Packungsbeilage KAULIV 20mcg / 80mcl Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und -Analoga,

ATC-Code: H05AA02

Kauliv ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Das aus 84 Aminosäuren bestehende endogene Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des

Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Teriparatid (rhPTH(1-34)) ist das aktive

Fragment (1-34) des endogenen humanen Parathormons. Die physiologische Wirkung von PTHbeinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden

Zellen (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der intestinalen Calciumresorption, eine

Steigerung der tubulären Calcium-Rückresorption und der renalen Phosphat-Ausscheidung.

Teriparatid ist ein knochenaufbauendes Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose. Die Wirkungvon Teriparatid auf den Knochen ist abhängig von der Art der systemischen Exposition. Die einmaltägliche Teriparatid-Gabe erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekulären undkortikalen Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der

Osteoblasten-Aktivität im Vergleich zur Stimulation der Osteoklasten-Aktivität.

Risikofaktoren

Zur Identifizierung von Frauen und Männern mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen,die von einer Behandlung profitieren können, müssen unabhängige Risikofaktoren, wie z. B. niedrige

BMD, Alter, vorangegangene Frakturen, familiäre Vorbelastung für Hüftfrakturen, hoher

Knochenumsatz und niedriger Body Mass Index herangezogen werden.

Bei prämenopausalen Frauen mit glucocorticoidinduzierter Osteoporose sollte das Vorliegen eineshohen Frakturrisikos dann in Betracht gezogen werden, wenn sie bereits eine Fraktur erlitten haben.

Auch mehrere andere Risikofaktoren können mit einem hohen Frakturrisiko assoziiert sein (z. B. eineniedrige Knochenmineraldichte [z. B. T-Score ≤ -2], eine langfristig hoch dosierte Glucocorticoid-

Therapie [z. B. ≥ 7,5 mg/Tag für mindestens 6 Monate], eine hohe Aktivität der Grunderkrankung,niedrige Sexualhormon-Spiegel).

Postmenopausale Osteoporose

In die Zulassungsstudie wurden 1 637 postmenopausale Frauen eingeschlossen (Durchschnittsalter69,5 Jahre). 90 % der Patientinnen hatten vor Behandlungsbeginn bereits eine oder mehrere vertebrale

Frakturen erlitten und die vertebrale BMD lag durchschnittlich bei 0,82 g/cm2 (entspricht T-Score= −2,6). Alle Patientinnen erhielten als Basismedikation täglich 1 000 mg Calcium und mindestens400 IE Vitamin D. Die Ergebnisse der bis zu 24 Monate dauernden Teriparatid-Behandlung (Median:19 Monate) zeigten eine statistisch signifikante Senkung der Frakturrate (Tabelle 2). Um eine odermehrere vertebrale Frakturen zu verhindern, müssen 11 Frauen über eine mittlere Zeitdauer von19 Monaten behandelt werden.

Tabelle 2. Inzidenz von Frakturen bei postmenopausalen Frauen

Placebo Teriparatid Relatives Risiko(n = 544) (%) (n = 541) (%) (95 % CI)vs. Placebo

Neue vertebrale Fraktur (≥ 1)a 14,3 5,0b 0,35(0,22; 0,55)

Mehrere vertebrale Frakturen (≥ 1)a 4,9 1,1b 0,23(0,09; 0,60)

Extravertebrale osteoporotische 5,5 % 2,6 %b 0,47

Frakturenc (0,25; 0,87)

Wichtige extravertebrale 3,9 % 1,5 %b 0,38osteoporotische Frakturenc (0,17; 0,86)(Hüfte, Unterarm, Oberarm, Rippenund Becken)

Abkürzungen: n = Anzahl der Patienten, die randomisiert wurden; CI = Konfidenzintervalla Die Inzidenz vertebraler Frakturen wurde bei 448 Placebo-Patientinnen und 444 Teriparatid-

Patientinnen, von denen Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei Studienbeginn und

Folgeunteruntersuchungen vorlagen, analysiert.

b p ≤ 0,001 im Vergleich zu Placeboc Eine signifikante Verminderung des Auftretens von Hüftfrakturen wurde nicht gezeigt.p ≤ 0,025 im Vergleich zu Placebo

Nach (median) 19-monatiger Behandlung war die BMD im Vergleich zu Placebo in der

Lendenwirbelsäule um 9 % und an der Hüfte um 4 % (p < 0,001) angestiegen.

Nach der Behandlung: Nach Beendigung der Teriparatid-Behandlung wurden 1 262 derpostmenopausalen Frauen aus der Zulassungsstudie in eine post-therapeutische Beobachtungsstudieaufgenommen. Das primäre Ziel dieser Studie war, Daten zur Sicherheit und Unbedenklichkeit von

Teriparatid zu erheben. Darüber hinaus wurden Daten zu vertebralen Frakturen erhoben und bewertet.

Während dieser Beobachtungsstudie war die Anwendung anderer Osteoporose-Therapien erlaubt.

In dieser Beobachtungszeit (Median: 18 Monate) nach Abschluss der Teriparatid-Behandlung erlittenim Vergleich zur ehemaligen Placebo-Gruppe 41 % (p=0,004) weniger Patientinnen mindestens eineneue vertebrale Fraktur.

In einer offenen Studie wurden 503 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und einerosteoporotischen Fraktur innerhalb der vorausgegangenen 3 Jahre (83 % hatten zuvor eine

Osteoporose-Therapie erhalten) mit Teriparatid bis zu 24 Monate behandelt. Nach 24 Monaten betrugdie mittlere Zunahme der BMD vom Ausgangswert an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und

Oberschenkelhals 10,5 %, 2,6 % und 3,9 %. Die mittlere Zunahme der BMD von 18 bis 24 Monatenbetrug 1,4 %, 1,2 % und 1,6 % an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals.

In einer 24-monatigen, randomisierten, doppelblinden, vergleichskontrollierten Phase-4-Studie wurden1 360 postmenopausale Frauen mit bestehender Osteoporose eingeschlossen. 680 Patientinnen wurdenauf Teriparatid und 680 Patientinnen auf oral verabreichtes Risedronat (35 mg/Woche) randomisiert.

Zu Behandlungsbeginn lag das mittlere Alter der Frauen bei 72,1 Jahren und sie hatten im Mittel zweivorangegangene vertebrale Frakturen; 57,9 % der Patientinnen hatten zuvor eine

Bisphosphonattherapie erhalten und 18,8 % nahmen während der Studie Glucocorticoide als

Begleitmedikation ein. 1 013 (74,5 %) Patientinnen schlossen auch die Visite nach 24 Monaten ab.

Die mittlere (mediane) kumulative Dosis an Glucocorticoiden betrug im Teriparatid-Arm 474,3(66,2) mg und 898,0 (100,0) mg im Risedronat-Arm. Die mittlere (mediane) Vitamin D-Aufnahme im

Teriparatid-Arm betrug 1 433 IE/Tag (1 400 IE/Tag) und im Risedronat-Arm 1 191 IE/Tag(900 IE/Tag). Bei den Patientinnen, bei denen zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen

Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule angefertigt wurden, betrug die Inzidenz neuer vertebraler

Frakturen 28/516 (5,4 %) bei den mit Teriparatid behandelten Patientinnen und 64/533 (12,0 %) beiden mit Risedronat behandelten Patientinnen, relatives Risiko (95 % KI) = 0,44 (0,29 - 0,68),p < 0,0001. Die kumulative Inzidenz von gepoolten klinischen Frakturen (klinische vertebrale undextravertebrale Frakturen) betrug 4,8 % bei den mit Teriparatid behandelten und 9,8 % bei den mit

Risedronat behandelten Patientinnen, Hazard Ratio (95 % KI) = 0,48 (0,32 - 0,74), p = 0,0009.

Osteoporose bei Männern437 Männer (mittleres Alter 58,7 Jahre) wurden in eine klinische Studie für Männer mithypogonadaler (definiert als niedriger morgendlicher freier Testosteronspiegel oder erhöhtes FSHbzw. LH) oder idiopathischer Osteoporose aufgenommen. Zu Beginn lag die BMD (T-Score) der

Wirbelsäule und des Oberschenkelhalses bei durchschnittlich -2,2 bzw. -2,1. Vor Studienbeginn hatten35 % der Patienten eine vertebrale Fraktur, 59 % eine extravertebrale Fraktur.

Alle Patienten erhielten als Basismedikation täglich 1 000 mg Calcium und mindestens 400 IE

Vitamin D. Die BMD an der Lendenwirbelsäule war bereits nach 3 Monaten signifikant angestiegen.

Nach 12-monatiger Behandlung war die BMD im Vergleich zu Placebo an der Lendenwirbelsäule um5 % und an der Hüfte um 1 % angestiegen. Allerdings wurde keine signifikante Wirkung auf die

Frakturhäufigkeit nachgewiesen.

Glucocorticoidinduzierte Osteoporose

Die Wirksamkeit von Teriparatid bei Männern und Frauen, die eine längerfristige systemische

Glucocorticoid-Behandlung erhielten (mindestens 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent übermindestens 3 Monate) wurde in der 18-monatigen ersten Phase einer 36-monatigen randomisierten

Doppelblind-Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Alendronat 10 mg/Tag) gezeigt (n = 428). 28 %der Patienten hatten vor Studienbeginn eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene

Wirbelfrakturen. Alle Patienten erhielten 1 000 mg Calcium und 800 IE Vitamin D pro Tag.

An dieser Studie nahmen postmenopausale Frauen (n = 277) und prämenopausale Frauen (n = 67)sowie Männer (n = 83) teil. Die postmenopausalen Frauen hatten vor Behandlungsbeginn eindurchschnittliches Alter von 61 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,7und eine mittlere Tagesdosis von 7,5 mg Prednison-Äquivalent. 34 % hatten eine oder mehrereradiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die prämenopausalen Frauen hatten eindurchschnittliches Alter von 37 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,5und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Prednison-Äquivalent. 9 % hatten eine oder mehrereradiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die Männer hatten ein durchschnittliches Alter von57 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,2 und eine mittlere Tagesdosisvon 10 mg Prednison-Äquivalent. 24 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene

Wirbelfrakturen.

69 % der Patienten vollendeten die 18-monatige erste Phase der Studie. Nach 18 Monaten war die

BMD der Lendenwirbelsäule unter Teriparatid signifikant angestiegen (7,2 %) verglichen mit

Alendronat (3,4 %) (p < 0,001). Unter Teriparatid fand sich ein BMD-Anstieg an der Gesamthüfte um3,6 %, unter Alendronat um 2,2 % (p < 0,01), die BMD des Oberschenkelhalses war unter Teriparatidum 3,7 %, unter Alendronat um 2,1 % (p < 0,05) angestiegen. Bei Patienten, die mit Teriparatidbehandelt wurden, nahm die BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhalszwischen 18 und 24 Monaten um zusätzliche 1,7 %, 0,9 % bzw. 0,4 % zu.

Nach 36 Monaten zeigte eine Analyse der Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei 13 (7,7 %) von169 Patienten der Alendronat-Gruppe verglichen mit 3 (1,7 %) von 173 Patienten der Teriparatid-

Gruppe eine neue Wirbelfraktur (p = 0,01). Extravertebrale Frakturen hatten 15 von 214 Patienten der

Alendronat-Gruppe (7,0 %) und 16 von 214 Patienten (7,5 %) der Teriparatid-Gruppe (p = 0,84).

Bei den prämenopausalen Frauen fand sich zwischen Behandlungsbeginn und dem 18-Monats-

Endpunkt der Studie in der Teriparatid-Gruppe ein signifikant höherer Anstieg der BMD an der

Lendenwirbelsäule (4,2 % gegenüber -1,9 %; p < 0,001) und an der Gesamthüfte (3,8 % gegenüber0,9 %; p = 0,005) als in der Alendronat-Gruppe. Es wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf die

Frakturrate gezeigt.