandlung konnte bei Fortschreiten der

Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des

Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Patienten ohne Fortschreiten der Krebserkrankungkonnten bis zu 24 Monaten behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten miteiner Autoimmunerkrankung, einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte und Patienten,die vorher mehr als zwei systemische Chemotherapielinien zur Behandlung des metastasierenden

Urothelkarzinoms erhalten hatten. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 2 mussten

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in %einen Hämoglobinwert von ≥ 10 g/dl haben, durften keine Lebermetastasen aufweisen und musstendie letzte Dosis ihres letzten vorhergehenden Chemotherapieregimes ≥ 3 Monate vor

Studieneinschluss erhalten haben. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der ersten

Dosis, danach alle 6 Wochen innerhalb des ersten Jahres, im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Die 542 randomisierten Patienten in KEYNOTE-045 waren zu Studienbeginn wie folgtcharakterisiert: medianes Alter 66 Jahre (Spanne: 26 bis 88), 58 % waren 65 Jahre oder älter; 74 %waren Männer; 72 % waren kaukasischer und 23 % asiatischer Herkunft; bei 56 % lag ein ECOG-

Performance-Status von 1 vor und bei 1 % lag ein ECOG-Performance-Status von 2 vor; bei 96 %lagen Metastasen im M1-Stadium vor, bei 4 % lagen keine Metastasen vor (M0). Bei 87 % der

Patienten lagen viszerale Metastasen vor, einschließlich 34 % mit Lebermetastasen. Bei 86 % der

Patienten lag der Primärtumor im unteren Harntrakt und bei 14 % lag der Primärtumor im oberen

Harntrakt. Bei 15 % der Patienten war die Krebserkrankung im Anschluss an eine neoadjuvante oderadjuvante Platin-basierte Therapie fortgeschritten. 21 % hatten im metastasierenden Stadium vorherzwei systemische Therapien erhalten. 76 % der Patienten hatten vorher Cisplatin erhalten, 23 % hattenvorher Carboplatin erhalten und 1 % wurde mit einem anderen Platin-basierten Regime behandelt.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS), das mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertetwurde. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) (mittels BICRgemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet) und die Dauer des Ansprechens. Tabelle 26 enthält eine

Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte für die ITT-Population nach finaler

Analyse. Die Kaplan-Meier-Kurve basierend auf der finalen Analyse für OS ist in Abbildung 24dargestellt. Die Studie ergab statistisch signifikante Verbesserungen hinsichtlich OS und ORR bei den

Patienten unter Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie. Im Hinblick auf PFS zeigte sichzwischen Pembrolizumab und Chemotherapie kein statistisch signifikanter Unterschied.

Tabelle 26: Ansprechen auf Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen bei Patienten mit

Urothelkarzinom nach vorheriger Chemotherapie in KEYNOTE-045

Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie200 mg alle 3 Wochenn=270 n=272

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 200 (74 %) 219 (81 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,70 (0,57; 0,85)p-Wert† < 0,001

Median in Monaten (95-%-KI) 10,1 (8,0; 12,3) 7,3 (6,1; 8,1)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS‡)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 233 (86 %) 237 (87 %)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,96 (0,79; 1,16)p-Wert† 0,313

Median in Monaten (95-%-KI) 2,1 (2,0; 2,2) 3,3 (2,4; 3,6)

Objektive Ansprechrate‡

ORR % (95-%-KI) 21 % (16; 27) 11 % (8; 15)p-Wert§ < 0,001

Vollständiges Ansprechen 9 % 3 %

Partielles Ansprechen 12 % 8 %

Stabile Erkrankung 17 % 34 %

Dauer des Ansprechens‡, ¶

Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht 4,4(1,6+; 30,0+) (1,4+; 29,9+)

Anzahl (%#) Patienten mit einer46 (84 %) 8 (47 %)

Dauer ≥ 6 Monaten

Anzahl (%#) Patienten mit einer35 (68 %) 5 (35 %)

Dauer ≥ 12 Monaten

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell† Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test‡ Bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1§ Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen¶ Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles

Ansprechen# Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-045 (Intent-to-Treat-Population)

In KEYNOTE-045 wurde sowohl im Pembrolizumab- als auch im Chemotherapie-Arm eine Analysebei Patienten mit einem PD-L1 CPS von < 10 [Pembrolizumab: n=186 (69 %) versus Chemotherapie:n=176 (65 %)] beziehungsweise mit einem CPS von ≥ 10 [Pembrolizumab: n=74 (27 %) versus

Chemotherapie: n=90 (33 %)] durchgeführt (siehe Tabelle 27).

Tabelle 27: Gesamtüberleben (OS) entsprechend PD-L1-Expression

PD-L1-Expression Pembrolizumab Chemotherapie

OS entsprechend PD-L1-Expression Hazard-Ratio†

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis* (95-%-KI)

CPS < 10 140 (75 %) 144 (82 %) 0,75 (0,59; 0,95)

CPS ≥ 10 53 (72 %) 72 (80 %) 0,55 (0,37; 0,81)

* Basierend auf der finalen Analyse† Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-

Hazardmodell

Die von Patienten berichteten Ergebnisse ('Patient-reported outcomes” [PROs]) wurden mittels des'European Organization for Research and Treatment of Cancer“ Quality of Life Questionnaire(EORTC QLQ-C30) ausgewertet. Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde im Vergleich zu einer

Chemotherapie nach Maßgabe des Prüfarztes eine verlängerte Zeitspanne bis zu einer

Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitsstatus/QoL (EORTC QLQ-C30 global healthstatus/QoL) beobachtet (HR 0,70; 95-%-KI: 0,55-0,90). Über 15 Wochen Nachbeobachtungszeithatten Patienten unter Pembrolizumab einen stabilen allgemeinen Gesundheitsstatus/QoL, währenddiejenigen unter Chemotherapie nach Maßgabe des Prüfarztes eine Verschlechterung des allgemeinen

Gesundheitsstatus/QoL berichteten. Diese Ergebnisse sollten im Kontext des offenen Studiendesignsinterpretiert werden und daher mit Vorbehalt gesehen werden.

KEYNOTE-052: Offene Studie bei Patienten mit Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-basierte

Therapie geeignet sind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurden in KEYNOTE-052, einermultizentrischen, offenen Studie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden

Urothelkarzinoms bei Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie geeignet waren,untersucht. Die Patienten erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen biszum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung. Die

Behandlung konnte bei Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern der Patientklinisch stabil war und nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte.

Patienten ohne Fortschreiten der Krebserkrankung konnten bis zu 24 Monaten behandelt werden. Vonder Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung,die eine Immunsuppression erforderte. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach derersten Dosis, danach alle 6 Wochen innerhalb des ersten Jahres, im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Die 370 Patienten mit Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet waren,waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 74 Jahre (82 % waren 65 Jahre oderälter); 77 % waren Männer; 89 % waren kaukasischer und 7 % asiatischer Herkunft. Bei 88 % lagen

Metastasen im M1-Stadium vor und bei 12 % lagen keine Metastasen vor (M0). Bei 85 % der

Patienten lagen viszerale Metastasen vor, einschließlich 21 % mit Lebermetastasen. Die Gründe füreine fehlende Eignung für Cisplatin umfassten: eine Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min (50 %) zu

Studienbeginn, ein ECOG-Performance-Status von 2 (32 %), ein ECOG-Performance-Status von 2 miteiner Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min (9 %) zu Studienbeginn sowie andere Gründe (Klasse-III-

Herzinsuffizienz, periphere Neuropathie ≥ Grad 2 sowie Hörverlust ≥ Grad 2; 9 %). 90 % der

Patienten waren behandlungsnaiv und 10 % hatten eine vorhergehende adjuvante oder neoadjuvante

Platin-basierte Therapie erhalten. Bei 81 % der Patienten lag der Primärtumor im unteren Harntraktund bei 19 % lag der Primärtumor im oberen Harntrakt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Objektive Ansprechrate (ORR), die mittels BICR gemäß

RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurde. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Dauer des

Ansprechens, das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) und das Gesamtüberleben(OS). Tabelle 28 zeigt eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte der

Studienpopulation nach finaler Analyse basierend auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von11,4 Monaten (Spanne: 0,1; 41,2 Monate) bei allen Patienten.

Tabelle 28: Ansprechen auf Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen bei Patienten mit

Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie geeignetwaren, in KEYNOTE-052

Endpunkt n=370

Objektive Ansprechrate*

ORR % (95-%-KI) 29 % (24; 34)

Krankheitskontrollrate† 47 %

Vollständiges Ansprechen 9 %

Partielles Ansprechen 20 %

Stabile Erkrankung 18 %

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) 30,1(1,4+; 35,9+)% mit einer Dauer ≥ 6 Monaten 81 %‡

Zeit bis zum Ansprechen

Median in Monaten (Spanne) 2,1 (1,3; 9,0)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)*

Median in Monaten (95-%-KI) 2,2 (2,1; 3,4)6-Monats-PFS-Rate 33 %12-Monats-PFS-Rate 22 %

Gesamtüberleben (OS)

Median in Monaten (95-%-KI) 11,3 (9,7; 13,1)6-Monats-OS-Rate 67 %12-Monats-OS-Rate 47 %

* Bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1† Basierend auf bestem Ansprechen als stabile Erkrankung oder besser‡ Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 84 Patienten mit einem Ansprechen von 6 Monaten oderlänger

In KEYNOTE-052 wurde eine Analyse bei Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren mit

CPS < 10 (n=251; 68 %) bzw. ≥ 10 (n=110; 30 %) durchgeführt (siehe Tabelle 29). Der PD-L1-Statuswurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt.

Tabelle 29: Objektive Ansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS) entsprechend

PD-L1-Expression

Endpunkt CPS < 10 CPS ≥ 10n=251 n=110

Objektive Ansprechrate*

ORR % (95-%-KI) 20 % (16; 26) 47 % (38; 57)

Gesamtüberleben (OS)

Median in Monaten (95-%-KI) 10 (8; 12) 19 (12; 29)12-Monats-OS-Rate 41 % 61 %

* BICR mittels RECIST-v1.1

KEYNOTE-361 ist eine randomisierte, kontrollierte, offene klinische Phase-III-Studie mit

Pembrolizumab mit oder ohne Platin-basierte Kombinationstherapie (d. h. entweder Cisplatin oder

Carboplatin mit Gemcitabin) versus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mitfortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom. Die Ergebnisse von KEYNOTE-361zeigten keine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien (HR 0,78; 95-%-KI:

0,65; 0,93; p=0,0033) und des Gesamtüberlebens (OS) (HR 0,86; 95-%-KI: 0,72; 1,02; p=0,0407)unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu Chemotherapie allein.

Entsprechend der präspezifizierten hierarchischen Testreihenfolge konnten keine formalen

Überprüfungen der statistischen Signifikanz einer Pembrolizumab-Therapie versus Chemotherapiedurchgeführt werden. Die primären Wirksamkeitsergebnisse einer Pembrolizumab-Monotherapie bei

Patienten, für die nach Ermessen des Prüfarztes Carboplatin anstatt Cisplatin die besser geeignete

Chemotherapie war, waren konsistent mit den Ergebnissen von KEYNOTE-052. Die

Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10) entsprachender Gesamtpopulation, für die Carboplatin als Chemotherapie gewählt wurde. Siehe Tabelle 30 sowiedie Abbildungen 25 und 26.

Tabelle 30: Ansprechen auf Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen oder Chemotherapie bei

Patienten mit zuvor unbehandeltem Urothelkarzinom in KEYNOTE-361, für dienach Ermessen des Prüfarztes Carboplatin anstatt Cisplatin die besser geeignete

Chemotherapie war

Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie Pembrolizumab Chemotherapie

CPS ≥ 10 CPS ≥ 10n=170 n=196n=84 n=89

Objektive

Ansprechrate(ORR)*

ORR % (95-%-KI) 28 % (21,1; 35,0) 42 % (34,8; 49,1) 30 % (20,3; 46 % (35,4; 57,0)40,7)

Vollständiges 10 % 11 % 12 % 18 %

Ansprechen

Partielles 18 % 31 % 18 % 28 %

Ansprechen

Dauer des

Ansprechens*

Median in Monaten Nicht erreicht 6,3 (1,8+; 33,8+) Nicht erreicht 8,3 (2,1+; 33,8+)(Spanne) (3,2+; 36,1+) (4,2; 36,1+)% mit einer Dauer 57 % 30 % 63 % 38 %≥ 12 Monaten†

Überleben ohne

Fortschreiten der

Krebserkrankung(PFS)*

Median in Monaten 3,2 (2,2; 5,5) 6,7 (6,2; 8,1) 3,9 (2,2; 6,8) 7,9 (6,1; 9,3)(95-%-KI)12-Monats-PFS- 25 % 24 % 26 % 31 %

Rate

Gesamtüberleben(OS)

Median in Monaten 14,6 (10,2; 17,9) 12,3 (10,0; 15,5) 15,6 (8,6; 19,7) 13,5 (9,5; 21,0)(95-%-KI)12-Monats-OS-Rate 54 % 51 % 57 % 54 %

* Bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1† Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-361 (Intent-to-Treat-Population bei Wahl von Carboplatin)

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-361 (Patienten mit PD-L1 Expression CPS ≥ 10, Intent-to-Treat-

Population bei Wahl von Carboplatin)

Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (HNSCC)

KEYNOTE-689: Kontrollierte Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung von Patientenmit resezierbarem lokal fortgeschrittenem HNSCC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-689, einer randomisierten,multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie mit 714 Patienten mit resezierbarem lokalfortgeschrittenem (Stadium III-IVA) HNSCC untersucht. Patienten mit einer aktiven

Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung innerhalb der letzten beiden

Behandlungsjahre erforderte, oder Patienten mit einer medizinischen Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach Lage des Primärtumors (Oropharynx/Mundhöhle vs. Larynx vs. Hypopharynx),

Tumorstadium (III vs. IVA) gemäß AJCC, 8. Ausgabe und PD-L1-Status (TPS ≥ 50 % vs.

TPS < 50 %).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:

* Behandlungsarm A: Neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab 200 mg für 2 Zyklen vorchirurgischer Resektion; innerhalb von 6 Wochen nach der Operation Pembrolizumab 200 mgfür 3 Zyklen in Kombination mit entweder Bestrahlung plus begleitende Therapie mit

Cisplatin 100 mg/m2 alle 3 Wochen für 3 Zyklen bei Patienten mit pathologischen Merkmalenfür ein hohes Rezidivrisiko nach der Operation oder nur Bestrahlung bei Patienten ohnepathologische Merkmale für ein hohes Rezidivrisiko nach der Operation; gefolgt von

Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen für bis zu 12 Zyklen.

* Behandlungsarm B: Keine neoadjuvante Behandlung vor der Operation; innerhalb von6 Wochen nach der Operation entweder Bestrahlung plus begleitende Therapie mit Cisplatin100 mg/m2 alle 3 Wochen für 3 Zyklen bei Patienten mit pathologischen Merkmalen für einhohes Rezidivrisiko nach der Operation oder nur Bestrahlung bei Patienten ohnepathologische Merkmale für ein hohes Rezidivrisiko nach der Operation.

Pathologische Merkmale für ein hohes Rezidivrisiko sind definiert durch positive Ränder oderextranodale Ausbreitung nach chirurgischer Resektion.

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertenund mittels BICR ermitteltem Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Abschluss der Behandlung(17 Zyklen), bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschloss, biszum Auftreten eines Rezidivs in der adjuvanten Phase, bis zum Fortschreiten der Erkrankung beidenjenigen, die nicht operiert wurden oder eine unvollständige Resektion hatten und in die adjuvante

Phase eintraten oder bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität fortgeführt. Die Bewertung des

Tumorstatus erfolgte vor der Operation in Woche 6 der neoadjuvanten Phase. Nach Beginn deradjuvanten Phase wurde der Tumorstatus 12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie (RT) mitoder ohne Behandlung mit Cisplatin und anschließend alle 3 Monate bis zum Ende des 3. Jahresbeurteilt; danach alle 6 Monate bis zum Ende des 5. Jahres. Im Behandlungsarm A hatten 89 % der

Patienten eine Operation im Vergleich zu 88 % im Behandlungsarm B. Im Behandlungsarm Aerhielten 29 % der Patienten Cisplatin plus Bestrahlung und 46 % erhielten nur Bestrahlung. Im

Behandlungsarm B erhielten 40 % der Patienten Cisplatin plus Bestrahlung und 39 % erhielten nur

Bestrahlung.

Unter den 714 Patienten in KEYNOTE-689 hatten 682 (96 %) Tumoren, die PD-L1 mit CPS ≥ 1exprimierten. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt. Diese682 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 60 Jahre (Spanne:22 bis 87 Jahre), 33 % waren 65 Jahre oder älter; 79 % waren Männer; 78 % waren kaukasischer,13 % asiatischer und 2,5 % afrikanischer Herkunft; bei 43 % der Patienten lag ein ECOG-

Performance-Status von 1 vor, und 79 % waren ehemalige/aktive Raucher. 4 % der Tumoren der

Patienten waren HPV-positiv und bei 26 % lag ein Erkrankungsstadium von III, bei 74 % ein

Erkrankungsstadium von IVA vor.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Ereignisfreies Überleben (EFS), bewertet mittels BICRdefiniert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse:

Fortschreiten der Erkrankung, das eine kurative Operation ausschloss, lokales oder fernes

Fortschreiten der Erkrankung oder Rezidiv, oder Tod jeglicher Ursache. Zweitmalignome wurdennicht als Ereignis betrachtet. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren die Rate starkenpathologischen Ansprechens (mPR-Rate), bewertet mittels BIPR, das Gesamtüberleben (OS) und diepathologische Komplettremissionsrate (pCR-Rate), bewertet mittels BIPR.

In der ersten präspezifizierten Interimsanalyse der Gesamtpopulation zeigte die Studie eine statistischsignifikante Verbesserung hinsichtlich EFS (HR 0,73; 95-%-KI: 0,58; 0,92; p-Wert 0,00411) bei den

Patienten, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Bestrahlung mit oder ohne begleitende

Cisplatin-Therapie randomisiert wurden, im Vergleich zu denen, die zu Bestrahlung mit oder ohnebegleitende Cisplatin-Therapie randomisiert wurden. OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalysenicht formal bestimmt. Tabelle 31 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden

Wirksamkeitsendpunkte für die präspezifizierte Subgruppe der Patienten, deren Tumoren PD-L1 miteinem CPS ≥ 1 exprimierten, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,0 Monaten (Spanne:0,5 bis 66,5 Monaten). Abbildung 27 und 28 zeigen die Kaplan-Meier-Kurven für EFS und OS.

Tabelle 31: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-689 für Patienten mit PD-L1-Expression(CPS ≥ 1)

Endpunkt Pembrolizumab RT mit oder ohne200 mg alle 3 Wochen Cisplatinmit RT mit oder ohne n=335

Cisplatinn=347

Ereignisfreies Überleben (EFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 128 (37 %) 156 (47 %)

Median in Monaten* (95-%-KI) 59,7 (37,9; N.e.) 29,6 (19,5; 41,9)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,70 (0,55; 0,89)p-Wert‡ 0,00140

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 106 (31 %) 128 (38 %)

Median in Monaten* (95-%-KI) N.e. (N.e.; N.e.) 61,8 (49,2; N.e.)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,72 (0,56; 0,94)

* Aus der Produkt-Limit (Kaplan-Meier)-Methode für zensierte Daten† Basierend auf dem Cox-Regressionsmodell mit der Efron-Methode des 'Tie-Handling“ mit der Behandlungals Kovariate stratifiziert nach Lage des Primärtumors und Tumorstadium‡ Einseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test, stratifiziert nach Lage des

Primärtumors und Tumorstadium: im Vergleich zu einem einseitigen p-Wert mit einem Grenzwert von0,0124

N.e. = nicht erreicht

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurve des Ereignisfreien Überlebens (EFS) nach

Behandlungsarm in KEYNOTE-689 für Patienten mit PD-L1-Expression(CPS ≥ 1)

Behandlungsarm HR (95-%-KI)

Pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89)

SoC

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

SoC

Ereignisfreies Überleben (EFS) in %

Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-689 für Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1)

Behandlungsarm HR (95-%-KI)

Pembrolizumab 0,72 (0,55; 0,94)

SoC

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

SoC

KEYNOTE-048: Kontrollierte Studie einer Mono- und Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten

Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-048, einer multizentrischen,randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Studie zur Behandlung des histologisch bestätigtenmetastasierenden oder rezidivierenden HNSCC der Mundhöhle, des Larynx oder Pharynx bei

Patienten untersucht, die keine vorhergehende systemische Therapie ihrer rezidivierenden odermetastasierenden Krebserkrankung erhalten hatten und die als nicht heilbar durch lokale Therapiengalten. Patienten mit nasopharyngealem Karzinom, einer aktiven Autoimmunerkrankung, die einesystemische Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte oder Patienten miteiner Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die

Randomisierung wurde nach PD-L1-Expression des Tumors (TPS ≥ 50 % oder TPS < 50%), HPV-

Status (positiv oder negativ) sowie ECOG-Performance-Status (0 vs. 1) stratifiziert. Die Patientenwurden im Verhältnis 1:1:1 in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:

* Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (Pembrolizumab-Monotherapie)

* Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen, Carboplatin AUC 5 mg/ml/min alle 3 Wochen oder

Cisplatin 100 mg/m2 alle 3 Wochen und 5-FU 1 000 mg/m2/Tag über 4 aufeinander folgende

Tage alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU) (Pembrolizumab-

Kombinationstherapie)

* Cetuximab 400 mg/m2 zu Beginn und im Anschluss 250 mg/m2 einmal wöchentlich,

Carboplatin AUC 5 mg/ml/min alle 3 Wochen oder Cisplatin 100 mg/m2 alle 3 Wochen und5-FU 1 000 mg/m2/Tag über 4 aufeinander folgende Tage alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen

Platin und 5-FU) (Standardtherapie)

Gesamtüberleben (OS) in %

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertenund durch einen Prüfarzt bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Auftretenunzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Die Gabe von

Pembrolizumab konnte nach gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der

Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des

Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte nach9 Wochen, danach alle 6 Wochen im ersten Jahr, im Anschluss daran alle 9 Wochen bis zu24 Monaten.

In KEYNOTE-048 wiesen 754 Patienten (85 %) von 882 Patienten PD-L1-exprimierende Tumoren(CPS ≥ 1) auf. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt. Diese754 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 61 Jahre (Spanne:20 bis 94 Jahre); 36 % waren 65 Jahre oder älter; 82 % waren Männer; 74 % waren kaukasischer und19 % asiatischer Herkunft; bei 61 % lag ein ECOG-Performance-Status von 1 vor und 77 % warenehemalige oder aktive Raucher. Die Krebserkrankung war wie folgt charakterisiert: bei 21 % lagen

HPV-positive Tumoren vor und bei 95 % der Patienten lag ein Erkrankungsstadium von IV vor(Stadium IVa 21 %; Stadium IVb 6 % und Stadium IVc 69 %).

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) (bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien). Die

Studie ergab eine statistisch signifikante Verbesserung für das Gesamtüberleben aller Patienten im

Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zur Standardtherapie (HR 0,72; 95-%-KI:0,60-0,87) sowie bei Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) im Pembrolizumab-

Monotherapie-Arm im Vergleich zur Standardtherapie. Tabelle 32 und Tabelle 33 enthalten eine

Zusammenfassung der primären Wirksamkeitsendpunkte für Pembrolizumab bei Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) in KEYNOTE-048 nach finaler Analyse und einer

Nachbeobachtungszeit von im Median 13 Monaten im Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Armsowie von im Median 11, 5 Monaten im Pembrolizumab-Monotherapie-Arm. Die Kaplan-Meier-

Kurven für das Gesamtüberleben (OS) basierend auf den finalen Analysen sind in den Abbildungen 29und 30 dargestellt.

Tabelle 32: Wirksamkeitsergebnisse für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie(Pembrolizumab + Platin + 5-FU) in KEYNOTE-048 mit PD-L1-Expression(CPS ≥ 1)

Endpunkt Pembrolizumab + Standardtherapie*

Platin-Chemotherapie + n=2355-FUn=242

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 177 (73 %) 213 (91 %)

Median in Monaten (95-%-KI) 13,6 (10,7; 15,5) 10,4 (9,1; 11,7)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,65 (0,53; 0,80)p-Wert‡ 0,00002

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 212 (88 %) 221 (94 %)

Median in Monaten (95-%-KI) 5,1 (4,7; 6,2) 5,0 (4,8; 6,0)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,84 (0,69; 1,02)p-Wert‡ 0,03697

Objektive Ansprechrate

ORR§ % (95-%-KI) 36 % (30,3; 42,8) 36 % (29,6; 42,2)

Vollständiges Ansprechen 7 % 3 %

Partielles Ansprechen 30 % 33 %p-Wert¶ 0,4586

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) 6,7 (1,6+; 39,0+) 4,3 (1,2+; 31,5+)% mit einer Dauer ≥ 6 Monaten 54 % 34 %

* Cetuximab, Platin und 5-FU† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test§ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen¶ Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen stratifiziert nach ECOG (0 vs. 1), HPV-Status (positiv vs.

negativ) und PD-L1-Status (stark positiv vs. nicht stark positiv)

Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurve für Gesamtüberleben (OS) für die Pembrolizumab-

Kombinationstherapie (Pembrolizumab + Platin + 5-FU) in KEYNOTE-048(PD-L1-Expression CPS ≥ 1)

Tabelle 33: Wirksamkeitsergebnisse für die Pembrolizumab-Monotherapie in

KEYNOTE-048 mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1)

Endpunkt Pembrolizumab Standardtherapie*n=257 n=255

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 197 (77 %) 229 (90 %)

Median in Monaten (95-%-KI) 12,3 (10,8; 14,3) 10,3 (9,0; 11,5)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,74 (0,61; 0,90)p-Wert‡ 0,00133

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 228 (89 %) 237 (93 %)

Median in Monaten (95-%-KI) 3,2 (2,2; 3,4) 5,0 (4,8; 6,0)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 1,13 (0,94; 1,36)p-Wert‡ 0,89580

Objektive Ansprechrate (ORR)

ORR§ % (95-%-KI) 19,1 % (14,5; 24,4) 35 % (29,1; 41,1)

Vollständiges Ansprechen 5 % 3 %

Partielles Ansprechen 14 % 32 %p-Wert¶ 1,0000

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) 23,4 (1,5+; 43,0+) 4,5 (1,2+; 38,7+)% mit einer Dauer ≥ 6 Monaten 81 % 36 %

* Cetuximab, Platin und 5-FU† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test§ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen¶ Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen stratifiziert nach ECOG (0 vs. 1), HPV-Status (positiv vs.

negativ) und PD-L1-Status (stark positiv vs. nicht stark positiv)

Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurve für Gesamtüberleben (OS) für die Pembrolizumab-

Monotherapie in KEYNOTE-048 (PD-L1-Expression CPS ≥ 1)

KEYNOTE-048 wurde hinsichtlich der Patientenpopulation, deren Tumoren PD-L1 (CPS ≥ 20)exprimierten [Pembrolizumab-Kombinationstherapie: n=126 (49 %) vs. Standardtherapie: n=110(43 %) und Pembrolizumab-Monotherapie: n=133 (52 %) vs. Standardtherapie: n=122 (48 %)],ausgewertet (siehe Tabelle 34).

Tabelle 34: Wirksamkeitsergebnisse für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie(Pembrolizumab + Platin + 5-FU) und für die Pembrolizumab-Monotherapienach PD-L1-Expression in KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

Endpunkt Pembrolizumab + Standard- Pembroli- Standard-

Platin- therapie* zumab- therapie*

Chemotherapie + n=110 Monotherapie n=1225-FU n=133n=126

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten 84 (66,7 %) 98 (89,1 %) 94 (70,7 %) 108 (88,5 %)mit Ereignis

Median in Monaten 14,7 (10,3; 19,3) 11,0 (9,2; 13,0) 14,8 (11,5; 20,6) 10,7 (8,8; 12,8)(95-%-KI)

Hazard-Ratio† (95-%- 0,60 (0,45; 0,82) 0,58 (0,44; 0,78)

KI)p-Wert‡ 0,00044 0,00010

OS-Rate nach 74,6 (66,0; 81,3) 80,0 (71,2; 86,3) 74,4 (66,1; 81,0) 79,5 (71,2; 85,7)6 Monaten (95-%-KI)

OS-Rate nach 57,1 (48,0; 65,2) 46,1 (36,6; 55,1) 56,4 (47,5; 64,3) 44,9 (35,9; 53,4)12 Monaten (95-%-

KI)

OS-Rate nach 35,4 (27,2; 43,8) 19,4 (12,6; 27,3) 35,3 (27,3; 43,4) 19,1 (12,7; 26,6)24 Monaten (95-%-

KI)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten 106 (84,1 %) 104 (94,5 %) 115 (86,5 %) 114 (93,4 %)mit Ereignis

Median in Monaten 5,8 (4,7; 7,6) 5,3 (4,9; 6,3) 3,4 (3,2; 3,8) 5,3 (4,8; 6,3)(95-%-KI)

Hazard-Ratio† (95-%- 0,76 (0,58; 1,01) 0,99 (0,76; 1,29)

KI)p-Wert‡ 0,02951 0,46791

PFS-Rate nach 49,4 (40,3; 57,9) 47,2 (37,5; 56,2) 33,0 (25,2; 41,0) 46,6 (37,5; 55,2)6 Monaten (95-%-KI)

PFS-Rate nach 23,9 (16,7; 31,7) 14,0 (8,2; 21,3) 23,5 (16,6; 31,1) 15,1 (9,3; 22,2)12 Monaten (95-%-

KI)

PFS-Rate nach 14,6 (8,9; 21,5) 5,0 (1,9; 10,5) 16,8 (10,9; 23,8) 6,1 (2,7; 11,6)24 Monaten (95-%-

KI)

Objektive Ansprechrate (ORR)

ORR§ % (95-%-KI) 42,9 (34,1; 52,0) 38,2 (29,1; 47,9) 23,3 (16,4; 31,4) 36,1 (27,6; 45,3)

Dauer des Ansprechens

Anzahl Patienten mit 54 42 31 44

Ansprechen

Median in Monaten 7,1 (2,1+; 39,0+) 4,2 (1,2+; 31,5+) 22,6 (2,7+; 43,0+) 4,2 (1,2+; 31,5+)(Spanne)

* Cetuximab, Platin und 5-FU† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test§ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen

KEYNOTE-048 wurde hinsichtlich der Patientensubpopulation, deren Tumoren PD-L1 (CPS ≥ 1 bis< 20) exprimierten [Pembrolizumab-Kombinationstherapie: n=116 (45 %) vs. Standardtherapie: n=125(49 %) und Pembrolizumab-Monotherapie: n=124 (48 %) vs. Standardtherapie: n=133 (52 %)],explorativ ausgewertet (siehe Tabelle 35).

Tabelle 35: Wirksamkeitsergebnisse für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie(Pembrolizumab + Platin + 5-FU) und die Pembrolizumab-Monotherapie nach

PD-L1-Expression in KEYNOTE-048 (CPS ≥ 1 bis < 20)

Endpunkt Pembrolizumab + Standardtherapie* Pembrolizumab- Standardtherapie*

Platin- n=125 Monotherapie n=133

Chemotherapie + n=1245-FUn=116

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten 93 (80,2 %) 115 (92,0 %) 103 (83,1 %) 121 (91,0 %)mit Ereignis

Median in Monaten 12,7 (9,4; 15,3) 9,9 (8,6; 11,5) 10,8 (9,0; 12,6) 10,1 (8,7; 12,1)(95-%-KI)

Hazard-Ratio† (95-%- 0,71 (0,54; 0,94) 0,86 (0,66; 1,12)

KI)

OS-Rate nach 76,7 (67,9; 83,4) 77,4 (69,0; 83,8) 67,6 (58,6; 75,1) 78,0 (70,0; 84,2)6 Monaten (95-%-KI)

OS-Rate nach 52,6 (43,1; 61,2) 41,1 (32,4; 49,6) 44,0 (35,1; 52,5) 42,4 (33,9; 50,7)12 Monaten (95-%-

KI)

OS-Rate nach 25,9 (18,3; 34,1) 14,5 (9,0; 21,3) 22,0 (15,1; 29,6) 15,9 (10,3; 22,6)24 Monaten (95-%-

KI)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten 106 (91,4 %) 117 (93,6 %) 113 (91,1 %) 123 (92,5 %)mit Ereignis

Median in Monaten 4,9 (4,2; 5,3) 4,9 (3,7; 6,0) 2,2 (2,1; 2,9) 4,9 (3,8; 6,0)(95-%-KI)

Hazard-Ratio† (95-%- 0,93 (0,71; 1,21) 1,25 (0,96; 1,61)

KI)

PFS-Rate nach 40,1 (31,0; 49,0) 40,0 (31,2; 48,5) 24,2 (17,1; 32,0) 41,4 (32,8; 49,7)6 Monaten (95-%-KI)

PFS-Rate nach 15,1 (9,1; 22,4) 11,3 (6,4; 17,7) 17,5 (11,4; 24,7) 12,1 (7,2; 18,5)12 Monaten (95-%-

KI)

PFS-Rate nach 8,5 (4,2; 14,7) 5,0 (1,9; 10,1) 8,3 (4,3; 14,1) 6,3 (2,9; 11,5)24 Monaten (95-%-

KI)

Objektive Ansprechrate (ORR)

ORR‡ % (95-%-KI) 29,3 (21,2; 38,5) 33,6 (25,4; 42,6) 14,5 (8,8; 22,0) 33,8 (25,9; 42,5)

Dauer des Ansprechens

Anzahl Patienten mit 34 42 18 45

Ansprechen

Median in Monaten 5,6 (1,6+; 25,6+) 4,6 (1,4+; 31,4+) Nicht erreicht (1,5+; 5,0 (1,4+; 38,7+)(Spanne) 38,9+)

* Cetuximab, Platin und 5-FU† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen

KEYNOTE-040: Kontrollierte Studie bei Patienten mit HNSCC nach Vorbehandlung mit einer Platin-basierten Therapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-040, einermultizentrischen, offenen, randomisierten, kontrollierten Studie zur Behandlung des histologischbestätigten rezidivierenden oder metastasierenden HNSCC der Mundhöhle, des Pharynx oder Larynxbei Patienten mit Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter

Therapie als Teil einer Induktions-, Begleit- oder adjuvanten Therapie und für die eine lokale Therapiemit kurativer Intention nicht in Frage kam, untersucht. Die Patienten wurden nach PD-L1-Expression(TPS ≥ 50 %), HPV-Status sowie ECOG-Performance-Status stratifiziert und anschließendrandomisiert (1:1) Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=247) oder einer der drei

Standardtherapien (n=248) zugeteilt: Methotrexat 40 mg/m2 einmal wöchentlich (n=64), Docetaxel75 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (n=99) oder Cetuximab 400 mg/m2 als Anfangsdosis undanschließend 250 mg/m2 einmal wöchentlich (n=71). Die Behandlung konnte bei Fortschreiten der

Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des

Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Patienten mit nasopharyngealem Karzinom, eineraktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden

Behandlungsjahre erforderte, Patienten mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte,sowie Patienten, die zuvor drei oder mehr systemische Therapieregime zur Behandlung desrezidivierenden und/oder metastasierenden HNSCC erhalten hatten, waren von der Studieausgeschlossen. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte nach 9 Wochen, danach alle 6 Wochen bis

Woche 52, im Anschluss daran alle 9 Wochen bis zu 24 Monaten.

Unter den 495 Patienten in KEYNOTE-040 waren 129 (26 %) Patienten mit PD-L1-exprimierenden

Tumoren mit einem TPS ≥ 50 %. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Testbestimmt. Zu Studienbeginn waren diese 129 Patienten wie folgt charakterisiert: medianes Alter62 Jahre (40 % waren 65 Jahre oder älter); 81 % waren Männer; 78 % waren kaukasischer, 11 %waren asiatischer und 2 % waren afrikanischer Herkunft; ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1lag bei 23 % bzw. 77 % vor; bei 19 % lagen HPV-positive Tumoren vor. Bei 67 % der Patienten lagen

Metastasen im M1-Stadium vor, bei der Mehrheit der Patienten lag ein Erkrankungsstadium von IVvor (Stadium IV 32 %; Stadium IVa 14 %; Stadium IVb 4 % und Stadium IVc 44 %). Bei 16 % der

Patienten war die Krebserkrankung im Anschluss an eine neoadjuvante oder adjuvante Platin-basierte

Therapie fortgeschritten und 84 % der Patienten hatten ein bis zwei vorherige systemische

Therapieregime für ihre metastasierende Erkrankung erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population. Die initiale

Analyse ergab für das Gesamtüberleben (OS) eine Hazard-Ratio von 0,82 (95-%-KI: 0,67; 1,01) miteinem einseitigen p-Wert von 0,0316. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 8,4 Monate unter

Pembrolizumab im Vergleich zu 7,1 Monaten unter Standardtherapie. Tabelle 36 enthält eine

Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte für die Population mit TPS ≥ 50 %.

Die Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (OS) für die Population mit TPS ≥ 50 % ist in

Abbildung 31 dargestellt.

Tabelle 36: Wirksamkeit von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen bei Patienten mit

HNSCC mit TPS ≥ 50 % mit vorheriger Platin-basierter Therapie in

KEYNOTE-040

Endpunkt Pembrolizumab Standardtherapie*200 mg alle 3 Wochen n=65n=64

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 41 (64 %) 56 (86 %)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,53 (0,35; 0,81)p-Wert‡ 0,001

Median in Monaten (95-%-KI) 11,6 (8,3; 19,5) 6,6 (4,8; 9,2)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)§

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 52 (81 %) 58 (89 %)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,58 (0,39; 0,86)p-Wert‡ 0,003

Median in Monaten (95-%-KI) 3,5 (2,1; 6,3) 2,1 (2,0; 2,4)6-Monats-PFS-Rate (%) (95-%-KI) 40,1 (28,1; 51,9) 17,1 (8,8; 27,7)

Objektive Ansprechrate (ORR)§

ORR % (95-%-KI) 26,6 (16,3; 39,1) 9,2 (3,5; 19,0)p-Wert¶ 0,0009

Vollständiges Ansprechen 5 % 2 %

Partielles Ansprechen 22 % 8 %

Stabile Erkrankung 23 % 23 %

Dauer des Ansprechens§, #

Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht (2,7; 6,9 (4,2; 18,8)13,8+)

Anzahl (%Þ) Patienten mit einer Dauer9 (66 %) 2 (50 %)≥ 6 Monaten

* Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab† Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zur Standardtherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-

Proportional-Hazardmodell‡ Einseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test§ Bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1¶ Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen# Basierend auf Patienten mit bestem objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen

Þ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-040 für Patienten mit einer PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %)

Behandlungsarm OS Rateim 12. Monat HR (95 % KI) p-Wert90 Pembrolizumab 47 % 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136

Standardtherapie 25 %0 5 10 15 20 25

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab: 64 49 35 19 7 1

Standardtherapie: 65 38 22 9 2 0

KEYNOTE-426: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Axitinib bei nicht-vorbehandelten Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC)

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde im Rahmen der Studie

KEYNOTE-426, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studieuntersucht, die mit Patienten mit fortgeschrittenem RCC mit Klarzellkomponente, ungeachtet des

PD-L1-Tumor-Expressions-Status und eingeteilt nach Risikogruppenkategorien des 'International

Metastatic RCC Database Consortium“ (IMDC), durchgeführt wurde. Patienten mit einer

Autoimmunerkrankung oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte,waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Risikokategorien (günstigversus intermediär versus ungünstig) sowie nach geografischer Region (Nordamerika versus

Westeuropa versus 'Rest der Welt“) stratifiziert. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem derfolgenden Studienarme zugeteilt:

* Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Axitinib 5 mg zum

Einnehmen, zweimal/Tag. Patienten, die Axitinib 5 mg zweimal/Tag in zweiaufeinanderfolgenden Behandlungszyklen (d. h. 6 Wochen) vertrugen und keine > Grad 2behandlungsbedingten Nebenwirkungen auf Axitinib sowie einen gut-kontrollierten

Blutdruck ≤ 150/90 mm Hg hatten, durften die Dosis von Axitinib auf 7 mg zweimal/Tagsteigern. Eine Dosissteigerung von Axitinib auf 10 mg zweimal/Tag war nach den gleichen

Kriterien gestattet. Zur Steuerung der Toxizität konnte die Behandlung mit Axitinibunterbrochen oder auf 3 mg zweimal/Tag und anschließend auf 2 mg zweimal/Tag reduziertwerden.

* Sunitinib 50 mg zum Einnehmen, einmal/Tag für 4 Wochen mit anschließender 2-wöchiger

Behandlungspause.

Gesamtüberleben (OS) in %

Die Behandlung mit Pembrolizumab und Axitinib wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriteriendefinierten und entweder von einem verblindeten unabhängigen zentralen Review (BICR), oder vom

Prüfarzt bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität,oder im Fall von Pembrolizumab, bis zu maximal 24 Monaten fortgeführt. Die Gabe von

Pembrolizumab und Axitinib konnte bei gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der

Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des

Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte zu

Studienbeginn, nach Randomisierung in Woche 12, dann alle 6 Wochen bis Woche 54 und im

Anschluss daran alle 12 Wochen.

Insgesamt wurden 861 Patienten randomisiert. Die Studienpopulation war wie folgt charakterisiert:medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 26 bis 90 Jahre); 38 % waren 65 Jahre oder älter; 73 % warenmännlich; 79 % waren kaukasischer und 16 % asiatischer Herkunft; 80 % hatten einen Karnofsky-

Index (KPS) von 90 - 100 und 20 % hatten einen KPS von 70 - 80; die Patienten waren nach IMDC-

Risikokategorien wie folgt verteilt: 31 % günstig, 56 % intermediär und 13 % ungünstig.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) (bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des

Ansprechens, bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien. Die Studie zeigte in ihrerpräspezifizierten Interimsanalyse eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens(OS) (HR 0,53; 95-%-KI: 0,38; 0,74; p-Wert = 0,00005) und des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) (HR 0,69; 95-%-KI: 0,56; 0,84; p-Wert = 0,00012) für die in den

Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Arm randomisierten Patienten im Vergleich zu Sunitinib.

Tabelle 37 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte. In den

Abbildungen 32 und 33 sind die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (OS) und das

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) basierend auf der finalen Analyse nacheiner medianen Nachbeobachtungszeit von 37,7 Monaten dargestellt.

Tabelle 37: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-426

Endpunkt Pembrolizumab Sunitinib

Axitinib n=429n=432

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit193 (45 %) 225 (52 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 45,7 (43,6; N.v.) 40,1 (34,3; 44,2)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,73 (0,60; 0,88)p-Wert† 0,00062

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)‡

Anzahl (%) Patienten mit286 (66 %) 301 (70 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 15,7 (13,6; 20,2) 11,1 (8,9; 12,5)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,68 (0,58; 0,80)p-Wert† < 0,00001

Objektive Ansprechrate (ORR)

ORR§ % (95-%-KI) 60 (56; 65) 40 (35; 44)

Vollständiges Ansprechen 10 % 3 %

Partielles Ansprechen 50 % 36 %p-Wert¶ < 0,0001

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) 23,6 (1,4+; 43,4+) 15,3 (2,3; 42,8+)

Anzahl (%#) Patienten mit einer87 (45 %) 29 (32 %)

Dauer ≥ 30 Monaten

* Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell† Nominaler p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test‡ Bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1§ Basierend auf Patienten mit bestem objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen¶ Nominaler p-Wert basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen stratifiziert nach IMDC-Risikogruppen undgeografischer Region. Bei der präspezifizierten Interimsanalyse der ORR (mediane Nachbeobachtungszeit von12,8 Monaten) wurde eine statistisch signifikante Überlegenheit der ORR von Pembrolizumab plus Axitinib im Vergleichzu Sunitinib mit einem p-Wert von < 0,0001 erreicht# Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

N.v. = nicht verfügbar

Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-426 (Intent-to-Treat-Population)

Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-426 (Intent-to-

Treat-Population)

In KEYNOTE-426 wurden Subgruppenanalysen der Patienten nach PD-L1 CPS ≥ 1[Pembrolizumab/Axitinib-Kombination: n=243 (56 %) vs. Sunitinib: n=254 (59 %)] und CPS < 1[Pembrolizumab/Axitinib-Kombination: n=167 (39 %) vs. Sunitinib: n=158 (37 %)] durchgeführt.

Vorteile hinsichtlich OS und PFS wurden ungeachtet des PD-L1-Expressions-Status beobachtet.

KEYNOTE-426 war nicht darauf ausgerichtet, die Wirksamkeit der individuellen Subgruppen zubewerten.

Tabelle 38 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsendpunkte nach IMDC-Risikokategorienbasierend auf der finalen OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,7 Monaten.

Tabelle 38: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-426 nach IMDC-Risikokategorien

Endpunkt* Pembrolizumab + Sunitinib Pembrolizumab +

Axitinib n=429 Axitinib vs.n=432 Sunitinib

Gesamtüberleben (OS) OS-Rate im 12. Monat % (95-%-KI) OS HR (95-%-KI)

Günstig 95,6 (90,5; 98,0) 94,6 (89,0; 97,4) 1,17 (0,76; 1,80)

Intermediär 90,7 (86,2; 93,8) 77,6 (71,8; 82,3) 0,67 (0,52; 0,86)

Ungünstig 69,6 (55,8; 79,9) 45,1 (31,2; 58,0) 0,51 (0,32; 0,81)

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS) Median (95-%-KI) in Monaten PFS HR (95-%-KI)

Günstig 20,7 (15,2; 28,9) 17,8 (12,5; 20,7) 0,76 (0,56; 1,03)

Intermediär 15,3 (12,5; 20,8) 9,7 (8,0; 12,4) 0,69 (0,55; 0,86)

Ungünstig 4,9 (2,8; 12,4) 2,9 (2,7; 4,2) 0,53 (0,33; 0,84)

Bestätigte Objektive ORR-Differenz %

Ansprechrate (ORR) % (95-%-KI)(95-%-KI)

Günstig 68,8 (60,4; 76,4) 50,4 (41,5; 59,2) 18,5 (6,7; 29,7)

Intermediär 60,5 (54,0; 66,8) 39,8 (33,7; 46,3) 20,7 (11,8; 29,2)

Ungünstig 39,3 (26,5; 53,2) 11,5 (4,4; 23,4) 27,7 (11,7; 42,8)

* n (%) für die günstige, intermediäre bzw. ungünstige Risikokategorie für Pembrolizumab/Axitinib vs Sunitinib betrugen138 (32 %) vs. 131 (31 %), 238 (55 %) vs. 246 (57 %) bzw. 56 (13 %) vs. 52 (12 %)

KEYNOTE-581 (CLEAR): Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Lenvatinib bei nicht-vorbehandelten Patienten mit RCC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde im Rahmen der Studie

KEYNOTE-581 (CLEAR), einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie mit 1 069 Patientenmit fortgeschrittenem RCC mit Klarzellkomponente einschließlich anderer Merkmale wiesarkomatöser und papillärer Histologie in der Erstlinien-Behandlung untersucht. Die Patienten wurdenungeachtet des PD-L1-Tumor-Expressions-Status eingeschlossen. Patienten mit einer aktiven

Autoimmunerkrankung oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte,waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach geografischer Region(Nordamerika versus Westeuropa versus 'Rest der Welt“) sowie den Prognosegruppen des 'Memorial

Sloan Kettering Cancer Center“ (MSKCC) (günstig versus intermediär versus ungünstig) stratifiziert.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) einem der folgenden Studienarme zugeteilt:

* Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen bis zu 24 Monate in Kombination mit

Lenvatinib 20 mg zum Einnehmen einmal/Tag.

* Lenvatinib 18 mg zum Einnehmen einmal/Tag in Kombination mit Everolimus 5 mg zum

Einnehmen einmal/Tag.

* Sunitinib 50 mg zum Einnehmen einmal/Tag für 4 Wochen, mit anschließender 2-wöchiger

Behandlungspause.

Die Behandlung wurde bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem vom Prüfarztfestgestellten und mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bestätigten Fortschreiten der

Krebserkrankung fortgeführt. Die Behandlung mit Pembrolizumab und Lenvatinib konnte, sofern der

Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte,bei gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt werden.

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem Maximum von 24 Monaten durchgeführt, die

Behandlung mit Lenvatinib konnte jedoch über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Die Bewertungdes Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 8 Wochen.

In der Studienpopulation befanden sich 355 Patienten im Kombinations-Arm Pembrolizumab mit

Lenvatinib und 357 Patienten im Sunitinib-Arm, die zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert waren:medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 29 bis 88 Jahre), 41 % waren 65 Jahre oder älter; 74 % waren

Männer; 75 % waren kaukasischer, 21 % asiatischer, 1 % afrikanischer und 2 % anderer Herkunft;17 % bzw. 83 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen KPS von 70 - 80 bzw. 90 - 100; die

Patienten waren nach IMDC-Risikokategorien wie folgt verteilt: 33 % günstig, 56 % intermediär und10 % ungünstig, nach MSKCC-Prognosegruppen folgendermaßen: 27 % günstig, 64 % intermediärund 9 % ungünstig. Bei 99 % der Patienten lagen Metastasen vor und bei 1 % der Patienten lag einelokal fortgeschrittene Erkrankung vor. Metastasen bei Patienten fanden sich häufig in Lunge (69 %),

Lymphknoten (46 %) und Knochen (26 %).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung(PFS), bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien. Zu den wichtigsten sekundären

Wirksamkeitsendpunkten zählten das Gesamtüberleben (OS) und die Objektive Ansprechrate (ORR).

Die Studie zeigte bei Patienten, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib randomisiertwurden, statistisch signifikante Verbesserungen von PFS (HR 0,39; 95-%-KI: 0,32; 0,49;p-Wert < 0,0001), OS (HR 0,66; 95-%-KI: 0,49; 0,88; p-Wert 0,0049) und ORR (71 %; [95-%-KI: 66;76] vs. 36 %; [95-%-KI: 31; 41]; p-Wert < 0,0001) im Vergleich zu Sunitinib zum Zeitpunkt derpräspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten undeiner medianen Behandlungsdauer von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib von17,0 Monaten. Die primäre OS-Analyse wurde nicht hinsichtlich nachfolgender Therapien angepasst.

Tabelle 39 und die Abbildungen 34 und 35 enthalten eine Zusammenfassung der

Wirksamkeitsergebnisse für KEYNOTE-581 (CLEAR) zum Zeitpunkt der im Protokoll spezifiziertenfinalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungzeit von 49,4 Monaten. Die Ergebnisse für PFSwaren in den präspezifizierten Subgruppen, den MSKCC-Prognosegruppen und nach PD-L1-Tumor-

Expressions-Status konsistent. Die Wirksamkeitsergebnisse nach MSKCC-Prognosegruppe sind in

Tabelle 40 zusammengefasst.

Tabelle 39: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-581 (CLEAR)

Endpunkt Pembrolizumab Sunitinib200 mg alle3 Wochenund Lenvatinib n=357n=355

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)*

Anzahl (%) Patienten mit 207 (58 %) 214 (60 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 23,9 (20,8; 27,7) 9,2 (6,0; 11,0)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,47 (0,38; 0,57)p-Wert‡ < 0,0001

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 149 (42 %) 159 (45 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 53,7 (48,7; N. e.) 54,3 (40,9; N. e.)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,79 (0,63; 0,99)p-Wert‡ 0,0424

Objektive Ansprechrate (ORR)

ORR§ % (95-%-KI) 71 % (66,6; 76,0) 37 % (31,7; 41,7)

Vollständiges Ansprechen 18 % 5 %

Partielles Ansprechen 53 % 32 %p-Wert¶ < 0,0001

Dauer des Ansprechens#

Median in Monaten (Spanne) 26,7 (1,64+; 14,7 (1,64+; 54,08+)55,92+)

* Die primäre Analyse des PFS umfasste die Zensur für eine neue Krebsbehandlung. Die

Ergebnisse für PFS mit und ohne Zensur für eine neue Krebsbehandlung waren konsistent† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Nominaler zweiseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test§ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles

Ansprechen¶ Nominaler zweiseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Cochran-Mantel-

Haenszel(CMH)-Test. Bei der früheren vorab spezifizierten endgültigen Analyse der

ORR (mediane Nachbeobachtungszeit von 17,3 Monaten) wurde eine statistischsignifikante Überlegenheit für die ORR im Vergleich von Pembrolizumab plus Lenvatinibmit Sunitinib erreicht (Odds-Ratio: 3,84 [95-%-KI: 2,81; 5,26], p-Wert < 0,0001)# Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen

N. e. = nicht erreicht

Die finale OS-Analyse wurde nicht hinsichtlich nachfolgender Therapien angepasst, wobei 195/357(54,6 %) Patienten im Sunitinib-Arm und 56/355 (15,8 %) Patienten im Pembrolizumab-plus-

Lenvatinib-Arm eine nachfolgende Anti-PD-1/PD-L1-Therapie erhielten.

Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-581 (CLEAR)

Behandlungsarm PFS-Rate im 24. Monat PFS-Rate im 36. Monat HR (95-%-KI)

Pembrolizumab + Lenvatinib 49 % 37 % 0,47 (0,38; 0,57)

Sunitinib 23 % 18 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Lenvatinib

Sunitinib

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS) in %

Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-581 (CLEAR)

Behandlungsarm OS-Rate im 24. Monat OS-Rate im 36. Monat HR (95-%-KI)

Pembrolizumab + Lenvatinib 80 % 66 % 0,79 (0,63; 0,99)

Sunitinib 70 % 60 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Lenvatinib

Sunitinib

Die Studie KEYNOTE-581 (CLEAR) war nicht 'gepowert“, um die Wirksamkeit bei denindividuellen Subgruppen zu bewerten.

Subgruppenanalysen wurden nach MSKCC-Prognosegruppe durchgeführt.

Tabelle 40 fasst die Wirksamkeitsergebnisse nach MSKCC-Prognosegruppe basierend auf der finalen

OS-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,4 Monaten zusammen.

Gesamtüberleben (OS) in %

Tabelle 40: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-581 (CLEAR) nach MSKCC-

Prognosegruppe

Pembrolizumab +

Sunitinib Pembrolizumab +

Lenvatinib(n=357) Lenvatinib vs.

(n=355) Sunitinib

Anzahl Anzahl Anzahl Anzahl

Patienten Ereignisse Patienten Ereignisse

PFS-HR (95-%-

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) nach BICR*

KI)

Günstig 96 56 97 65 0,46 (0,32; 0,67)

Intermediär 227 129 228 130 0,51 (0,40; 0,65)

Ungünstig 32 22 32 19 0,18 (0,08; 0,42)

Gesamtüberleben (OS)* OS-HR (95-%-KI)

Günstig 96 27 97 31 0,89 (0,53; 1,50)

Intermediär 227 104 228 108 0,81 (0,62; 1,06)

Ungünstig 32 18 32 20 0,59 (0,31; 1,12)

* Mediane Nachbeobachtung: 49,4 Monate (Datenschnitt - 31. Juli 2022)

KEYNOTE-B61: Offene, einarmige Phase-II-Studie

Zusätzliche Daten sind aus der offenen, einarmigen Phase-II-Studie KEYNOTE-B61 mit

Pembrolizumab (400 mg alle 6 Wochen) in Kombination mit Lenvatinib (20 mg einmal/Tag) zur

Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem RCC mit nicht-klarzelliger Histologie (n=158) verfügbar; darunter befanden sich 59 % mit papillären und 18 % mitchromophoben Merkmalen, 4 % wiesen Translokationen auf, 1 % hatten medulläre, 13 % nichtklassifizierte und 6 % andere histologische Merkmale. Die ORR betrug 50,6 % (95-%-KI: 42,6; 58,7)und die mediane Dauer des Ansprechens 19,5 Monate (95-%-KI: 15,3; nicht erreicht).

KEYNOTE-564: Placebokontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung bei Patienten mit reseziertem

RCC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung des RCC wurde im Rahmen der

Studie KEYNOTE-564, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie mit 994 Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko, definiert als intermediär-hohes oder hohes

Rezidivrisiko, oder mit M1-Status ohne Anzeichen einer Erkrankung (No Evidence of Disease, NED),untersucht. Die intermediär-hohe Risikokategorie umfasste: pT2 mit Grad 4 oder sarkomatoiden

Merkmalen; pT3 jeglichen Grades ohne Lymphknotenbeteiligung (N0) oder Fernmetastasen (M0). Die

Hochrisikokategorie umfasste: pT4 jeglichen Grades N0 und M0; jedes pT jeglichen Grades mit

Lymphknotenbeteiligung (N1) und M0. Der M1-NED-Status umfasste Patienten mit metastasierter

Erkrankung, die sich einer vollständigen Resektion primärer und metastasierter Läsionen unterzogenhatten. Die Patienten mussten sich einer partiellen nephroprotektiven oder radikalen vollständigen

Nephrektomie (sowie einer vollständigen Resektion solider, isolierter, metastasierender

Weichteilläsionen bei M1-NED-Patienten) mit negativen Resektionsrändern ≥ 4 Wochen vor dem

Zeitpunkt des Screenings unterzogen haben. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung odereiner Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.

Patienten mit RCC mit einer Klarzell-Komponente erhielten randomisiert (1:1) entweder

Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=496) oder Placebo (n=498) bis zu einem Zeitraum voneinem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierungwurde nach Status der Metastasierung (M0; M1-NED) und innerhalb der M0-Gruppe weiter nach

ECOG-Performance-Status (0;1) und geografischer Region (USA; Nicht-USA) stratifiziert.

Ausgehend vom Zeitpunkt der Randomisierung wurden die Patienten in den ersten 2 Jahren alle12 Wochen, im 3. bis 5. Jahr alle 16 Wochen und im Anschluss daran jährlich alle 24 Wochen einembildgebenden Verfahren unterzogen.

Die 994 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 60 Jahre (Spanne:25 bis 84 Jahre), 33 % waren 65 Jahre oder älter, 71 % waren Männer und 85 % bzw. 15 % hatteneinen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1. 94 % der Patienten hatten einen Status von N0; 83 %wiesen keine sarkomatoiden Tumormerkmale auf; 86 % fielen unter pT2 mit Grad 4 odersarkomatoiden Tumormerkmalen oder unter pT3; 8 % fielen unter pT4 oder wiesen eine

Lymphnotenbeteiligung auf und 6 % wiesen einen M1-NED-Status auf. Die Ausgangscharakteristikaund die demografischen Daten der Patienten im Pembrolizumab- und im Placebo-Arm waren im

Allgemeinen vergleichbar.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte Krankheitsfreie Überleben (DFS).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte im Vergleich zu

Placebo statistisch signifikante Verbesserungen des DFS und OS bei Patienten, die in den

Pembrolizumab-Arm randomisiert wurden. Bei der präspezifizierten Interimsanalyse mit einermedianen Nachbeobachtungszeit von 23,9 Monaten lag die DFS-HR bei 0,68 (95-%-KI: 0,53; 0,87;p-Wert = 0,0010). Die Wirksamkeitsergebnisse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von55,8 Monaten sind in Tabelle 41 und den Abbildungen 36 und 37 zusammengefasst.

Tabelle 41: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-564

Endpunkt Pembrolizumab Placebo200 mg alle3 Wochenn=496 n=498

Krankheitsfreies Überleben(DFS)

Anzahl (%) Patienten mit 174 (35 %) 224 (45 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) N. e. (N. e.; N. e.) N. e. (54,9; N. e.)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,72 (0,59; 0,87)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 55 (11 %) 86 (17 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) N. e. (N. e.; N. e.) N. e. (N. e.; N. e.)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,62 (0,44; 0,87)p-Wert† 0,0024

* Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell† Einseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test

N. e. = nicht erreicht

Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurve des Krankheitsfreien Überlebens (DFS) nach

Behandlungsarm in KEYNOTE-564 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm DFS-Rate im 24. Monat DFS-Rate im 48. Monat HR (95-%-KI)

Pembrolizumab 78 % 65 % 0,72 (0,59; 0,87)

Placebo 67 % 57 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

Placebo

Krankheitsfreies Überleben (DFS) in %

Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-564 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm OS-Rate im 24. Monat OS-Rate im 48. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab 96 % 91 % 0,62 (0,44; 0,87) 0,0024

Placebo 94 % 86 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

Placebo

Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-

Defizienz (dMMR)

KEYNOTE-177: Kontrollierte Studie bei nicht-vorbehandelten Patienten mit metastasiertem

MSI-H- oder dMMR-Kolorektalkarzinom (CRC)

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde im Rahmen der Studie KEYNOTE-177, einermultizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Studie untersucht, die Patienten mitbisher unbehandeltem metastasiertem MSI-H- oder dMMR-CRC einschloss. Der MSI- oder

MMR(mismatch repair)-Tumorstatus wurde lokal mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder IHCbestimmt. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochenoder eines der folgenden Chemotherapieregime nach Maßgabe des Prüfarztes intravenös alle2 Wochen:

* mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und FU) oder mFOLFOX6 in Kombination mitentweder Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder

Levoleucovorin 200 mg/m2) und FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, anschließend FU2 400 mg/m2 über 46 - 48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg KG an Tag 1 oder Cetuximab400 mg/m2 als Erstinfusion, anschließend 250 mg/m2 wöchentlich.

Gesamtüberleben (OS) in %

* FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und FU) oder FOLFIRI in Kombination mit entweder

Bevacizumab oder Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2; Leucovorin 400 mg/m2 (oder

Levoleucovorin 200 mg/m2) und FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, anschließend FU2 400 mg/m2 über 46 - 48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg KG an Tag 1 oder Cetuximab400 mg/m2 als Erstinfusion, anschließend 250 mg/m2 wöchentlich.

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertenvom Prüfarzt bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer

Toxizität fortgeführt. Patienten unter Pembrolizumab ohne Fortschreiten der Krebserkrankung konntenbis zu 24 Monaten behandelt werden. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.

Patienten, die in einen Chemotherapiearm randomisiert wurden, konnten nach Fortschreiten der

Krebserkrankung Pembrolizumab erhalten.

Insgesamt wurden 307 Patienten in die Studie eingeschlossen und erhielten randomisiert entweder

Pembrolizumb (n=153) oder Chemotherapie (n=154). Zu Studienbeginn war die Patientenpopulationwie folgt charakterisiert: medianes Alter 63 Jahre (Spanne: 24 bis 93 Jahre); 47 % waren 65 Jahre oderälter; 50 % waren Männer; 75 % waren kaukasischer und 16 % waren asiatischer Herkunft; bei 52 %bzw. 48 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. Der Mutationsstatus stellte sich wiefolgt dar: 25 % BRAF V600 E-Mutation-positiv, 24 % KRAS/NRAS-Mutation-positiv. Von den143 Patienten unter Chemotherapie erhielten 56 % mFOLFOX6 mit oder ohne Bevacizumab oder

Cetuximab und 44 % FOLFIRI mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS),bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien sowie das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens.

Die Studie zeigte in ihrer präspezifizierten finalen Analyse für PFS bei den in den Pembrolizumab-

Arm randomisierten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS (HR 0,60; 95-%-KI:0,45; 0,80; p-Wert 0,0002) im Vergleich zu Chemotherapie. Es gab keinen statistisch signifikanten

Unterschied zwischen Pembrolizumab und Chemotherapie in der finalen OS-Analyse, bei der 60 %der zu Chemotherapie randomisierten Patienten auf nachfolgende Anti-PD-1/PD-L1-Therapieneinschließlich Pembrolizumab gewechselt hatten. Tabelle 42 enthält eine Zusammenfassung derentscheidenden Wirksamkeitsendpunkte und die Abbildungen 38 und 39 zeigen die Kaplan-Meier-

Kurven für das aktualisierte PFS sowie das OS basierend auf der finalen Analyse mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 38,1 Monaten (Spanne: 0,2 bis 58,7 Monate).

Tabelle 42: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-177

Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie200 mg alle 3 Wochen n=154n=153

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)*

Anzahl (%) Patienten mit 86 (56 %) 117 (76 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 16,5 8,2(5,4; 38,1) (6,1; 10,2)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,59 (0,45; 0,79)p-Wert‡ 0,0001

Gesamtüberleben (OS)§

Anzahl (%) Patienten mit 62 (41 %) 78 (51 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) N. e. 36,7(49,2; N. e.) (27,6; N. e.)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,74 (0,53; 1,03)p-Wert§ 0,0359

Objektive Ansprechrate

ORR % (95-%-KI) 45 % (37,1; 53,3) 33 % (25,8; 41,1)

Vollständiges Ansprechen 13 % 4 %

Partielles Ansprechen 32 % 29 %

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) N. e. 10,6(2,3+; 53,5+) (2,8; 48,3+)% mit einer Dauer ≥ 24 Monaten¶ 84 % 34 %

* Mit weiteren 12 Monaten Nachbeobachtungszeit nach der präspezifizierten finalen Analyse für PFS† Basierend auf dem Cox-Regressionsmodell‡ Nominaler p-Wert§ Statistisch nicht signifikant nach Adjustierung für das multiple Testen¶ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

N. e. = nicht erreicht

Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-177 (Intent-to-

Treat-Population)

Behandlungsarm PFS-Rate im 24. Monat PFS-Rate im 36. Monat HR (95-%-KI) Nominaler p-Wert

Pembrolizumab 48 % 42 % 0,59 (0,45; 0,79) 0,0001

Chemotherapie 20 % 11 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

Chemotherapie

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in %

Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-177 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm OS-Rate im 24. Monat OS-Rate im 36. Monat HR (95-%-KI) p-Wert*

Pembrolizumab 68 % 61 % 0,74 (0,53; 1,03) 0,0359

Chemotherapie 60 % 50 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab

Chemotherapie

* Statistisch nicht signifikant nach Adjustierung für das multiple Testen

KEYNOTE-164: Offene Studie bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem MSI-H-oder dMMR-CRC nach vorheriger Therapie

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde im Rahmen der Studie KEYNOTE-164, einermultizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten untersucht,die Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem MSI-H- oder dMMR-CRC und

Fortschreiten ihrer Krebserkrankung nach vorheriger Fluoropyrimidin-basierter Therapie in

Kombination mit Irinotecan und/oder Oxaliplatin einschloss.

Die Patienten erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen bis zum

Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung. Klinisch stabile

Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur

Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Patienten ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung wurden bis zu 24 Monate (bis zu 35 Zyklen) behandelt. Eine

Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.

Die 124 Patienten in KEYNOTE-164 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes

Alter 56 Jahre (35 % waren 65 Jahre oder älter); 56 % waren Männer; 68 % waren kaukasischer, 27 %asiatischer Herkunft; bei 41 % bzw. 59 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. 12 %der Patienten hatten Tumoren mit BRAF-Mutation und 36 % mit RAS-Mutation; 39 % bzw. 34 %waren bezüglich einer BRAF- bzw. RAS-Mutation nicht bestimmt. Bei 97 % lagen Metastasen im

M1-Stadium vor und bei 3 % lagen keine Metastasen vor (M0; lokal fortgeschritten, nicht resezierbar).76 % der Patienten hatten zwei oder mehr vorhergehende Therapielinien erhalten.

Gesamtüberleben (OS) in %

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Objektive Ansprechrate (ORR), die mittels BICR gemäß

RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurde. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die

Dauer des Ansprechens, das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) und das

Gesamtüberleben (OS). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 37,3 Monate (Spanne: 0,1 bis65,2 Monate). Tabelle 43 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse.

Tabelle 43: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-164

Endpunkt n=124

Objektive Ansprechrate*

ORR % (95-%-KI) 34 % (25,6; 42,9)

Vollständiges Ansprechen 10 %

Partielles Ansprechen 24 %

Dauer des Ansprechens*

Median in Monaten (Spanne) N. e. (4,4; 58,5+)% mit einer Dauer ≥ 36 Monaten# 92 %

* Basierend auf Patienten mit bestem objektiven Ansprechen als bestätigtesvollständiges oder partielles Ansprechen# Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung+ Bedeutet, dass zum Zeitpunkt der letzten Bewertung der Erkrankung keinefortschreitende Erkrankung vorliegt

N. e. = nicht erreicht

Objektives Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- oder RAS-Mutations-Status beobachtet.

Nicht-kolorektale Karzinome

KEYNOTE-158: Offene Studie bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem MSI-H-oder dMMR-Endometrium-, -Magen-, -Dünndarm- oder biliärem Karzinom nach vorheriger Therapie

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde bei 377 Patienten mit nicht resezierbaren odermetastasierenden soliden MSI-H- oder dMMR-Nicht-CRC-Tumoren im Rahmen der Studie

KEYNOTE-158, einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie untersucht, die

Patienten mit Endometrium-, Magen-, Dünndarm- oder biliärem Karzinom einschloss. Der MSI- bzw.

MMR-Tumorstatus wurde prospektiv mittels PCR bzw. IHC bestimmt.

Die Patienten erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen bis zum

Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung. Klinisch stabile

Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur

Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Patienten ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung wurden bis zu 24 Monate (bis zu 35 Zyklen) behandelt. Eine

Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen innerhalb des ersten Jahres, im Anschluss daranalle 12 Wochen.

Die 83 Patienten mit Endometriumkarzinom waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert:medianes Alter 64 Jahre (Spanne: 42 bis 86 Jahre); 46 % waren 65 Jahre oder älter; 84 % warenkaukasischer, 6 % asiatischer und 4 % afrikanischer Herkunft und der ECOG-Performance-Statusbetrug 0 (46 %) bzw. 1 (54 %). Bei 98 % der Patienten lagen Metastasen im M1-Stadium vor und bei2 % lagen keine Metastasen vor (M0). 47 % der Patienten hatten zwei oder mehr vorhergehende

Therapielinien erhalten.

Die 67 Patienten mit Magenkarzinom waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes

Alter 68 Jahre (Spanne: 41 bis 89 Jahre); 61 % waren 65 Jahre oder älter; 64 % waren Männer; 61 %waren kaukasischer, 25 % asiatischer Herkunft und der ECOG-Performance-Status betrug 0 (43 %)bzw. 1 (57 %). Bei allen Patienten lagen Metastasen im M1-Stadium vor. 45 % der Patienten hattenzwei oder mehr vorhergehende Therapielinien erhalten.

Die 33 Patienten mit Dünndarmkarzinom waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes

Alter 60 Jahre (Spanne: 21 bis 78 Jahre); 39 % waren 65 Jahre oder älter; 58 % waren Männer; 85 %waren kaukasischer, 9 % asiatischer Herkunft und der ECOG-Performance-Status betrug 0 (52 %)bzw. 1 (48 %). Bei 97 % der Patienten lagen Metastasen im M1-Stadium vor und bei 3 % lagen keine

Metastasen vor (M0). 33 % der Patienten hatten zwei oder mehr vorhergehende Therapielinienerhalten. Hinsichtlich der Tumor-Histologie lag bei allen Patienten ein Adenokarzinom vor.

Die 22 Patienten mit biliärem Karzinom waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes

Alter 61 Jahre (Spanne: 40 bis 77 Jahre); 41 % waren 65 Jahre oder älter; 73 % waren Männer; 91 %waren kaukasischer, 9 % asiatischer Herkunft; der ECOG-Performance-Status betrug 0 (45 %) bzw.1 (55 %). Bei 82 % lagen Metastasen im M1-Stadium vor und bei 18 % lagen keine Metastasen vor(M0). 41 % der Patienten hatten zwei oder mehr vorhergehende Therapielinien erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Objektive Ansprechrate (ORR), die mittels BICR gemäß

RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurde. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die

Dauer des Ansprechens, das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) und das

Gesamtüberleben (OS). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug für das Endometriumkarzinom53,5 Monate (Spanne: 1,5 bis 99,4 Monate), für das Magenkarzinom 12,9 Monate (Spanne: 1,0 bis102,6 Monate), für das Dünndarmkarzinom 39,4 Monate (Spanne: 4,2 bis 103,0 Monate) und für dasbiliäre Karzinom 19,4 Monate (Spanne: 1,1 bis 97,1 Monate). Tabelle 44 enthält eine

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse.

Tabelle 44: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-158

Endpunkt Endometrium Magen¶ Dünndarm¶ Biliärn=83 n=65 n=32 n=22

Objektive Ansprechrate*

ORR % (95-%-KI) 52 % 40 % 63 % 45 %(40,6; 62,9) (28,0; 52,9) (43,7; 78,9) (24,4; 67,8)

Vollständiges Ansprechen 18 % 18 % 19 % 14 %

Partielles Ansprechen 34 % 22 % 44 % 32 %

Dauer des Ansprechens*

Median in Monaten (Spanne) N. e. N. e. N. e. N. e.(2,9; 91,9+) (1,9+; 96,1+) (3,7+; 91,4+) (6,2; 92,1+)% mit einer Dauer ≥ 12 Monaten# 86 % 88 % 87 % 90 %% mit einer Dauer ≥ 60 Monaten# 64 % 72 % 72 % 50 %

* Basierend auf Patienten mit bestem objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen# Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung+ Bedeutet, dass zum Zeitpunkt der letzten Bewertung der Erkrankung keine fortschreitende Erkrankung vorliegt

N. e. = nicht erreicht¶ Die Population der Wirksamkeitsanalyse besteht aus dem Anteil der Gesamtheit der behandelten Studienteilnehmer('All Participants as Treated“ [APaT]-Population), die mindestens 26 Wochen vor dem Stichtag eingeschlossenwurden

KEYNOTE-590: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht-vorbehandelten Patientenmit Ösophaguskarzinom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in KEYNOTE-590,einer multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mitlokal fortgeschrittenem nicht resezierbaren oder metastasierenden Ösophaguskarzinom oder

Adenokarzinom des GEJ (Siewert-Typ-I) untersucht. Patienten mit einer aktiven

Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte oder mitbekanntem HER2-positivem Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs waren von der Studieausgeschlossen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumor-Histologie(Plattenepithelkarzinom vs. Adenokarzinom), geografischer Region (Asien vs. Nicht-Asien) sowie

ECOG-Performance-Status (0 vs. 1).

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt:

* Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in Kombination mit Cisplatin80 mg/m2 i.v. an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus für bis zu 6 Zyklen und 5-FU 800 mg/m2 i.v.

pro Tag an den Tagen 1 bis 5 jedes 3-Wochen-Zyklus bzw. entsprechend des lokalen

Standards der 5-FU-Gabe.

* Placebo an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in Kombination mit Cisplatin 80 mg/m2 i.v. an

Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus für bis zu 6 Zyklen und 5-FU 800 mg/m2 i.v. pro Tag an den

Tagen 1 bis 5 jedes 3-Wochen Zyklus bzw. entsprechend des lokalen Standards der 5-FU-

Gabe.

Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Chemotherapie wurde bis zum Auftreten unzumutbarer

Toxizität oder einem Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zu einem Maximum von 24 Monatenfortgeführt. Die Gabe von Pembrolizumab konnte bei klinisch stabilen Patienten bei erstem, gemäß

RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt werden bis zur

Bestätigung des ersten radiographischen Nachweises des Fortschreitens der Krebserkrankung miteinem frühestens nach 4 Wochen wiederholten bildgebenden Verfahren. Eine Bewertung des

Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.

Unter den 749 Patienten in KEYNOTE-590 befanden sich 383 (51 %) Patienten mit einer PD-L1-

Tumorexpression von CPS ≥ 10. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Testbestimmt. Diese 383 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter63 Jahre (Spanne: 28 bis 89 Jahre); 41 % waren 65 Jahre oder älter, 82 % waren Männer; 34 % warenkaukasischer Herkunft und 56% waren asiatischer Herkunft; bei 43 % bzw. 57 % lag ein ECOG-

Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. Bei 93 % lagen Metastasen im M1-Stadium vor. Hinsichtlichder Tumor-Histologie lag bei 75 % der Patienten ein Plattenepithelkarzinom und bei 25 % ein

Adenokarzinom vor.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS) wurden bei den Populationen mit Plattenepithelhistologie, CPS ≥ 10 sowiebei allen Patienten ausgewertet, wobei die Bewertung des PFS gemäß RECIST-v1.1-Kriterien durchden Prüfarzt erfolgte. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFSbei allen präspezifizierten Studienpopulationen. Bei allen Patienten, die zu Pembrolizumab in

Kombination mit Chemotherapie randomisiert waren, zeigte sich im Vergleich zu Chemotherapie für

OS eine HR von 0,73 (95-%-KI: 0,62-0,86) und für PFS eine HR von 0,65 (95-%-KI: 0,55-0,76).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des

Ansprechens gemäß RECIST-v1.1-Kriterien nach Bewertung durch den Prüfarzt. Tabelle 45 enthälteine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte der präspezifizierten Analyse in

KEYNOTE-590 bei Patienten mit PD-L1-Tumorexpression (CPS ≥ 10) bei einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten (Spanne: 0,5 bis 32,7 Monate). Die Abbildungen 40 und 41zeigen die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS.

Tabelle 45: Wirksamkeitsergebnisse für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapiebei PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) in KEYNOTE-590

Endpunkt Pembrolizumab Standard-

Cisplatin-Chemotherapie therapie*5-FUn=186 n=197

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 124 (66,7 %) 165 (83,8 %)

Median in Monaten† (95-%-KI) 13,5 (11,1; 15,6) 9,4 (8,0; 10,7)

Hazard-Ratio‡ (95-%-KI) 0,62 (0,49; 0,78)p-Wert§ < 0,0001

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)¶

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 140 (75,3 %) 174 (88,3 %)

Median in Monaten† (95-%-KI) 7,5 (6,2; 8,2) 5,5 (4,3; 6,0)

Hazard-Ratio‡ (95-%-KI) 0,51 (0,41; 0,65)p-Wert§ < 0,0001

Objektive Ansprechrate (ORR)¶

ORR§ % (95-%-KI) 51,1 (43,7; 58,5) 26,9 (20,8; 33,7)

Vollständiges Ansprechen 5,9 % 2,5 %

Partielles Ansprechen 45,2 % 24,4 %p-Wert# < 0,0001

Dauer des Ansprechens¶, Þ

Median in Monaten (Spanne) 10,4 (1,9; 28,9+) 5,6 (1,5+; 25,0+)% mit einer Dauer ≥ 6 Monaten† 80,2 % 47,7 %% mit einer Dauer ≥ 12 Monaten† 43,7 % 23,2 %% mit einer Dauer ≥ 18 Monaten† 33,4 % 10,4 %

* Cisplatin und 5-FU† Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung‡ Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell§ Einseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test stratifiziert nach geografischer

Region (Asien versus 'Rest der Welt“) und Tumor-Histologie (Adenokarzinom versus

Plattenepithelkarzinom) und ECOG-Performance-Status (0 versus 1)¶ Bewertung durch den Prüfarzt mittels RECIST-v1.1# Einseitiger p-Wert Test. Nullhypothese H0: Unterschied in % = 0 versus Alternativhypothese H1:

Unterschied in % > 0

Þ Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen

Insgesamt wurden 32 Patienten ≥ 75 Jahre mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) in KEYNOTE-590(18 im Pembrolizumab-Kombinationsarm und 14 im Kontrollarm) aufgenommen. Die Datenhinsichtlich Wirksamkeit einer Kombination von Pembrolizumab mit Chemotherapie sind für diese

Population zu eingeschränkt.

Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm miteiner PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) in KEYNOTE-590

Behandlungsarm OS-Rate im 12. Monat OS-Rate im 24. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab+SOC 54 % 31 % 0,62 (0,49; 0,78) <0,0001

SOC 37 % 15 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab+SOC

SOC

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm mit einer PD-L1-Expression(CPS ≥ 10) in KEYNOTE-590

Behandlungsarm PFS-Rate im 12. Monat PFS-Rate im 18. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab+SOC 30 % 21 % 0,51 (0,41; 0,65) <0,0001

SOC 9 % 5 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab+SOC

SOC

Triple-negatives Mammakarzinom

KEYNOTE-522: Kontrollierte Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Therapie bei Patienten mitlokal fortgeschrittenem, inflammatorischem oder frühem triple-negativem Mammakarzinom mithohem Rezidivrisiko

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten undanschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung wurde im Rahmen derrandomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie KEYNOTE-522untersucht. Falls indiziert, erhielten die Patienten eine adjuvante Strahlentherapie vor oder gleichzeitigmit der adjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo. Die wichtigsten Einschlusskriteriender Studie waren lokal fortgeschrittenes, inflammatorisches oder frühes TNBC mit hohem

Rezidivrisiko (Tumorgröße > 1 cm, aber ≤ 2 cm im Durchmesser mit Lymphknotenbeteiligung oder

Tumorgröße > 2 cm im Durchmesser unabhängig von der Lymphknotenbeteiligung), ungeachtet der

PD-L1-Tumorexpression. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische

Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte, oder einer Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurdestratifiziert nach Lymphknotenstatus (positiv vs. negativ), Tumorgröße (T1/T2 vs. T3/T4) und Wahlvon Carboplatin (Gabe alle 3 Wochen vs. wöchentlich). Die Patienten erhielten randomisiert (2:1)entweder Pembrolizumab oder Placebo als intravenöse Infusion:

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in %o Vier Zyklen neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen oder

Placebo an Tag 1 der Zyklen 1-4 des Behandlungsregimes in Kombination mit:

▪ Carboplatin

* AUC 5 mg/ml/min alle 3 Wochen an Tag 1 der Zyklen 1-4 des

Behandlungsregimesoder AUC 1,5 mg/ml/min wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 der

Zyklen 1-4 des Behandlungsregimes und▪ Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 der Zyklen 1-4 des

Behandlungsregimeso Gefolgt von vier weiteren Zyklen neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab 200 mgalle 3 Wochen oder Placebo an Tag 1 der Zyklen 5-8 des Behandlungsregimes in

Kombination mit:

▪ Doxorubicin 60 mg/m2 oder Epirubicin 90 mg/m2 alle 3 Wochen an Tag 1 der

Zyklen 5-8 des Behandlungsregimes und

Cyclophosphamid 600 mg/m2▪ alle 3 Wochen an Tag 1 der Zyklen 5-8 des

Behandlungsregimeso Im Anschluss an die Operation wurden 9 Zyklen adjuvante Therapie mit

Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen oder Placebo verabreicht.

Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde bis zum Abschluss der Behandlung(17 Zyklen), bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, biszum Auftreten eines Rezidivs in der adjuvanten Phase oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätfortgeführt.

Insgesamt wurden 1 174 Patienten randomisiert. Die Studienpopulation war wie folgt charakterisiert:medianes Alter 49 Jahre (Spanne: 22 bis 80 Jahre); 11 % waren 65 Jahre oder älter; 99,9 % warenweiblich; 64 % waren kaukasischer, 20 % asiatischer, 5 % afrikanischer und 2 % indigener(amerikanischer oder alaskischer) Herkunft; bei 87 % bzw. 13 % der Patienten lag ein ECOG-

Performance-Status von 0 bzw. 1 vor; 56 % der Patienten waren prämenopausal und 44 %postmenopausal; 7 % hatten einen Primärtumorstatus von 1 (T1), 68 % von T2, 19 % fielen unter T3und 7 % unter T4; 49 % wiesen keine Lymphknotenbeteiligung auf (N0), 40 % wiesen einen

Lymphknotenstatus von N1, 11 % von N2 und 0,2 % von N3 auf; bei 1,4 % der Patienten lag eininflammatorisches Mammakarzinom vor; 75 % der Patienten befanden sich im Gesamtstadium II und25 % im Stadium III.

Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte waren die pCR-Rate und das EFS. Die pathologische

Komplettremission war definiert als das Fehlen eines invasiven Karzinoms in Brust und Lymphknoten(ypT0/Tis ypN0) und wurde von einem verblindeten lokalen Pathologen zum Zeitpunkt der kurativen

Operation beurteilt. EFS war definiert als der Zeitraum von Randomisierung bis zum ersten Auftreteneines der folgenden Ereignisse: Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschließt, Lokal-oder Fernrezidiv, zweiter Primärtumor oder Tod jeglicher Ursache. Ein sekundärer

Wirksamkeitsendpunkt war das OS.

Die Studie zeigte in der präspezifizierten Primäranalyse eine statistisch signifikante Verbesserung der

Differenz der pCR-Raten (n=602), die pCR-Raten betrugen 64,8 % (95-%-KI: 59,9 %; 69,5 %) im

Pembrolizumab-Arm und 51,2 % (95-%-KI: 44,1 %; 58,3 %) im Placebo-Arm, mit einer

Behandlungsdifferenz von 13,6 % (95-%-KI: 5,4 %; 21,8 %; p-Wert 0,00055). Die Studie zeigte in derpräspezifizierten Interimsanalyse ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS(mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten von 37,8 Monaten [Spanne: 2,7 bis 48,0 Monate],

HR=0,63 [95-%-KI: 0,48; 0,82; p-Wert 0,00031]). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit für alle

Patienten von 73,1 Monaten (Spanne: 2,7 bis 83,9 Monate) zeigte die Studie auch eine statistischsignifikante Verbesserung des OS.

Die Ergebnisse der präspezifizierten finalen pCR-Analyse (n=1002) und die entscheidenden

Wirksamkeitsendpunkte aus der präspezifizierten Interimsanalyse zu EFS und OS bei einer medianen

Nachbeobachtungszeit für alle Patienten von 73,1 Monaten (Spanne: 2,7 bis 83,9 Monate) sind in

Tabelle 46 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für EFS und OS sind in den Abbildungen 42und 43 dargestellt.

Tabelle 46: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-522

Endpunkt Pembrolizumab mit Placebo mit

Chemotherapie/Pembrolizumab Chemotherapie/Placebo

Pathologische n=669 n=333

Komplettremission(pCR) (ypT0/Tis ypN0)*

Anzahl Patienten mit428 182pCRpCR-Rate (%) 64,0 (60,2; 67,6) 54,7 (49,1; 60,1)(95-%-KI)

Behandlungsdifferenz 9,2 (2,8; 15,6)(%) Schätzung(95-%-KI)†p-Wert‡ 0,00221

Ereignisfreiesn=784 n=390

Überleben (EFS)

Anzahl (%) Patienten 159 (20,3 %) 114 (29,2 %)mit Ereignis

Hazard-Ratio 0,65 (0,51; 0,83)(95-%-KI)¶

Gesamtüberleben n=784 n=390(OS)Þ

Anzahl (%) Patienten 115 (14,7 %) 85 (21,8 %)mit Ereignis

Hazard-Ratio 0,66 (0,50; 0,87)(95-%-KI)¶p-Wert# 0,00150

* Basierend auf einer präspezifizierten finalen Analyse für pCR (im Vergleich zu einem Signifikanzniveau von0,0028)† Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen stratifiziert nach Lymphknotenstatus, Tumorgröße und

Wahl von Carboplatin‡ Einseitiger p-Wert Test. Nullhypothese H0: Unterschied in % = 0 versus Alternativhypothese H1: Unterschied in% > 0¶ Basierend auf dem Cox-Regressionsmodell mit der Efron-Methode des 'Tie-Handling“ mit der Behandlung als

Kovariate stratifiziert nach Lymphknotenstatus, Tumorgröße und Wahl von Carboplatin

Þ Basierend auf einer präspezifizierten OS-Interimsanalyse (verglichen mit einem Signifikanzniveau von 0,00503)# Einseitiger p-Wert basierend auf dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach Lymphknotenstatus, Tumorgröße und

Wahl von Carboplatin

Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurve des Ereignisfreien Überlebens (EFS) nach

Behandlungsarm in KEYNOTE-522 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm EFS-Rate EFS-Rate HR (95-%-KI)im 36. Monat im 60. Monat

Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab 85 % 81 % 0,65 (0,51; 0,83)

Placebo + Chemo/Placebo 76 % 72 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab

Placebo + Chemo/Placebo

Ereignisfreies Überleben (EFS) in %

Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-522 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm OS-Rate im 36. Monat OS-Rate im 60. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab 90 % 87 % 0,66 (0,50; 0,87) 0,00150

Placebo + Chemo/Placebo 87 % 82 %

Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten

Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab

Placebo + Chemo/Placebo

KEYNOTE-355: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patienten mit TNBC ohnevorherige Behandlung der metastasierenden Erkrankung

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel, nab-Paclitaxel oder Gemcitabinund Carboplatin wurde in KEYNOTE-355, einer randomisierten, doppel-blinden, multizentrischen,placebokontrollierten Studie untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren lokalrezidivierendes nicht-resezierbares oder metastasierendes TNBC, ungeachtet der PD-L1-

Tumorexpression, ohne Vorbehandlung der fortgeschrittenen Erkrankung mit Chemotherapie.

Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb derletzten beiden Behandlungsjahre erforderte, oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppressionerforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach

Chemotherapie (Paclitaxel oder nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin und Carboplatin), PD-L1-

Tumorexpression (CPS ≥ 1 vs. CPS < 1) und neoadjuvanter Vorbehandlung mit derselben

Chemotherapeutika-Wirkstoffklasse ('ja“ vs. 'nein“). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) einemder folgenden Studienarme zur Behandlung mit intravenöser Infusion zugeteilt:

* Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 alle 3 Wochen in Kombination mit nab-Paclitaxel100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 alle 28 Tage oder mit Paclitaxel 90 mg/m2 an den

Tagen 1, 8 und 15 alle 28 Tage oder mit Gemcitabin 1 000 mg/m2 und Carboplatin

AUC 2 mg/ml/min an den Tagen 1 und 8 alle 21 Tage.

Gesamtüberleben (OS) in %

* Placebo an Tag 1 alle 3 Wochen in Kombination mit nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an den

Tagen 1, 8 und 15 alle 28 Tage oder mit Paclitaxel 90 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 alle28 Tage oder mit Gemcitabin 1 000 mg/m2 und Carboplatin AUC 2 mg/ml/min an den

Tagen 1 und 8 alle 21 Tage.

Die Behandlung mit Pembrolizumab bzw. Placebo, beide jeweils in Kombination mit Chemotherapiewurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten vom Prüfarzt bestätigten Fortschreitender Krebserkrankung, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von24 Monaten fortgeführt. Die Chemotherapie konnte entsprechend des Behandlungsstandardsfortgesetzt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte, sofern der Patient klinisch stabil warund nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte, bei gemäß RECIST-v1.1-

Kriterien definiertem Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt werden. Eine Bewertung des

Tumorstatus erfolgte in den Wochen 8, 16 und 24, danach alle 9 Wochen im ersten Jahr, im Anschlussdaran alle 12 Wochen.

Unter den 847 randomisierten Patienten in KEYNOTE-355 waren 636 (75 %) Patienten mit einer

PD-L1-Tumorexpression von CPS ≥ 1 und 323 (38 %) Patienten mit einer PD-L1-Tumorexpressionvon CPS ≥ 10. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt. Die323 Patienten mit einer PD-L1-Tumorexpression von CPS ≥ 10 waren zu Studienbeginn wie folgtcharakterisiert: medianes Alter 53 Jahre (Spanne: 22 bis 83 Jahre); 20 % waren 65 Jahre oder älter;100 % waren Frauen; 69 % waren kaukasischer, 20 % asiatischer und 5 % afrikanischer Herkunft. Bei61 % bzw. 39 % der Patienten lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. 67 % der

Patienten waren postmenopausal; 3 % hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 20 % hatten einkrankheitsfreies Intervall von < 12 Monaten.

Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte waren Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) (bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien) sowie

Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR)(bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien) und die Dauer des Ansprechens. Die Studiezeigte bei Patienten mit einer PD-L1-Tumorexpression von CPS ≥ 10 unter Pembrolizumab in

Kombination mit Chemotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS in derpräspezifizierten Interimsanalyse (HR 0,65; 95-%-KI: 0,49; 0,86; p-Wert 0,0012) sowie des OS in derfinalen Analyse im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie. Tabelle 47 enthält eine

Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte. Die Abbildungen 44 und 45 zeigendie Kaplan-Meier-Kurven für PFS sowie für OS basierend auf der finalen Analyse mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 20,2 Monaten (Spanne: 0,3 bis 53,1 Monate) bei Patienten mit einer

PD-L1-Tumorexpression von CPS ≥ 10.

Tabelle 47: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CPS ≥ 10 in KEYNOTE-355

Endpunkt Pembrolizumab Placebomit Chemotherapie* mit Chemotherapie*n=220 n=103

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS)†

Anzahl (%) Patienten mit 144 (65 %) 81 (79 %)

Ereignis

Hazard-Ratio‡ (95-%-KI) 0,66 (0,50; 0,88)p-Wert§ 0,0018

Median in Monaten (95-%-KI) 9,7 (7,6; 11,3) 5,6 (5,3; 7,5)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 155 (70 %) 84 (82 %)

Ereignis

Hazard-Ratio‡ (95-%-KI) 0,73 (0,55; 0,95)p-Wert¶ 0,0093

Median in Monaten (95-%-KI) 23,0 (19,0; 26,3) 16,1 (12,6; 18,8)

Objektive Ansprechrate(ORR)†

ORR % (95-%-KI) 53 % (46; 59) 41 % (31; 51)

Vollständiges Ansprechen 17 % 14 %

Partielles Ansprechen 35 % 27 %

Dauer des Ansprechens†

Median in Monaten (Spanne) 12,8 (1,6+; 45,9+) 7,3 (1,5; 46,6+)% mit einer Dauer 82 % 60 %≥ 6 Monaten#% mit einer Dauer 56 % 38 %≥ 12 Monaten#

* Chemotherapie: Paclitaxel, nab-Paclitaxel oder Gemcitabin und Carboplatin† Bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1‡ Basierend auf dem Cox-Regressionsmodell mit der Efron-Methode des 'Tie-Handling“ mit der Behandlungals Kovariate stratifiziert nach angewendeter Chemotherapie in der Studie (Taxan vs. Gemcitabin und

Carboplatin) und neoadjuvanter Vorbehandlung mit derselben Chemotherapeutika-Wirkstoffklasse ('ja“ vs.'nein“)§ Nominaler p-Wert basierend auf dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach angewendeter Chemotherapie in der

Studie (Taxan vs. Gemcitabin und Carboplatin) und neoadjuvanter Vorbehandlung mit derselben

Chemotherapeutika-Wirkstoffklasse ('ja“ vs. 'nein“). Bei der präspezifizierten Interimsanalyse des PFS(mediane Nachbeobachtungszeit von 19,2 Monaten) wurde eine statistisch signifikante Überlegenheit des

PFS im Vergleich von Pembrolizumab/Chemotherapie zu Placebo/Chemotherapie mit einem p-Wert von0,0012 erzielt¶ Einseitiger p-Wert basierend auf dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach angewendeter Chemotherapie in der

Studie (Taxan vs. Gemcitabin und Carboplatin) und neoadjuvanter Vorbehandlung mit derselben

Chemotherapeutika-Wirkstoffklasse ('ja“ vs. 'nein“). Die Ergebnisse für OS erfüllten die präspezifizierte

Wirksamkeitsgrenze von 0,0113 für statistische Signifikanz# Aus der Produkt-Limit(Kaplan-Meier)-Methode für zensierte Daten+ Bedeutet, dass zum Zeitpunkt der letzten Bewertung der Erkrankung keine fortschreitende Erkrankungvorliegt

Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm mit einer PD-L1-Expression(CPS ≥ 10) in KEYNOTE-355

Behandlungsarm PFS-Rate im 12. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + Chemotherapie 39 % 0,66 (0,50; 0,88) 0,0018

Placebo + Chemotherapie 23 %

Zeit in Monaten

Anzahl der Risikopatienten

Pembrolizumab + Chemotherapie

Placebo + Chemotherapie

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in %

Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm miteiner PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) in KEYNOTE-355

Behandlungsarm OS-Rate im 24. Monat HR (95 % KI) p-Wert

Pembrolizumab + Chemotherapie 48 % 0,73 (0,55; 0,95) 0,0093

Placebo + Chemotherapie 34 %

Anzahl Risi kopatienten Zeit in Monaten

Pembrolizumab + Chemotherapie

Placebo + Chemotherapie

KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie zur Behandlung bei

Patienten mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin wurde in

KEYNOTE-868 (NRG-GY018), einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden,placebokontrollierten Studie bei 810 Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem

Endometriumkarzinom, darunter Patienten mit dMMR(defiziente MMR)- und pMMR(profiziente

MMR)-Tumoren, untersucht. Die Patienten hatten zuvor keine systemische Therapie oder hatten zuvoreine Chemotherapie im adjuvanten Setting erhalten. Patienten, die zuvor eine adjuvante

Chemotherapie erhalten hatten, waren geeignet, wenn ihr chemotherapiefreies Intervall mindestens12 Monate betrug. Patienten mit Endometriumsarkom, einschließlich Karzinosarkom, oder Patientenmit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte,waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach MMR-Status, ECOG-

Performance-Status (0 oder 1 vs. 2) und vorheriger adjuvanter Chemotherapie stratifiziert. Die

Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt:

* Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen, Paclitaxel 175 mg/m2 und Carboplatin AUC5 mg/ml/min für 6 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen für bis zu14 Zyklen.

Placebo alle 3 Wochen, Paclitaxel 175 mg/m2

* und Carboplatin AUC 5 mg/ml/min für6 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 6 Wochen für bis zu 14 Zyklen.

Gesamtüberleben (OS) in %

Die Gabe der Studienmedikation erfolgte jeweils als intravenöse Infusion an Tag 1 jedes

Behandlungszyklus. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum

Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 20 Zyklen fortgeführt (bis zu ca.24 Monaten). Patienten mit messbarer Erkrankung, die am Ende von Zyklus 6 eine gemäß RECISTstabile Erkrankung oder ein partielles Ansprechen aufwiesen, durften nach Ermessen des Prüfarztesdie Behandlung mit Paclitaxel und Carboplatin in Kombination mit Pembrolizumab oder Placebo fürbis zu 10 Zyklen fortsetzen. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in den ersten 9 Monaten alle9 Wochen und danach alle 12 Wochen.

Unter den 810 randomisierten Patienten hatten 222 (27 %) den dMMR-Tumorstatus und 588 (73 %)den pMMR-Tumorstatus.

Die dMMR-Population war wie folgt charakterisiert: medianes Alter 66 Jahre (Spanne: 37 bis86 Jahre), 55 % waren 65 Jahre oder älter; 79 % waren kaukasischer, 9 % afrikanischer und 3 %asiatischer Herkunft; 5 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; bei 64 % lag ein

ECOG-Performance-Status von 0, bei 33 % bzw. 3 % lag ein ECOG-Performance-Status von 1 bzw. 2vor; 61 % hatten eine rezidivierende und 39 % eine primäre oder persistierende Erkrankung; 5 %hatten zuvor eine adjuvante Chemotherapie und 43 % eine Strahlentherapie erhalten. Diehistologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (24 % Grad 1, 43 % Grad 2 und 14 %

Grad 3), nicht näher bezeichnetes (Not Otherwise Specified, NOS) Adenokarzinom (11 %) sowiesonstige Karzinome (8 %, einschließlich dedifferenzierte/undifferenzierte, seröse und gemischtzellige

Epithelkarzinome).

Die pMMR-Population war wie folgt charakterisiert: medianes Alter 66 Jahre (Spanne: 29 bis94 Jahre), 54 % waren 65 Jahre oder älter; 72 % waren kaukasischer, 16 % afrikanischer und 5 %asiatischer Herkunft; 6 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; bei 67 % lag ein

ECOG-Performance-Status von 0, bei 30 % bzw. 3 % lag ein ECOG-Performance-Status von 1 bzw. 2vor; 56 % hatten eine rezidivierende und 44 % eine primäre oder persistierende Erkrankung; 26 %hatten zuvor eine adjuvante Chemotherapie und 41 % eine Strahlentherapie erhalten. Diehistologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (17 % Grad 1, 19 % Grad 2 und 16 %

Grad 3), seröses Karzinom (26 %), nicht näher bezeichnetes (NOS) Adenokarzinom (10 %),klarzelliges Karzinom (7 %) sowie sonstige Karzinome (5 %, einschließlich gemischtzellige unddedifferenzierte/undifferenzierte Epithelkarzinome).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt gemäß RECIST-v1.1-Kriterien beurteilte PFSin den dMMR- und pMMR-Populationen. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das OS, ORRund die Ansprechdauer in den dMMR- und pMMR-Populationen. Die Studie zeigte sowohl in derdMMR- als auch in der pMMR-Population statistisch signifikante Verbesserungen des PFS bei

Patienten, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie randomisiert wurden, im

Vergleich zu Patienten, die Placebo in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 13,6 Monate (Spanne: 0,6 bis 39,4 Monate) bzw. 8,7 Monate (Spanne:0,1 bis 37,2 Monate) in den dMMR- bzw. pMMR-Populationen. Der OS-Endpunkt wurde im Rahmender Multiplizitätskontrolle nicht formal beurteilt. Die OS-Ergebnisse waren noch nicht aussagekräftig.

Die Wirksamkeitsergebnisse nach MMR-Status sind in Tabelle 48 zusammengefasst. Die Kaplan-

Meier-Kurven für PFS nach MMR-Status sind in den Abbildungen 46 bzw. 47 dargestellt.

Tabelle 48: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

Endpunkt dMMR-Population pMMR-Population

Pembrolizumab Placebo Pembrolizumab Placebomit mit mit mit

Chemotherapie* Chemotherapie* Chemotherapie* Chemotherapie*n=110 n=112 n=294 n=294

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) 29 (26 %) 60 (54 %) 95 (32 %) 138 (47 %)

Patienten mit

Ereignis

Median in Monaten N.e. 8,3 13,1 8,7(95-%-KI) (30,7; N.e.) (6,5; 12,3) (10,6; 19,5) (8,4; 11,0)

Hazard-Ratio† 0,34 (0,22; 0,53) 0,57 (0,44; 0,74)(95-%-KI)p-Wert‡ < 0,0001 < 0,0001

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) 10 (9 %) 17 (15 %) 45 (15 %) 54 (18 %)

Patienten mit

Ereignis

Median in Monaten N.e. N.e. 28,0 27,4(95-%-KI) (N.e.; N.e.) (N.e.; N.e.) (21,4; N.e.) (19,5; N.e.)

Hazard-Ratio† 0,55 (0,25; 1,19) 0,79 (0,53; 1,17)(95-%-KI)

Objektive Ansprechrate (ORR)

Anzahl Patienten n=95 n=95 n=220 n=235mit messbarer

Erkrankung zu

ORR¶ % (95-%-KI) 78 % (68; 86) 69 % (59; 79) 61 % (55; 68) 51 % (45; 58)

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten N.e. 4,4 7,1 6,4(Spanne) (0,0+; 33,0+) (0,0+; 32,8+) (0,0+; 32,8+) (0,0+; 20,1+)

* Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin)† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional Hazardmodell‡ Einseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test (im Vergleich zu einer alpha Grenze von 0,00207 fürdMMR und 0,00116 für pMMR)¶ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen

N.e. = nicht erreicht

Abbildung 46: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in KEYNOTE-868 (NRG-GY018) in der dMMR-

Population

Behandlungsarm HR (95-%-KI)

Pembrolizumab + Chemotherapie 0,34 (0,22; 0,53)

Chemotherapie

Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten

Pembrolizumab + Chemotherapie

Chemotherapie

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in %

Abbildung 47: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in KEYNOTE-868 (NRG-GY018) in der pMMR-

Population

Behandlungsarm HR (95-%-KI)

Pembrolizumab + Chemotherapie 0,57 (0,44; 0,74)

Chemotherapie

Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten

Pembrolizumab + Chemotherapie

Chemotherapie

KEYNOTE-775: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem

EC nach Vorbehandlung mit systemischer Chemotherapie

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde in KEYNOTE-775, einerrandomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mitfortgeschrittenem EC, die mit mindestens einer Platin-haltigen Chemotherapie jeglichen Settings,einschließlich neoadjuvanter und adjuvanter Settings, vorbehandelt waren, untersucht. Die Patientenkonnten insgesamt bis zu zwei Platin-haltige Therapien erhalten haben, sofern eine Therapie imneoadjuvanten oder adjuvanten Behandlungssetting gegeben wurde. Patienten mit

Endometriumsarkom, Karzinosarkom, vorbestehender Fistel vom Grad ≥ 3, nicht-kontrolliertem

Blutdruck (> 150/90 mmHg), signifikanten kardiovaskulären Beeinträchtigungen oder Ereignisseninnerhalb der letzten 12 Monate bzw. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer

Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die

Randomisierung wurde nach MMR-Status (dMMR oder pMMR [mismatch repair proficient]) mittelseines validierten IHC-Tests stratifiziert. Das pMMR-Stratum wurde weiter nach ECOG-Performance-

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in %

Status, geografischer Region und Bestrahlung der Beckenregion in der Krankengeschichte stratifiziert.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt:

* Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Lenvatinib 20 mgzum Einnehmen einmal/Tag.

* Therapie nach Maßgabe des Prüfarztes mit entweder Doxorubicin 60 mg/m2 alle 3 Wochenoder Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich über 3 Wochen mit anschließender einwöchiger

Pause.

Die Behandlung mit Pembrolizumab und Lenvatinib wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-

Kriterien definierten, mittels BICR bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Auftretenunzumutbarer Toxizität oder im Falle von Pembrolizumab bis zu einem Maximum von 24 Monatenfortgeführt. Die Gabe der Studienmedikation konnte bei gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem

Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern der Patient nach Ermessen des

Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte und die Behandlung vertragen wurde. Beiinsgesamt 121/411 (29 %) Patienten unter Pembrolizumab und Lenvatinib wurde die Studientherapieüber das RECIST-v1.1-Kriterien definierte Fortschreiten der Krebserkrankung hinaus fortgeführt. Diemediane Dauer der Therapie nach Fortschreiten der Krebserkrankung betrug 2,8 Monate. Eine

Bewertung des Tumorstatus wurde alle 8 Wochen durchgeführt.

Insgesamt wurden 827 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten randomisiert

Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=411) oder nach Maßgabe des Prüfarztes

Doxorubicin (n=306) oder Paclitaxel (n=110). Diese Patienten waren zu Studienbeginn wie folgtcharakterisiert: medianes Alter 65 Jahre (Spanne: 30 bis 86 Jahre); 50 % waren 65 Jahre oder älter;61 % waren kaukasischer, 21 % asiatischer und 4 % afrikanischer Herkunft. Bei 59 % bzw. 41 % der

Patienten lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor; bei 84 % der Patienten lag ein pMMR-

Tumorstatus und bei 16 % ein dMMR-Tumorstatus vor. Die histologischen Subtypen warenendometrioides Karzinom (60 %), seröses Karzinom (26 %), klarzelliges Karzinom (6 %),gemischtzelliges Karzinom (5 %) sowie sonstige Karzinome (3 %). Alle 827 dieser Patienten erhielteneine vorhergehende systemische Therapie des EC: 69 % der Patienten erhielten eine, 28 % der

Patienten erhielten zwei und 3 % erhielten drei oder mehr vorhergehende systemische Therapien.37 % der Patienten erhielten nur eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Therapie.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS), das mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertetwurde. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die Objektive Ansprechrate (ORR), diemittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurde. Bei der präspezifizierten

Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten (Spanne: 0,3 bis26,9 Monate) zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS. Diepräspezifizierte finale Analyse des OS mit etwa 16 Monaten zusätzlicher Nachbeobachtungsdauer abder Interimsanalyse (gesamte mediane Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten [Spanne: 0,3 bis43,0 Monate]) wurde ohne Adjustierung für das multiple Testen durchgeführt. Die

Wirksamkeitsergebnisse der MMR-Subgruppen stimmten mit den Gesamtstudienergebnissen überein.

Tabelle 49 enthält eine Zusammenfassung der Ergebnisse für PFS, ORR und die Dauer des

Ansprechens zum Zeitpunkt der Interimsanalyse sowie für OS zum Zeitpunkt der finalen Analyse. Die

Kaplan-Meier-Kurven für OS zum Zeitpunkt der finalen Analyse bzw. PFS zum Zeitpunkt der

Interimsanalyse sind in den Abbildungen 48 bzw. 49 dargestellt.

Tabelle 49: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-775

Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie*200 mg alle 3 Wochen

Lenvatinibn=411 n=416

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 276 (67 %) 329 (79 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%- 18,7 (15,6; 21,3) 11,9 (10,7; 13,3)

KI)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,65 (0,55; 0,77)p-WertÞ < 0,0001

Überleben ohne

Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS)ß

Anzahl (%) Patienten mit 281 (68 %) 286 (69 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%- 7,2 (5,7; 7,6) 3,8 (3,6; 4,2)

KI)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,56 (0,47; 0,66)p-Wert‡ < 0,0001

Objektive Ansprechrate(ORR)ß

ORR§ % (95-%-KI) 32 % (27; 37) 15 % (11; 18)

Vollständiges Ansprechen 7 % 3 %

Partielles Ansprechen 25 % 12 %p-Wert¶ < 0,0001

Dauer des Ansprechensß

Median in Monaten# 14,4 (1,6+; 23,7+) 5,7 (0,0+; 24,2+)(Spanne)

* Doxorubicin oder Paclitaxel† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Regressionsmodell

Þ Einseitiger nominaler p-Wert für die finale Analyse basierend auf dem stratifizierten Log-

Rank-Test. Bei der präspezifizierten Interimsanalyse des OS mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten (Spanne: 0,3 bis 26,9 Monate) wurde einestatistisch signifikante Überlegenheit bezüglich des OS für die Kombination aus

Pembrolizumab und Lenvatinib im Vergleich zu Chemotherapie erreicht (HR: 0,62[95-%-KI: 0,51; 0,75], p-Wert < 0,0001)ß Bei der präspezifizierten Interimsanalyse‡ Einseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test§ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles

Ansprechen¶ Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen stratifiziert nach MMR-Status,

ECOG-Performance-Status, geografischer Region und Bestrahlung der Beckenregion inder Krankengeschichte# Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 48: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-775 (Intent-to-Treat-Population)

Behandlungsarm OS-Rate im 12. Monat OS-Rate im 24. Monat HR (95-%-KI) nominaler p-Wert

Pembrolizumab + Lenvatinib 63 % 41 % 0,65 (0,55; 0,77) <0,0001

Chemotherapie 49 % 23 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Lenvatinib

Chemotherapie

Gesamtüberleben OS in %

Abbildung 49: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-775 (Intent-to-

Treat-Population)

Behandlungsarm PFS-Rate im 6. Monat PFS-Rate im 12. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + Lenvatinib 54 % 31 % 0,56 (0,47; 0,66) <0,0001

Chemotherapie 34% 13%

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Lenvatinib:

Chemotherapie:

KEYNOTE-A18: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit CRT bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem Zervixkarzinom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und einer perkutanen

Strahlentherapie (EBRT [external beam radiation therapy]), gefolgt von einer Brachytherapie (BT),wurde im Rahmen der Studie KEYNOTE-A18 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die 1 060 Patienten mit lokal fortgeschrittenem

Zervixkarzinom einschloss, die zuvor noch keine definitive Operation, Bestrahlung oder systemische

Therapie des Zervixkarzinoms erhalten hatten. Darunter waren 601 Patienten mit FIGO (Internationale

Föderation für Gynäkologie und Geburtshilfe) 2014 Stadium III bis IVA (Tumorbefall des unteren

Teils der Vagina mit oder ohne Ausdehnung auf die Beckenseitenwand oder Hydronephrose/nichtfunktionierende Niere oder Ausbreitung auf benachbarte Beckenorgane) mit entweder nodal-positiveroder nodal-negativer Erkrankung und 459 Patienten mit FIGO 2014 Stadium IB2 bis IIB(Tumorläsionen > 4 cm oder klinisch sichtbare Läsionen, die sich über den Uterus hinaus ausgebreitethaben, jedoch nicht die Beckenwand oder das untere Drittel der Vagina erreicht haben) mit nodal-positiver Erkrankung. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten beiden

Behandlungsjahre eine systemische Therapie erforderte, oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nachgeplantem Typ der EBRT (Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT [intensity-modulatedradiation therapy]) oder Volumetric-Arc-Therapie (VMAT [volumetric modulated arc therapy]) vs.non-IMRT und non-VMAT), Stadium des Zervixkarzinoms zum Zeitpunkt des Screenings(FIGO 2014 Stadium IB2 bis IIB vs. Stadium III bis IVA) sowie geplanter Gesamtstrahlendosis([EBRT + BT-Dosis] < 70 Gy vs. ≥ 70 Gy gemäß Äquivalentdosis in 2 Gy-Fraktionen [EQD2])stratifiziert. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt:

* Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin40 mg/m2 intravenös wöchentlich (5 Zyklen, optional konnte abhängig von der lokalen

Behandlungspraxis eine sechste Infusion gegeben werden) und Strahlentherapie (EBRTgefolgt von BT), gefolgt von Pembrolizumab 400 mg intravenös alle 6 Wochen (15 Zyklen).

* Placebo intravenös alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m2 intravenöswöchentlich (5 Zyklen, optional konnte abhängig von der lokalen Behandlungspraxis einesechste Infusion gegeben werden) und Strahlentherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von

Placebo intravenös alle 6 Wochen (15 Zyklen).

Die Behandlung wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten vom Prüfarztbestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätfortgeführt. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 12 Wochen innerhalb der ersten beiden

Jahre, alle 24 Wochen im dritten Jahr, im Anschluss daran jährlich.

Die 601 Patienten mit FIGO 2014 Stadium III bis IVA in KEYNOTE-A18 waren zu Studienbeginnwie folgt charakterisiert: medianes Alter 51 Jahre (Spanne: 22 bis 87 Jahre); 16 % waren 65 Jahre oderälter; 36 % waren kaukasischer, 1 % afrikanischer und 34 % asiatischer Herkunft, 38 % warenhispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; bei 68 % bzw. 32 % lag ein ECOG-Performance-

Status von 0 bzw. 1 vor; 93 % hatten einen CPS ≥ 1; 71 % hatten positive Becken- und/oder positiveparaaortale Lymphknoten, 29 % hatten weder positive Becken- noch paraaortale Lymphknoten; bei86 % wurde eine IMRT oder VMAT EBRT angewendet; bei 90 % war die Gesamtstrahlendosis≥ 70 Gy (EQD2). Bei 84 % lag ein Plattenepithelkarzinom vor und 16 % hatten eine nicht-plattenepitheliale Histologie.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung(PFS) (das gemäß RECIST-v1.1-Kriterien vom Prüfarzt bewertet oder histopathologisch bestätigtwurde) und das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserunghinsichtlich PFS [0,70 (95-%-KI 0,55; 0,89; p-Wert 0,0020)] zum Zeitpunkt der erstenpräspezifizierten Interimsanalyse und OS [0,67 (95-%-KI 0,50; 0,90; p-Wert 0,0040)] zum Zeitpunktder zweiten präspezifizierten Interimsanalyse in der Gesamtpopulation bei Patienten, die zu

Pembrolizumab mit CRT randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo mit CRT. Tabelle 50 fasst diewichtigsten Wirksamkeitsendpunkte aus der zweiten präspezifizierten Interimsanalyse bei Patientenmit FIGO 2014 Stadium III bis IVA mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,6 Monaten(Spanne: 0,9 bis 41,7 Monate) zusammen. Die Kaplan-Meier-Kurven bei Patienten mit FIGO 2014

Stadium III bis IVA für OS und PFS basierend auf dieser Analyse sind in den Abbildungen 50 bzw. 51dargestellt.

Tabelle 50: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-A18 bei Patienten mit Zervixkarzinom(FIGO 2014 Stadium III bis IVA)

Endpunkt Pembrolizumab Placebo200 mg alle 3 Wochenund 400 mg alle6 Wochen mit CRT mit CRTn=296 n=305

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 43 (15 %) 73 (24 %)

Median in Monaten (95-%-KI) N.e. (N.e.; N.e.) N.e. (N.e.; N.e.)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,57 (0,39; 0,83)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) gemäß Prüfarzt

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 79 (27 %) 125 (41 %)

Median in Monaten (95-%-KI) N.e. (N.e.; N.e.) N.e. (26,3; N.e.)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,57 (0,43; 0,76)

* Basierend auf dem unstratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell

CRT = Radiochemotherapie

N.e. = nicht erreicht

Abbildung 50: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-A18 bei Patienten mit Zervixkarzinom (FIGO 2014 Stadium IIIbis IVA)

Behandlungsarm HR (95-%-KI)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83)

CRT

Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten

Pembrolizumab + CRT

CRT

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 51: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-A18 bei

Patienten mit Zervixkarzinom (FIGO 2014 Stadium III bis IVA)

Behandlungsarm HR (95-%-KI)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76)

CRT

Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten

Pembrolizumab + CRT

CRT

Keynote-826: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patienten mit persistierendem,rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und

Carboplatin, mit oder ohne Bevacizumab, wurde im Rahmen der Studie KEYNOTE-826 untersucht,einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die 617 Patientenmit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom in der Erstlinieeinschloss, die nicht mit Chemotherapie vorbehandelt waren, außer bei gleichzeitiger Anwendung als

Strahlensensibilisator. Die Patienten wurden ungeachtet des PD-L1-Tumor-Expressions-Statuseingeschlossen. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalbder letzten beiden Behandlungsjahre erforderte, oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach

Status der Metastasierung bei Erstdiagnose, nach Entscheidung des Prüfarztes hinsichtlich der

Anwendung von Bevacizumab sowie PD-L1-Status (CPS < 1 vs. CPS 1 bis < 10 vs. CPS ≥ 10)stratifiziert. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt:

* Behandlungsarm 1: Pembrolizumab 200 mg plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab

* Behandlungsarm 2: Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab

Der Prüfarzt wählte vor Randomisierung eines der folgenden vier Behandlungsregime aus:

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) in %1. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m22. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 + Bevacizumab 15 mg/kg KG3. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min4. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min + Bevacizumab 15 mg/kg KG

Die Gabe der Studienmedikation erfolgte jeweils als intravenöse Infusion an Tag 1 jedes dreiwöchigen

Behandlungszyklus. Cisplatin konnte an Tag 2 jedes dreiwöchigen Behandlungszyklus gegebenwerden. Die Option, Bevacizumab zu verwenden, lag vor Randomisierung im Ermessen des

Prüfarztes. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriteriendefinierten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zueinem Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Die Verabreichung von Pembrolizumab war auch überdie nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, sofern der Patient klinisch stabilwar und nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Eine Bewertung des

Tumorstatus erfolgte in Woche 9, danach alle 9 Wochen innerhalb des ersten Jahres, im Anschlussdaran alle 12 Wochen.

Unter den 617 eingeschlossenen Patienten waren 548 (89 %) Patienten mit PD-L1-exprimierenden

Tumoren mit einem CPS ≥ 1. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Testbestimmt. Von diesen 548 eingeschlossenen Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren, wurden273 Patienten zu Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab und275 Patienten zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumabrandomisiert. Zu Studienbeginn waren diese 548 Patienten wie folgt charakterisiert: medianes Alter51 Jahre (Spanne: 22 bis 82 Jahre); 16 % waren 65 Jahre oder älter; 59 % waren kaukasischer, 18 %asiatischer und 1 % afrikanischer Herkunft, 37 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer

Herkunft; bei 56 % bzw. 43 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor; 63 % erhielten

Bevacizumab als Studienmedikation; bei 21 % lag ein Adenokarzinom und bei 5 % eineadenosquamöse Histologie vor; von den Patienten mit persistierender oder rezidivierender Erkrankungmit oder ohne Fernmetastasen hatten zuvor 39 % nur eine Radiochemotherapie und 17 % eine

Radiochemotherapie sowie eine Operation erhalten.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS), das gemäß RECIST-v1.1-Kriterien vom Prüfarzt bewertetwurde. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauerdes Ansprechens, gemäß RECIST-v1.1-Kriterien, beurteilt vom Prüfarzt. In einer präspezifizierten

Interimsanalyse zeigte die Studie statistisch signifikante Verbesserungen hinsichtlich OS (HR 0,64;95-%-KI: 0,50; 0,81; p-Wert = 0,0001) und PFS (HR 0,62; 95-%-KI: 0,50; 0,77; p-Wert < 0,0001) beiden Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren mit einem CPS ≥ 1, die zu Pembrolizumab in

Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu

Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die Studie zeigte ebenfallsstatistisch signifikante Verbesserungen hinsichtlich OS und PFS bei der Gesamtpopulation. Tabelle 51enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren mit einem CPS ≥ 1 in KEYNOTE-826 zum Zeitpunkt der finalen Analysemit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,3 Monaten. Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und

PFS basierend auf der finalen Analyse sind in den Abbildungen 52 und 53 dargestellt.

Tabelle 51: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-826 bei Patienten mit PD-L1-Expression(CPS ≥ 1)

Endpunkt Pembrolizumab 200 mg Placeboalle 3 Wochenplus Chemotherapie* mit plus Chemotherapie* mitoder ohne Bevacizumab oder ohne Bevacizumabn=273 n=275

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit153 (56 %) 201 (73 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 28,6 (22,1; 38,0) 16,5 (14,5; 20,0)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,60 (0,49; 0,74)p-Wert‡ < 0,0001

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit171 (63 %) 220 (80 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 10,5 (9,7; 12,3) 8,2 (6,3; 8,5)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,58 (0,47; 0,71)p-Wert‡ < 0,0001

Objektive Ansprechrate(ORR)

ORR¶ % (95-%-KI) 69 % (63; 74) 51 % (45; 57)

Vollständiges Ansprechen 26 % 15 %

Partielles Ansprechen 43 % 36 %

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) 19,2 (1,3+; 40,9+) 10,4 (1,5+; 40,7+)% mit einer Dauer56 45≥ 12 Monaten#% mit einer Dauer48 30≥ 24 Monaten#

* Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Carboplatin)† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Nominaler p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test¶ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen# Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 52: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm miteiner PD-L1-Expression (CPS ≥ 1) in KEYNOTE-826

OS-Rate OS-Rate

Behandlungsarm im 12. Monat im 24. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + Chemotherapie* 76 % 54 % 0,60 (0,49; 0,74) <0.0001

Chemotherapie* 63 % 39 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Chemotherapie*

Chemotherapie*

* Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Carboplatin) mit oder ohne Bevacizumab

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 53: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm mit einer PD-L1-Expression(CPS ≥ 1) in KEYNOTE-826

PFS-Rate PFS-Rate

Behandlungsarm im 12. Monat im 24. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + Chemotherapie* 46 % 36 % 0,58 (0,47; 0,71) <0.0001

Chemotherapie* 34 % 19 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Chemotherapie*

Chemotherapie*

* Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Carboplatin) mit oder ohne Bevacizumab

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ)

KEYNOTE-811: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht-vorbehandelten Patientenmit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasierendem HER2-positivem

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab sowie einer Fluoropyrimidin-und Platin-basierten Chemotherapie wurde in KEYNOTE-811, einer multizentrischen, randomisierten,doppel-blinden, placebokontrollierten Studie, bei 698 Patienten mit HER2-positivemfortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ, ungeachtet des PD-L1-Expressions-

Status und ohne vorherige systemische Therapie der metastasierenden Erkrankung, untersucht.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre einesystemische Therapie erforderte, oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, warenvon der Studie ausgeschlossen.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥ 1 oder < 1),

Chemotherapieregime (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) undgeografischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder Rest der Welt). Die

Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt; sämtliche

Studienmedikationen, abgesehen von oralem Capecitabin, wurden als intravenöse Infusion in jedemdreiwöchigen Behandlungszyklus gegeben:

* Pembrolizumab 200 mg, Trastuzumab 8 mg/kg als Erstinfusion und 6 mg/kg in denanschließenden Zyklen, gefolgt von einer Kombinationschemotherapie nach Maßgabe des

Prüfarztes mit entweder Cisplatin 80 mg/m2 für bis zu 6 Zyklen und 5-FU 800 mg/m2/Tag für5 Tage (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m2 für bis zu 6 - 8 Zyklen und Capecitabin 1 000 mg/m2

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS) in %zweimal täglich für 14 Tage (CAPOX). Pembrolizumab wurde vor Trastuzumab und

Chemotherapie am ersten Tag jedes Zyklus gegeben.

* Placebo, Trastuzumab 8 mg/kg als Erstinfusion und 6 mg/kg in den anschließenden Zyklen,gefolgt von einer Kombinationschemotherapie nach Maßgabe des Prüfarztes mit entweder

Cisplatin 80 mg/m2 für bis zu 6 Zyklen und 5-FU 800 mg/m2/Tag für 5 Tage (FP) oder

Oxaliplatin 130 mg/m2 für bis zu 6 - 8 Zyklen und Capecitabin 1 000 mg/m2 zweimal täglichfür 14 Tage (CAPOX). Placebo wurde vor Trastuzumab und Chemotherapie am ersten Tagjedes Zyklus gegeben.

Die Behandlung mit Pembrolizumab, Trastuzumab und Chemotherapie oder Placebo, Trastuzumabund Chemotherapie wurde bis zu einem mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten

Fortschreiten der Erkrankung, bis zu einem Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem

Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Eine Bewertung des Tumorstatus wurde alle 6 Wochendurchgeführt.

Unter den 698 randomisierten Patienten in KEYNOTE-811 waren 594 (85 %) Patienten mit einer

PD-L1-Tumorexpression von CPS ≥ 1. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Test bestimmt. Die 594 Patienten mit einer PD-L1-Tumorexpression von CPS ≥ 1 waren zu

Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 63 Jahre (Spanne: 19 bis 85 Jahre), 43 %waren 65 Jahre oder älter; 80 % waren Männer; 63 % waren kaukasischer, 33 % asiatischer und 0,7 %afrikanischer Herkunft; bei 42 % lag ein ECOG-PS von 0 und bei 58 % ein ECOG-PS von 1 vor. Bei98 % der Patienten lag eine metastasierte (Stadium IV) und bei 2 % eine lokal fortgeschritteneinoperable Erkrankung vor. Fünfundneunzig Prozent (n=562) hatten nicht-MSI-H-Tumoren, 1 %(n=8) hatten MSI-H-Tumoren und bei 4 % (n=24) war der Tumor-Status nicht bekannt.

Fünfundachtzig Prozent der Patienten erhielten CAPOX.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Erkrankung (PFS)basierend auf BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien sowie das Gesamtüberleben (OS). Zu densekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des

Ansprechens basierend auf BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien. Bei der zweiten Interimsanalyse der

Gesamtpopulation zeigte die Studie bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit

Trastuzumab und Chemotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS (HR 0,72; 95-%-

KI: 0,60; 0,87; p-Wert 0,0002) im Vergleich zu Patienten unter Placebo in Kombination mit

Trastuzumab und Chemotherapie. In dieser Interimsanalyse gab es hinsichtlich des OS keinenstatistisch signifikanten Unterschied. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15,4 Monate(Spanne: 0,3 bis 41,6 Monate). In der ersten Interimsanalyse, die mit den ersten 264 randomisierten

Patienten der Gesamtpopulation (133 Patienten im Pembrolizumab-Arm und 131 im Placebo-Arm)durchgeführt wurde, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der ORR beobachtet (74,4 % vs.51,9 %, entspricht einer Differenz von 22,7 % in der ORR; [95-%-KI: 11,2; 33,7]; p-Wert 0,00006).

Tabelle 52 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte derpräspezifizierten Subgruppe der Patienten mit einer PD-L1-Tumorexpression von CPS ≥ 1 zum

Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse. Die Kaplan-Meier-Kurven für PFS und OS sind in den

Abbildungen 54 und 55 dargestellt.

Tabelle 52: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-811 bei Patienten mit PD-L1-Expression(CPS ≥ 1)

Endpunkt Pembrolizumab Placebo

Trastuzumab Trastuzumabund Chemotherapie und Chemotherapien=298 n=296

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit 199 (67 %) 215 (73 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 10,8 (8,5; 12,5) 7,2 (6,8; 8,4)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,7 (0,58; 0,85)p-Wert† 0,0001

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 167 (56 %) 183 (62 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 20,5 (18,2; 24,3) 15,6 (13,5; 18,6)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,79 (0,64; 0,98)p-Wert† 0,0143

Objektive Ansprechrate(ORR)

ORR‡ % (95-%-KI) 73 % (67,7; 78,1) 58 % (52,6; 64,1)

Vollständiges Ansprechen 14 % 10 %

Partielles Ansprechen 59 % 49 %p-Wert# 0,00008

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (Spanne) 11,3 (1,1+; 40,1+) 9,5 (1,4+; 38,3+)% mit einer Dauer 75 % 67 %≥ 6 Monaten¶% mit einer Dauer 49 % 41 %≥ 12 Monaten¶

* Basierend auf dem unstratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell† Nominaler p-Wert basierend auf dem unstratifizierten Log-Rank-Test; es wurde keine formale Überprüfungbei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1) durchgeführt‡ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen# Nominaler p-Wert basierend auf der unstratifizierten Methode von Miettinen und Nurminen; es wurde keineformale Überprüfung bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1) durchgeführt¶ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 54: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-811 bei

Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1)

Behandlungsarm PFS-Rate im 12. Monat PFS-Rate im 24. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + SOC 45,7 % 27,0 % 0,70 (0,58; 0,85) 0,0001

SOC 32,9 % 13,3 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + SOC

SOC

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS) in %

Abbildung 55: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-811 bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1)

Behandlungsarm OS-Rate im 12. Monat OS-Rate im 18. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + SOC 69,2 % 56,9 % 0,79 (0,64; 0,98) 0,0143

SOC 60,6 % 45,6 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + SOC

SOC

KEYNOTE-859: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht-vorbehandelten Patientenmit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasierendem HER2-negativem

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten

Chemotherapie wurde in KEYNOTE-859, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie mit 1 579 Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem

Adenokarzinom des Magens oder des GEJ, ungeachtet des PD-L1-Expressions-Status und ohnevorherige systemische Therapie der metastasierenden Erkrankung, untersucht. Eine vorhergehendeneoadjuvante und/oder adjuvante Therapie war erlaubt, wenn diese mindestens 6 Monate vor

Randomisierung abgeschlossen war. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb derletzten beiden Behandlungsjahre eine systemische Therapie erforderte, oder einer Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderte, oder Patienten, die eine vorhergehende Behandlung mit

Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥ 1 oder < 1),

Chemotherapieregime (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) undgeografischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder Rest der Welt).

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt; sämtliche

Studienmedikationen, abgesehen von oralem Capecitabin, wurden als intravenöse Infusion in jedemdreiwöchigen Behandlungszyklus gegeben:

Gesamtüberleben (OS) in %

* Pembrolizumab 200 mg, Kombinationschemotherapie nach Maßgabe des Prüfarztes mitentweder Cisplatin 80 mg/m2 und 5-FU 800 mg/m2/Tag für 5 Tage (FP) oder Oxaliplatin130 mg/m2 und Capecitabin 1 000 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage (CAPOX) für bis zu35 Zyklen. Die Dauer der Behandlung mit Cisplatin oder Oxaliplatin konnte, gemäß lokaler

Richtlinien der Länder, auf 6 Zyklen begrenzt werden. Pembrolizumab wurde vor der

Chemotherapie am ersten Tag jedes Zyklus gegeben.

* Placebo, Kombinationschemotherapie nach Maßgabe des Prüfarztes mit entweder Cisplatin80 mg/m2 und 5-FU 800 mg/m2/Tag für 5 Tage (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m2 und

Capecitabin 1 000 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage (CAPOX) für bis zu 35 Zyklen. Die

Dauer der Behandlung mit Cisplatin oder Oxaliplatin konnte, gemäß lokaler Richtlinien der

Länder, auf 6 Zyklen begrenzt werden. Placebo wurde vor der Chemotherapie am ersten Tagjedes Zyklus gegeben.

Die Behandlung mit Pembrolizumab und Chemotherapie oder Placebo und Chemotherapie wurde biszu einem mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten Fortschreiten der Erkrankung, biszu einem Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten fortgeführt.

Die Beurteilung des Tumorstatus wurde alle 6 Wochen durchgeführt.

Unter den 1 579 Patienten in KEYNOTE-859 waren 1 235 (78 %) Patienten mit einer PD-L1-

Tumorexpression von CPS ≥ 1. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Testbestimmt. Die 1 235 Patienten mit einer PD-L1-Tumorexpression von CPS ≥ 1 waren zu

Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 24 bis 86 Jahre), 40 %waren 65 Jahre oder älter; 70,4 % waren Männer; 55,5 % waren kaukasischer Herkunft; 33,1 % warenasiatischer Herkunft; 36,5 % wiesen einen ECOG-PS von 0 und 63,5 % einen ECOG-PS von 1 auf.

Bei 96 % der Patienten lag eine metastasierte (Stadium IV) und bei 4 % eine lokal fortgeschritteneinoperable Erkrankung vor. 5 % (n=66) hatten MSI-H-Tumoren. 86 % der Patienten erhielten

CAPOX.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das OS. Zu den weiteren sekundären

Wirksamkeitsendpunkten gehörten PFS, ORR und die Dauer des Ansprechens, bewertet mittels BICRgemäß RECIST-v1.1-Kriterien.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR 0,78; 95-%-KI: 0,70; 0,87;p-Wert < 0,0001), PFS (HR 0,76; 95-%-KI: 0,67; 0,85; p-Wert < 0,0001) und ORR (51 % [95-%-KI:47,7; 54,8] vs. 42 % [95-%-KI: 38,5; 45,5]; p-Wert 0,00009) in der Gesamtpopulation bei Patienten,die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu

Placebo in Kombination mit Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate(Spanne: 0,1 bis 45,9 Monate). Tabelle 53 fasst die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für diepräspezifizierte Subgruppe von Patienten zusammen, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 1exprimierten. Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS sind in den Abbildungen 56 und 57dargestellt.

Tabelle 53: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-859 bei Patienten mit PD-L1-Expression(CPS ≥ 1)

Endpunkt Pembrolizumab Placebo

Fluoropyrimidin und Fluoropyrimidin und

Platin-Chemotherapie Platin-Chemotherapien=618 n=617

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 464 (75 %) 526 (85 %)

Median in Monaten* (95-%-KI) 13,0 (11,6; 14,2) 11,4 (10,5; 12,0)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,74 (0,65; 0,84)p-Wert‡ < 0,0001

Überleben ohne Fortscheiten der Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 443 (72 %) 483 (78 %)

Median in Monaten* (95-%-KI) 6,9 (6,0; 7,2) 5,6 (5,4; 5,7)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,72 (0,63; 0,82)p-Wert‡ < 0,0001

Objektive Ansprechrate (ORR)

ORR§ % (95-%-KI) 52 % (48,1; 56,1) 43 % (38,7; 46,6)

Vollständiges Ansprechen 10 % 6 %

Partielles Ansprechen 42 % 37 %p-Wert¶ 0,00041

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten* (Spanne) 8,3 (1,2+; 41,5+) 5,6 (1,3+; 34,2+)% mit einer Dauer ≥ 12 Monaten* 41 % 26 %

* Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell‡ Einseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test§ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen¶ Einseitiger p-Wert basierend auf der stratifizierten Methode von Miettinen und Nurminen

Abbildung 56: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-859 bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1)

Behandlungsarm OS-Rate im 12. Monat OS-Rate im 24. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembro + Chemo 52 % 30 % 0,74 (0,65; 0,84) <0,0001

Chemo 46 % 18 %

Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten

Pembro + Chemo

Chemo

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 57: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-859 bei

Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1)

Behandlungsarm PFS-Rate im 12. Monat PFS-Rate im 24. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembro + Chemo 29 % 20 % 0,72 (0,63; 0,82) <0,0001

Chemo 18 % 8 %

Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten

Pembro + Chemo

Chemo

In KEYNOTE-859 wurde in beiden Armen eine Analyse bei Patienten mit PD-L1 exprimierenden

Tumoren mit einem CPS ≥ 1 bis < 10 oder CPS ≥ 10 durchgeführt (siehe Tabelle 54).

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung(PFS) in %

Tabelle 54: Wirksamkeitsergebnisse nach PD-L1-Expression in KEYNOTE-859

Endpunkt Pembrolizumab- Chemotherapie Pembrolizumab- Chemotherapie

Kombinations- n=345 Kombinations- n=272therapie therapien=337 n=279

CPS ≥ 1 bis < 10 CPS ≥ 10

OS-HR0,83 (0,70; 0,98)* 0,65 (0,53; 0,79)†(95-%-KI)

PFS-HR0,83 (0,70; 0,99)* 0,62 (0,51; 0,76)†(95-%-KI)

ORR§ %45 % (39,7; 50,6) 42 % (37,0; 47,7) 61 % (54,6; 66,3) 43 % (37,1; 49,1)(95-%-KI)

* Hazard-Ratio (Pembrolizumab Kombinationstherapie im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf demunstratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell† Hazard-Ratio (Pembrolizumab Kombinationstherapie im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten

Cox-Proportional-Hazardmodell§ Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen

Biliäres Karzinom

KEYNOTE-966: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasierendem BTC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin wurde in

KEYNOTE-966, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studiemit 1 069 Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasierendem BTC, dienoch keine vorherige systemische Therapie im fortgeschrittenen Krankheitsstadium erhalten hatten,untersucht. Die Patienten wurden ungeachtet des PD-L1-Tumor-Expressions-Status eingeschlossen.

Die Patienten mussten vertretbare Bilirubinspiegel im Serum haben (≤ 1,5-fachen ULN oder Bilirubindirekt ≤ ULN bei Studienteilnehmern mit Gesamtbilirubinspiegel ˃ 1,5-fachen ULN) und jede klinischrelevante biliäre Obstruktion musste vor der Randomisierung behoben werden. Patienten mit einer

Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre eine systemische Therapieerforderte, oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren von der Studieausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Asien vs. Nicht-Asien), lokalfortgeschritten versus metastasierend und dem Entstehungsort (Gallenblase, intrahepatisches oderextrahepatisches Cholangiokarzinom) stratifiziert.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt:

* Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 plus Gemcitabin 1 000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an

Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen

* Placebo an Tag 1 plus Gemcitabin 1 000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8alle 3 Wochen

Die Gabe der Studienmedikation erfolgte jeweils als intravenöse Infusion. Die Behandlung wurde biszu einem Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Fortschreiten der Erkrankungfortgeführt. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem Maximum von 35 Zyklen oderbis zu einer Dauer von circa 24 Monaten durchgeführt. Die Gabe von Cisplatin konnte bis zu einem

Maximum von 8 Zyklen erfolgen und die Behandlung mit Gemcitabin konnte über 8 Zyklen hinausfortgesetzt werden. Die Bewertung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und danach alle6 Wochen über 54 Wochen, im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Die Studienpopulation war wie folgt charakterisiert: medianes Alter 64 Jahre (Spanne: 23 bis85 Jahre); 47 % waren 65 Jahre oder älter; 52 % waren Männer; 49 % waren kaukasischer und 46 %asiatischer Herkunft; bei 46 % bzw. 54 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor; 31 %der Patienten hatten Hepatitis-B- und 3 % Hepatitis-C-Infektionen in der Vorgeschichte.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und zu den sekundären

Wirksamkeitsendpunkten gehörten das Überleben ohne Fortschreiten der Erkrankung (PFS), die

Objektive Ansprechrate (ORR) sowie die Dauer des Ansprechens basierend auf BICR gemäß

RECIST-v1.1-Kriterien. Die Studie zeigte in der finalen Analyse eine statistisch signifikante

Verbesserung des OS bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie im

Vergleich zu Patienten unter Placebo in Kombination mit Chemotherapie. Tabelle 55 enthält eine

Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte und die Abbildungen 58 und 59 zeigendie Kaplan-Meier-Kurven für PFS und OS basierend auf der finalen Analyse mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten (Spanne: 0,2 bis 37,5 Monate).

Tabelle 55: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-966

Endpunkt Pembrolizumab Placebo200 mg alle 3 Wochen mit Gemcitabin/Cisplatinmit Gemcitabin/Cisplatinn=533 n=536

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl (%) Patienten mit 414 (78 %) 443 (83 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 12,7 (11,5; 13,6) 10,9 (9,9; 11,6)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,83 (0,72; 0,95)p-Wert† 0,0034

Überleben ohne

Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS)

Anzahl (%) Patienten mit 428 (80 %) 448 (84 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 6,5 (5,7; 6,9) 5,6 (4,9; 6,5)

Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,87 (0,76; 0,99)p-Wert‡ 0,0171

Objektive Ansprechrate(ORR)

ORR % (95-%-KI) 29,3 % (25,4; 33,3) 28,4 % (24,6; 32,4)

Vollständiges Ansprechen 2,6 % 1,7 %

Partielles Ansprechen 26,6 % 26,7 %p-Wertα 0,3610

Dauer des Ansprechens§, ¶

Median in Monaten (Spanne) 8,3 (1,2+; 33,0+) 6,8 (1,1+; 30,0+)% mit einer Dauer 65 % 55 %≥ 6 Monaten¶% mit einer Dauer 38 % 27 %≥ 12 Monaten¶

* Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell† Einseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test. Die OS-Ergebnisse entsprachen dempräspezifizierten einseitigen Signifikanzniveau von 0,0200‡ Einseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test. Die PFS-Ergebnisse entsprachen nichtdem präspezifizierten einseitigen Signifikanzniveau von 0,0125α Einseitiger p-Wert basierend auf der stratifizierten Methode von Miettinen und Nurminen. Die

ORR-Ergebnisse entsprachen nicht dem präspezifizierten einseitigen Signifikanzniveau von 0,0125§ Basierend auf Patienten mit objektivem Ansprechen als bestätigtes vollständiges Ansprechen oder partielles

Ansprechen¶ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 58: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-966 (Intent-to-Treat-Population)

OS-Rate OS-Rate

Behandlungsarm im 12. Monat im 24. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + Chemotherapie 52 % 25 % 0,83 (0,72; 0,95) 0,0034

Placebo + Chemotherapie 44 % 18 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Chemotherapie

Placebo + Chemotherapie

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 59: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-966 (Intent-to-

Treat-Population)

PFS-Rate PFS-Rate

Behandlungsarm im 6. Monat im 12. Monat HR (95-%-KI) p-Wert

Pembrolizumab + Chemotherapie 52 % 24 % 0,87 (0,76; 0,99) 0,0171

Placebo + Chemotherapie 46 % 19 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab + Chemotherapie

Placebo + Chemotherapie

Ovarialkarzinom

KEYNOTE-B96: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patienten mit Platin-resistentem

Ovarialkarzinom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel, mit oder ohne Bevacizumab,wurde in KEYNOTE-B96, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie, die 643 Patienten mit histologisch bestätigtem epithelialem

Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom mit ein oder zweivorangegangen systemischen Behandlungsregimen einschloss, untersucht. Die vorangegangene

Therapie muss zumindest eine Platin-basierte Therapie mit radiographischem Nachweis des

Fortschreitens der Krebserkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Gabe der letzten Dosis enthaltenhaben. Eine vorangegangene Therapie mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitor, PARP-Inhibitor oder

Bevacizumab war gestattet. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapieinnerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte, oder Patienten mit einer Erkrankung, dieeine Immunsuppression erforderte, und Patienten mit einer primär Platin-refraktären Krebserkrankungwaren von der Studie ausgeschlossen.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Entscheidung des Prüfarztes, Bevacizumabanzuwenden, geografischer Region und PD-L1-Status (CPS < 1 vs. CPS 1 bis < 10 vs. CPS ≥ 10). Die

Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen der beiden Behandlungsarme randomisiert:

- Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen plus Paclitaxel 80 mg/m2 mit oder ohne Bevacizumab10 mg/kg.

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS) in %

- Placebo alle 6 Wochen plus Paclitaxel 80 mg/m2 mit oder ohne Bevacizumab 10 mg/kg.

Die Gabe der Studienmedikation erfolgte jeweils als intravenöse Infusion. Pembrolizumab 400 mgoder Placebo wurde an Tag 1 jedes sechswöchigen Behandlungszyklus und Paclitaxel 80 mg/m2 wurdean den Tagen 1, 8 und 15 jedes dreiwöchigen Behandlungszyklus gegeben. Die Option, Bevacizumabzu verwenden, lag vor Randomisierung im Ermessen des Prüfarztes. Bevacizumab 10 mg/kg wurde an

Tag 1 eines zweiwöchigen Behandlungszyklus gegeben. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurdebis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum

Auftreten unzumutbarer Toxizität oder einem Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Die Bewertungdes Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und danach alle 9 Wochen innerhalb des ersten Jahres, im

Anschluss daran alle 12 Wochen.

Unter den 643 Patienten in KEYNOTE-B96 waren 466 (72 %) Patienten mit einer PD-L1-

Tumorexpression von CPS ≥ 1. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Testbestimmt. Die Studienpopulation dieser 466 Patienten war wie folgt charakterisiert: medianes Alter62 Jahre (Spanne: 37 bis 85 Jahre); 38 % waren 65 Jahre oder älter; 67 % waren kaukasischer, 20 %asiatischer und 2 % afrikanischer Herkunft; 13 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer

Herkunft; ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 lag bei 55 % bzw. 44 % vor; 73 % erhielten

Bevacizumab als Studienmedikation; 64 % erhielten zuvor zwei Therapielinien und 36 % der

Patienten hatten nur eine vorangegangene Therapielinie; der prozentuale Anteil der Patienten, dievorangegangene systemische Therapien erhielten, beträgt jeweils: 46 % mit Bevacizumab, 39 % miteinem PARP-Inhibitor bzw. 3 % mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitor. Neunundachtzig Prozenthatten eine hochgradig seröse Histologie.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung(PFS), das gemäß RECIST-v1.1-Kriterien vom Prüfarzt bewertet wurde. Der sekundäre

Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). In der ersten präspezifizierten Interimsanalysezeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich PFS für die Patienten, die zu

Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im

Vergleich zu Placebo in Kombination mit Paclitaxel mit oder ohne Bevacizumab, in der

Gesamtpopulation (HR = 0,70 [95-%-KI: 0,58; 0,84; p-Wert < 0,0001]; mediane

Nachbeobachtungszeit von 11,8 Monaten [Spanne: 0,1 bis 27,0 Monate]) und bei den Patienten, deren

Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 1 exprimierten. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante

Verbesserung hinsichtlich OS für Patienten, die zu Pembrolizumab in Kombination mit

Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in

Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, deren Tumoren PD-L1 mit einem

CPS ≥ 1 exprimierten, zum Zeitpunkt der zweiten präspezifizierten Interimsanalyse und in der

Gesamtpopulation (HR = 0,82 [95-%-KI: 0,69; 0,97; p-Wert 0,0115]) zum Zeitpunkt der finalen

Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten (Spanne: 0,1 bis 44,1 Monate).

Tabelle 56 fasst die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 1exprimierten, zusammen und die Abbildungen 60 und 61 zeigen die Kaplan-Meier-Kurven für PFSund OS.

Tabelle 56: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-B96 für Patienten mit PD-L1-Expression(CPS ≥ 1)

Endpunkt Pembrolizumab Placebo400 mg alle 6 Wochen plus Paclitaxel mit oderplus Paclitaxel mit oder ohne Bevacizumabohne Bevacizumabn=234 n=232

Überleben ohne Fortschreitender Krebserkrankung (PFS)*

Anzahl (%) Patienten mit 162 (69 %) 180 (78 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 8,3 (7,0; 9,4) 7,2 (6,2; 8,1)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,72 (0,58; 0,89)p-Wert‡ 0,0014

Gesamtüberleben (OS)§

Anzahl (%) Patienten mit 157 (67 %) 175 (75 %)

Ereignis

Median in Monaten (95-%-KI) 18,2 (15,3; 21,0) 14,0 (12,5; 16,1)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,76 (0,61; 0,94)p-Wert¶ 0,0053

* Basierend auf der ersten präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von12,0 Monaten (Spanne: 0,5 bis 27,0 Monate)† Basierend auf dem stratifizierten Cox-Regressionsmodell‡ Einseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test (im Vergleich zu einer alpha Grenze von0,0116)§ Basierend auf der zweiten präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von15,8 Monaten (Spanne: 0,5 bis 38,0 Monate)¶ Einseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test (im Vergleich zu einer alpha Grenze von0,0083)

Abbildung 60: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung(PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-B96 für Patienten mit PD-L1-

Expression (CPS ≥ 1)

* Chemotherapie (Paclitaxel) mit oder ohne Bevacizumab

Abbildung 61: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in

KEYNOTE-B96 für Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1)

* Chemotherapie (Paclitaxel) mit oder ohne Bevacizumab

Insgesamt wurden hinsichtlich Sicherheit keine Unterschiede bei Patienten ≥ 75 Jahre im Vergleich zujüngeren Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie beobachtet. Basierend auf begrenzten

Sicherheitsdaten von Patienten ≥ 75 Jahre zeigte Pembrolizumab bei Anwendung in Kombination mit

Chemotherapie eine geringere Verträglichkeit bei Patienten ≥ 75 Jahre im Vergleich zu jüngeren

Patienten. Daten hinsichtlich Wirksamkeit bei Patienten ≥ 75 Jahre finden Sie im entsprechenden

Abschnitt der jeweiligen Indikation.

Subkutane Formulierung

Es wurden keine dedizierten Studien für Pembrolizumab Injektionslösung bei Kindern und

Jugendlichen durchgeführt.

Intravenöse Formulierung

In KEYNOTE-051 wurde 161 Kindern und Jugendlichen (62 Kinder im Alter von 9 Monaten bis< 12 Jahren und 99 Jugendliche zwischen 12 und 17 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder

PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphom

Pembrolizumab intravenös in einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen gegeben. Alle

Patienten erhielten im Median 4 Dosen (Spanne: 1-35 Dosen) Pembrolizumab, dabei erhielten138 Patienten (85,7 %) 2 oder mehr Dosen Pembrolizumab. Studienteilnehmer wurden gemäß

Primärdiagnose über 28 Tumorarten hinweg eingeschlossen. Die häufigsten Tumorarten nach

Histologie waren Hodgkin-Lymphom (13,7 %), Glioblastoma multiforme (9,3 %),

Neuroblastom (6,2 %), Osteosarkom (6,2 %) und Melanom (5,6 %). Von den 161 eingeschlossenen

Patienten hatten 137 solide Tumoren, 22 Patienten hatten Hodgkin-Lymphom und 2 Patienten hattenandere Lymphomarten. Die Objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit soliden Tumoren undanderen Lymphomarten lag bei 5,8 %, kein Patient hatte vollständiges Ansprechen und 8 (5,8 %)

Patienten hatten partielles Ansprechen. In der Population mit Hodgkin-Lymphom (n=22) waren die

Patienten zwischen 11 und 17 Jahren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter15 Jahre; 64 % waren Jungen/Männer, 68 % waren kaukasischer Herkunft, bei 77 % lag der

Lansky/Karnofsky-Index bei 90-100 und bei 23 % bei 70-80. 86 % der Patienten hatten zwei odermehr vorhergehende Therapielinien und 64 % befanden sich im Erkrankungsstadium-III oder höher.

Bei den Kindern und Jugendlichen mit klassischem HL lag die ORR bewertet mittels BICRentsprechend der IWG-2007-Kriterien bei 54,5 %, 1 (4,5 %) Patient zeigte vollständiges Ansprechenund 11 (50,0 %) Patienten zeigten partielles Ansprechen; die ORR bewertet mittels Lugano-2014-

Kriterien lag bei 63,6 %, 4 Patienten (18,2 %) zeigten vollständiges Ansprechen und 10 Patienten(45,5 %) zeigten partielles Ansprechen. Die Daten aus klinischen Studien mit Melanompatienten im

Kindes-/Jugendalter sind sehr begrenzt und die Wirksamkeit wurde durch Extrapolation aus Daten von

Erwachsenen ermittelt. Unter den 5 Studienteilnehmern im Kindes-/Jugendalter mit fortgeschrittenem

Melanom, die in KEYNOTE-051 behandelt wurden, zeigte kein Patient vollständiges oder partielles

Ansprechen und 1 Patient wies eine stabile Erkrankung auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pembrolizumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Behandlung von Hodgkin-Lymphom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde bei Patienten mit verschiedenen Tumorartenuntersucht, die Pembrolizumab subkutan (395 mg alle 3 Wochen oder 790 mg alle 6 Wochen) oder

Pembrolizumab intravenös (400 mg alle 6 Wochen) als Mono- oder Kombinationstherapie erhaltenhaben. Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pembrolizumabüber die Indikationen und über die Arten der Anwendung hinweg.

Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen erreicht. Die systemische

Akkumulationsrate betrug das1,6-Fache nach der Gabe von 790 mg Pembrolizumab subkutan alle6 Wochen und das 2,5-Fache nach Gabe von 395 mg Pembrolizumab subkutan alle 3 Wochen.

Die modellbasierte Pembrolizumab-Exposition nach subkutaner Gabe alle 6 Wochen war derintravenösen Gabe alle 6 Wochen nichtunterlegen, mit einem Verhältnis des geometrischen Mittels('geometric mean ratio“ [GMR]) der Zyklus 1 AUC0-6 Wochen von 1,14 (96-%-KI: 1,06; 1,22) und der

Zyklus 3 Ctrough (d. h. Steady-State) von 1,67 (94-%-KI: 1,52; 1,84).

Bei Steady-State nach subkutaner Gabe betrug der geometrische Mittelwert der Pembrolizumabmodellbasierten AUC0-6 Wochen 2 798 Mikrogramm*Tag/ml für die Gabe alle 6 Wochen und der

Pembrolizumab modellbasierten AUC0-3 Wochen 1 343 Mikrogramm*Tag/ml für die Gabe alle3 Wochen. Der Pembrolizumab Ctrough betrug 39,2 Mikrogramm/ml für die Gabe alle 6 Wochen und49,0 Mikrogramm/ml für die Gabe alle 3 Wochen.

Nach subkutaner Gabe von Pembrolizumab beträgt die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (CV %)von Pembrolizumab etwa 60 % (14 %). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serum

Konzentration (Tmax) von Pembrolizumab beträgt etwa 4 Tage (Spanne: 1 bis 35 Tage). Bei Steady-

State beträgt die durchschnittliche Spitzenkonzentration (Cmax) von Pembrolizumab99,0 Mikrogramm/ml für 790 mg Pembrolizumab subkutan alle 6 Wochen und 76,5 Mikrogramm/mlfür 395 mg Pembrolizumab subkutan alle 3 Wochen.

In Übereinstimmung mit einer begrenzten extravaskulären Verteilung ist das Verteilungsvolumen von

Pembrolizumab im Steady-State gering (~6,0 l; CV: 20 %). Wie bei Antikörpern erwartet, bindet

Pembrolizumab nicht spezifisch an Plasmaproteine.

Pembrolizumab wird über unspezifische Stoffwechselwege abgebaut; der Metabolismus trägt nicht zur

Ausscheidung bei.

Die Ausscheidung von Pembrolizumab ist nach Erreichen der maximalen Änderung bei Steady-Stateannährend 23 % geringer (geometrischer Mittelwert, 195 ml/Tag [CV %: 40 %]) im Vergleich zur

Initialdosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verringerung der Ausscheidung im Laufe der Zeit wirdals nicht klinisch relevant betrachtet. Der geometrische Mittelwert (CV %) der terminalen

Halbwertszeit beträgt 22 Tage (32 %) bei Steady-State.

Die Exposition von Pembrolizumab intravenös angegeben durch die Spitzenkonzentration (Cmax) oderals Fläche unter der Plasma-Konzentrationszeitkurve (AUC) nahm dosisproportional innerhalb deswirksamen Dosisbereichs zu. Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden beiwiederholter Gabe alle 3 Wochen nach 16 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation betrugdas 2,1-Fache. Die medianen Talspiegel (Ctrough) bei Steady-State für Pembrolizumab intravenösentsprachen in etwa 22 Mikrogramm/ml bei einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen und29 Mikrogramm/ml bei einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen. Die mediane Fläche unter der

Konzentrationszeitkurve bei Steady-State über 3 Wochen (AUC0-3 Wochen) für Pembrolizumabintravenös betrug 794 Mikrogramm*Tag/ml bei einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen und1 053 Mikrogramm*Tag/ml bei einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen.

Nach intravenöser Gabe von 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen wurden bei Patienten mitklassischem HL bis zu 40 % höhere mediane Steady-State-Talspiegel (Ctrough) beobachtet, als beianderen, mit derselben Dosierung behandelten Tumorarten; die Spanne der Talspiegel ist jedochähnlich. Es gibt keine bemerkenswerten Unterschiede bei den medianen Spitzenkonzentrationen (Cmax)zwischen klassischem HL und anderen Tumorarten. Basierend auf verfügbaren Sicherheitsdaten für

Pembrolizumab intravenös bei klassischem HL und anderen Tumorarten sind diese Unterschiedeklinisch nicht bedeutsam.

Die Auswirkung verschiedener Parameter auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde inpopulationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen bewertet. Folgende Faktoren hatten keinenklinisch bedeutsamen Effekt auf die Resorption von Pembrolizumab nach subkutaner Gabe von

KEYTRUDA Injektionslösung: Alter, Geschlecht, Körpergewicht (Spanne: 37 bis 144 kg), Tumorart,ethnische Herkunft sowie Injektionsstelle (Oberschenkel oder Abdomen).

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse für Pembrolizumab intravenöshatten folgende Faktoren keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Ausscheidung von

Pembrolizumab: Alter (Spanne: 15-94 Jahre), Geschlecht, ethnische Herkunft, leichte oder moderate

Einschränkung der Nierenfunktion, leichte oder moderate Einschränkung der Leberfunktion sowie

Tumorlast. Der Zusammenhang zwischen Körpergewicht und Ausscheidung unterstützt die

Anwendung einer fixen Dosierung.

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Ausscheidung von Pembrolizumabwurde in populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter odermoderater Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktionuntersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Ausscheidung von

Pembrolizumab bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Pembrolizumab wurde nicht bei

Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Ausscheidung von Pembrolizumabwurde in populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter undmoderater Einschränkung der Leberfunktion (definiert nach den Kriterien des US-amerikanischen

Instituts für Krebserkrankungen 'US National Cancer Institute“ (NCI) für Leberfunktionsstörungen)im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinischbedeutsamen Unterschiede in der Ausscheidung von Pembrolizumab bei Patienten mit leichter odermoderater Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktionfestgestellt. Pembrolizumab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktionuntersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Intravenöse Formulierung

Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer 1-Monats- und einer 6-Monats-Studie zur Toxizitätbei wiederholter Gabe bei Affen der Gattung Cynomolgus untersucht. Diesen wurden intravenöse

Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg KG einmal die Woche in der 1-Monatsstudie und einmal alle2 Wochen in der 6-Monatsstudie verabreicht, gefolgt von einer 4-monatigen behandlungsfreien Zeit.

Es wurden keine toxikologisch relevanten Ergebnisse beobachtet und die höchste nebenwirkungsfreie

Konzentration, der 'No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)“ lag in beiden Studien bei≥ 200 mg/kg KG, was einer 19-fachen beziehungsweise einer 94-fachen Exposition im Vergleich zu

Dosen von 10 mg/kg KG beziehungsweise 2 mg/kg KG beim Menschen entsprach. Die höchstenebenwirkungsfreie Konzentration 'NOAEL“ entsprach der 74-fachen Exposition einer Dosis von200 mg beim Menschen.

Tierstudien zur Reproduktion wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. Man vermutet, dass der

PD-1/PD-L1-Signalweg beteiligt ist, die Immuntoleranz gegen den Fötus während der

Schwangerschaft aufrechtzuerhalten. Eine Blockade des PD-L1-Signalwegs zeigte bei trächtigen

Mäusen eine Störung der Toleranz gegen den Fötus und eine Erhöhung der Abortrate.

Studien zur Fertilität bei Tieren wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. In einer 1-Monats-und einer 6-Monats-Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Affen wurden keine bedeutsamen

Effekte auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet; in diesen Studien warenjedoch viele Tiere nicht geschlechtsreif.

Subkutane Formulierung

Bei der wiederholten subkutanen Gabe von rekombinanter Berahyaluronidase alfa allein wurde keinfür den Menschen relevantes Risiko bei Ratten, Kaninchen oder Affen der Gattung Cynomolgusfestgestellt. Die wiederholte subkutane Gabe von Pembrolizumab (50 mg/kg) zusammen mitrekombinanter Berahyaluronidase alfa (574 U/kg) war in einer lokalen Verträglichkeitsstudie bei

Affen der Gattung Cynomolgus gut verträglich.

Rekombinante Berahyaluronidase alfa

L-Histidin

L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat

L-Methionin

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Gebrauchsfertige Spritze

Nach dem Überführen von der Durchstechflasche in die Spritze, wurde die chemische undphysikalische Stabilität der KEYTRUDA Injektionslösung für bis zu 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C (vor

Licht geschützt) und für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (unter Raumbeleuchtung)nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung umgehend nach dem Überführen von der

Durchstechflasche in die Spritze verwendet werden. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird,liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des

Anwenders und sollten normalerweise 8 Stunden bei Raumtemperatur oder 24 Stunden bei 2 °C bis8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen durchgeführt. Der Zeitraum von 24 Stunden kann bis zu 8 Stunden bei

Raumtemperatur (Temperaturen bei oder unter 25 °C) einschließen. Verwerfen Sie die Lösung, fallsdie Lagerungszeit diese Grenzwerte überschreitet. Nach Aufbewahrung im Kühlschrank muss diegefüllte Spritze vor der Anwendung für mindestens 30 Minuten Raumtemperatur annehmen. Diegefüllte Spritze darf nicht eingefroren werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Zubereitung der Spritze, siehe Abschnitt 6.3.

KEYTRUDA 395 mg Injektionslösung2,4 ml Lösung in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit einem grauen Chlorobutylstopfen und einem

Aluminiumsiegel mit einer gelben Schutzkappe enthalten 395 mg Pembrolizumab.

KEYTRUDA 790 mg Injektionslösung4,8 ml Lösung in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit einem grauen Chlorobutylstopfen und einem

Aluminiumsiegel mit einer hellgrünen Schutzkappe enthalten 790 mg Pembrolizumab.

Jeder Karton enthält eine Durchstechflasche.

KEYTRUDA Injektionslösung darf nur von medizinischem Fachpersonal gegeben werden.

KEYTRUDA Injektionslösung ist gebrauchsfertig. Verdünnen Sie KEYTRUDA Injektionslösungnicht.

Die Durchstechflasche nicht schütteln.

Zubereitung der Spritze

* Lassen Sie die Durchstechflasche von KEYTRUDA Injektionslösung für mindestens30 Minuten Raumtemperatur annehmen.

* Die nicht-angebrochene Durchstechflasche kann vor der Zubereitung zur Anwendung bis zu24 Stunden außerhalb des Kühlschranks (Temperaturen bei oder unter 25 °C) aufbewahrtwerden.

* Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung auf sichtbare Partikel und Verfärbung zuprüfen. KEYTRUDA Injektionslösung ist eine klare bis leicht opaleszente, farblose bis schwachgelbliche Lösung. Verwerfen Sie den Inhalt samt Durchstechflasche, wenn Sie Partikelbeobachten.

* KEYTRUDA Injektionslösung ist kompatibel mit Polypropylen- und Polycarbonat-

Spritzenmaterial sowie Entnahme- und Injektionsnadeln aus Edelstahl.

* Entnehmen Sie das benötigte Volumen, entweder 2,4 ml (395 mg) oder 4,8 ml (790 mg), mittelseiner sterilen Spritze und einer Entnahmenadel (empfohlen: 18 bis 21 G) entsprechend derempfohlenen Dosis. Um ein Verstopfen der Nadel zu verhindern, wechseln Sie die Nadel zueiner 25 bis 30 G, 13 mm hypodermischen Injektionsnadel unmittelbar vor der subkutanen

Injektion.

Lagerung der gebrauchsfertigen Spritze

* Das Produkt enthält keine Konservierungsmittel und sollte unmittelbar nach der Entnahme ausder Durchstechflasche verwendet werden. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird,lagern Sie die Spritze mit KEYTRUDA Injektionslösung mit aufgesetzter Entnahmenadel und

Kappe (hinsichtlich Lagerungszeit der gebrauchsfertigen Spritze siehe Abschnitt 6.3).

* Nach Aufbewahrung im Kühlschrank muss die gefüllte Spritze vor der Anwendung fürmindestens 30 Minuten Raumtemperatur annehmen.

* Die gefüllte Spritze darf nicht eingefroren werden.

* Injizieren Sie KEYTRUDA Injektionslösung in das subkutane Gewebe des Oberschenkels oder

Abdomens unter Vermeidung des Bereichs 5 cm um den Bauchnabel. Injizieren Sie nicht in

Bereichen, in denen die Haut geschädigt oder wund ist, blaue Flecken aufweist, vernarbt oderschuppig ist oder rote Flecken aufweist.

o Injizieren Sie eine 2,4 ml Dosis KEYTRUDA Injektionslösung (395 mg) subkutanalle 3 Wochen über einen Zeitraum von einer Minute.

o Injizieren Sie eine 4,8 ml Dosis KEYTRUDA Injektionslösung (790 mg) subkutanalle 6 Wochen über einen Zeitraum von zwei Minuten.

* Wechseln Sie die Injektionsstellen für darauffolgende Injektionen.

* Wenden Sie während der Behandlung mit KEYTRUDA Injektionslösung keine anderen

Arzneimittel zur subkutanen Gabe an derselben Stelle wie KEYTRUDA Injektionslösung an.

* KEYTRUDA ist nur zur einmaligen Anwendung. Nicht benötigte Reste in der

Durchstechflasche sind zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/15/1024/004

EU/1/15/1024/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juli 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. März 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.